CN112567053A - 重组核酸构建体 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种重组核酸构建体，其在5’‑>3’方向上包含‑5’UTR，‑编码效应分子的编码区，和‑3’UTR，其中所述5’UTR选自包含基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物的组，其中所述基因选自由以下各项组成的组：MCP‑1、RPL12s.c.、Ang‑2、HSP70、H3.3.、半乳凝素‑9、GADD34、EDN1、HSP70m5、E‑选择素、ICAM‑1、IL‑6和vWF。

Description

重组核酸构建体

技术领域

本发明涉及重组核酸构建体，包含重组核酸构建体的载体，优选表达载体，包含重组核酸构建体和/或载体的细胞，包含重组核酸构建体的递送媒介物，包含重组核酸构建体的药物组合物，用于治疗和/或预防疾病的方法中的重组核酸构建体，用于恢复细胞的细胞功能的方法中的重组核酸构建体，用于治疗和/或预防疾病的方法以及用于恢复细胞的细胞功能的方法。

背景技术

核酸分子在生物系统中用于各种目的。几种目的中的一种是存储遗传信息，另一种是将遗传信息从脱氧核糖核酸传递到核糖体，在核糖体中这样的遗传信息被翻译成氨基酸序列。后面的步骤涉及使用信使核糖核酸(mRNA)。

mRNA在真核细胞中表现出非常基本的设计，并且通常在5’->3’方向上包含帽结构，5’非翻译区(5’UTR)，编码序列，通常以附接至编码序列(CDS)的AUG密码子开始，以终止密码子终止，3’非翻译区(3’UTR)和多聚腺苷酸尾。

自生物技术开始以来，已经提出基于mRNA的疗法作为治疗方法。原则上，所施用的mRNA序列可以使细胞产生蛋白质，其进而可以直接治疗疾病或可以作为疫苗起作用；更间接地，蛋白质可以以抑制或刺激途径的方式干扰途径的元件，从而治疗或改善疾病。

发明内容

本发明涉及的问题是提供重组核酸构建体，优选mRNA，由此这样的重组核酸构建体允许重组核酸构建体的编码序列的高表达。

本发明涉及的另一个问题是提供重组核酸构建体，优选mRNA，由此这样的重组核酸构建体允许重组核酸构建体的编码序列在内皮细胞中表达。

通过所附独立权利要求的主题解决了本发明涉及的这些和其他问题；优选的实施方案可取自所附的从属权利要求。

另外和更具体地，本发明涉及的问题在第一方面(其也是第一方面的第一实施方案)通过重组核酸构建体得以解决，所述重组核酸构建体在5’->3’方向上包含

-5’UTR，

-编码效应分子的编码区，和

-3’UTR，

其中所述5’UTR选自包含以下各项的组：编码MCP-1的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，编码RPL12s.c.的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，编码Ang-2的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，编码HSP70的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，编码H3.3.的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，编码半乳凝素-9的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，编码GADD34的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，编码EDN1的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，编码HSP70m5的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，编码E-选择素的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，编码ICAM-1的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，编码IL-6的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，和编码vWF的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物；

其中所述3’UTR选自包含以下各项的组：编码vWF的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，编码MCP-1的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，编码RPL12s.c.的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，编码HSP70的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，编码H3.3.的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，编码GADD34的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，编码EDN1的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，和编码IL-6的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，

其中所述效应分子有效恢复细胞的细胞功能或在细胞中或细胞上有效发挥治疗作用，和

其中所述重组核酸构建体不同于编码效应分子的野生型mRNA。

在第一方面的第二实施方案中，其也是第一方面的第一实施方案的实施方案，所述重组构建体的5’UTR和3’UTR是不同来源的，优选地来自不同的内源物种。

在第一方面的第三实施方案中，其也是第一方面的第一和第二实施方案的实施方案，重组构建体的5’UTR和3’UTR是相同来源的，优选来自相同的内源基因物种。

在第一方面的第四实施方案中，其也是第一方面的第一、第二和第三实施方案的实施方案，

a)5’UTR是编码MCP-1的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，和其中3’UTR选自包含以下各项的组：编码vWF的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，编码HSP70的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，编码RPL12s.c.的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，和编码MCP-1的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，

b)5’UTR是编码RPL12s.c.的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，和其中3’UTR选自包含以下各项的组：编码vWF的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，编码HSP70的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，编码RPL12s.c.的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，和编码MCP-1的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，

c)5’UTR是编码ANG-2的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，和其中3’UTR选自包含以下各项的组：编码HSP70的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，编码RPL12s.c.的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，编码vWF的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，和编码MCP-1的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，

d)5’UTR是编码HSP70的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，和其中3’UTR选自包含以下各项的组：编码HSP70的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，编码RPL12s.c.的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，编码vWF的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，和编码MCP-1的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物。

在第一方面的第五实施方案中，其也是第一方面的第一、第二和第三实施方案的实施方案，

a)3’UTR是编码vWF的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，和5’UTR选自包含以下各项的组：编码MCP-1的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，编码RPL12s.c.的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，编码HSP70的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，编码ANG-2的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，

b)3’UTR是编码HSP70的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，和5’UTR选自包含以下各项的组：编码HSP70的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，编码RPL12s.c.的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，编码ANG-2的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，和编码MCP-1的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，

c)3’UTR是编码RPL12s.c.的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，和5’UTR选自包含以下各项的组：编码HSP70的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，编码RPL12s.c.的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，编码ANG-2的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，和编码MCP-1的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，或

d)3’UTR是编码MCP-1的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，和5’UTR选自包含以下各项的组：编码HSP70的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，编码RPL12s.c.的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，编码ANG-2的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，和编码MCP-1的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物。

在第一方面的第六实施方案中，其也是第一方面的第一、第二、第三、第四和第五实施方案的实施方案，所述构建体是选自包含以下各项的组的构建体，

一种构建体，其中5’UTR是编码MCP-1的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，和3’UTR是编码vWF的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，

一种构建体，其中5’UTR是编码RPL12s.c.的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，和3’UTR是编码vWF的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，

一种构建体，其中5’UTR是编码MCP-1的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，和3’UTR是编码MCP-1的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，

一种构建体，其中5’UTR是编码ANG-2的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，和3’UTR是编码vWF的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，

一种构建体，其中5’UTR是编码RPL12s.c.的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，和3’UTR是编码RPL12s.c.的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，

一种构建体，其中5’UTR是编码HSP70的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，和3’UTR是编码HSP70的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，

一种构建体，其中5’UTR是编码H3.3.的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，和3’UTR是编码H3.3.的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，和

一种构建体，其中5’UTR是编码半乳凝素-9的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，和3’UTR是编码半乳凝素-9的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，

在第一方面的第七实施方案中，其也是第一方面的第一、第二、第三、第四、第五和第六实施方案的实施方案，所述构建体包含多聚腺苷酸尾，优选在重组核酸构建体的3’末端。

在第一方面的第八实施方案中，其也是第一方面的第一、第二、第三、第四、第五、第六和第七实施方案的实施方案，所述构建体包含帽结构，优选在重组核酸构建体的5’末端。

在第一方面的第九实施方案中，其也是第一方面的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七和第八实施方案的实施方案，所述构建体包含IRES(内部核糖体进入位点)序列，优选在重组核酸构建体的5’末端。

在第一方面的第十实施方案中，其也是第一方面的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八和第九实施方案的实施方案，所述构建体包含编码信号肽的核酸序列，优选地，所述信号肽与编码信号肽的核酸序列在读框内，并且排列在5’UTR和编码效应分子的编码区之间。

在第一方面的第十一实施方案中，其也是第一方面的第十实施方案的实施方案，所述信号肽允许效应分子的分泌。

在第一方面的第十二实施方案中，其也是第一方面的第十和第十一实施方案的实施方案，编码信号肽的核苷酸序列选自包含以下各项的组：编码MCP-1的信号肽的核苷酸序列或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，编码IL-6的信号肽的核苷酸序列或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，编码Ang-2的信号肽的核苷酸序列或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，和编码Ang-1的信号肽的核苷酸序列或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物。

在第一方面的第十三实施方案中，其也是第一方面的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一和第十二实施方案的实施方案，其细胞功能得到恢复的细胞和/或在其中或在其上发挥治疗作用的细胞是内皮细胞，优选血管内皮细胞，更优选所述血管内皮细胞为微血管内皮细胞。

在第一方面的第十四实施方案中，其也是第一方面的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二和第十三实施方案的实施方案，细胞功能是能够通过具有内皮细胞的抗渗透作用、抗血管渗漏作用、内皮细胞的抗凋亡作用或内皮细胞的抗炎作用或抗应激反应作用的效应分子恢复的功能，优选地，所述作用与Tie-2信号传导途径、VEGF-受体途径、NOTCH信号传导途径、PI3-激酶途径、eNOS信号传导途径、沉默信息调节因子(sirtuin)依赖性代谢和能量稳态途径、氧化应激途径、剪切应激反应途径、ET-1信号转导途径、NO介导的信号转导途径和机械化学转导途径关联或相关。

更具体地，本发明涉及的问题在第二方面(其也是第二方面的第一实施方案)通过重组核酸构建体得以解决，所述重组核酸构建体在5’->3’方向上包含

-5’非翻译区，

-编码效应分子的编码区，和

-3’非翻译区，

其中效应分子有效恢复细胞的细胞功能，用于治疗和/或预防疾病的方法，其中效应分子由内皮细胞表达。在实施方案中并且如本文优选使用的，恢复细胞功能包括并且分别涵盖杀死细胞，更优选杀死肿瘤内皮细胞和/或肿瘤细胞；在另一个实施方案中并且如本文优选使用的，恢复细胞功能包括并且分别涵盖新血管形成，更优选地在血管疾病的情况下的新血管形成。

在第二方面的第二实施方案中，其也是第二方面的第一实施方案的实施方案，疾病的治疗和/或预防涉及细胞的细胞功能的恢复。

更具体地，本发明涉及的问题在第三方面(其也是第三方面的第一实施方案)通过重组核酸构建体得以解决，所述重组核酸构建体在5’->3’方向上包含

-5’非翻译区，

-编码效应分子的编码区，和

-3’非翻译区，

其中效应分子有效恢复细胞的细胞功能，用于恢复细胞的细胞功能的方法，其中效应分子由内皮细胞表达。

更具体地，本发明涉及的问题在第四方面(其也是第四方面的第一实施方案)通过重组核酸构建体得以解决，所述重组核酸构建体在5’->3’方向上包含

-5’非翻译区，

-编码效应分子的编码区，和

-3’非翻译区，

其中效应分子在细胞中或细胞上有效发挥治疗作用，用于治疗和/或预防疾病的方法，其中效应分子由内皮细胞表达。

在第四方面的第二实施方案中，其也是第四方面的第一实施方案的实施方案，疾病的治疗和/或预防涉及细胞的细胞功能的恢复。

更具体地，本发明涉及的问题在第五方面(其也是第五方面的第一实施方案)通过重组核酸构建体得以解决，所述重组核酸构建体在5’->3’方向上包含

-5’非翻译区，

-编码效应分子的编码区，和

-3’非翻译区，

其中效应分子在细胞中或细胞上有效地发挥治疗作用，用于恢复细胞的细胞功能的方法，其中效应分子由内皮细胞表达。

在也是第二方面的第一和第二实施方案的实施方案的第二方面的第三实施方案中，在也是第三方面的第一实施方案的实施方案的第三方面的第二实施方案中，在也是第四方面的第一和第二实施方案的实施方案的第四方面的第三实施方案中，以及在也是第五方面的第一实施方案的实施方案的第五方面的第二实施方案中，效应分子在所述方法中由内皮细胞表达。

在也是第二方面的第一、第二和第三实施方案的实施方案的第二方面的第四实施方案中，在也是第三方面的第一和第二实施方案的实施方案的第三方面的第三实施方案中，在也是第四方面的第一、第二和第三实施方案的实施方案的第四方面的第四实施方案中，以及在也是第五方面的第一和第二实施方案的实施方案的第五方面的第三实施方案中，内皮细胞是血管内皮细胞，优选所述血管内皮细胞为微血管内皮细胞。

在也是第二方面的第一、第二、第三和第四实施方案的实施方案的第二方面的第五实施方案中，在也是第三方面的第一、第二和第三实施方案的实施方案的第三方面的第四实施方案中，在也是第四方面的第一、第二、第三和第四实施方案的实施方案的第四方面的第五实施方案中，以及在也是第五方面的第一、第二和第三实施方案的实施方案的第五方面的第四实施方案中，内皮细胞是非分裂性内皮细胞、非增殖性内皮细胞或静息内皮细胞。在其实施方案中并且如本文优选使用的，内皮是血管内皮细胞、淋巴内皮细胞、内皮干细胞(ESC)或内皮祖细胞(EPC)。

在也是第二方面的第一、第二、第三、第四和第五实施方案的实施方案的第二方面的第六实施方案中，在也是第三方面的第一、第二、第三和第四实施方案的实施方案的第三方面的第五实施方案中，在也是第四方面的第一、第二、第三、第四和第五实施方案的实施方案的第四方面的第六实施方案中，以及在也是第五方面的第一、第二、第三和第四实施方案的实施方案的第五方面的第五实施方案中，内皮细胞是衰老的内皮细胞。

在也是第二方面的第一、第二、第三、第四、第五和第六实施方案的实施方案的第二方面的第七实施方案中，在也是第三方面的第一、第二、第三、第四和第五实施方案的实施方案的第三方面的第六实施方案中，在也是第四方面的第一、第二、第三、第四、第五和第六实施方案的实施方案的第四方面的第七实施方案中，以及在也是第五方面的第一、第二、第三、第四和第五实施方案的实施方案的第五方面的第六实施方案中，内皮细胞受到年龄的损害和/或显示出应激相关缺陷。

在也是第二方面的第一、第二、第三、第四、第五、第六和第七实施方案的实施方案的第二方面的第八实施方案中，在也是第三方面的第一、第二、第三、第四、第五和第六实施方案的实施方案的第三方面的第七实施方案中，在也是第四方面的第一、第二、第三、第四、第五、第六和第七实施方案的实施方案的第四方面的第八实施方案中，以及在也是第五方面的第一、第二、第三、第四、第五和第六实施方案的实施方案的第五方面的第七实施方案中，重组核酸构建体还包含选自包含以下各项的组的一个元件：帽结构，IRES序列，附加起始密码子提供序列，编码信号肽的核酸序列和多聚腺苷酸尾。

在也是第二方面的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七和第八实施方案的实施方案的第二方面的第九实施方案中，在也是第三方面的第一、第二、第三、第四、第五、第六和第七实施方案的实施方案的第三方面的第八实施方案中，在也是第四方面的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七和第八实施方案的实施方案的第四方面的第九实施方案中，以及在也是第五方面的第一、第二、第三、第四、第五、第六和第七实施方案的实施方案的第五方面的第八实施方案中，

其中重组核酸构建体是选自在5’->3’方向上包含以下各项的组的重组核酸构建体：

a)-5’非翻译区，

-编码效应分子的编码区，

-3’非翻译区，和

-多聚腺苷酸尾；

b)-5’非翻译区，

-附加起始密码子提供序列，

-编码效应分子的编码区，

-3’非翻译区，和

-多聚腺苷酸尾；

c)-帽结构，

-5’非翻译区，

-编码效应分子的编码区，和

-3’非翻译区；

d)-帽结构，

-5’非翻译区，

-附加起始密码子提供序列，

-编码效应分子的编码区，和

-3’非翻译区；

e)-IRES序列，

-5’非翻译区，

-编码效应分子的编码区，和

-3’非翻译区；

f)-IRES序列，

-5’非翻译区，

-附加起始密码子提供序列，

-编码效应分子的编码区，和

-3’非翻译区；

g)-帽结构，

-5’非翻译区，

-编码效应分子的编码区，

-3’非翻译区，和

-多聚腺苷酸尾；

h)-帽结构，

-5’非翻译区，

-附加起始密码子提供序列，

-编码效应分子的编码区，

-3’非翻译区，和

-多聚腺苷酸尾；

i)-IRES序列，

-5’非翻译区，

-编码效应分子的编码区，

-3’非翻译区，和

-多聚腺苷酸尾；

j)-IRES序列，

-5’非翻译区，

-附加起始密码子提供序列，

-编码效应分子的编码区，

-3’非翻译区，和

-多聚腺苷酸尾；

k)-5’非翻译区，

-编码信号肽的核酸序列，

-编码效应分子的编码区，

-3’非翻译区，和

-多聚腺苷酸尾；

l)-5’非翻译区，

-附加起始密码子提供序列，

-编码信号肽的核酸序列，

-编码效应分子的编码区，

-3’非翻译区，和

-多聚腺苷酸尾；

m)-帽结构，

-5’非翻译区，

-编码信号肽的核酸序列，

-编码效应分子的编码区，和

-3’非翻译区；

-帽结构

-5’非翻译区，

-附加起始密码子提供序列，

-编码信号肽的核酸序列，

-编码效应分子的编码区，和

-3’非翻译区；

o)-IRES序列，

-5’非翻译区，

-编码信号肽的核酸序列，

-编码效应分子的编码区，和

-3’非翻译区；

p)-IRES序列，

-5’非翻译区，

-附加起始密码子提供序列，

-编码信号肽的核酸序列，

-编码效应分子的编码区，和

-3’非翻译区；

q)-帽结构，

-5’非翻译区，

-编码信号肽的核酸序列，

-编码效应分子的编码区，

-3’非翻译区，和

-多聚腺苷酸尾；

r)-帽结构，

-5’非翻译区，

-附加起始密码子提供序列，

-编码信号肽的核酸序列，

-编码效应分子的编码区，

-3’非翻译区，和

-多聚腺苷酸尾；

s)-IRES序列，

-5’非翻译区，

-编码信号肽的核酸序列，

-编码效应分子的编码区，

-3’非翻译区，和

-多聚腺苷酸尾；和

t)-IRES序列，

-5’非翻译区，

-附加起始密码子提供序列，

-编码信号肽的核酸序列，

-编码效应分子的编码区，

-3’非翻译区，和

-多聚腺苷酸尾。

在也是第二方面的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八和第九实施方案的实施方案的第二方面的第十实施方案中，在也是第三方面的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七和第八实施方案的实施方案的第三方面的第九实施方案中，在也是四方面的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八和第九实施方案的实施方案的第四方面的第十实施方案中，以及在也是第五方面的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七和第八实施方案的实施方案的第五方面的第九实施方案中，重组核酸在5’->3’方向上包含

-帽结构，

-5’非翻译区，

-编码信号肽的核酸序列，

-编码效应分子的编码区，

-3’非翻译区，和

-多聚腺苷酸尾。

在也是第二方面的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九和第十实施方案的实施方案的第二方面的第十一实施方案中，在也是第三方面的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八和第九实施方案的实施方案的第三方面的第十实施方案中，在也是第四方面的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九和第十实施方案的实施方案的第四方面的第十一实施方案中，以及在也是第五方面的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八和第九实施方案的实施方案的第五方面的第十实施方案中，重组核酸在5’->3’方向上包含

-IRES序列，

-5’非翻译区，

-编码信号肽的核酸序列，

-编码效应分子的编码区，

-3’非翻译区，和

-多聚腺苷酸尾。

在也是第二方面的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十和第十一实施方案的实施方案的第二方面的第十二实施方案中，在也是第三方面的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九和第十实施方案的实施方案的第三方面的第十一实施方案中，在也是第四方面的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十和第十一实施方案的实施方案的第四方面的第十二实施方案中，以及在也是第五方面的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九和第十实施方案的实施方案的第五方面的第十一实施方案中，重组核酸在5’->3’方向上包含

-帽结构，

-5’非翻译区，

-附加起始密码子提供序列，

-编码信号肽的核酸序列，

-编码效应分子的编码区，

-3’非翻译区，和

-多聚腺苷酸尾。

在也是第二方面的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一和第十二实施方案的实施方案的第二方面的第十三实施方案中，在也是第三方面的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十和第十一实施方案的实施方案的第三方面的第十二实施方案中，在也是第四方面的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一和第十二实施方案的实施方案的第四方面的第十三实施方案中，以及在也是第五方面的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十和第十一实施方案的实施方案的第五方面的第十二实施方案中，重组核酸在5’->3’方向上包含

-IRES序列，

-5’非翻译区，

-附加起始密码子提供序列，

-编码信号肽的核酸序列，

-编码效应分子的编码区，

-3’非翻译区，和

-多聚腺苷酸尾。

在也是第二方面的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二和第十三实施方案的实施方案的第二方面的第十四实施方案中，在也是第三方面的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一和第十二实施方案的实施方案的第三方面的第十三实施方案中，在也是第四方面的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二和第十三实施方案的实施方案的第四方面的第十四实施方案中，以及在也是第五方面的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一和第十二实施方案的实施方案的第五方面的第十三实施方案中，附加起始密码子提供序列与编码效应分子的编码序列在读框内。

在也是第二方面的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三和第十四实施方案的实施方案的第二方面的第十五实施方案中，在也是第三方面的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二和第十三实施方案的实施方案的第三方面的第十四实施方案中，在也是第四方面的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三和第十四实施方案的实施方案的第四方面的第十五实施方案中，以及在也是第五方面的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二和第十三实施方案的实施方案的第五方面的第十四实施方案中，5’非翻译区是5’UTR。

在也是第二方面的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四和第十五实施方案的实施方案的第二方面的第十六实施方案中，在也是第三方面的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三和第十四实施方案的实施方案的第三方面的第十五实施方案中，在也是第四方面的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四和第十五实施方案的实施方案的第四方面的第十六实施方案中，以及在也是第五方面的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三和第十四实施方案的实施方案的第五方面的第十五实施方案中，5’非翻译区来自真核生物，优选哺乳动物生物，更优选哺乳动物生物选自包含以下各项的组：人，非人灵长类动物，例如食蟹猴，黑猩猩恒河猴，大鼠和小鼠。在替代实施方案中，5’非翻译区来自病毒基因，优选病毒是能够感染真核生物的病毒。

在也是第二方面的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五和第十六实施方案的实施方案的第二方面的第十七实施方案中，在也是第三方面的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四和第十五实施方案的实施方案的第三方面的第十六实施方案中，在也是第四方面的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五和第十六实施方案的实施方案的第四方面的第十七实施方案中，以及在也是第五方面的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四和第十五实施方案的实施方案的第五方面的第十六实施方案中，5’UTR选自包含以下各项的组：编码MCP-1的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，编码RPL12s.c.的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，编码Ang-2的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，编码HSP70的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，编码H3.3.的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，和编码半乳凝素-9的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物。

在也是第二方面的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六和第十七实施方案的实施方案的第二方面的第十八实施方案中，在也是第三方面的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五和第十六实施方案的实施方案的第三方面的第十七实施方案中，在也是第四方面的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六和第十七实施方案的实施方案的第四方面的第十八实施方案中，以及在也是第五方面的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四和第十五、第十六实施方案的实施方案的第五方面的第十七实施方案中，3’非翻译区是3’-UTR。

在也是第二方面的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七和第十八实施方案的实施方案的第二方面的第十九实施方案中，在也是第三方面的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六和第十七实施方案的实施方案的第三方面的第十八实施方案中，在也是第四方面的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七和第十八实施方案的实施方案的第四方面的第十九实施方案中，以及在也是第五方面的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七实施方案的实施方案的第五方面的第十八实施方案中，3’非翻译区来自真核生物，优选哺乳动物生物，更优选哺乳动物生物选自包含以下各项的组：人，非人灵长类动物，例如食蟹猴，黑猩猩恒河猴，大鼠和小鼠。在替代实施方案中，5’非翻译区来自病毒基因，优选病毒是能够感染真核生物的病毒。

在也是第二方面的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八和第十九实施方案的实施方案的第二方面的第二十实施方案中，在也是第三方面的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七和第十八实施方案的实施方案的第三方面的第十九实施方案中，在也是第四方面的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八和第十九实施方案的实施方案的第四方面的第二十实施方案中，以及在也是第五方面的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七和第十八实施方案的实施方案的第五方面的第十九实施方案中，3’UTR选自包含以下各项的组：编码vWF的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，编码MCP-1的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，编码RPL12s.c.的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，编码HSP70的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，和编码H3.3.的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物。

在也是第二方面的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九和第二十实施方案的实施方案的第二方面的第二十一实施方案中，在也是第三方面的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八和第十九实施方案的实施方案的第三方面的第二十实施方案中，在也是第四方面的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九和第二十实施方案的实施方案的第四方面的第二十一实施方案中，以及在也是第五方面的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八和第十九实施方案的实施方案的第五方面的第二十实施方案中，重组核酸构建体的5’UTR和3’UTR是不同来源的，优选来自不同的物种。

在也是第二方面的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十和第二十一实施方案的实施方案的第二方面的第二十二实施方案中，在也是第三方面的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九和第二十实施方案的实施方案的第三方面的第二十一实施方案中，在也是第四方面的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十和第二十一实施方案的实施方案的第四方面的第二十二实施方案中，以及在也是第五方面的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九和第二十实施方案的实施方案的第五方面的第二十一实施方案中，重组核酸构建体的5’UTR和3’UTR是相同来源的，优选来自相同物种。

在也是第二方面的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一和第二十二实施方案的实施方案的第二方面的第二十三实施方案中，在也是第三方面的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十和第二十一实施方案的实施方案的第三方面的第二十二实施方案中，在也是第四方面的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一和第二十二实施方案的实施方案的第四方面的第二十三实施方案中，以及在也是第五方面的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十和第二十一实施方案的实施方案的第五方面的第二十二实施方案中，

a)5’UTR是编码MCP-1的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，和其中3’UTR选自包含以下各项的组：编码vWF的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，编码HSP70的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，编码RPL12s.c.的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，和编码MCP-1的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，

b)5’UTR是编码RPL12s.c.的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，和其中3’UTR选自包含以下各项的组：编码vWF的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，编码HSP70的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，编码RPL12s.c.的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，和编码MCP-1的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，

c)5’UTR是编码HSP70的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，和其中3’UTR选自包含以下各项的组：编码HSP70的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，编码RPL12s.c.的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，编码vWF的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，和编码MCP-1的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，或

d)5’UTR是编码ANG-2的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，和其中3’UTR选自包含以下各项的组：编码HSP70的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，编码RPL12s.c.的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，编码vWF的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，和编码MCP-1的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物。

在也是第二方面的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二和第二十三实施方案的实施方案的第二方面的第二十四实施方案中，在也是第三方面的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一和第二十二实施方案的实施方案的第三方面的第二十三实施方案中，在也是第四方面的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二和第二十三实施方案的实施方案的第四方面的第二十四实施方案中，以及在也是第五方面的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一和第二十二实施方案的实施方案的第五方面的第二十三实施方案中，

a)3’UTR是编码vWF的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，和5’UTR选自包含以下各项的组：编码MCP-1的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，编码RPL12s.c.的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，编码HSP70的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，和编码ANG-2的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，和

b)3’UTR是编码HSP70的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，和5’UTR选自包含以下各项的组：编码HSP70的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，编码RPL12s.c.的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，编码ANG-2的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，和编码MCP-1的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，

c)3’UTR是编码RPL12s.c.的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，和5’UTR选自包含以下各项的组：编码HSP70的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，编码RPL12s.c.的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，编码ANG-2的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，和编码MCP-1的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，或

d)3’UTR是编码MCP-1的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，和5’UTR选自包含以下各项的组：编码HSP70的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，编码RPL12s.c.的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，编码ANG-2的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，和编码MCP-1的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物。

在也是第二方面的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二、第二十三和第二十四实施方案的实施方案的第二方面的第二十五实施方案中，在也是第三方面的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二和第二十三实施方案的实施方案的第三方面的第二十四实施方案中，在也是第四方面的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二、第二十三和第二十四实施方案的实施方案的第四方面的第二十五实施方案中，以及在也是第五方面的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二和第二十三实施方案的实施方案的第五方面的第二十四实施方案中，所述构建体是选自包含以下各项的组的构建体：

一种构建体，其中5’UTR是编码MCP-1的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，和3’UTR是编码vWF的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，

一种构建体，其中5’UTR是编码RPL12s.c.的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，和3’UTR是编码vWF的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，

一种构建体，其中5’UTR是编码MCP-1的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，和3’UTR是编码MCP-1的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，

一种构建体，其中5’UTR是编码ANG-2的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，和3’UTR是编码vWF的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，

一种构建体，其中5’UTR是编码RPL12s.c.的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，和3’UTR是编码RPL12s.c.的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，

一种构建体，其中5’UTR是编码HSP70的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，和3’UTR是编码HSP70的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，

一种构建体，其中5’UTR是编码H3.3.的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，和3’UTR是编码H3.3.的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，或

一种构建体，其中5’UTR是编码半乳凝素-9的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，和3’UTR是编码半乳凝素-9的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物。

在也是第二方面的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四和第二十五实施方案的实施方案的第二方面的第二十六实施方案中，在也是第三方面的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二、第二十三和第二十四实施方案的实施方案的第三方面的第二十五实施方案中，在也是第四方面的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四和第二十五实施方案的实施方案的第四方面的第二十六实施方案中，以及在也是第五方面的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二、第二十三和第二十四实施方案的实施方案的第五方面的第二十五实施方案中，构建体包含多聚腺苷酸尾。

在也是第二方面的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四、第二十五和第二十六实施方案的实施方案的第二方面的第二十七实施方案中，在也是第三方面的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四和第二十五实施方案的实施方案的第三方面的第二十六实施方案中，在也是第四方面的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四、第二十五和第二十六实施方案的实施方案的第四方面的第二十七实施方案中，以及在也是第五方面的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四和第二十五实施方案的实施方案的第五方面的第二十六实施方案中，构建体包含帽结构。

在也是第二方面的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四、第二十五、第二十六和第二十七实施方案的实施方案的第二方面的第二十八实施方案中，在也是第三方面的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四、第二十五和第二十六实施方案的实施方案的第三方面的第二十七实施方案中，在也是第四方面的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四、第二十五、第二十六和第二十七实施方案的实施方案的第四方面的第二十八实施方案中，以及在也是第五方面的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四、第二十五和第二十六实施方案的实施方案的第五方面的第二十七实施方案中，构建体包含一个或多个IRES(内部核糖体进入位点)序列。在优选的实施方案中，IRES序列取代帽结构。

在也是第二方面的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四、第二十五、第二十六、第二十七和第二十八实施方案的实施方案的第二方面的第二十九实施方案中，在也是第三方面的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四、第二十五、第二十六和第二十七实施方案的实施方案的第三方面的第二十八实施方案中，在也是第四方面的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四、第二十五、第二十六、第二十七和第二十八实施方案的实施方案的第四方面的第二十九实施方案中，以及在也是第五方面的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四、第二十五、第二十六和第二十七实施方案的实施方案的第五方面的第二十八实施方案中，构建体包含编码信号肽的核酸序列。

在也是第二方面的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四、第二十五、第二十六、第二十七、第二十八和第二十九实施方案的实施方案的第二方面的第三十实施方案中，在也是第三方面的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四、第二十五、第二十六、第二十七和第二十八实施方案的实施方案的第三方面的第二十九实施方案中，在也是第四方面的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四、第二十五、第二十六、第二十七、第二十八和第二十九实施方案的实施方案的第四方面的第三十实施方案中，以及在也是第五方面的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四、第二十五、第二十六、第二十七和第二十八实施方案的实施方案的第五方面的第二十九实施方案中，信号肽允许效应分子的分泌。

在也是第二方面的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四、第二十五、第二十六、第二十七、第二十八、第二十九和第三十实施方案的实施方案的第二方面的第三十一实施方案中，在也是第三方面的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四、第二十五、第二十六、第二十七、第二十八和第二十九实施方案的实施方案的第三方面的第三十实施方案中，在也是第四方面的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四、第二十五、第二十六、第二十七、第二十八、第二十九和第三十实施方案的实施方案的第四方面的第三十一实施方案中，以及在也是第五方面的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四、第二十五、第二十六、第二十七、第二十八和第二十九实施方案的实施方案的第五方面的第三十实施方案中，编码信号肽的核苷酸序列选自包含以下各项的组：编码MCP-1的信号肽的核苷酸序列或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，编码IL-6的信号肽的核苷酸序列或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，编码Ang-2的信号肽的核苷酸序列或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，和编码Ang-1的信号肽的核苷酸序列或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物。

在第一、第二、第三、第四和第五方面的实施方案中，包括其任何实施方案，其细胞功能得到恢复的细胞和/或在其中或在其上发挥治疗作用的细胞是内皮细胞，优选血管内皮细胞，更优选所述血管内皮细胞为微血管内皮细胞。

在第一、第二、第三、第四和第五方面的实施方案中，包括其任何实施方案，内皮细胞是非分裂性内皮细胞、非增殖性内皮细胞或静息内皮细胞。

在第一、第二、第三、第四和第五方面的实施方案中，包括其任何实施方案，内皮细胞是由炎性刺激而刺激的内皮细胞。

在第一、第二、第三、第四和第五方面的实施方案中，包括其任何实施方案，内皮细胞是衰老的内皮细胞。

在第一、第二、第三、第四和第五方面的实施方案中，包括其任何实施方案，内皮细胞受到年龄的损害和/或显示出应激相关缺陷。

在第一、第二、第三、第四和第五方面的实施方案中，包括其任何实施方案，细胞功能是能够通过具有内皮细胞的抗渗透作用、抗血管渗漏作用、内皮细胞的抗凋亡作用或内皮细胞的抗炎作用或抗应激反应作用的效应分子恢复的功能。在其实施方案中，效应分子刺激血管存活、抑制退化、抑制凋亡、刺激迁移、刺激重塑、刺激血管生成、刺激管形成/侵袭、刺激增殖、抑制白细胞粘附、抑制粘附分子表达、抑制组织因子表达、抑制NFKappaB活性或促进单层完整性。

在第一、第二、第三、第四和第五方面的实施方案中，包括其任何实施方案，所述作用与Tie-2信号传导途径、VEGF-受体途径、NOTCH信号传导途径、PI3-激酶途径、eNOS信号传导途径、沉默信息调节因子依赖性代谢和能量稳态途径、氧化应激途径、剪切应激反应途径、ET-1信号转导途径、NO介导的信号转导途径和机械化学转导途径关联或相关，优选地所述途径选自包含以下各项的组：Ang/Tie-2信号传导途径，VEGF/VEGF受体途径和Notch/Notch配体途径。

在第一、第二、第三、第四和第五方面的实施方案中，包括其任何实施方案，效应分子是途径的元件，其中所述途径选自包含以下各项的组：Tie-2信号传导途径、VEGF-受体途径、NOTCH信号传导途径、PI3-激酶途径、eNOS信号传导途径、沉默信息调节因子依赖性代谢和能量稳态途径、氧化应激途径、剪切应激反应途径、ET-1信号转导途径、NO介导的信号转导途径和机械化学转导途径。

在第一、第二、第三、第四和第五方面的实施方案中，包括其任何实施方案，效应分子选自包含以下各项的组：Ang-1，Ang-4，COMP-Ang-1，hCOMP-Ang-1，COMP-Ang-1，COMP-ANG-2，Tie-2受体，Tie-1受体，PI3-激酶，优选组成型活性PI3-激酶，超活化Tie-2受体(例如R849W)，VE-钙粘蛋白，GRB2，GRB7，GRB14，GRB7，IQGAP1，RAC1，RAP1，DOK2，ABIN1和ABIN2，KLF2(Krueppel样因子2)，α5β1整联蛋白，CD73，Akt 1，Akt 2和Akt 3。

在第一、第二、第三、第四和第五方面的实施方案中，包括其任何实施方案，细胞功能是血管渗漏，并且优选地，所述途径是Tie-2途径。

在第一、第二、第三、第四和第五方面的实施方案中，包括其任何实施方案，效应分子选自包含以下各项的组：VEGF，VEGF-A，VEGF-B，PDGF，bFGF，沉默信息调节因子，eNOS，RAS和c-MYC。

在第一、第二、第三、第四和第五方面的实施方案中，包括其任何实施方案，其中效应分子恢复血管再生或提供血管再生，优选血管内皮血管再生。

在第一、第二、第三、第四和第五方面的实施方案中，包括其任何实施方案，其细胞功能得到恢复的细胞和/或在其中或在其上发挥治疗作用的细胞是非内皮细胞。

在第一、第二、第三、第四和第五方面的实施方案中，包括其任何实施方案，所述非内皮细胞选自包含以下各项的组：上皮细胞，肺泡巨噬细胞，I型肺泡细胞，II型肺泡细胞，肺泡巨噬细胞，肺细胞，肺上皮细胞，造血细胞，骨髓细胞，骨细胞，干细胞，间充质细胞，神经细胞，神经胶质细胞，神经元细胞，星形胶质细胞，周围神经系统细胞，心脏细胞，脂肪细胞，血管平滑肌细胞，心肌细胞，骨骼肌细胞，β细胞，垂体细胞，滑膜衬里细胞，卵巢细胞，睾丸细胞，B细胞，T细胞，网织红细胞，白细胞，粒细胞，巨噬细胞，中性粒细胞，抗原呈递细胞(树突状细胞)，成纤维细胞，肝细胞，肿瘤细胞及其组合。

在第一、第二、第三、第四和第五方面的实施方案中，包括其任何实施方案，效应分子选自包含以下各项的组：肿瘤死亡配体，参与造血和凝血的因子，干细胞因子，生长因子和细胞因子。

在第一、第二、第三、第四和第五方面的实施方案中，包括其任何实施方案，肿瘤死亡配体选自包含以下各项的组：IL-12，死亡配体蛋白的TNF基因超家族的成员，例如Apo2L/TRAIL，IL-13，IL-10，IL-8，IL-2，干扰素β，分泌的卷曲相关蛋白(SFRP)1，SFRP 2，SFRP 3，SFRP 4和SFRP5。

在第一、第二、第三、第四和第五方面的实施方案中，包括其任何实施方案，其中参与造血和凝血的因子选自包含以下各项的组：促红细胞生成素，因子VII，因子VIII，因子IX和乙酰肝素-N-硫酸酯酶。

在第一、第二、第三、第四和第五方面的实施方案中，包括其任何实施方案，干细胞因子选自包含以下各项的组：Oct4，Sox2，Klf4和c-Myc。

在第一、第二、第三、第四和第五方面的实施方案中，包括其任何实施方案，生长因子和细胞因子选自包含以下各项的组：肾上腺髓质素，血管生成素家族，自分泌运动因子，骨形态发生蛋白，睫状神经营养因子(CNTF)，白血病抑制因子(LIF)，白介素-6(IL-6)，巨噬细胞集落刺激因子(m-CSF)，粒细胞集落刺激因子(G-CSF)，粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)，表皮生长因子(EGF)，肝配蛋白，促红细胞生成素(EPO)，成纤维细胞生长因子家族(FGF1-23)，生长激素，GDNF配体家族(例如神经胶质细胞系衍生的神经营养因子(GDNF)，神经营养因子，persephin和artemin)，生长分化因子-9(GDF9)，肝细胞生长因子(HGF)，肝癌衍生生长因子(HDGF)，胰岛素，胰岛素样生长因子-1和-2(IGF-1；IGF-2)，角质形成细胞生长因子(KGF)，迁移刺激因子(MSF)，巨噬细胞刺激蛋白(MSP)，也称为肝细胞生长因子样蛋白(HGFLP)，肌肉生长抑制素(GDF-8)，神经调节蛋白1-4(NRG1-4)，神经营养因子(脑源性神经营养因子(BDNF))，神经生长因子(NGF)，神经营养因子-3(NT-3)，神经营养因子-4(NT-4))，胎盘生长因子(PGF)，血小板衍生生长因子(PDGF)，肾酶(renalase)(RNLS)–抗凋亡存活因子，T细胞生长因子(TCGF)，血小板生成素(TPO)，转化生长因子α(TGF-α)，转化生长因子β(TGF-β)，肿瘤坏死因子-α(TNF-α)，血管内皮生长因子家族(VEGF)，Wnt信号传导途径信号传导糖蛋白(WNT1、WNT2、WNT2B、WNT3、WNT3A、WNT4、WNT5A、WNT5B、WNT6、WNT7A、WNT7B、WNT8A、WNT8B、WNT9A、WNT9B、WNT10A、WNT10B、WNT11、WNT16)，粒细胞集落刺激因子(G-CSF)，粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)，干扰素-α，干扰素-β，白介素2(IL-2)，白介素11(IL-11)，干扰素γ，IL-1，IL-3，IL-4，IL-5，IL-6，IL-7，IL-8，IL-9，IL-10，IL-12，IL-13，IL-14，IL-15，IL-16，IL-17，IL-18，IL-19，IL-20，IL-21，IL-22，IL-23，IL-24，IL-25，IL-26，IL-27，IL-28，IL-29，IL-30，IL-31，IL-32，IL-33，IL-35和IL-36。

在第一、第二、第三、第四和第五方面的实施方案中，包括其任何实施方案，疾病的特征在于血管渗漏优选血管内皮细胞的渗漏更优选微血管内皮细胞的渗漏或由血管渗漏优选血管内皮细胞的渗漏更优选微血管内皮细胞的渗漏引起。

在第一、第二、第三、第四和第五方面的实施方案中，包括其任何实施方案，罹患疾病的受试者显示出肺中的炎症。

在第一、第二、第三、第四和第五方面的实施方案中，包括其任何实施方案，其中所述疾病选自包含以下各项的组：肺炎、脓毒症和创伤。

在第一、第二、第三、第四和第五方面的实施方案中，包括其任何实施方案，罹患疾病的受试者显示出急性呼吸窘迫综合征(ARDS)。

在第一、第二、第三、第四和第五方面的实施方案中，包括其任何实施方案，所述疾病是肺炎，优选选自包含以下各项的组的肺炎：重度社区获得性肺炎(sCAP)，社区获得性肺炎(CAP)，医院获得性肺炎(HAP)。

在第一、第二、第三、第四和第五方面的实施方案中，包括其任何实施方案，所述疾病的特征在于或显示出肺损伤。

在第一、第二、第三、第四和第五方面的实施方案中，包括其任何实施方案，肺损伤是直接肺损伤。

在第一、第二、第三、第四和第五方面的实施方案中，包括其任何实施方案，直接肺损伤由毒性气体的吸入、毒性肺水肿、病毒或细菌的肺部感染、胃内容物的吸入、淡水吸入、盐水吸入、肺挫伤、脂肪栓塞、羊水栓塞和高压氧的吸入引起。

在第一、第二、第三、第四和第五方面的实施方案中，包括其任何实施方案，肺损伤是间接肺损伤。

在第一、第二、第三、第四和第五方面的实施方案中，包括其任何实施方案，间接肺损伤由脓毒症、菌血症、内毒素血症、严重创伤、多发性创伤包括休克、烧伤、胰腺炎、热带疟疾、药物和免疫抑制、慢性酒精滥用、慢性肺部疾病、低血清pH值引起。

在第一、第二、第三、第四和第五方面的实施方案中，包括其任何实施方案，所述疾病或作用是血管再生或长寿，其中优选地，所述效应分子选自包含以下各项的组：VEGF，VEGF-A，VEGF-B，PDGF，bFGF，沉默信息调节因子(Sirt 1)，PPAR-γ，AMPK，eNOS，RAS，c-MYC，FOXO3，PI3激酶*，Akt，Akt*(*表示蛋白质的融合或截短形式以产生激酶的超活化和组成型活性衍生物)，腺苷A1受体，腺苷A2A受体，腺苷A2B受体，端粒酶，Yamanaka因子(即Oct4，sox2，klf4，c-My)。

在第一、第二、第三、第四和第五方面的实施方案中，包括其任何实施方案，效应分子是抗凋亡因子，优选保护正常的，即未患病的内皮，其中所述抗凋亡因子优选地选自包含以下各项的组：PTEN，存活素，IAP，cIAP2和XIAP，神经球蛋白(与细胞色素c结合)，促存活蛋白Bcl-2，Bcl-x1，Bcl-w，mcl-1A1，NR-13，BHRF1，LMW5-HL，ORF16，KS-Bcl-2，E1b-19K和P53。

在第一、第二、第三、第四和第五方面的实施方案中，包括其任何实施方案，效应分子是凋亡因子，优选靶向肿瘤内皮，其中所述凋亡因子优选地选自包含以下各项的组：PTEN，存活素，IAP，cIAP2和XIAP，神经球蛋白(与细胞色素c结合)，促存活蛋白Bcl-2，Bcl-xl，Bcl-w，mcl-1A1，NR-13，BHRF1，LMW5-HL，ORF16，KS-BCl-2，E1b-19K，P53。

在第一、第二、第三、第四和第五方面的实施方案中，包括其任何实施方案，效应分子是肿瘤死亡配体，优选地，所述肿瘤死亡配体是促凋亡或抗血管生成的，更优选地，所述肿瘤死亡配体选自包含以下各项的组：死亡配体蛋白的TNF基因超家族的成员，例如TNF-α，Fas-L，Apo2L/TRAIL，IL-12，IL-13，IL-10，IL-8，IL-2，分泌性卷曲相关蛋白(SFRP)家族(SFRP1、2、3、4、5)，ELTD1，TGF-β，TNF-α，IL-6，PTEN，p53和其他具有促凋亡功能的肿瘤抑制基因，血小板反应蛋白C，TIMP-1，TIMP-2，干扰素-α，干扰素-β，干扰素-γ，Ang-1和具有Tie-2激动功能的衍生物，细胞色素c，仅BH3的蛋白质，促凋亡的Bcl-2蛋白Bad，Bid，Bax，Bak和Bim，Apaf1，半胱天冬酶原-8、-9、-10，半胱天冬酶2、3、6、7、8、9和10。

在第一、第二、第三、第四和第五方面的实施方案中，包括其任何实施方案，效应分子是抗炎的，优选所述效应分子选自包含以下各项的组：IκB和具有突变的磷酸化位点的衍生物，PI3激酶和Akt激酶以及超活化形式。

在第一、第二、第三、第四和第五方面的实施方案中，包括其任何实施方案，效应分子在凝血和/或造血中具有活性，优选所述效应分子选自包含以下各项的组：促红细胞生成素，因子VII，因子VIII，因子IX和乙酰肝素-N-硫酸酯酶。

在第一、第二、第三、第四和第五方面的实施方案中，包括其任何实施方案，效应分子是基因编辑核酸酶，例如Cas9。

在第一、第二、第三、第四和第五方面的实施方案中，包括其任何实施方案，效应分子编码治疗性抗体或诱饵。

在第一、第二、第三、第四和第五方面的实施方案中，包括其任何实施方案，效应分子有效用作肿瘤疫苗，优选所述效应分子是引发针对肿瘤细胞的免疫应答的抗原。

在第一、第二、第三、第四和第五方面的实施方案中，包括其任何实施方案，效应分子是分泌性蛋白质。

在第一、第二、第三、第四和第五方面的实施方案中，包括其任何实施方案，效应分子有效用作自分泌因子。

在第一、第二、第三、第四和第五方面的实施方案中，包括其任何实施方案，效应分子有效用作旁分泌因子。

在第一、第二、第三、第四和第五方面的实施方案中，包括其任何实施方案，重组核酸构建体由核糖核苷酸组成。

在第一、第二、第三、第四和第五方面的实施方案中，包括其任何实施方案，重组核酸构建体由脱氧核糖核苷酸组成。

在第一、第二、第三、第四和第五方面的实施方案中，包括其任何实施方案，重组核酸构建体由核糖核苷酸和脱氧核糖核苷酸组成。

更具体地，本发明涉及的问题在第六方面(其也是第六方面的第一实施方案)通过包含第一方面(包括其任何实施方案)的重组核酸构建体的载体和/或结合每个和任何方面(包括其任何实施方案，优选第二、第三、第四和第五方面)描述的重组核酸构建体得以解决。

在也是第六方面的第一实施方案的实施方案的第六方面的第二实施方案中，载体是表达载体。

在也是第六方面的第二实施方案的实施方案的第六方面的第三实施方案中，载体允许重组核酸构建体在细胞优选内皮细胞中表达，更优选所述载体是质粒或病毒。

更具体地，本发明涉及的问题在第七方面(其也是第七方面的第一实施方案)通过包含根据第一、第二、第三、第四和第五方面(包括其任何实施方案)的重组核酸构建体和/或根据第七方面(包括其任何实施方案)的载体的细胞得以解决。

在也是第七方面的第一实施方案的实施方案的第七方面的第二实施方案中，细胞是内皮细胞或间充质干细胞。

在也是第七方面的第一和第二实施方案的实施方案的第七方面的第三实施方案中，细胞是重组细胞。

在也是第七方面的第一、第二和第三实施方案的实施方案的第七方面的第四实施方案中，细胞是分离的细胞。

更具体地，本发明涉及的问题在第八方面(其也是第八方面的第一实施方案)通过包含根据第一、第二、第三、第四和第五方面(包括其任何实施方案)的重组核酸构建体的递送媒介物得以解决，其中所述递送媒介物是阳离子脂质递送颗粒。

在也是第八方面的第一实施方案的实施方案的第八方面的第二实施方案中，所述颗粒是纳米颗粒。

在也是第八方面的第一和第二实施方案的实施方案的第八方面的第三实施方案中，纳米颗粒的平均尺寸为约30nm至约200nm，优选约30nm至约140nm，以及更优选约30nm至约60nm。

更具体地，本发明涉及的问题在第九方面(其也是第九方面的第一实施方案)通过包含根据第一、第二、第三、第四和第五方面(包括其任何实施方案)的重组核酸构建体、根据第六方面(包括其任何实施方案)的载体、根据第七方面(包括其任何实施方案)的细胞和/或根据第八方面(包括其任何实施方案)的递送媒介物的组合物得以解决。在优选的实施方案中，所述组合物是包含药学上可接受的赋形剂的药物组合物。

更具体地，本发明涉及的问题还在第十方面通过根据第一、第二、第三、第四和第五方面(包括其任何实施方案)的重组核酸构建体、根据第六方面(包括其任何实施方案)的载体、根据第七方面(包括其任何实施方案)的细胞，根据第七方面(包括其任何实施方案)的细胞和/或根据第八方面(包括其任何实施方案)的递送媒介物在制备药物中的用途得以解决。在其实施方案中，所述药物用于治疗疾病，优选本文中结合第二、第三、第四和第五方面(包括其任何实施方案)描述的疾病。

更具体地，本发明涉及的问题还在第十一方面通过用于治疗受试者优选人受试者的方法得以解决，其中所述方法包括向受试者施用治疗有效量的根据第一、第二、第三、第四和第五方面(包括其任何实施方案)的重组核酸构建体、根据第六方面(包括其任何实施方案)的载体、根据第七方面(包括其任何实施方案)的细胞、根据第八方面(包括其任何实施方案)的递送媒介物和/或根据第九方面(包括其任何实施方案)的组合物。在其实施方案中，所述方法用于治疗疾病，优选本文中结合第二、第三、第四和第五方面(包括其任何实施方案)描述的疾病。

更具体地，本发明涉及的问题还在第十二方面通过用于向受试者优选人受试者接种疫苗的方法得以解决，其中所述方法包括向受试者施用有效量的根据第一、第二、第三、第四和第五方面(包括其任何实施方案)的重组核酸构建体、根据第六方面(包括其任何实施方案)的载体、根据第七方面(包括其任何实施方案)的细胞、根据第八方面(包括其任何实施方案)的递送媒介物和/或根据第九方面(包括其任何实施方案)的组合物以在受试者中引发免疫应答，优选所需的免疫应答。在其实施方案中，所述方法用于治疗疾病，优选本文中结合第二、第三、第四和第五方面(包括其任何实施方案)描述的疾病。在优选的实施方案中，效应分子是能够或适合于引发这样的免疫应答的分子。

在实施方案中并且如本文优选使用的，异源构建体或重组构建体是其本身不存在于野生型生物系统例如病毒、细胞、组织、器官或生物中的构建体。更优选地，异源构建体或重组构建体是这样的构建体，其中所述构建体中包含的至少一个元件不与效应子的编码区组合，其中所述元件选自5’非翻译区、3’非翻译区、帽结构、信号序列和多聚腺苷酸尾。优选地，5’非翻译区是5’UTR和3’非翻译区是3’UTR。

在实施方案中并且如本文优选使用的，治疗方法或用于治疗和/或预防疾病的方法是疗法。

在本发明的每个和任何方面的实施方案中，编码效应分子的编码区由内皮细胞表达。在其优选的实施方案中，表达效应分子的内皮细胞是其功能受损的内皮细胞。在替代的优选实施方案中，表达效应分子的内皮细胞是其功能未受损的内皮细胞；在这样的情况下，效应分子被产生效应分子的内皮细胞输出或分泌，并对任何其他细胞，通常是任何其他内皮细胞发挥其作用，从而这样的其他细胞是其功能受损的细胞。在优选的实施方案中，细胞的受损的功能是这样的细胞的待根据本发明的在其各个方面进行恢复的功能。

如本文优选使用的，序列的衍生物显示与亲本序列相同的功能；优选地，亲本序列是野生型序列。在优选的实施方案中，衍生物和亲本情况下的序列具有至少50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％、60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同一性。在本发明的范围内的是衍生物是亲本序列的截短形式。这样的截断可能存在于5’末端、3’末端或5’末端和3’末端两者。如果就同一性而言提及亲本序列，则这样的同一性优选是指由该衍生物和亲本序列共有的一段后续核苷酸，其中该亲本序列的序列作为参考序列。

在实施方案中并且如本文优选使用的，编码效应分子的编码区包含编码所述效应分子的核酸序列或由其组成。

在实施方案中并且如本文优选使用的，5’非翻译区是5’非翻译序列。

在实施方案中并且如本文优选使用的，3’非翻译区是5’非翻译序列。

在实施方案中并且如本文优选使用的，本发明的重组核酸构建体中包含的任何一种元件的任何来源的指示应理解为核苷酸序列的替代或可选择的描述。这样的核苷酸序列优选是相应的野生型序列，更优选是相应的人野生型序列。本领域技术人员将理解，除人以外的其他物种可以提供这样的野生型序列；在本发明的实施方案中，可以将这样的除人以外的其他物种的这样的野生型序列用于实施本发明。本领域技术人员还将理解，这样的野生型序列可取自诸如GenBank的可公开获得的数据库。野生型序列可能会随时间经历变化，通常是为了纠正序列错误。在本发明的实施方案中，所述序列是在本申请提交之日在所述可公开获得的数据库(例如GenBank)中描述的序列。在存在各种相应的野生型序列的程度上，本发明应涵盖每个和任何这样的野生型序列。在另一个实施方案中，在存在多于一个野生型序列并且由不同的人群例如不同的地理上限定的人群和/或不同的遗传上限定的人群提供所述多于一个野生型序列的情况下，在所述不同人群的最广泛的群体中占主导地位的野生型序列可以被认为是野生型序列。

在本发明的实施方案中并且如本文优选使用的，如果提及基因的5’UTR的衍生物，指出该衍生物具有至少85％的核苷酸同一性，则同一性是指或相对于基因的5’UTR的同一性。

在本发明的实施方案中并且如本文优选使用的，如果提及基因的3’UTR的衍生物，指出该衍生物具有至少85％的核苷酸同一性，则同一性是指或相对于基因的3’UTR的同一性。

在实施方案中并且如本文优选使用的，信号肽是直接或间接介导融合或附接至该信号肽的多肽或蛋白质转移或分泌至细胞外空间的肽，随后，优选分别从多肽和蛋白质中去除信号序列。

在本发明的实施方案中，重组核酸构建体是在附图中公开的重组核酸构建体，更具体地，在图40(PAN29)、图90(PAN58)、图86(PAN54)、图67(PAN50)、图45(PAN34)、图44(PAN33)、图39(PAN28)、图37(PAN12)、图88(PAN56)中公开的重组核酸构建体。

在本发明的实施方案中并且如本文优选使用的，诱饵是结合配体并中和信号传导活性的mRNA编码的蛋白。

在实施方案中并且如本文优选使用的，多聚腺苷酸尾是包含彼此共价附接的多个A或由其组成的核苷酸序列，其中这样的共价键优选为磷酸二酯键。在其实施方案中，多聚腺苷酸尾包含约20至约240个A(即，腺苷磷酸)核苷酸，优选约60至120个A，更优选约100至140个A，和最优选约120个A。

多聚腺苷酸尾被认为稳定天然信使和合成有义RNA。因此，在一个实施方案中，可以将长的多聚腺苷酸尾添加至mRNA分子，从而使RNA更稳定。可以使用多种本领域公认的技术添加多聚腺苷酸尾。例如，可以使用多聚腺苷酸聚合酶将长的多聚腺苷酸尾添加到合成的或体外转录的RNA中(Yokoe等人,Nature Biotechnology.1996；14:1252-1256)。转录载体还可以编码长的多聚腺苷酸尾。另外，可以通过从PCR产物直接转录来添加多聚腺苷酸尾。多聚腺苷酸也可以用RNA连接酶连接到有义RNA的3’末端(参见，例如，MolecularCloning A Laboratory Manual,2nd Ed.,ed.Sambrook,Fritsch和Maniatis(Cold SpringHarbor Laboratory Press:1991edition))。在一个实施方案中，多聚腺苷酸尾的长度为至少约90、200、300、400至少500个核苷酸。在一个实施方案中，调节多聚腺苷酸尾的长度以控制本发明的修饰的有义mRNA分子的稳定性，以及因此控制蛋白质的转录。例如，由于多聚腺苷酸尾的长度可以影响有义mRNA分子的半衰期，因此可以调节多聚腺苷酸尾的长度以改变mRNA对核酸酶的抵抗力水平，和从而控制细胞中蛋白质表达的时间进程。在一个实施方案中，经稳定的核酸分子对体内降解(例如，通过核酸酶)具有足够的抵抗力，使得它们可以在没有转移媒介物的情况下被递送至靶细胞。在另一个实施方案中，可以通过HPLC纯化核酸分子，以去除双链RNA污染物，以及因此减少先天免疫系统活化(参见，例如，Kariko等人,Nucleic Acids Res.2011Nov；39(21):e142)。

在实施方案中并且如本文优选使用的，帽结构是本领域技术人员已知的形成帽结构的核苷酸序列。在真核细胞中，帽结构由m7G(5')ppp(5')G 5’-5’-三磷酸键结构组成。mRNA的5’末端的前两个核糖可以在2’位置被甲基化，其被称为CAP-1(如果两个核糖中的第一个被甲基化)和CAP-2结构(如果两个核糖中的第二个被甲基化)。帽结构可以在mRNA转录过程中或在转录后通过使用加帽和2’-O-甲基转移酶和S-腺苷甲硫氨酸(SAM)作为甲基供体来掺入。另外，可以使用磷酸酶处理以去除免疫刺激性5’-磷酸。

在根据每个和任何方面的重组核酸构建体的优选实施方案中，包括其任何实施方案，重组核酸构建体是mRNA。

在本发明的每个和任何方面的实施方案中，包括其任何实施方案，编码MCP-1的基因的5’UTR包含SEQ ID NO：20的核苷酸序列。

在本发明的每个和任何方面的实施方案中，包括其任何实施方案，编码MCP-1的基因的3’UTR包含SEQ ID NO：23的核苷酸序列。

在本发明的每个和任何方面的实施方案中，包括其任何实施方案，编码RPL12s.c.的基因的5’UTR包含SEQ ID NO：24的核苷酸序列。

在本发明的每个和任何方面的实施方案中，包括其任何实施方案，编码RPL12s.c.的基因的3’UTR包含SEQ ID NO：25的核苷酸序列。

在本发明的每个和任何方面的实施方案中，包括其任何实施方案，编码Ang-2的基因的5’UTR包含SEQ ID NO：26的核苷酸序列。

在本发明的每个和任何方面的实施方案中，包括其任何实施方案，编码Ang-2的基因的3’UTR包含SEQ ID NO：29的核苷酸序列。

在本发明的每个和任何方面的实施方案中，包括其任何实施方案，编码HSP70的基因的5’UTR包含SEQ ID NO：38或40的核苷酸序列。

在本发明的每个和任何方面的实施方案中，包括其任何实施方案，编码HSP70的基因的3’UTR包含SEQ ID NO：39或43的核苷酸序列。

在本发明的每个和任何方面的实施方案中，包括其任何实施方案，编码H3.3.的基因的5’UTR包含SEQ ID NO：44的核苷酸序列。

在本发明的每个和任何方面的实施方案中，包括其任何实施方案，编码H3.3.的基因的3’UTR包含SEQ ID NO：45的核苷酸序列。

在本发明的每个和任何方面的实施方案中，包括其任何实施方案，编码半乳凝素-9(LHALS9)的基因的5’UTR包含SEQ ID NO：46的核苷酸序列。

在本发明的每个和任何方面的实施方案中，包括其任何实施方案，编码半乳凝素-9(LHALS9)的基因的3’UTR包含SEQ ID NO：47的核苷酸序列。

在本发明的每个和任何方面的实施方案中，包括其任何实施方案，编码IL-6的基因的5’UTR包含SEQ ID NO：30的核苷酸序列。

在本发明的每个和任何方面的实施方案中，包括其任何实施方案，编码IL-6的基因的3’UTR包含SEQ ID NO：33的核苷酸序列。

在本发明的每个和任何方面的实施方案中，包括其任何实施方案，编码vWF的基因的5’UTR包含SEQ ID NO：34的核苷酸序列。

在本发明的每个和任何方面的实施方案中，包括其任何实施方案，编码vWF的基因的3’UTR包含SEQ ID NO：37的核苷酸序列。

在本发明的每个和任何方面的实施方案中，包括其任何实施方案，编码Ang-1的基因的5’UTR包含SEQ ID NO：83的核苷酸序列。

在本发明的每个和任何方面的实施方案中，包括其任何实施方案，编码Ang-1的基因的3’UTR包含SEQ ID NO：88的核苷酸序列。

在本发明的每个和任何方面的实施方案中，包括其任何实施方案，编码Ang-4的基因的5’UTR包含SEQ ID NO：89的核苷酸序列。

在本发明的每个和任何方面的实施方案中，包括其任何实施方案，编码Ang-4的基因的3’UTR包含SEQ ID NO：94的核苷酸序列。

在本发明的每个和任何方面的实施方案中，包括其任何实施方案，构建体PAN57的5’UTR包含SEQ ID NO：120的核苷酸序列。

在本发明的每个和任何方面的实施方案中，包括其任何实施方案，构建体PAN57的3’UTR包含SEQ ID NO：121的核苷酸序列。

在本发明的每个和任何方面的实施方案中，包括其任何实施方案，在本文公开的每个和任何具体构建体中实现的5’UTR和3’UTR的各种组合是可以在重组核酸构建体中实现的5’UTR和3’UTR的组合，而与任何其他成分无关，以及尤其是与本发明的重组核酸构建体中包含的编码效应分子的任何编码区无关。

在本发明的每个和任何方面的实施方案中，包括其任何实施方案，并且如本文优选使用的，内源基因是包含在本文所述的任何细胞中的基因。据此，其中5’UTR和3’UTR来自不同的内源基因的重组核酸构建体包含来自细胞的第一基因的5’UTR和来自细胞的第二基因的3’UTR，例如5’UTR来自编码MCP-1或Ang-2的基因，和3’UTR来自编码vWF的基因。所述细胞可以是相同细胞或不同细胞和/或所述细胞可以是相同种类的细胞或不同种类的细胞。优选地，所述细胞是人来源的。

在根据每个和任何方面(包括其任何实施方案)的重组核酸构建体的优选实施方案中，重组核酸构建体是重组核酸分子。

在每个和任何方面(包括其任何实施方案)所限定的本发明内，可以修饰形成重组核酸分子的核苷酸。合适的修饰包括密码子的一个或多个核苷酸的改变，使得密码子编码相同的氨基酸，但是比在核酸的野生型形式中发现的密码子更稳定。例如，已证明RNA的稳定性与较高数量的胞苷(C)和/或尿苷(U)残基之间存在相反关系，并且发现不含C和U残基的RNA对大多数RNA酶稳定(Heidenreich等人,J Biol Chem 269，2131-8(1994))。在一些实施方案中，减少mRNA序列中C和/或U残基的数量。在另一个实施方案中，通过将编码特定氨基酸的一个密码子替换为编码相同或相关氨基酸的另一个密码子来减少C和/或U残基的数量。对本发明的mRNA核酸的预期修饰还包括掺入假尿苷、N1-甲基-假尿苷、5-甲氧基尿苷和5’-甲基胞苷。将这样的修饰的核苷酸掺入重组核酸构建体优选本发明的mRNA中可增强稳定性和翻译能力，以及降低体内免疫原性。(参见，例如，Kariko，K.等人,MolecularTherapy 16(11):1833-1840(2008))。对本发明的重组核酸构建体的置换和修饰，特别是在重组核酸构建体的个体核苷酸水平上的置换和修饰，可以通过本领域普通技术人员已知的方法进行。

与非翻译区相比，对减少序列中C和U残基的数量的限制可能在mRNA的编码区域内更大(即，不太可能消除信使中存在的所有C和U残基同时仍保留信使编码所需氨基酸序列的能力)。但是，遗传密码的简并性提供了允许减少序列中存在的C和/或U残基的数量同时保持相同的编码能力的机会(即，取决于由密码子编码的那种氨基酸，RNA序列的修饰的几种不同可能性是可能的)。例如，可以将Gly的密码子改变为GGA或GGG，而不是GGU或GGC。

术语修饰还包括例如将非核苷酸键或修饰的核苷酸掺入本发明的核酸序列中(例如，对编码功能性蛋白质或酶的mRNA分子的3’末端和5’末端之一或两者的修饰)。这样的修饰包括向核酸序列添加碱基(例如，包含多聚腺苷酸尾或更长的多聚腺苷酸尾)，3’UTR或5’UTR的改变，使核酸与试剂(例如，蛋白质或互补核酸分子)复合，以及包含改变核酸分子的结构的元件(例如，形成二级结构)。

根据第八方面的递送媒介物优选地基于一种或多种合适的脂质(例如脂质体)的组合物，其与根据本发明的重组核酸构建体组合产生总体的阳离子脂质-核酸颗粒(cLNP)。这样的cLNP可以用于将核酸特别是mRNA功能性地转移到哺乳动物脉管系统的内皮细胞中。

通过核酸(例如本发明的重组核酸构建体)与阳离子脂质结合其他脂质组分(例如两性离子磷脂、胆固醇和PEG化脂质)的复合形成的脂质-核酸纳米颗粒(LNP)已被用于阻止血浆中RNA的降解并促进RNA的功能性细胞摄取。

然而，在治疗背景下，特别是考虑到肠胃外的治疗应用，以Zeta电位为特征的脂质-核酸纳米颗粒的总电荷对于指导纳米颗粒的器官分布是必不可少的。本领域技术人员将理解，总体上中性带电的LNP几乎仅被网状内皮系统的器官特别是被肝脏和脾脏吸收。另一方面，本领域技术人员还知道，总体上带正电荷的脂质纳米颗粒对于将药物有效载荷功能性地递送至哺乳动物脉管系统的细胞中特别有用。

本领域技术人员还将理解，如果是静脉内施用，则游离核酸特别是mRNA是免疫刺激性的。

因此，考虑到肠胃外的治疗应用，脂质纳米颗粒内部的核酸的彻底和稳定的复合将是必不可少的以防止不希望的免疫原性副反应。此外，本领域技术人员还知道，脂质-核酸纳米颗粒的尺寸对于抑制颗粒的网状内皮清除至关重要。

最近已经描述可以使用基于交错的鲱骨状微混合器(SHM)装置的微流体混合方法来制备高度有效的极限尺寸的siRNA LNP(～30nm平均粒径)(Belliveau等人；MolecularTherapy-Nucleic Acids(2012)1(8))。

由于脂质和核酸例如本发明的重组核酸构建体在纳升级上的毫秒混合，所得颗粒的特征在于核酸在致密固体颗粒核心内的非常紧密的包装。相反，本领域技术人员将理解，使用T型连接器的宏流体混合方法通常产生具有更不均匀的多层形态的较大的纳米颗粒。

在实施方案中，本发明提供了新型带正电荷的脂质-核酸纳米颗粒，其包含核酸，例如本发明的重组核酸构建体，用于将本发明的所述重组核酸构建体特别是mRNA功能性递送至哺乳动物脉管系统的细胞中，特别是肺脉管系统的内皮细胞中。

在本发明的各个方面的实施方案中，包括其任何实施方案，选自包含以下各项的组的阳离子脂质与中性脂质组合：β-(L-精氨酰基)-L-2,3-二氨基丙酸-N-棕榈酰基-N-油烯基-酰胺，L-精氨酰基-β-丙氨酸-N-棕榈酰基-N-油烯基-酰胺，DOTAP(N-[1-(2,3-二油酰氧基)丙基]-N,N,N-三甲基铵甲基-氯化物)，DOTMA(1,2-二-O-十八碳烯基-3-三甲基铵丙烷(氯化物盐))或DC-胆固醇，并进一步带有聚乙二醇(PEG)修饰来屏蔽脂质成分。中性脂质可以是两性离子磷脂，其选自包含以下各项的组：二植烷酰基-PE(1,2-二植烷酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺)，DOPE(1,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺)，DLPE(1,2-月桂酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺)，DMPE，POPE，DSPE或选自包含胆固醇和豆甾醇的组的不带电荷的甾醇脂质。PEG化脂质组分选自包含以下各项的组：甲氧基PEG-DSPE，甲氧基PEG-DLG，甲氧基PEG-DMG，甲氧基PEG-DPG，甲氧基PEG-DSG，甲氧基PEG-c-DMA，甲氧基PEG-C8-神经酰胺，甲氧基PEG-C16-神经酰胺。在具体的实施方案中，PEG-链的链长对应于在750Da至5000Da的范围内，优选在1500Da至3000Da的范围内的分子量。

在本发明的另一个实施方案中，脂质混合物中脂质的摩尔比在20-80mol％的阳离子脂质、10-70mol％的中性脂质和1-10mol％的PEG化脂质的范围内，优选在35-65mol％的阳离子脂质、35-65mol％的中性脂质和1-5mol％的PEG化脂质的范围内(总脂质含量设定为100％)。

在优选的实施方案中，阳离子脂质是β-(L-精氨酰基)-L-2,3-二氨基丙酸-N-棕榈酰基-N-油烯基-酰胺或L-精氨酰基-β-丙氨酸-N-棕榈酰基-N-油烯基-酰胺，中性脂质是磷脂二植烷酰基-PE，以及PEG化脂质是甲氧基PEG2000-DSPE。摩尔比为50mol％的阳离子脂质、49mol％的二植烷酰基-PE和1mol％的mPEG2000-DSPE(1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)-2000](钠盐))。

在另一个实施方案中，将上述脂质的混合物溶解在水溶性溶剂中，所述溶剂选自包含以下各项的组：乙醇，丙酮，1-丁醇，2-丁醇，叔丁醇，3-甲基-1-丁醇，2-甲基-1-丙醇，1-丙醇，2-丙醇，二甲基亚砜，优选选自包含以下各项的组：乙醇，叔丁醇和1-丁醇。

随后将溶解的脂质混合物与核酸(例如本发明的重组核酸构建体)在水性溶剂中的溶解物快速混合，从而导致脂质-核酸纳米颗粒(LNP)的形成。在本发明的一个优选实施方案中，使用微流体混合装置进行混合，特别是使用交错的鲱骨型混合室，例如NanoAssemblr^TM(Precision NanoSystems Inc.；Vancouver,Canada)装置。

在另一个实施方案中，总脂质与核酸(例如本发明的重组核酸构建体)的质量比在5至60的范围内，优选在15至40的范围内，并且核酸水溶液与有机总脂质溶液的体积混合比在1:1至6:1的范围内，优选在2:1至4:1的范围内。溶液的混合流速在5ml/min至25ml/min的范围内，优选在10ml/min至20ml/min的范围内。

在本发明的某些实施方案中，在混合步骤之后，使用超滤膜通过透析或通过切向流过滤来去除所得混合物的有机溶剂，其中超滤膜可以是中空纤维膜或平筛膜。超滤膜的孔径对应于在1500Da至500.000Da范围内，优选在1500Da至100.000Da范围内并且甚至更优选在1500Da至30.000Da范围内的截留分子量。在切向流过滤步骤中，也可以将LNP浓缩至所需浓度。

所得LNP的平均粒径可以使用动态光散射(DLS)技术测量，并且优选在15nm至400nm的范围内，更优选在25nm至200nm的范围内，以及甚至更优选颗粒的尺寸在25nm至100nm的范围内。LNP的总颗粒电荷为正，并且颗粒的Zeta电位优选在+5mV至+60mV的范围内，更优选在+25mV至+60mV的范围内。

在某些实施方案中，本发明的递送媒介物是脂质体转移媒介物，例如脂质纳米颗粒或类脂质纳米颗粒。在一个实施方案中，可以选择和/或制备转移媒介物以优化本发明的重组核酸构建体向靶细胞的递送。例如，如果靶细胞是内皮细胞，则可以优化转移媒介物的性质(例如尺寸、电荷和/或pH)，以将这样的转移媒介物有效递送至靶细胞，降低免疫清除和/或促进在该靶细胞中的保留。可替代地，如果靶细胞在中枢神经系统中(例如，施用用于治疗神经退行性疾病的mRNA例如本发明的重组核酸构建体可以特异性靶向脑或脊髓组织)，则转移媒介物的选择和制备必须考虑血脑屏障的渗透和在其中的保留，和/或使用将这样的转移媒介物直接递送到这样的靶细胞的替代方法。在一个实施方案中，本发明的组合物可以与促进外源mRNA的转移的试剂(例如破坏或改善血脑屏障的通透性并从而增强外源mRNA向靶细胞的转移的试剂)组合。

已知脂质体(例如脂质体脂质纳米颗粒)特别适合用作体内诊断或治疗化合物的转移媒介物(Lasic,Trends Biotechnol,16:307-321,1998；Drummond等人,Pharmacol.Rev.,51:691-743,1999)，并且通常被表征为具有内部水空间的微观囊泡，该内部水空间通过一个或多个双层膜与外部介质隔离。脂质体的双层膜通常由两亲性分子形成，例如包含空间上分离的亲水和疏水结构域的合成或天然来源的脂质(Lasic，TrendsBiotechnol，16：307-321，1998)。脂质体的双层膜也可以由两亲性聚合物和表面活性剂形成(例如，polymerosome,niosome等)。这样的脂质体还可以用作包含本发明的重组核酸构建体的本发明的递送媒介物中的脂质部分。

应当认识到，结合本发明的特定方面所公开的与重组核酸构建体有关的任何特征均等同地是本发明的每个和任何其他方面(包括其任何实施方案)的重组核酸构建体的实施方案。更具体地，结合第一方面公开的重组核酸构建体的任何实施方案也是第二、第三和第四方面的重组核酸构建体的实施方案；类似地，结合第二、第三和第四方面公开的重组核酸构建体的任何实施方案也是第一方面的重组核酸构建体的实施方案。

在本领域中通常公认，位于编码区侧翼的UTR不干扰编码区，以及更具体地说，原则上可以在不干扰编码区表达的情况下交换UTR(参见，例如，WO 2017/100551A1；Trepotec等人；Tissue Engineering Part A,Vol 0Nr ja(Apr.2018)(https://doi.org/10.1089/ten.TEA.2017.0485))

通过从其可以获得本发明的其他特征、实施方案和优点的以下附图和实施例进一步举例说明本发明。

附图说明

图1是常规mRNA分子结构的示意图。

图2是具有编码序列的mRNA构建体(其中开放阅读框为纳米萤光素酶)的选定实例的示意图，即PAN02、PAN05、PAN07、PAN08、PAN09、PAN10、PAN11、PAN12、13、PAN28、PAN29、PAN30、PAN31、PAN32、PAN33、PAN34、PAN35、PAN36、PAN37、PAN38、PAN39、PAN40、PAN41、PAN42、PAN43、PAN44、PAN45、PAN46、PAN47、PAN48和PAN49。

图3是含有构建体PAN11的质粒pcDNA3.1(-)的限制性图谱。

图4是图3的质粒pdDNA3.1(-)的限制性消化图谱。

图5是用EtBr染色的1％琼脂糖凝胶，其显示了含有构建体PAN28(“28”)、PAN13(“13”)、PAN12(“12”)、PAN11(“11”)、PAN10(“10”)、PAN09(“09”)、PAN08(“08”)、PAN07(“07”)和PAN05(“05”)的pcDNA3.1(-)质粒的在BamHI限制性酶切后的非线性化(未切割，超螺旋，右泳道)和线性化产物(左泳道)。

图6显示了用EtBr染色的1％琼脂糖凝胶，其显示了用于添加120nt的多聚腺苷酸尾的多聚腺苷酸加尾PCR的PCR产物。

图7A显示了用于所示基因的5’UTR的5’引物；第一列指示与这样的引物结合使用的构建体，第二列指示5’UTR的来源，以及第三列指示引物与核苷酸序列杂交的位置。

图7B显示了用于所示基因的3’UTR的3’引物；第一列指示与这样的引物结合使用的构建体，第二列指示3’UTR的来源，以及第三列指示引物与核苷酸序列杂交的位置。

图8是EtBr染色后的非变性琼脂糖凝胶的图像，其显示了各种构建体的体外mRNA转录物。

图9是用0.5μg(左)和0.1μg(右)的产生绿色荧光蛋白的商购的增强mRNA形式(TriLINK Biotechnology)转染的HeLa细胞转染后24小时的荧光显微镜照片。

图10是柱状图，其显示了转染后2小时(左边的列)、6小时(中间的列)和24小时(右边的列)后在HPMEC中通过所指示的重组核酸构建体的表示为培养基中的萤光素酶的RLU(相对光单位)的萤光素酶的表达，其中萤光素酶用作效应分子。

图11是柱状图，其显示了转染后6小时(左边的列)和24小时(右边的列)后在HPMEC中通过所指示的重组核酸构建体的表示为HPMEC的全细胞裂解液中的萤光素酶的RLU(相对光单位)的萤光素酶的表达，其中萤光素酶用作效应分子。

图12是柱状图，其显示了转染后2小时(左边的列)、6小时(中间的列)和24小时(右边的列)后在HUVEC中通过所指示的重组核酸构建体的表示为培养基中的萤光素酶的RLU(相对光单位)的萤光素酶的表达，其中萤光素酶用作效应分子。

图13是柱状图，其显示了转染后2小时(左边的列)、6小时(中间的列)和24小时(右边的列)后在HUVEC裂解后通过所指示的重组核酸构建体的表示为HUVEC的全细胞裂解液中的萤光素酶的RLU(相对光单位)的萤光素酶的表达，其中萤光素酶用作效应分子。

图14是柱状图，其显示了转染后2小时(左边的列)、6小时(中间的列)和24小时(右边的列)后在HeLa细胞中通过所指示的重组核酸构建体的表示为培养基中的萤光素酶的RLU(相对光单位)的萤光素酶的表达，其中萤光素酶用作效应分子。

图15A显示了人MCP-1(其也被称为智人C-C基序趋化因子配体2(CCL2))(GenBank条目NM_002982.3)的mRNA的5’UTR核苷酸序列。

图15B显示了人MCP-1的信号肽序列的核苷酸序列和氨基酸序列。

图15C显示了人MCP-1的mRNA的3’UTR核苷酸序列。

图16A显示了菠菜的叶绿体50S核糖体蛋白L12(LOC110782793)(其也被称为RPL12s.c.)(GenBank条目XM_021987044.1)的mRNA的5’UTR核苷酸序列。

图16B显示了来自菠菜的叶绿体50S核糖体蛋白L12(LOC110782793)的mRNA的3’UTR。

图17A显示了人血管生成素2(其也被称为ANGPT2或Ang-2)转录变体1(GenBank条目NM_001147.2)的mRNA的5’UTR核苷酸序列。

图17B显示了人Ang-2的mRNA的信号序列的核苷酸序列和氨基酸序列。

图17C显示了人Ang-2的mRNA的3’UTR核苷酸序列。

图18A显示了人白介素-6(IL-6)转录物变体1(GenBank条目NM_000600.4)的mRNA的5’UTR核苷酸序列。

图18B显示了人IL-6的mRNA的信号序列的核苷酸序列和氨基酸序列。

图18C显示了人IL-6的mRNA的3’UTR核苷酸序列。

图19A显示了人von Willebrand因子(vWF)(GenBank条目NM_000552.4)的mRNA的5’UTR核苷酸序列。

图19B显示了von Willebrand因子(vWF)的mRNA的信号序列的核苷酸序列和氨基酸序列。

图19C显示了von Willebrand因子(vWF)的mRNA的3’UTR核苷酸序列。

图20A显示了人热休克蛋白家族A(Hsp70)成员1A(也称为HSPA1A)(GenBank条目NM_005345.5)的mRNA的5’UTR核苷酸序列。

图20B显示了人HSPA1A的mRNA的3’UTR核苷酸序列。

图21A显示了人热休克蛋白家族A(Hsp70)成员5(也称为HSPA5)(GenBank条目NM_005347.4)的mRNA的5’UTR核苷酸序列。

图21B显示了人HSPA5的mRNA的信号序列的核苷酸序列和氨基酸序列。

图21B显示了人HSPA5的mRNA的信号序列的核苷酸序列和氨基酸序列。

图21C显示了人HSPA1A的mRNA的3’UTR核苷酸序列。

图22A显示了人H3组蛋白家族成员3A(H3F3A)(也称为H3.3.)(GenBank条目NM_002107.4)的mRNA的5’UTR核苷酸序列。

图22B显示了人H3.3.的mRNA的3’UTR核苷酸序列。

图23A显示了人半乳凝素-9(LGALS9)转录物变体1(GenBank条目NM_009587.2)的mRNA的5’UTR核苷酸序列。

图23B显示了人半乳凝素-9的mRNA的3’UTR核苷酸序列。

图24显示了重组核酸构建体PAN01的基本结构和核苷酸序列。

图25显示了重组核酸构建体PAN03的基本结构和核苷酸序列。

图26显示了重组核酸构建体PAN04的基本结构和核苷酸序列。

图27显示了重组核酸构建体PAN06的基本结构和核苷酸序列。

图28显示了重组核酸构建体PAN36的基本结构和核苷酸序列。

图29显示了重组核酸构建体PAN37的基本结构和核苷酸序列。

图30显示了重组核酸构建体PAN02的基本结构和核苷酸序列。

图31显示了重组核酸构建体PAN05的基本结构和核苷酸序列。

图32显示了重组核酸构建体PAN07的基本结构和核苷酸序列。

图33显示了重组核酸构建体PAN08的基本结构和核苷酸序列。

图34显示了重组核酸构建体PAN09的基本结构和核苷酸序列。

图35显示了重组核酸构建体PAN10的基本结构和核苷酸序列。

图36显示了重组核酸构建体PAN11的基本结构和核苷酸序列。

图37显示了重组核酸构建体PAN12的基本结构和核苷酸序列。

图38显示了重组核酸构建体PAN13的基本结构和核苷酸序列。

图39显示了重组核酸构建体PAN28的基本结构和核苷酸序列。

图40显示了重组核酸构建体PAN29的基本结构和核苷酸序列。

图41显示了重组核酸构建体PAN30的基本结构和核苷酸序列。

图42显示了重组核酸构建体PAN31的基本结构和核苷酸序列。

图43显示了重组核酸构建体PAN32的基本结构和核苷酸序列。

图44显示了重组核酸构建体PAN33的基本结构和核苷酸序列。

图45显示了重组核酸构建体PAN34的基本结构和核苷酸序列。

图46显示了重组核酸构建体PAN35的基本结构和核苷酸序列。

图47显示了重组核酸构建体PAN38的基本结构和核苷酸序列。

图48显示了重组核酸构建体PAN39的基本结构和核苷酸序列。

图49显示了重组核酸构建体PAN40的基本结构和核苷酸序列。

图50显示了重组核酸构建体PAN41的基本结构和核苷酸序列。

图51显示了重组核酸构建体PAN42的基本结构和核苷酸序列。

图52显示了重组核酸构建体PAN43的基本结构和核苷酸序列。

图53显示了重组核酸构建体PAN44的基本结构和核苷酸序列。

图54显示了重组核酸构建体PAN45的基本结构和核苷酸序列。

图55显示了重组核酸构建体PAN46的基本结构和核苷酸序列。

图56显示了重组核酸构建体PAN47的基本结构和核苷酸序列。

图57显示了重组核酸构建体PAN48的基本结构和核苷酸序列。

图58显示了重组核酸构建体PAN49的基本结构和核苷酸序列。

图59A显示人血管生成素1(也称为ANGPT1或Ang-1)转录变体1(GenBank条目NM_001146.4)的mRNA的核苷酸序列。

图59B显示了人Ang-1的mRNA的核苷酸序列和氨基酸序列。

图59C显示了人Ang-1的mRNA的成熟肽的编码序列(CDS)。

图59D显示了人Ang-1的mRNA的3’UTR核苷酸序列。

图60A显示了人血管生成素4(也称为ANGPT4或Ang-4)转录变体1(GenBank条目NM_015985.3)的mRNA的核苷酸序列。

图60B显示了人Ang-4的mRNA的核苷酸序列和氨基酸序列。

图60C显示了人Ang-4的mRNA的成熟肽的编码序列(CDS)。

图60D显示了人Ang-4的mRNA的3’UTR核苷酸序列。

图61显示了编码COMP-Ang1的核苷酸序列，其是合成的构建体。

图62显示了编码hCOMP-Ang1的核苷酸序列，其是合成的构建体。

图63显示了编码CMP-Ang1的核苷酸序列，其是合成的构建体。

图64显示了编码COMP-Ang2的核苷酸序列，其是合成的构建体。

图65显示了人TEK受体酪氨酸激酶(TEK)转录物变体1(也称为Tie-2，GenBank条目)的mRNA的编码核苷酸序列。

图66显示了人突变体TEK受体酪氨酸激酶(TEK)(其也被称为具有R849W突变的TIE*)的mRNA的编码核苷酸序列。

图67显示了重组核酸构建体PAN50的基本结构和核苷酸序列。

图68显示了重组核酸构建体PAN51的基本结构和核苷酸序列。

图69显示了重组核酸构建体PAN52的基本结构和核苷酸序列。

图70显示了重组核酸构建体PAN53的基本结构和核苷酸序列。

图71A是EtBr染色后的非变性琼脂糖凝胶的图像，其显示了各种构建体的尾部PCR产物。

图71B是EtBr染色后的非变性琼脂糖凝胶的图像，其显示了各种构建体的体外mRNA转录物。

图72是柱状图，其显示了转染后2小时(左边的列)、6小时(中间的列)和24小时(右边的列)后在HPMEC中通过所指示的重组核酸构建体的表示为培养基中的萤光素酶的RLU(相对光单位)的萤光素酶的表达，其中萤光素酶用作效应分子。

图73是柱状图，其显示了转染后6小时(左边的列)和24小时(右边的列)后在HPMEC中通过所指示的重组核酸构建体的表示为HPMEC的全细胞裂解液中的萤光素酶的RLU(相对光单位)的萤光素酶的表达，其中萤光素酶用作效应分子。

图74A(左)是柱状图，其显示了转染后2小时(左边的列)、6小时(中间的列)和24小时(右边的列)后在HPMEC(用GFP mRNA、PAN12 mRNA和PAN12*mRNA转染)中通过所指示的重组核酸构建体的表示为培养基中的萤光素酶的RLU(相对光单位)的萤光素酶的表达，其中萤光素酶用作效应分子。在PAN12*中，100％的尿苷和100％的胞苷核苷酸分别被假尿苷和5-甲基胞苷取代。

图74B(右)是柱状图，其显示了转染后6小时(左边的列)和24小时(右边的列)后在HPMEC(用GFP mRNA、PAN12 mRNA和PAN12*mRNA转染)中通过所指示的重组核酸构建体的表示为细胞裂解液中的萤光素酶的RLU(相对光单位)的萤光素酶的表达，其中萤光素酶用作效应分子。在PAN12*中，100％的尿苷和100％的胞苷核苷酸分别被假尿苷和5-甲基胞苷取代。

图75是柱状图，其显示了转染后1小时、2小时、4小时和24小时(从左到右，其中1小时的结果显示在最左侧以及24小时的结果显示在最右侧)后在HPMEC中通过所指示的重组核酸构建体的表示为培养基中的萤光素酶的RLU(相对光单位)的萤光素酶的表达，其中萤光素酶用作效应分子。

图76是柱状图，其显示了转染后1小时、2小时、4小时和24小时(从左到右，其中1小时的结果显示在最左侧以及24小时的结果显示在最右侧)后在HPMEC中通过所指示的重组核酸构建体的表示为HPMEC的全细胞裂解液中的萤光素酶的RLU(相对光单位)的萤光素酶的表达，其中萤光素酶用作效应分子。

图77A(左)是柱状图，其显示了转染后1小时、2小时、4小时和24小时(从左到右，其中1小时的结果显示在最左侧以及24小时的结果显示在最右侧)后在HPMEC(用GFP mRNA、PAN12 mRNA和PAN12*mRNA转染)中通过所指示的重组核酸构建体的表示为培养基中的萤光素酶的RLU(相对光单位)的萤光素酶的表达，其中萤光素酶用作效应分子。在PAN12*中，100％的尿苷和100％的胞苷核苷酸分别被假尿苷和5-甲基胞苷取代。

图77B(右)是柱状图，其显示了转染后1小时、2小时、4小时和24小时(从左到右，其中1小时的结果显示在最左侧以及24小时的结果显示在最右侧)后在HPMEC(用GFP mRNA、PAN12 mRNA和PAN12*mRNA转染)中通过所指示的重组核酸构建体的表示为细胞裂解液中的萤光素酶的RLU(相对光单位)的萤光素酶的表达，其中萤光素酶用作效应分子。在PAN12*中，100％的尿苷和100％的胞苷核苷酸分别被假尿苷和5-甲基胞苷取代。

图78是柱状图，其显示了转染后1小时、2小时、4小时和24小时(从左到右，其中1小时的结果显示在最左侧以及24小时的结果显示在最右侧)后在HPAEC中通过所指示的重组核酸构建体的表示为培养基中的萤光素酶的RLU(相对光单位)的萤光素酶的表达，其中萤光素酶用作效应分子。

图79是柱状图，其显示了转染后1小时、2小时、4小时和24小时(从左到右，其中1小时的结果显示在最左侧以及24小时的结果显示在最右侧)后在HPAEC中通过所指示的重组核酸构建体的表示为HPAEC的全细胞裂解液中的萤光素酶的RLU(相对光单位)的萤光素酶的表达，其中萤光素酶用作效应分子。

图80是柱状图，其显示了转染后1小时、2小时、4小时和24小时(从左到右，其中1小时的结果显示在最左侧以及24小时的结果显示在最右侧)后在HeLa细胞中通过所指示的重组核酸构建体的表示为培养基中的萤光素酶的RLU(相对光单位)的萤光素酶的表达，其中萤光素酶用作效应分子。

图81是柱状图，其显示了转染后1小时、2小时、4小时和24小时(从左到右，其中1小时的结果显示在最左侧以及24小时的结果显示在最右侧)后在HeLa细胞中通过所指示的重组核酸构建体的表示为HeLa细胞的全细胞裂解液中的萤光素酶的RLU(相对光单位)的萤光素酶的表达，其中萤光素酶用作效应分子。

图82为柱状图，其显示了转染后2小时、4小时、6小时和24小时(从左到右，其中1小时的结果显示在最左侧以及24小时的结果显示在最右侧)后在HPMEC中通过所指示的重组核酸构建体的表示为培养基中的萤光素酶的RLU(相对光单位)的萤光素酶的表达，其中萤光素酶用作效应分子。在构建体PAN12*、PAN28*、PAN29*、PAN34*、PAN50*和PAN51*中，100％的尿苷和100％的胞苷核苷酸分别被假尿苷和5-甲基胞苷取代。

图83是柱状图，其显示了转染后2小时、4小时、6小时和24小时(从左到右，其中1小时的结果显示在最左侧以及24小时的结果显示在最右侧)后在HPMEC中通过所指示的重组核酸构建体的表示为HPMEC的全细胞裂解液中的萤光素酶的RLU(相对光单位)的萤光素酶的表达，其中萤光素酶用作效应分子。在构建体PAN12*、PAN28*、PAN29*、PAN34*、PAN50*和PAN51*中，100％的尿苷和100％的胞苷核苷酸分别被假尿苷和5-甲基胞苷取代。

图84是柱状图，其显示了转染后2小时(左边的列)、4小时(中间的列)和6小时(右边的列)后在HPMEC中通过所指示的重组核酸构建体的表示为培养基中的萤光素酶的RLU(相对光单位)的萤光素酶的表达，其中萤光素酶用作效应分子。在构建体PAN02*中，100％的尿苷和100％的胞苷核苷酸分别被假尿苷和5-甲基胞苷取代；和在构建体PAN51 w/o CAP中，mRNA序列是构建体PAN51，但没有任何5’-加帽结构。

图85是柱状图，其显示了转染后2小时(左边的列)、4小时(中间的列)和6小时(右边的列)后在HPMEC中通过所指示的重组核酸构建体的表示为HPMEC的全细胞裂解液中的萤光素酶的RLU(相对光单位)的萤光素酶的表达，其中萤光素酶用作效应分子。在构建体PAN02*中，100％的尿苷和100％的胞苷核苷酸分别被假尿苷和5-甲基胞苷取代；和在构建体PAN51 w/o CAP中，mRNA序列是构建体PAN51，但没有任何5’-加帽结构。

图86显示了重组核酸构建体PAN54的基本结构和核苷酸序列。

图87显示了重组核酸构建体PAN55的基本结构和核苷酸序列。

图88显示了重组核酸构建体PAN56的基本结构和核苷酸序列。

图89显示了重组核酸构建体PAN57的基本结构和核苷酸序列。

图90显示了重组核酸构建体PAN58的基本结构和核苷酸序列。

图91显示了重组核酸构建体PAN59的基本结构和核苷酸序列。

图92是柱状图，其显示了4小时(左边的列)后在HPMEC中通过所指示的重组核酸构建体的表示为培养基中的萤光素酶的RLU(相对光单位)的萤光素酶的表达，其中萤光素酶用作效应分子。在洗涤细胞并向细胞补充新鲜培养基后，转染后24小时(中间的列)和48小时(右边的列)评估另外的4-小时萤光素酶活性值。

图93是柱状图，其显示了3小时(左边的列)后在HEK293中通过所指示的重组核酸构建体的表示为培养基中的萤光素酶的RLU(相对光单位)的萤光素酶的表达，其中萤光素酶用作效应分子。在洗涤细胞并向细胞补充新鲜培养基后，转染后24小时(右边的列)评估另外的3-小时萤光素酶活性值。

人胚肾293细胞系(HEK293)在EMEM(EBSS)+2mM谷氨酰胺+1％非必需氨基酸(NEAA)+10％FCS培养基中生长。传代培养的常规做法是将亚汇合培养物(70-80％)从1：2分为1：6，即，使用0.25％胰蛋白酶或胰蛋白酶/EDTA以2-5x10,000个细胞/cm²接种；5％CO₂；37℃。按照制造商的方案，使用Lipofectamine^TMMessengerMAX^TM转染试剂(Invitrogen^TM)进行mRNA转染。

图94是柱状图，其显示了3小时(左边的列)后在HeLa细胞中通过所指示的重组核酸构建体的表示为培养基中的萤光素酶的RLU(相对光单位)的萤光素酶的表达，其中萤光素酶用作效应分子。在洗涤细胞并向细胞补充新鲜培养基后，转染后24小时(右边的列)评估另外的3-小时萤光素酶活性值。

图95显示了重组核酸构建体PAN60的基本结构和核苷酸序列。

图96显示了重组核酸构建体PAN61的基本结构和核苷酸序列。

图97显示了重组核酸构建体PAN66的基本结构和核苷酸序列。

图98显示了来自用所指示的PAN mRNA构建体转染的HPMEC细胞的蛋白裂解液的蛋白质印迹分析。将细胞用1μg mRNA转染，并在6小时后收获。总细胞裂解液通过SDS-PAGE分离，并使用抗Ang1抗体通过免疫印迹进行分析。M，标记物；UT，未处理的细胞，rec.Ang1，重组hAng1。

图99显示了体外转录后mRNA的琼脂糖凝胶。通过琼脂糖凝胶电泳分离2μg的所指示的mRNA，并通过溴化乙锭染色和UV照射可视化。

图100显示了以下序列：a)PAN57的5’UTR；b)PAN57的3’UTR；c)PAN57的5’PCR引物；d)PAN57的3’PCR引物以及e)PAN55、PAN56的5’PCR引物。

图1是常规mRNA分子结构的示意图。真核生物(包括哺乳动物)mRNA由帽区、5’非翻译区(UTR)、具有以用于最佳翻译起始的共有Kozak序列起始并在分泌蛋白的情况下后接信号肽前导序列的开放阅读框(ORF)的编码序列(CDS)、3’UTR和3’末端的多聚腺苷酸尾(>120nt)组成。

图2是具有编码序列的mRNA构建体(其中开放阅读框为纳米萤光素酶)的选定实例的示意图。在本发明的范围内，对于每种和任何所指示的mRNA构建体，包含具有纳米萤光素酶的开放阅读框的序列的编码区可以被包含编码效应分子的序列的编码区取代，特别是被包含编码本文公开的效应分子的序列的编码区取代；在其优选的实施方案中，效应分子是Ang1或COMP-Ang1。根据本发明，重组核酸构建体设计如下：

重组核酸构建体PAN02包含Ang1的5’UTR作为5’非翻译区，编码Ang1的信号肽的核酸序列作为编码信号肽的核酸序列，编码纳米萤光素酶的编码区作为编码效应分子的编码区，和Ang1的3’UTR作为3’非翻译区。

重组核酸构建体PAN05包含Ang2的5’UTR作为5’非翻译区，编码Ang2的信号肽的核酸序列作为编码信号肽的核酸序列，编码纳米萤光素酶的编码区作为编码效应分子的编码区，和von Willebrand因子(vWF)的3’UTR作为3’非翻译区。

重组核酸构建体PAN07包含半乳凝素-9的5’UTR作为5’非翻译区，编码Ang2的信号肽的核酸序列作为编码信号肽的核酸序列，编码纳米萤光素酶的编码区作为编码效应分子的编码区，和von Willebrand因子(vWF)的3’UTR作为3’非翻译区。

重组核酸构建体PAN08包含Hsp70的5’UTR作为5’非翻译区，编码Ang2的信号肽的核酸序列作为编码信号肽的核酸序列，编码纳米萤光素酶的编码区作为编码效应分子的编码区，和HSP70的3’UTR作为3’非翻译区。

重组核酸构建体PAN09包含H3.3.的5’UTR作为5’非翻译区，编码Ang2的信号肽的核酸序列作为编码信号肽的核酸序列，编码纳米萤光素酶的编码区作为编码效应分子的编码区，和H3.3.的3’UTR作为3’非翻译区。

重组核酸构建体PAN10包含RPL12s.c.的5’UTR作为5’非翻译区，编码Ang2的信号肽的核酸序列作为编码信号肽的核酸序列，编码纳米萤光素酶的编码区作为编码效应分子的编码区，和RPL12s.c.的3’UTR作为3’非翻译区。该构建体另外包含在读框内的在纳米萤光素酶的编码区的起始密码子之前的另一个起始密码子。

重组核酸构建体PAN11包含GADD34的5’UTR作为5’非翻译区，编码Ang2的信号肽的核酸序列作为编码信号肽的核酸序列，编码纳米萤光素酶的编码区作为编码效应分子的编码区，和GADD34的3’UTR作为3’非翻译区。

重组核酸构建体PAN12包含MCP-1的5’UTR作为5’非翻译区，编码MCP-1的信号肽的核酸序列作为编码信号肽的核酸序列，编码纳米萤光素酶的编码区作为编码效应分子的编码区，和MCP-1的3’UTR作为3’非翻译区。

重组核酸构建体PAN13包含EDN1的5’UTR作为5’非翻译区，编码EDN1的信号肽的核酸序列作为编码信号肽的核酸序列，编码纳米萤光素酶的编码区作为编码效应分子的编码区，和EDN1的3’UTR作为3’非翻译区。

重组核酸构建体PAN28包含Ang2的5’UTR作为5’非翻译区，编码IL-6的信号肽的核酸序列作为编码信号肽的核酸序列，编码纳米萤光素酶的编码区作为编码效应分子的编码区，和vWF的3’UTR作为3’非翻译区。

重组核酸构建体PAN29包含MCP-1的5’UTR作为5’非翻译区，编码MCP-1的信号肽的核酸序列作为编码信号肽的核酸序列，编码纳米萤光素酶的编码区作为编码效应分子的编码区，和von Willebrand因子(vWF)的3’UTR作为3’非翻译区。

重组核酸构建体PAN30包含MCP-1的5’UTR作为5’非翻译区，编码MCP-1的信号肽的核酸序列作为编码信号肽的核酸序列，编码纳米萤光素酶的编码区作为编码效应分子的编码区，和HSP70的3’UTR作为3’非翻译区。

重组核酸构建体PAN31包含MCP-1的5’UTR作为5’非翻译区，编码IL-6的信号肽的核酸序列作为编码信号肽的核酸序列，编码纳米萤光素酶的编码区作为编码效应分子的编码区，和MCP-1的3’UTR作为3’非翻译区。

重组核酸构建体PAN32包含MCP-1的5’UTR作为5’非翻译区，编码Ang2的信号肽的核酸序列作为编码信号肽的核酸序列，编码纳米萤光素酶的编码区作为编码效应分子的编码区，和MCP-1的3’UTR作为3’非翻译区。

重组核酸构建体PAN33包含MCP-1的5’UTR作为5’非翻译区，没有编码信号肽的核酸序列，编码纳米萤光素酶的编码区作为编码效应分子的编码区，和MCP-1的3’UTR作为3’非翻译区。

重组核酸构建体PAN34包含Hsp70的5’UTR作为5’非翻译区，编码MCP-1的信号肽的核酸序列作为编码信号肽的核酸序列，编码纳米萤光素酶的编码区作为编码效应分子的编码区，和MCP-1的3’UTR作为3’非翻译区。

重组核酸构建体PAN35包含RPL12 s.c.(菠菜叶绿体)的5’UTR作为5’非翻译区，编码MCP-1的信号肽的核酸序列作为编码信号肽的核酸序列，编码纳米萤光素酶的编码区作为编码效应分子的编码区，和MCP-1的3’UTR作为3’非翻译区。

重组核酸构建体PAN36包含MCP-1的5’UTR作为5’非翻译区，编码MCP-1的信号肽的核酸序列作为编码信号肽的核酸序列，编码Ang1的编码区作为编码效应分子的编码区，和MCP-1的3’UTR作为3’非翻译区。

重组核酸构建体PAN37包含MCP-1的5’UTR作为5’非翻译区，编码MCP-1的信号肽的核酸序列作为编码信号肽的核酸序列，编码hCOMP-Ang1的编码区作为编码效应分子的编码区，和MCP-1的3’UTR作为3’非翻译区。

重组核酸构建体PAN38包含Ang2的5’UTR作为5’非翻译区，编码MCP-1的信号肽的核酸序列作为编码信号肽的核酸序列，编码纳米萤光素酶的编码区作为编码效应分子的编码区，和von Willebrand因子(vWF)的3’UTR作为3’非翻译区。

重组核酸构建体PAN39包含Ang2*的5’UTR(具有缺失的上游ATG的Ang2 5’-UTR)作为5’非翻译区，编码IL-6的信号肽的核酸序列作为编码信号肽的核酸序列，编码纳米萤光素酶的编码区作为编码效应分子的编码区，和von Willebrand因子(vWF)的3’UTR作为3’非翻译区。

重组核酸构建体PAN40包含Ang2的5’UTR作为5’非翻译区，编码Gaussia萤光素酶的信号肽的核酸序列作为编码信号肽的核酸序列，编码纳米萤光素酶的编码区作为编码效应分子的编码区，和von Willebrand因子(vWF)的3’UTR作为3’非翻译区。

重组核酸构建体PAN41包含RPL12 s.c.的5’UTR作为5’非翻译区，编码具有用于翻译起始的另外的上游ATG的MCP-1的信号肽的核酸序列作为编码信号肽的核酸序列，编码纳米萤光素酶的编码区作为编码效应分子的编码区，和RPL12 s.c.的3’UTR作为3’非翻译区。该构建体另外包含在读框内的在纳米萤光素酶的编码区的起始密码子之前的另一个起始密码子。

重组核酸构建体PAN42包含RPL12 s.c.的5’UTR作为5’非翻译区，编码MCP-1的信号肽的核酸序列作为编码信号肽的核酸序列，编码纳米萤光素酶的编码区作为编码效应分子的编码区，和RPL12 s.c.的3’UTR作为3’非翻译区。

重组核酸构建体PAN43包含RPL12 s.c.的5’UTR作为5’非翻译区，编码Ang2的信号肽的核酸序列作为编码信号肽的核酸序列，编码纳米萤光素酶的编码区作为编码效应分子的编码区，和RPL12 s.c.的3’UTR作为3’非翻译区。

重组核酸构建体PAN44包含Hsp70的5’UTR作为5’非翻译区，编码MCP-1的信号肽的核酸序列作为编码信号肽的核酸序列，编码纳米萤光素酶的编码区作为编码效应分子的编码区，和Hsp70的3’UTR作为3’非翻译区。

重组核酸构建体PAN45包含Hsp70m5的5’UTR作为5’非翻译区，编码MCP-1的信号肽的核酸序列作为编码信号肽的核酸序列，编码纳米萤光素酶的编码区作为编码效应分子的编码区，和von Willebrand因子(vWF)的3’UTR作为3’非翻译区。

重组核酸构建体PAN46包含E-选择素的5’UTR作为5’非翻译区，编码IL-6的信号肽的核酸序列作为编码信号肽的核酸序列，编码纳米萤光素酶的编码区作为编码效应分子的编码区，和von Willebrand因子(vWF)的3’UTR作为3’非翻译区。

重组核酸构建体PAN47包含ICAM1的5’UTR作为5’非翻译区，编码IL-6的信号肽的核酸序列作为编码信号肽的核酸序列，编码纳米萤光素酶的编码区作为编码效应分子的编码区，和von Willebrand因子(vWF)的3’UTR作为3’非翻译区。

重组核酸构建体PAN48包含IL-6的5’UTR作为5’非翻译区，编码IL-6的信号肽的核酸序列作为编码信号肽的核酸序列，编码纳米萤光素酶的编码区作为编码效应分子的编码区，和IL-6的3’UTR作为3’非翻译区。

重组核酸构建体PAN49包含von Willebrand因子(vWF)的5’UTR作为5’非翻译区，编码von Willebrand因子(vWF)的信号肽的核酸序列作为编码信号肽的核酸序列，编码纳米萤光素酶的编码区作为编码效应分子的编码区，和von Willebrand因子(vWF)的3’UTR作为3’非翻译区。

图3显示了质粒pcDNA3.1(-)的限制性图谱，该质粒用作用于表达本发明的示例性重组核酸构建体的质粒的举例说明性实例，其中这样的示例性重组核酸构建体是构建体PAN 11；显示了限制性位点XhoI/HindIII。

图4显示了图3的表达PAN11的pcDNA3.1-质粒的限制性消化图谱；插入物代表具有工程化的5’和3’UTR、信号序列以及编码纳米萤光素酶的编码区的PAN11序列。

图5是用EtBr染色的1％琼脂糖凝胶，其显示了在构建体PAN28(“28”)、PAN13(“13”)、PAN12(“12”)、PAN11(“11”)、PAN10(“10”)、PAN09(“09”)、PAN08(“08”)、PAN07(“07”)和PAN05(“05”)的BamHI限制性酶切后，pcDNA3.1(-)质粒的非线性化(未切割，超螺旋，右泳道)和线性化产物(左泳道)。

图6显示了用EtBr染色的1％琼脂糖凝胶，其显示了用于通过在不同重组核酸构建体侧翼的120nt长的多聚-T 3’引物添加120nt的多聚腺苷酸尾的多聚腺苷酸加尾PCR的PCR产物。最上面是所指示的重组核酸构建体的优化PCR条件。例如，对于Pan02，条件如下：在94℃下变性2分钟。在96℃下30秒、55℃下15秒和72℃下4分钟的33个循环。在72℃下最后延伸8分钟。

图8是用EtBr染色的1％非变性琼脂糖凝胶的图像，其显示了构建体PAN28(“28”)、PAN13(“13”)、PAN12(“12”)、PAN11(“11”)、PAN10(“10”)、PAN09(“09”)、PAN08(“08”)、PAN07(“07”)和PAN05(“05”)的体外转录的mRNA。M：是具有高范围RiboRuler RNA梯度的泳道。据此，可以认为图8中转录的mRNA是完整的，更具体地说，是没有降解的。

图24显示了重组核酸构建体PAN01的基本结构和核苷酸序列。PAN1是本发明的实施方案，其包含Ang1的5’UTR作为5’非翻译区，编码Ang1的信号肽的核酸序列作为编码信号肽的核酸序列，编码Ang1的编码区作为编码效应分子的编码区，和Ang1的3’UTR作为3’非翻译区。

图25显示了重组核酸构建体PAN03的基本结构和核苷酸序列。PAN03是本发明的实施方案，其包含Ang1的5’UTR作为5’非翻译区，编码Ang1的信号肽的核酸序列作为编码信号肽的核酸序列，编码COMP-Ang1的编码区作为编码效应分子的编码区，和Ang1的3’UTR作为3’非翻译区。

图26显示了重组核酸构建体PAN04的基本结构和核苷酸序列。PAN04是本发明的实施方案，其包含Ang2的5’UTR作为5’非翻译区，编码Ang2的信号肽的核酸序列作为编码信号肽的核酸序列，编码Ang1的编码区作为编码效应分子的编码区，和von Willebrand因子(vWF)的3’UTR作为3’非翻译区。

图27显示了重组核酸构建体PAN06的基本结构和核苷酸序列。PAN06是本发明的实施方案，其包含Ang2的5’UTR作为5’非翻译区，编码Ang2的信号肽的核酸序列作为编码信号肽的核酸序列，编码COMP-Ang1的编码区作为编码效应分子的编码区，和von Willebrand因子(vWF)的3’UTR作为3’非翻译区。

图28显示了重组核酸构建体PAN36的基本结构和核苷酸序列。PAN36是本发明的实施方案，其包含MCP-1的5’UTR作为5’非翻译区，编码MCP-1的信号肽的核酸序列作为编码信号肽的核酸序列，编码Ang1的编码区作为编码效应分子的编码区，和MCP-1的3’UTR作为3’非翻译区。

图67显示了重组核酸构建体PAN50，其是本发明的mRNA的另一个实施方案，其包含MCP-1的5’UTR作为5’非翻译区，编码IL-6的信号肽的核酸序列作为编码信号肽的核酸序列，编码纳米萤光素酶的编码区作为编码效应分子的编码区，和von Willebrand因子(vWF)的3’UTR作为3’非翻译区。

图68显示了重组核酸构建体PAN51，其是本发明的mRNA的另一个实施方案，其包含HSP70的5’UTR作为5’非翻译区，编码IL-6的信号肽的核酸序列作为编码信号肽的核酸序列，编码纳米萤光素酶(NLuc)的编码区作为编码效应分子的编码区，和von Willebrand因子(vWF)的3’UTR作为3’非翻译区。

图69显示了重组核酸构建体PAN52，其是本发明的mRNA的另一个实施方案，其包含MCP-1的5’UTR作为5’非翻译区，编码MCP-1的信号肽的核酸序列作为编码信号肽的核酸序列，编码Ang1的编码区作为编码效应分子的编码区，和von Willebrand因子(vWF)的3’UTR作为3’非翻译区。

图70显示了重组核酸构建体PAN53，其是本发明的mRNA的另一个实施方案，其包含MCP-1的5’UTR作为5’非翻译区，编码MCP-1的信号肽的核酸序列作为编码信号肽的核酸序列，编码hCOMP-Ang1的编码区作为编码效应分子的编码区，和von Willebrand因子(vWF)的3’UTR作为3’非翻译区。

图71A是用EtBr染色的1％非变性琼脂糖凝胶的图像，其显示了构建体PAN35(“35”)、PA34(“34”)、PAN33(“33”)、PAN32(“32”)、PAN31(“31”)、PAN30(“30”)、PAN29(“29”)和PAN12(“12”)的尾部PCR产物。M：是具有高范围RiboRuler RNA梯度的泳道。据此，可以认为图71A中转录的mRNA是完整的，更具体地说，是没有降解的。

图71B是用EtBr染色的1％非变性琼脂糖凝胶的图像，其显示了构建体PAN35(“35”)、PA34(“34”)、PAN33(“33”)、PAN32(“32”)、PAN31(“31”)、PAN30(“30”)、PAN29(“29”)和PAN12(“12”)的体外mRNA转录物。M：是具有高范围RiboRuler RNA梯度的泳道。据此，可以认为图71B中转录的mRNA是完整的，更具体地说，是没有降解的。

图86显示了重组核酸构建体PAN54，其是本发明的mRNA的另一个实施方案，其包含RPL12s.c.的5’UTR作为5’非翻译区，编码MCP-1的信号肽的核酸序列作为编码信号肽的核酸序列，编码纳米萤光素酶(NLuc)的编码区作为编码效应分子的编码区，和vonWillebrand因子(vWF)的3’UTR作为3’非翻译区。

图87显示了重组核酸构建体PAN55，其是本发明的mRNA的另一个实施方案，其包含vWF的5’UTR作为5’非翻译区，编码MCP-1的信号肽的核酸序列作为编码信号肽的核酸序列，编码纳米萤光素酶(NLuc)的编码区作为编码效应分子的编码区，和von Willebrand因子(vWF)的3’UTR作为3’非翻译区。

图88显示了重组核酸构建体PAN56，其是本发明的mRNA的另一个实施方案，其包含vWF的5’UTR作为5’非翻译区，编码vWF的信号肽的核酸序列作为编码信号肽的核酸序列，编码纳米萤光素酶(NLuc)的编码区作为编码效应分子的编码区，和von Willebrand因子(vWF)的3’UTR作为3’非翻译区。

图89显示了重组核酸构建体PAN57，其是本发明的mRNA的另一个实施方案，其包含如Jiang，Lei等人(2018)所述的合成核酸序列作为5’非翻译区。系统性信使RNA作为急性间歇性卟啉症的病因治疗。Nature Medicine.24,1899-2909(2018)，编码MCP-1的信号肽的核酸序列作为编码信号肽的核酸序列，编码纳米萤光素酶(NLuc)的编码区作为编码效应分子的编码区，和Jiang，Lei等人(2018)中描述的核酸序列的3’UTR作为3’非翻译区。系统性信使RNA作为急性间歇性卟啉症的病因治疗。Nature Medicine.24；1899-1909(2018)。5’序列和3’序列以下划线和粗体显示。

图90显示了重组核酸构建体PAN58，其是本发明的mRNA的另一个实施方案，其包含MCP-1的5’UTR作为5’非翻译区，编码MCP-1的信号肽的核酸序列作为编码信号肽的核酸序列，编码纳米萤光素酶(NLuc)的编码区作为编码效应分子的编码区，和von Willebrand因子(vWF)的3’UTR作为3’非翻译区。另外，PAN58在起始AUG上游的六个碱基中包含共有Kozak序列(GCCACC)。

图91显示了重组核酸构建体PAN59，其是本发明的mRNA的另一个实施方案，其包含MCP-1的5’UTR作为5’非翻译区，编码MCP-1的信号肽的核酸序列作为编码信号肽的核酸序列，编码CMP-Ang1的编码区作为编码效应分子的编码区，和von Willebrand因子(vWF)的3’UTR作为3’非翻译区。

图95显示了重组核酸构建体PAN60，其是本发明的mRNA的另一个实施方案，其包含MCP-1的5’UTR作为5’非翻译区，编码野生型(wt)Tie2的编码区作为编码效应分子的编码区，和von Willebrand因子(vWF)的3’UTR作为3’非翻译区。

图96显示了重组核酸构建体PAN61，其是本发明的mRNA的另一个实施方案，其包含MCP-1的5’UTR作为5’非翻译区，编码Tie2突变体R849W的编码区作为编码效应分子的编码区，和von Willebrand因子(vWF)的3’UTR作为3’非翻译区。

图97显示了重组核酸构建体PAN66，其是本发明的mRNA的另一个实施方案，其包含MCP-1的5’UTR作为5’非翻译区，编码野生型PIK3CA(根据GenBank，其是智人磷脂酰肌醇-4,5-双磷酸3-激酶催化亚基α(PIK3CA)，其相应的参考号为006218.4.)的编码区作为编码效应分子的编码区，和von Willebrand因子(vWF)的3’UTR作为3’非翻译区。

与本公开内容有关的序列表的SEQ ID NO总结在表1中。

表1：

实施例

实施例1：材料和方法

通过基因合成和克隆产生质粒模板

编码具有不同信号肽的Nluc报告蛋白、Ang-1蛋白及其衍生物(例如，COMP-Ang-1、CMP-Ang-1)的序列的侧翼为不同的异源5’和3’UTR，并由BioCat(Heidelberg)设计和通过基因合成产生，并克隆(Xho1-BamHI)到pcDNA3.1-(Thermo Fisher)中。

编码wt Tie-2的序列和编码区中具有指定的Tie-2突变的侧翼为不同的异源5’和3’UTR的序列由BioCat(Heidelberg)设计(参见图95和96)和通过基因合成产生，并克隆(Xho1-BamHI)到pcDNA3.1-(Thermo Fisher)中。

从PCR产物进行体外转录以产生聚腺苷酸化的mRNA

体外转录是通过RNA聚合酶从线性DNA模板合成RNA转录物，该线性DNA模板包含相应的启动子序列(T7、T3、SP6)和待转录的基因。典型的转录反应由模板DNA、RNA聚合酶、三磷酸核糖核苷酸、RNA酶抑制剂和含Mg2⁺离子的缓冲液组成。线性化的质粒DNA、PCR产物和合成DNA寡核苷酸可以用作用于转录的模板，只要它们在待转录的基因上游具有T7启动子序列。为了生成带有多聚腺苷酸尾的DNA模板，合成并纯化了使用含有T7 RNA聚合酶序列的5’引物和具有120nt多聚-T序列的3’引物的尾部PCR(BioSpring,Frankfurt)。

通过PCR从线性化的质粒产生用于体外转录的线性DNA模板。用BamHI消化质粒，该BamHI在载体主链的3-末端切割一次以产生线性化的载体，其可用作多聚腺苷酸尾部PCR的模板。将5μg质粒在50μl和1x HF缓冲液中用5U BamHI限制性内切酶在37℃下消化2小时。通过凝胶电泳分析消化混合物的小等分试样以检查质粒的完全消化(关于构建体PAN28(“28”)、PAN13(“13”)、PAN12(“12”)、PAN11(“11”)、PAN10(“10”)、PAN09(“09”)、PAN08(“08”)、PAN07(“07”)和PAN05(“05”)，参见例如图5)。通过在80℃下温育20分钟使限制性内切酶热失活，并按照制造商的方案(NucleoSpin Gel and PCR clean-up，Macherey-Nagel)通过PCR纯化柱纯化消化的质粒。线性化的质粒可以在-20℃下储存几个月，并且可用于PCR模板的产生。线性化的目的是消除可能潜在地在IVT反应过程中产生连续转录物的环形模板。

按照制造商的方案，通过使用Hot StarHiFidelity聚合酶(Qiagen)或Taq DNA聚合酶(Roche)执行通过PCR来添加多聚腺苷酸尾。为此，使用含有T7启动子序列和3’多聚腺苷酸尾序列(120nt)的衔接子引物扩增线性DNA模板。每个衔接子引物具有重叠序列，该重叠序列将翻译和转录所必需的调节序列融合至感兴趣的基因(参见例如图7a和7b)。典型的50μl PCR反应包含最终浓度为200μM的(每种)dNTP、0.5μM的每种引物、50ng的线性化的质粒DNA、1x PCR反应缓冲液(1.5mM MgCl2)和每个反应1.25U的Taq DNA聚合酶(0.25μl的5U/μl)。根据引物对的Tm、根据预期的PCR产物长度和根据所使用的热循环仪，调整特定的PCR循环程序或温度分布谱。通过凝胶电泳分析等分试样来检查PCR产物的质量，并通过商业PCR纯化试剂盒(NucleoSpin Gel and PCR clean-up，Macherey-Nagel)纯化反应物。

体外转录反应

在真核生物中，向RNA添加5’末端帽结构是重要的过程。这对于RNA稳定性、有效翻译、核转运和剪接至关重要。该过程涉及在RNA的5’三磷酸末端添加7-甲基鸟苷帽。RNA加帽可以使用加帽酶在转录后进行，或可以使用帽类似物诸如ARCA(Jena Bioscience)或CleanCap(Trilink Biotechnologies)或EZ-Cap(ApexBio)共转录地进行。在酶促方法中，可以使用牛痘病毒mRNA加帽酶(NEB)按照制造商的方案对mRNA进行加帽。该酶使用GTP和S-腺苷甲硫氨酸作为供体在RNA的5’末端添加7-甲基鸟苷帽(帽-0结构)。两种方法均产生适用于转染或其他应用的功能活性的加帽的RNA。此外，2’-O-甲基转移酶可用于引入帽-1和帽-2结构。

在下面描述的实施例中，使用T7高产率转录试剂盒(Thermo Scientific)以使用帽类似物共转录地合成加帽的RNA转录物(PAN01-XX)。

用于转录反应的DNA模板是线性化的质粒或PCR产物。对于加帽的RNA，按照以下顺序设置在室温下的反应：

添加1μg DNA，并通过添加无核酸酶的水获得达到20μl的总反应体积。待添加的水量基于模板DNA的浓度而变化。通过涡旋振荡将反应物充分混合，并在干燥空气培养箱中于37℃温育2小时。用DNA酶I处理转录反应物以去除DNA模板，然后如下进行纯化：

1.将70μl无核酸酶的水添加到转录反应物中，然后添加10μl的DNA酶I反应缓冲液。

2.将2μl DNA酶I添加到反应物中。

3.将反应物在37℃下温育15分钟。

加帽的mRNA的柱纯化

1.按照制造商的说明，使用MEGAclearKit纯化加帽的RNA(可使用任何基于旋转柱的RNA纯化试剂盒)。

2.使用NanoDrop分光光度计定量RNA。

3.按照制造商的说明，使用Agilent RNA 6000Nano试剂盒和Agilent 2100生物分析仪或通过天然1％琼脂糖凝胶电泳和溴化乙锭染色评估RNA样品质量(参见图8)。

HeLa细胞、HEK293细胞、HPMEC细胞、HPAEC细胞和HUVEC细胞的mRNA转染

HeLa细胞在DMEM完全培养基中生长。人胚肾293细胞系(HEK293)在EMEM(EBSS)+2mM谷氨酰胺+1％非必需氨基酸(NEAA)+10％FCS培养基中生长。

人胚肾293细胞系(HEK293)在EMEM(EBSS)+2mM谷氨酰胺+1％非必需氨基酸(NEAA)+10％FCS培养基中生长。传代培养的常规做法是将亚汇合培养物(70-80％)从1：2分为1：6，即，使用0.25％胰蛋白酶或胰蛋白酶/EDTA以2-5x10,000个细胞/cm²接种；5％CO₂；37℃。按照制造商的方案，使用Lipofectamine^TMMessengerMAX^TM转染试剂(Invitrogen^TM)进行mRNA转染。

从人肺动脉中分离并从单一供体的肺中分离的原代人肺微血管内皮细胞(HPMEC)和原代人肺动脉内皮细胞(HPAEC)最适合用于研究人肺疾病。由于肺组织含有血液和淋巴毛细血管，因此HPMEC含有血液和淋巴微血管内皮细胞。

HPMEC的细胞类型通过免疫荧光染色进行表征。它们对CD31和von Willebrand因子呈染色阳性，以及对平滑肌α-肌动蛋白呈染色阴性。

HUVEC、HPAEC和HPMEC细胞分别按照PromoCell(Heidelberg Germany)的建议在内皮细胞生长培养基中生长。内皮细胞生长培养基是补充有胎牛血清(0.05ml/ml)、内皮细胞生长补充剂(牛下丘脑提取物；0.004ml ml)、90μg/ml的肝素和1μg/ml的氢化可的松的基础培养基。使用HUVEC、HPAEC和HPMEC细胞的实验是在传代数低于8的细胞上进行的。

使用Lipofectamin MessengerMAX(Invitrogen，Carlsbad，CA；Thermo FisherScientific)进行RNA转染和更多的mRNA转染。对于24孔板形式中的mRNA转染，在转染前24h接种1x10⁵个细胞/孔，以在即将转染前达到70-90汇合度。对于一个单孔，将1.5μlLipofectamine MessengerMAX试剂添加到25μl OptMEM(Invitrogen，Carlsbad，CA；ThermoFisher Scientific)中，涡旋振荡并在室温下温育10分钟。在第二个孔中，将500ng或1μgmRNA添加到25μl OptiMEM中，并涡旋振荡。温育后，将稀释的mRNA添加到稀释的Lipofectamin中，充分混合，在室温下温育5分钟，并在0.5ml的用于Hela和HEK293的完全培养基的存在下逐滴添加至细胞。对于HUVEC、HPAEC和HPMEC，更换内皮细胞生长培养基，并用OptiMEM洗涤细胞，以及然后将Lipofectamin MessengerMAxX mRNA复合溶液添加到具有预热至37℃的0.5ml OptiMEM的孔中。将细胞在37℃下温育2h，并将OptiMEM培养基更换为完全内皮细胞生长培养基(PromoCell，Heidelberg Germany)。

在所指示的时间点分析来自转染的细胞的细胞裂解液或血清。可替代地，基于与中性和PEG化共脂质组合的阳离子脂质L-精氨酰基-β-丙氨酸-N-棕榈酰基-N-油烯基-酰胺或β-(L-精氨酰基)-L-2,3-二氨基丙酸-N-棕榈酰基-N-油烯基-酰胺的mRNA-LNP用于体外转染。共脂质为二植烷酰基-PE，以及PEG化脂质为甲氧基PEG2000-DSPE。

使用多种已知方法(例如荧光标记物(例如绿色荧光蛋白(GFP))，例如报告酶(例如，萤光素酶衍生物))监测mRNA在宿主细胞中的成功引入。可替代地，还可以通过例如通过蛋白质印迹或免疫细胞化学或ELISA测量靶多肽的蛋白质表达水平来确定修饰的mRNA的转染。

使用Lipofectamin MessengerMAX(Invitrogen，Carlsbad，CA；Thermo FisherScientific)将用5-甲基胞苷和/或假尿苷(或5-甲氧基尿苷或N1-甲基假尿苷)完全修饰的mRNA转染到HUVEC或HPMEC(人肺微血管内皮细胞，PromoCell，Heidelberg)中。收集细胞裂解液，并在转染后的不同时间点(30”、1小时、2小时、4小时、6小时)通过ELISA(或免疫印迹测定(蛋白质印迹))运行来确定蛋白质表达。

Nano-Luc萤光素酶活性报告基因测量

按照报告基因测定技术手册Nano-Glo萤光素酶测定系统(Promega)，通过分析来自组织培养上清液的样品针对分泌的形式进行Nano-Glo-萤光素酶表达(Promega)的时间依赖性定量检测。简而言之，将5-20μl的血清或裂解液稀释在100μl H₂O终体积中，并在96孔GloMax 96微孔板中组合等体积的重构的Nano-Glo萤光素酶测定试剂。在室温下温育至少3分钟后，在适当的发光计中测量发光。

Tie-2和衍生物的免疫印迹检测

为了对Tie-2及衍生物进行免疫印迹检测，将蛋白裂解液装载在具有1.5mm即用型Bis-Tris凝胶和4-12％丙烯酰胺梯度的以MOPS-缓冲液作为运行辅助液的NuPage SDS-PAGE系统(腔室和电源供应)上(所有均来自Life Technologies,Grand Island,NY)。将每种裂解液样品制备至40μl最终体积。该样品包含可变体积的25μg蛋白裂解液、RIPA缓冲液以将体积补足至26μl、4μl的10x还原剂和10μl的4x SDS上样缓冲液(均来自LifeTechnologies,Grand Island,NY)。将样品在95℃加热5分钟，并装载到凝胶上。标准设置由制造商选择，200V、120mA和最大25W。运行时间为60分钟，但不超过染料运行到达凝胶下端的时间。

运行终止后，将塑料盒破裂，并将包封的凝胶转移至即用型硝酸纤维素膜套件和电源供应(iBLOT；LifeTechnologies，Grand Island，NY)。使用默认设置，蛋白质裂解液通过高安培电流从凝胶转移到膜上。

转移后，将膜在IX TBS中的5％BSA中温育15分钟，然后在IX TBS+0.1％Tween中的5％BSA中温育另外的15分钟。将针对人Tie-2蛋白的一抗或磷酸特异性抗体(P-Tie-2，P-Akt，参见下文)以1：500至1：2000稀释度在3ml的IX TBS溶液中的5％BSA中在室温下施加3小时并在定轨摇床上轻轻振荡。用IX TBS/0.1％Tween将膜洗涤3次，每次5分钟，同时轻轻振荡。二抗(山羊抗兔HRP缀合物；Abeam,Cambridge,MA)与辣根过氧化物酶缀合，并与一抗结合。将二抗在IX TBS中的5％BSA中从1：1000稀释至1：5000，并在室温下温育3小时。在温育时间结束时，将膜用IX TBS/0.1％Tween洗涤3次，每次5分钟，同时轻轻振荡。按照指示将膜在5ml Pierce WestPico化学发光底物(Thermo Fisher，Rockford，IL)中显影。

实施例2：在HPMEC、HUVEC、HPAEC和HeLa细胞中表达萤光素酶、Ang-1或Ang-1-衍生物的重组核酸构建体的表达

HeLa、HUVEC、HPAEC和HPMEC细胞的mRNA转染

从单一供体的肺中分离的原代人肺微血管内皮细胞(HPMEC)最适合用于研究人肺疾病。由于肺组织含有血液和淋巴毛细血管，因此HPMEC含有血液和淋巴微血管内皮细胞。通过免疫荧光染色对细胞进行常规分析：它们对CD31和von Willebrand因子呈染色阳性，以及对平滑肌α-肌动蛋白呈染色阴性。将HeLa细胞、HUVEC、HPMEC和HPAEC(人肺动脉内皮细胞)细胞分别在DMEM完全培养基或内皮细胞生长培养基(PromoCell，Heidelberg Germany，目录号：C-22020)中生长。内皮细胞生长培养基是补充有胎牛血清(0.05ml/ml)、内皮细胞生长补充剂(牛下丘脑提取物；0.004ml ml)、90μg/ml的肝素和1μg/ml的氢化可的松的基础培养基。使用HUVEC和HPMEC细胞的实验是在传代数低于8的细胞上进行的。

使用Lipofectamin MessengerMAX(Invitrogen，Carlsbad，CA；Thermo FisherScientific)进行mRNA转染。对于24孔板形式中的mRNA转染，在转染前24h接种1x10⁵个细胞/孔，以在即将转染前达到70-90汇合度。对于一个单孔，将1.5μl LipofectamineMessengerMAX试剂添加到25μl OptiMEM中，涡旋振荡并在室温下温育10分钟。在第二个孔中，将500ng或1μg mRNA添加到25μl OptiMEM中，涡旋振荡。温育后，将稀释的mRNA添加到稀释的Lipofectamin中，充分混合，在室温下温育5分钟，并在0.5ml的用于Hela的DMEM完全培养基的存在下逐滴添加至细胞。对于HUVEC、HPMEC和HPAEC，更换内皮细胞生长培养基，并用OptiMEM洗涤细胞，以及然后将Lipofectamin MessengerMAX mRNA复合溶液添加到具有预热至37℃的0.5ml OptiMEM的孔中。将细胞在37℃下温育2h，并将OptiMEM培养基更换为完全内皮细胞生长培养基(PromoCell，Heidelberg Germany)以及在所指示的时间点分析转染的细胞或血清。可替代地，基于与中性和PEG化共脂质组合的阳离子脂质L-精氨酰基-β-丙氨酸-N-棕榈酰基-N-油烯基-酰胺或β-(L-精氨酰基)-L-2,3-二氨基丙酸-N-棕榈酰基-N-油烯基-酰胺的mRNA-LNP用于体外转染。

可以使用多种已知方法(例如荧光标记物(例如绿色荧光蛋白(GFP))，例如报告酶(例如，萤光素酶衍生物))监测mRNA在宿主细胞中的成功引入，或还可以通过例如通过蛋白质印迹或免疫细胞化学或ELISA测量靶多肽的蛋白质表达水平来确定修饰的mRNA的转染。

Nano-Luc萤光素酶活性报告基因测量

按照报告基因测定技术手册Nano-Glo萤光素酶测定系统(Promega)，通过分析来自组织培养上清液的样品针对分泌的形式进行Nano-Glo-萤光素酶表达(Promega)的时间依赖性定量检测。简而言之，将5-20μl的血清或裂解液稀释在100μl H₂O终体积中，并在96孔GloMax 96微孔板中组合等体积的重构的Nano-Glo萤光素酶测定试剂。在室温下温育至少3分钟后，可以在适当的发光计中测量发光。

细胞裂解液和上清液中Ang-1、COM-Ang-1、CMP-Ang-1蛋白的检测

通过ELISA(人血管生成素-1Quantikine ELISA试剂盒(DANG10，R&D systems)或通过根据技术手册进行蛋白质印迹分析来自上清液组织培养物的样品来进行分泌的Ang-1和分泌的COMP-Ang-1或COMP-Ang-2表达的时间依赖性定量检测。

使用Lipofectamin MessengerMAX(Invitrogen，Carlsbad，CA；Thermo FisherScientific)将500ng的用5-甲基胞苷和假尿苷完全修饰的(COMP-Ang-1,5mC/pU)、用5-甲基胞苷和Nl-甲基-假尿苷完全修饰的(COMP-Ang-1,5mC/NlmpU)或未修饰的(COMP-Ang-，unmod)COMP-Ang-1(mRNA序列显示在SEQ ID NO：PAN05中，序列中未显示约120个核苷酸的多聚腺苷酸尾；5’帽)转染到HUVEC或HPMEC(人肺微血管内皮细胞，PromoCell，Heidelberg)中。转染后4小时，收集上清液并通过ELISA运行来确定蛋白质表达和细胞因子诱导。

为了对Ang-1及衍生物进行免疫印迹检测，将蛋白裂解液装载在具有1.5mm即用型Bis-Tris凝胶和4-12％丙烯酰胺梯度的以MOPS-缓冲液作为运行辅助液的NuPage SDS-PAGE系统(腔室和电源供应)上(所有均来自Life Technologies,Grand Island,NY)。将每种裂解液样品制备至40μl最终体积。该样品包含可变体积的25μg蛋白裂解液、RIPA缓冲液以将体积补足至26μl、4μl的10x还原剂和10μl的4x SDS上样缓冲液(均来自LifeTechnologies,Grand Island,NY)。将样品在95℃加热5分钟，并装载到凝胶上。标准设置由制造商选择，200V、120mA和最大25W。运行时间为60分钟，但不超过染料运行到达凝胶下端的时间。

运行终止后，将塑料盒破裂，并将包封的凝胶转移至即用型硝酸纤维素膜套件和电源供应(iBLOT；LifeTechnologies，Grand Island，NY)。使用默认设置，蛋白质裂解液通过高安培电流从凝胶转移到膜上。

转移后，将膜在IX TBS中的5％BSA中温育15分钟，然后在IX TBS+0.1％Tween中的5％BSA中温育另外的15分钟。将针对人Ang-1蛋白的一抗(Ang-1ab183701Abcam,Cambridge,UK)以1：5000稀释度在3ml的IX TBS溶液中的5％BSA中在4℃下过夜施加3小时并在定轨摇床上轻轻振荡。用1X TBS/0.1％Tween将膜洗涤3次，每次5分钟，同时轻轻振荡。二抗(山羊抗兔HRP缀合物；Abeam,Cambridge,MA)与辣根过氧化物酶缀合，并与一抗结合。将二抗在IX TBS中的5％BSA中以1：10000稀释，并在室温下温育3小时。在温育时间结束时，将膜用IX TBS/0.1％Tween洗涤3次，每次5分钟，同时轻轻振荡。按照指示将膜在5mlPierce WestPico化学发光底物(Thermo Fisher，Rockford，IL)中显影。蛋白质印迹检测对于人Ang-1的70kd的预期大小和对于COMP-Ang-1和CMP-Ang1的37kDa的预期大小附近的蛋白质。作为参考，重组人Ang-1蛋白购自R&D Systems(biotechne)。

结果

图10至图14、图72至图85和图92至图94中呈现的蛋白质表达数据强调了位于编码区侧翼的不同调节核苷酸序列的组合可以显著改变蛋白质表达水平。这样的变化进一步受到形成构建体的核苷酸的修饰的影响，如通过用假尿苷和5-甲基胞苷代替100％的尿苷和100％的胞苷核苷酸(图74和图77至图85中标有“*”的构建体)来举例说明的。不仅在特定的细胞类型中观察到了变化，而且在不同细胞类型之间观察到了变化。例如，PAN02(野生型Ang-1mRNA)在所有细胞系中显示最低的萤光素酶活性(图10至图14)。所有其他构建体在所有细胞类型中显示出增强的蛋白质表达，因此，使用来自不同基因的调节序列的方法可以增加蛋白质表达活性，为此，替换内源性Ang-1序列对报告基因的蛋白质表达显示更好的作用。

值得注意的是，即使是相同的调节序列在不同细胞类型中也显示出不同的蛋白质表达活性(图75至图81)。这些数据进一步支持了我们的方法，即特定调节序列的使用可以影响背景特异性的即细胞类型特异性的细胞环境中蛋白质表达的活性。

此外，我们已经表明，我们的数据还涉及不同方面，即分泌。例如，在构建体PAN12中使用的调节序列在全细胞裂解液中以及在培养基(上清液)中均显示出细胞类型特异性(HPMEC)表达(图10-14)。这表明这些序列不仅对于蛋白质表达(翻译)而且对于分泌都是最佳的。相反，构建体PAN28或多或少相等地显示在所有细胞类型中的表达。发现在构建体PAN29(和PAN58)中使用的调节序列(即MCP-1的5’-UTR和信号肽序列与vWF的3’-UTR组合)特别适用于在人(微血管)肺内皮细胞中的高效蛋白表达(参见例如图72和图75)。发现构建体PAN54中使用的调节序列(即菠菜叶绿体RPL12的5’-UTR，MCP-1的信号肽序列和vWF的3’-UTR)对于蛋白质表达和分泌同样有效，如图92所示。如图98所示，使用三种不同的ORF(即PAN52中的wt Ang-1，PAN53中的hCOMP-Ang-1和PAN59中的CMP-Ang-1)，PAN29的调节序列在指导在原代人肺微内皮细胞(HPMEC)中的表达中也是有功能的。相反，包含人Ang-1的内源性5’-和3’-UTR的mRNA构建体(PAN01)未翻译(图98)。图99显示所有四种mRNA构建体均显示出相当的质量(完整性和纯度)。

实施例3：编码野生型Tie-2(PAN60)或活化Tie-2突变(例如R849W(PAN61))的修饰的mRNA的转染后的Tie-2途径活化

如上文实施例1中先前所述的，通过PCR模板的体外转录产生含有异源5’和3’UTR的修饰的mRNA。使用Lipofectamin MessengerMAX(Invitrogen,Carlsbad,CA；ThermoFisher Scientific.)将不同浓度的编码活化Tie-2突变(例如R849W)的该mRNA在编码野生型Tie-2的mRNA之后转染到不同的细胞系(HeLa，原代内皮细胞，例如HUVEC或HPMEC或HPAEC)中。对于定性蛋白质印迹，在mRNA转染后不同时间点(1-24小时)用抗磷酸酪氨酸抗体(R&D systems)探测细胞裂解液，以评估Tie-2磷酸化(pTyr，140kD)。剥去印迹并用抗-Tie-2抗体(R&D systems)重新探测以检测总Tie-2。对于定量测量，按照制造商的方案，使用人Tie-2 DuoSet ELISA试剂盒或人磷酸-Tie-2 DuoSet IC ELISA(例如，两个ELISA-试剂盒均来自R&D systems)测量人Tie-2或磷酸-Tie-2来进行两种不同的ELISA。

与来源于用编码野生型Tie-2mRNA的mRNA转染的细胞的细胞裂解液相比或与未转染的细胞相比，编码Tie-2突变(PAN61，R849W)的mRNA的转染增加磷酸-Tie-2的存在。在存在或不存在使用重组人Ang-1配体的共刺激的情况下观察到Tie-2磷酸化的这样的增加，并且其可以在不同的细胞系中观察到。为了证实Tie-2信号传导途径的活化并通过表达Tie-2(R849W)衍生物来证明生物学相关的功能性下游信号转导，在时程实验中证明了Akt的磷酸化。这些实验表明，编码Tie-2活化突变(R849W)的mRNA在活化Tie-2信号传导途径上是功能性的并且与编码wt Tie-2的mRNA相比更强。可以在不存在或存在Tie-2配体(例如Ang-1)的情况下在人内皮和/或非内皮细胞中证明所述途径的这些超活化。

实施例4：通过静脉内施用用于体内应用的阳离子LNP中的mRNA制剂

对于体内实验，在以β-(L-精氨酰基)-L-2,3-二氨基丙酸-N-棕榈酰基-N-油烯基-酰胺为阳离子脂质的配制过程中制备mRNA-LNP。可替代地，阳离子脂质L-精氨酰基-β-丙氨酸-N-棕榈酰基-N-油烯基-酰胺可以在相同的程序中用于制备mRNA-LNP。

使用针对siRNA描述的方法(Chen,S.,Tam,Y.Y.,Lin,P.J.,Sung,M.M.,Tam,Y.K.,和Cullis,P.R.(2016),Influence of particle size on the in vivo potency oflipid nanoparticle formulations of siRNA.J.Control.Release 235,236–244和(ii)专利申请US20170121712)的改进程序制备mRNA-LNP制剂。

简而言之，将脂质以适当的摩尔比(例如，50：49：1的β-(L-精氨酰基)-L-2,3-二氨基丙酸-N-棕榈酰基-N-油烯基-酰胺：DPyPE：mPEG2000-DSPE)溶解在乙醇中。使用微流体混合器(

Precision Nanosystems,Vancouver,BC)和18ml/min的流速以2：1(水溶液：乙醇)的体积比将脂质混合物与mRNA的等渗蔗糖溶液合并。类似地，可以使用柠檬酸盐或乙酸盐缓冲的mRNA溶液(pH 3-4)和略有不同的3：1(v/v；水溶液：乙醇)的混合比例和12ml/min的流速获得LNP制剂。

在混合过程之后，使用3.5K MWCO Slide-A-Lyzer透析盒(Thermo FisherScientific)针对10mM HEPES或TRIS缓冲的等渗蔗糖溶液在4℃下透析制剂至少18小时。代替蔗糖，其他糖类(如海藻糖或葡萄糖)可以在配制过程中同等使用。

随后，测试制剂的粒径(Zetasizer Nano ZS仪器(Malvern Instruments Ltd，Malvern，UK)、RNA封装(Quant-iT RiboGreen RNA测定试剂盒，遵循制造商(Thermo FisherScientific)的方案)和内毒素并发现制剂的尺寸为30至100nm，Zeta电位>25mV，显示大于90％的mRNA封装和<1EU/ml的内毒素。

mRNA-LNP制剂以～0.3μg/μl的RNA浓度和～0.03-0.05(wt/wt)的RNA与总脂质的比率在-80℃下储存，直到进一步在体外或体内使用。

在说明书、权利要求书和/或附图中公开的本发明的特征可以单独地和以其任何组合是用于以其各种形式实现本发明的材料。

序列表

<110> 潘泽尔纳疗法有限公司

<120> 重组核酸构建体

<130> P 10045 PCT

<150> EP 18 188 489.1

<151> 2018-08-10

<150> EP 18 194 023.0

<151> 2018-09-12

<150> EP 18 248 243.0

<151> 2018-12-28

<160> 125

<170> PatentIn version 3.5

<210> 1

<211> 38

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成的

<400> 1

taatacgact cactataggg ccctaagcca tcagcaat 38

<210> 2

<211> 38

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成的

<400> 2

taatacgact cactatagga aagtgattga ttcggata 38

<210> 3

<211> 38

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成的

<400> 3

taatacgact cactataggt ccccattgaa taacagcc 38

<210> 4

<211> 38

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成的

<400> 4

taatacgact cactatagga taaaagccca ggggcaag 38

<210> 5

<211> 38

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成的

<400> 5

taatacgact cactataggg tcagccatct ttcaattg 38

<210> 6

<211> 38

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成的

<400> 6

taatacgact cactataggc atatcttcat tcttcact 38

<210> 7

<211> 38

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成的

<400> 7

taatacgact cactatagga taaaagccta gtggccat 38

<210> 8

<211> 38

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成的

<400> 8

taatacgact cactataggg aggaaccgag aggctgag 38

<210> 9

<211> 38

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成的

<400> 9

taatacgact cactataggg gagctgttta cccccact 38

<210> 10

<211> 38

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成的

<400> 10

taatacgact cactatagga aagtgattga ttcggata 38

<210> 11

<211> 139

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成的

<400> 11

tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt 60

tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt 120

gccttttgca agataagag 139

<210> 12

<211> 139

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成的

<400> 12

tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt 60

tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt 120

gccttttgca agataagag 139

<210> 13

<211> 139

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成的

<400> 13

tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt 60

tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt 120

gaattttaaa gtttattta 139

<210> 14

<211> 139

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成的

<400> 14

tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt 60

tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt 120

atagtttaat gtattttaa 139

<210> 15

<211> 139

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成的

<400> 15

tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt 60

tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt 120

ttaactacat ctaaaccca 139

<210> 16

<211> 139

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成的

<400> 16

tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt 60

tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt 120

tcgctacaaa tcaaaaggc 139

<210> 17

<211> 139

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成的

<400> 17

tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt 60

tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt 120

tgtacaaaaa tatatttat 139

<210> 18

<211> 144

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成的

<400> 18

tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt 60

tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt 120

tttacagtaa ggaaaaaaat attt 144

<210> 19

<211> 139

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成的

<400> 19

tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt 60

tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt 120

gccttttgca agataagag 139

<210> 20

<211> 73

<212> DNA

<213> 智人（Homo sapiens）

<220>

<221> 5'UTR

<222> (1)..(73)

<400> 20

gaggaaccga gaggctgaga ctaacccaga aacatccaat tctcaaactg aagctcgcac 60

tctcgcctcc agc 73

<210> 21

<211> 69

<212> DNA

<213> 智人

<220>

<221> sig_肽

<222> (1)..(69)

<400> 21

atgaaagtct ctgccgccct tctgtgcctg ctgctcatag cagccacctt cattccccaa 60

gggctcgct 69

<210> 22

<211> 23

<212> PRT

<213> 智人

<220>

<221> 信号

<222> (1)..(23)

<400> 22

Met Lys Val Ser Ala Ala Leu Leu Cys Leu Leu Leu Ile Ala Ala Thr

1 5 10 15

Phe Ile Pro Gln Gly Leu Ala

20

<210> 23

<211> 373

<212> DNA

<213> 智人

<220>

<221> 3'UTR

<222> (1)..(373)

<400> 23

acactcactc cacaacccaa gaatctgcag ctaacttatt ttcccctagc tttccccaga 60

caccctgttt tattttatta taatgaattt tgtttgttga tgtgaaacat tatgccttaa 120

gtaatgttaa ttcttattta agttattgat gttttaagtt tatctttcat ggtactagtg 180

ttttttagat acagagactt ggggaaattg cttttcctct tgaaccacag ttctacccct 240

gggatgtttt gagggtcttt gcaagaatca ttaatacaaa gaattttttt taacattcca 300

atgcattgct aaaatattat tgtggaaatg aatattttgt aactattaca ccaaataaat 360

atatttttgt aca 373

<210> 24

<211> 94

<212> DNA

<213> 菠菜

<220>

<221> 5'UTR

<222> (1)..(94)

<400> 24

catatcttca ttcttcactc tttccccccc cccccttatc ctcctatcta atcctctcat 60

ctctctcctc ctcttcctcc aacaacaact aaca 94

<210> 25

<211> 148

<212> DNA

<213> 菠菜

<220>

<221> 3'UTR

<222> (1)..(148)

<400> 25

ttttgagtaa ttttcaattt tgtttttgtt tttgtttttg ttgttgggag ttgttgtaat 60

ttggtaaatg ttggggtcac taaaatcttt tgttgcaatt ttagcacctt tttattagat 120

atataaaatt gggtttagat gtagttaa 148

<210> 26

<211> 329

<212> DNA

<213> 智人

<220>

<221> 5'UTR

<222> (1)..(329)

<400> 26

aaagtgattg attcggatac tgacactgta ggatctgggg agagaggaac aaaggaccgt 60

gaaagctgct ctgtaaaagc tgacacagcc ctcccaagtg agcaggactg ttcttcccac 120

tgcaatctga cagtttactg catgcctgga gagaacacag cagtaaaaac caggtttgct 180

actggaaaaa gaggaaagag aagactttca ttgacggacc cagccatggc agcgtagcag 240

ccctgcgttt tagacggcag cagctcggga ctctggacgt gtgtttgccc tcaagtttgc 300

taagctgctg gtttattact gaagaaaga 329

<210> 27

<211> 54

<212> DNA

<213> 智人

<220>

<221> sig_肽

<222> (1)..(54)

<400> 27

atgtggcaga ttgttttctt tactctgagc tgtgatcttg tcttggccgc agcc 54

<210> 28

<211> 18

<212> PRT

<213> 智人

<220>

<221> 信号

<222> (1)..(18)

<400> 28

Met Trp Gln Ile Val Phe Phe Thr Leu Ser Cys Asp Leu Val Leu Ala

1 5 10 15

Ala Ala

<210> 29

<211> 3450

<212> DNA

<213> 智人

<220>

<221> 3'UTR

<222> (1)..(3450)

<400> 29

acatcccagt ccacctgagg aactgtctcg aactattttc aaagacttaa gcccagtgca 60

ctgaaagtca cggctgcgca ctgtgtcctc ttccaccaca gagggcgtgt gctcggtgct 120

gacgggaccc acatgctcca gattagagcc tgtaaacttt atcacttaaa cttgcatcac 180

ttaacggacc aaagcaagac cctaaacatc cataattgtg attagacaga acacctatgc 240

aaagatgaac ccgaggctga gaatcagact gacagtttac agacgctgct gtcacaacca 300

agaatgttat gtgcaagttt atcagtaaat aactggaaaa cagaacactt atgttataca 360

atacagatca tcttggaact gcattcttct gagcactgtt tatacactgt gtaaataccc 420

atatgtcctg aattcaccat cactatcaca attaaaagga agaaaaaaac tctctaagcc 480

ataaaaagac atattcaggg atattctgag aaggggttac tagaagttta atatttggaa 540

aaacagttag tgcattttta ctccatctct taggtgcttt aaatttttat ttcaaaaaca 600

gcgtatttac atttatgttg acagcttagt tataagttaa tgctcaaata cgtatttcaa 660

atttatatgg tagaaacttc cagaatctct gaaattatca acagaaacgt gccattttag 720

tttatatgca gaccgtacta tttttttctg cctgattgtt aaatatgaag gtatttttag 780

taattaaata taacttatta ggggatatgc ctatgtttaa cttttatgat aatatttaca 840

attttataat ttgtttccaa aagacctaat tgtgccttgt gataaggaaa cttcttactt 900

ttaatgatga ggaaaattat acatttcatt ctatgacaaa gaaactttac tatcttctca 960

ctattctaaa acagaggtct gttttctttc ctagtaagat atatttttat agaactagac 1020

tacaatttaa tttctggttg agaaaagcct tctatttaag aaatttacaa agctatatgt 1080

ctcaagattc acccttaaat ttacttaagg aaaaaaataa ttgacactag taagtttttt 1140

tatgtcaatc agcaaactga aaaaaaaaaa agggtttcaa agtgcaaaaa caaaatctga 1200

tgttcataat atatttaaat atttaccaaa aatttgagaa cacagggctg ggcgcagtgg 1260

ctcacaccta taatcccagt acattggtag gcaaggtggg cagatcacct gaggtcagga 1320

gttcaagacc agcctggaca acatggtgaa accctgtctc tactaaataa tacaaaaatt 1380

agccaggcgt gctggcgggc acctgtaatc ccagctactc gggaggctga ggcagggaga 1440

attgcttgca ccagggaggt agaggttgca gtgagccaag atcgcaccac tgcactccag 1500

ccggggcaac agagcaagac tccatctcaa aaaaaaaaaa aaaaaaagaa agaaaagaaa 1560

atttgagaac acagctttat actcgggact acaaaaccat aaactcctgg agttttaact 1620

ccttttgaaa ttttcatagt acaattaata ctaatgaaca tttgtgtaaa gctttataat 1680

ttaaaggcaa tttctcatat attcttttct gaatcatttg caaggaagtt cagagtccag 1740

tctgtaacta gcatctacta tatgtctgtc ttcaccttac agtgttctac cattattttt 1800

tctttattcc atttcaaaat ctaatttatt ttaccccaac ttctccccac cacttgacgt 1860

agttttagaa cacacaggtg ttgctacata tttggagtca atgatggact ctggcaaagt 1920

caaggctctg ttttatttcc accaaggtgc acttttccaa caactattta actagttaag 1980

aacctcccta tcttagaact gtatctactt tatatttaag aaggttttat gaattcaaca 2040

acggtatcat ggccttgtat caagttgaaa aacaactgaa aataagaaaa tttcacagcc 2100

tcgaaagaca acaacaagtt tctaggatat ctcaatgaca agagtgatgg atacttaggt 2160

agggaaacgc taatgcagga aaaactggca acaacacaat ttatatcaat tctctttgta 2220

ggcaggtgat aaaaaattca aggacaaatc tcattatgtc attgtgcatc atatataatc 2280

tcttatgagc gagaatgggg ggaatttgtg tttttacttt acacttcaat tccttacacg 2340

gtatttcaaa caaacagttt tgctgagagg agcttttgtc tctccttaag aaaatgttta 2400

taaagctgaa aggaaatcaa acagtaatct taaaaatgaa aacaaaacaa cccaacaacc 2460

tagataacta cagtgatcag ggagcacagt tcaactcctt gttatgtttt agtcatatgg 2520

cctactcaaa cagctaaata acaacaccag tggcagataa aaatcaccat ttatctttca 2580

gctattaatc ttttgaatga ataaactgtg acaaacaaat taacattttt gaacatgaaa 2640

ggcaacttct gcacaatcct gtatccaagc aaactttaaa ttatccactt aattattact 2700

taatcttaaa aaaaattaga acccagaact tttcaatgaa gcatttgaaa gttgaagtgg 2760

aatttaggaa agccataaaa atataaatac tgttatcaca gcaccagcaa gccataatct 2820

ttatacctat cagttctatt tctattaaca gtaaaaacat taagcaagat ataagactac 2880

ctgcccaaga attcagtctt ttttcatttt tgtttttctc agttctgagg atgttaatcg 2940

tcaaattttc tttggactgc attcctcact actttttgca caatggtctc acgttctcac 3000

atttgttctc gcgaataaat tgataaaagg tgttaagttc tgtgaatgtc tttttaatta 3060

tgggcataat tgtgcttgac tggataaaaa cttaagtcca cccttatgtt tataataatt 3120

tcttgagaac agcaaactgc atttaccatc gtaaaacaac atctgactta cgggagctgc 3180

agggaagtgg tgagacagtt cgaacggctc ctcagaaatc cagtgaccca attctaaaga 3240

ccatagcacc tgcaagtgac acaacaagca gatttattat acatttatta gccttagcag 3300

gcaataaacc aagaatcact ttgaagacac agcaaaaagt gatacactcc gcagatctga 3360

aatagatgtg ttctcagaca acaaagtccc ttcagaatct tcatgttgca taaatgttat 3420

gaatattaat aaaaagttga ttgagaaaaa 3450

<210> 30

<211> 121

<212> DNA

<213> 智人

<220>

<221> 5'UTR

<222> (1)..(121)

<400> 30

gtctcaatat tagagtctca acccccaata aatataggac tggagatgtc tgaggctcat 60

tctgccctcg agcccaccgg gaacgaaaga gaagctctat ctcccctcca ggagcccagc 120

t 121

<210> 31

<211> 87

<212> DNA

<213> 智人

<220>

<221> sig_肽

<222> (1)..(87)

<400> 31

atgaactcct tctccacaag cgccttcggt ccagttgcct tctccctggg gctgctcctg 60

gtgttgcctg ctgccttccc tgcccca 87

<210> 32

<211> 29

<212> PRT

<213> 智人

<220>

<221> 信号

<222> (1)..(29)

<400> 32

Met Asn Ser Phe Ser Thr Ser Ala Phe Gly Pro Val Ala Phe Ser Leu

1 5 10 15

Gly Leu Leu Leu Val Leu Pro Ala Ala Phe Pro Ala Pro

20 25

<210> 33

<211> 429

<212> DNA

<213> 智人

<220>

<221> 3'UTR

<222> (1)..(429)

<400> 33

catgggcacc tcagattgtt gttgttaatg ggcattcctt cttctggtca gaaacctgtc 60

cactgggcac agaacttatg ttgttctcta tggagaacta aaagtatgag cgttaggaca 120

ctattttaat tatttttaat ttattaatat ttaaatatgt gaagctgagt taatttatgt 180

aagtcatatt tatattttta agaagtacca cttgaaacat tttatgtatt agttttgaaa 240

taataatgga aagtggctat gcagtttgaa tatcctttgt ttcagagcca gatcatttct 300

tggaaagtgt aggcttacct caaataaatg gctaacttat acatattttt aaagaaatat 360

ttatattgta tttatataat gtataaatgg tttttatacc aataaatggc attttaaaaa 420

attcagcaa 429

<210> 34

<211> 255

<212> DNA

<213> 智人

<220>

<221> 5'UTR

<222> (1)..(255)

<400> 34

gtggcagctc acagctattg tggtgggaaa gggagggtgg ttggtggatg tcacagcttg 60

ggctttatct cccccagcag tggggactcc acagcccctg ggctacataa cagcaagaca 120

gtccggagct gtagcagacc tgattgagcc tttgcagcag ctgagagcat ggcctagggt 180

gggcggcacc attgtccagc agctgagttt cccagggacc ttggagatag ccgcagccct 240

catttgcagg ggaag 255

<210> 35

<211> 66

<212> DNA

<213> 智人

<220>

<221> sig_肽

<222> (1)..(66)

<400> 35

atgattcctg ccagatttgc cggggtgctg cttgctctgg ccctcatttt gccagggacc 60

ctttgt 66

<210> 36

<211> 22

<212> PRT

<213> 智人

<220>

<221> 信号

<222> (1)..(22)

<400> 36

Met Ile Pro Ala Arg Phe Ala Gly Val Leu Leu Ala Leu Ala Leu Ile

1 5 10 15

Leu Pro Gly Thr Leu Cys

20

<210> 37

<211> 141

<212> DNA

<213> 智人

<220>

<221> 3'UTR

<222> (1)..(141)

<400> 37

ggctgctgca gctgcatggg tgcctgctgc tgcctgcctt ggcctgatgg ccaggccaga 60

gtgctgccag tcctctgcat gttctgctct tgtgcccttc tgagcccaca ataaaggctg 120

agctcttatc ttgcaaaagg c 141

<210> 38

<211> 243

<212> DNA

<213> 智人

<220>

<221> 5'UTR

<222> (1)..(243)

<400> 38

ataaaagccc aggggcaagc ggtccggata acggctagcc tgaggagctg ctgcgacagt 60

ccactacctt tttcgagagt gactcccgtt gtcccaaggc ttcccagagc gaacctgtgc 120

ggctgcaggc accggcgcgt cgagtttccg gcgtccggaa ggaccgagct cttctcgcgg 180

atccagtgtt ccgtttccag cccccaatct cagagcggag ccgacagaga gcagggaacc 240

ggc 243

<210> 39

<211> 258

<212> DNA

<213> 智人

<220>

<221> 3'UTR

<222> (1)..(258)

<400> 39

gggcctttcc aagattgctg tttttgtttt ggagcttcaa gactttgcat ttcctagtat 60

ttctgtttgt cagttctcaa tttcctgtgt ttgcaatgtt gaaatttttt ggtgaagtac 120

tgaacttgct ttttttccgg tttctacatg cagagatgaa tttatactgc catcttacga 180

ctatttcttc tttttaatac acttaactca ggccattttt taagttggtt acttcaaagt 240

aaataaactt taaaattc 258

<210> 40

<211> 261

<212> DNA

<213> 智人

<220>

<221> 5'UTR

<222> (1)..(261)

<400> 40

gggctggggg agggtatata agccgagtag gcgacggtga ggtcgacgcc ggccaagaca 60

gcacagacag attgacctat tggggtgttt cgcgagtgtg agagggaagc gccgcggcct 120

gtatttctag acctgccctt cgcctggttc gtggcgcctt gtgaccccgg gcccctgccg 180

cctgcaagtc ggaaattgcg ctgtgctcct gtgctacggc ctgtggctgg actgcctgct 240

gctgcccaac tggctggcaa g 261

<210> 41

<211> 54

<212> DNA

<213> 智人

<220>

<221> sig_肽

<222> (1)..(54)

<400> 41

atgaagctct ccctggtggc cgcgatgctg ctgctgctca gcgcggcgcg ggcc 54

<210> 42

<211> 18

<212> PRT

<213> 智人

<220>

<221> 信号

<222> (1)..(18)

<400> 42

Met Lys Leu Ser Leu Val Ala Ala Met Leu Leu Leu Leu Ser Ala Ala

1 5 10 15

Arg Ala

<210> 43

<211> 1744

<212> DNA

<213> 智人

<220>

<221> 3'UTR

<222> (1)..(1744)

<400> 43

acactgatct gctagtgctg taatattgta aatactggac tcaggaactt ttgttaggaa 60

aaaattgaaa gaacttaagt ctcgaatgta attggaatct tcacctcaga gtggagttga 120

aactgctata gcctaagcgg ctgtttactg cttttcatta gcagttgctc acatgtcttt 180

gggtgggggg gagaagaaga attggccatc ttaaaaagcg ggtaaaaaac ctgggttagg 240

gtgtgtgttc accttcaaaa tgttctattt aacaactggg tcatgtgcat ctggtgtagg 300

aagttttttc taccataagt gacaccaata aatgtttgtt atttacactg gtctaatgtt 360

tgtgagaagc ttctaattag atcaattact tattttagga aatttaagac tagatactcg 420

tgtgtggggt gaggggaggg agtatttggt atgttgggat aaggaaacac ttctatttaa 480

tgcttccagg gatttttttt ttttttttta accctcctgg gcccaagtga tccttccacc 540

tcagtctccc agctaattga gaccacaggc ttgttaccac catgctcggc ttttgcatta 600

atctaagaaa aggggagaga agttaatcca catctttact caggcaaggg gcatttcaca 660

gtgcccaaga gtggggtttt cttgaacata cttggtttcc tatttcccct tatctttcta 720

aaactgcctt tctggtggct ttttttaaaa ttattactaa tgatgctttt atagctgctt 780

ggattctctg agaaatgatg gggagtgagt gatcactggt attaacttta tacacttgga 840

tttcatttgt aactttagga tgtaaaggta tattgtgaac cctagctgtg tcagaatctc 900

catccctgaa atttctcatt agtggtactg gggtgggatc ttggatggtg acattgaaac 960

tacactaaat cccctcacta tgaatgggtt gttaaaggca atggtttgtg tcaaaactgg 1020

tttaggatta cttagattgt gttcctgaag aaaagagtcc aggtaaatgg tatgatcaat 1080

aaaggacagg ctggtgctaa cataaaatcc aatattgtaa tcctagcact ttgggaggcc 1140

aaggcgggtg gatcacaagg tcaagagata gagaccatct ttgccaacat ggtgaaactc 1200

catctctact gaaaatacaa aaattagctg ggcgtggtag tgcaagctga aggctgaggc 1260

aggagaatca ctcgaacccg ggaggcagag gttgcagtga gccgagatca caccactgta 1320

ctccagcccg gcactccagc ctggcgacaa gagtgagact ccacctcaaa aaaaaaaaaa 1380

agaatccaat actgcccaag gataggtatt ttatagatgg gcaactggct gaaaggttaa 1440

ttctctaggg ctagtagaac tggatcccaa caccaaactc ttaattagac ctaggcctca 1500

gctgcactgc ccgaaaagca tttgggcaga ccctgagcag aatactggtc tcaggccaag 1560

cccaatacag ccattaaaga tgacctacag tgctgtgtac cctggggcaa tagggttaaa 1620

tggtagttag caactagggc tagtcttccc ttacctcaaa ggctctcact accgtggacc 1680

acctagtctg taactctttc tgaggagctg ttactgaata ttaaaaagat agacttcaac 1740

tatg 1744

<210> 44

<211> 128

<212> DNA

<213> 智人

<220>

<221> 5'UTR

<222> (1)..(128)

<400> 44

gtcagccatc tttcaattgt gttcgcagcc gccgccgcgc cgccgtcgct ctccaacgcc 60

agcgccgcct ctcgctcgcc gagctccagc cgaaggagaa ggggggtaag taaggaggtc 120

tctgtacc 128

<210> 45

<211> 521

<212> DNA

<213> 智人

<220>

<221> 3'UTR

<222> (1)..(521)

<400> 45

gaatccacta tgatgggaaa catttcattc tcaaaaaaaa aaaaaaaaat ttctcttctt 60

cctgttattg gtagttctga acgttagata ttttttttcc atggggtcaa aaggtaccta 120

agtatatgat tgcgagtgga aaaatagggg acagaaatca ggtattggca gtttttccat 180

tttcatttgt gtgtgaattt ttaatataaa tgcggagacg taaagcatta atgcaagtta 240

aaatgtttca gtgaacaagt ttcagcggtt caactttata ataattataa ataaacctgt 300

taaatttttc tggacaatgc cagcatttgg atttttttaa aacaagtaaa tttcttattg 360

atggcaacta aatggtgttt gtagcatttt tatcatacag tagattccat ccattcacta 420

tacttttcta actgagttgt cctacatgca agtacatgtt tttaatgttg tctgtcttct 480

gtgctgttcc tgtaagtttg ctattaaaat acattaaact a 521

<210> 46

<211> 118

<212> DNA

<213> 智人

<220>

<221> 5'UTR

<222> (1)..(118)

<400> 46

tccccattga ataacagcca agttgctttg gtttctattt ctttgttaag tcgttccctc 60

tacaaaggac ttcctagtgg gtgtgaaagg cagcggtggc cacagaggcg gcggagag 118

<210> 47

<211> 578

<212> DNA

<213> 智人

<220>

<221> 3'UTR

<222> (1)..(578)

<400> 47

gcggcttcct ggccctgggg ccgggggctg gggtgtgggg cagtctgggt cctctcatca 60

tccccacttc ccaggcccag cctttccaac cctgcctggg atctgggctt taatgcagag 120

gccatgtcct tgtctggtcc tgcttctggc tacagccacc ctggaacgga gaaggcagct 180

gacggggatt gccttcctca gccgcagcag cacctggggc tccagctgct ggaatcctac 240

catcccagga ggcaggcaca gccagggaga ggggaggagt gggcagtgaa gatgaagccc 300

catgctcagt cccctcccat cccccacgca gctccacccc agtcccaagc caccagctgt 360

ctgctcctgg tgggaggtgg cctcctcagc ccctcctctc tgacctttaa cctcactctc 420

accttgcacc gtgcaccaac ccttcacccc tcctggaaag caggcctgat ggcttcccac 480

tggcctccac cacctgacca gagtgttctc ttcagaggac tggctccttt cccagtgtcc 540

ttaaaataaa gaaatgaaaa tgcttgttgg cacattca 578

<210> 48

<211> 4367

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成的

<400> 48

gccctaagcc atcagcaatc cttagtatag gggcacactc atgcattcct gtcaagtcat 60

cttgtgaaag gctgcctgct tccagcttgg cttggatgtg caaccttaat aaaactcact 120

gaggtctggg agaaaatagc agatctgcag cagatagggt agaggaaagg gtctagaata 180

tgtacacgca gctgactcag gcaggctcca tgctgaacgg tcacacagag aggaaacaat 240

aaatctcagc tactatgcaa taaatatctc aagttttaac gaagaaaaac atcattgcag 300

tgaaataaaa aattttaaaa ttttagaaca aagctaacaa atggctagtt ttctatgatt 360

cttcttcaaa cgctttcttt gagggggaaa gagtcaaaca aacaagcagt tttacctgaa 420

ataaagaact agttttagag gtcagaagaa aggagcaagt tttgcgagag gcacggaagg 480

agtgtgctgg cagtacaatg acagttttcc tttcctttgc tttcctcgct gccattctga 540

ctcacatagg gtgcagcaat cagcgccgaa gtccagaaaa cagtgggaga agatataacc 600

ggattcaaca tgggcaatgt gcctacactt tcattcttcc agaacacgat ggcaactgtc 660

gtgagagtac gacagaccag tacaacacaa acgctctgca gagagatgct ccacacgtgg 720

aaccggattt ctcttcccag aaacttcaac atctggaaca tgtgatggaa aattatactc 780

agtggctgca aaaacttgag aattacattg tggaaaacat gaagtcggag atggcccaga 840

tacagcagaa tgcagttcag aaccacacgg ctaccatgct ggagatagga accagcctcc 900

tctctcagac tgcagagcag accagaaagc tgacagatgt tgagacccag gtactaaatc 960

aaacttctcg acttgagata cagctgctgg agaattcatt atccacctac aagctagaga 1020

agcaacttct tcaacagaca aatgaaatct tgaagatcca tgaaaaaaac agtttattag 1080

aacataaaat cttagaaatg gaaggaaaac acaaggaaga gttggacacc ttaaaggaag 1140

agaaagagaa ccttcaaggc ttggttactc gtcaaacata tataatccag gagctggaaa 1200

agcaattaaa cagagctacc accaacaaca gtgtccttca gaagcagcaa ctggagctga 1260

tggacacagt ccacaacctt gtcaatcttt gcactaaaga aggtgtttta ctaaagggag 1320

gaaaaagaga ggaagagaaa ccatttagag actgtgcaga tgtatatcaa gctggtttta 1380

ataaaagtgg aatctacact atttatatta ataatatgcc agaacccaaa aaggtgtttt 1440

gcaatatgga tgtcaatggg ggaggttgga ctgtaataca acatcgtgaa gatggaagtc 1500

tagatttcca aagaggctgg aaggaatata aaatgggttt tggaaatccc tccggtgaat 1560

attggctggg gaatgagttt atttttgcca ttaccagtca gaggcagtac atgctaagaa 1620

ttgagttaat ggactgggaa gggaaccgag cctattcaca gtatgacaga ttccacatag 1680

gaaatgaaaa gcaaaactat aggttgtatt taaaaggtca cactgggaca gcaggaaaac 1740

agagcagcct gatcttacac ggtgctgatt tcagcactaa agatgctgat aatgacaact 1800

gtatgtgcaa atgtgccctc atgttaacag gaggatggtg gtttgatgct tgtggcccct 1860

ccaatctaaa tggaatgttc tatactgcgg gacaaaacca tggaaaactg aatgggataa 1920

agtggcacta cttcaaaggg cccagttact ccttacgttc cacaactatg atgattcgac 1980

ctttagattt ttgaaagcgc aatgtcagaa gcgattatga aagcaacaaa gaaatccgga 2040

gaagctgcca ggtgagaaac tgtttgaaaa cttcagaagc aaacaatatt gtctcccttc 2100

cagcaataag tggtagttat gtgaagtcac caaggttctt gaccgtgaat ctggagccgt 2160

ttgagttcac aagagtctct acttggggtg acagtgctca cgtggctcga ctatagaaaa 2220

ctccactgac tgtcgggctt taaaaaggga agaaactgct gagcttgctg tgcttcaaac 2280

tactactgga ccttattttg gaactatggt agccagatga taaatatggt taatttcatg 2340

taaaacagaa aaaaagagtg aaaaagagaa tatacatgaa gaatagaaac aagcctgcca 2400

taatcctttg gaaaagatgt attataccag tgaaaaggtg ttatatctat gcaaacctac 2460

taacaaatta tactgttgca caattttgat aaaaatttag aacagcattg tcctctgagt 2520

tggttaaatg ttaatggatt tcagaagcct aattccagta tcatacttac tagttgattt 2580

ctgcttaccc atcttcaaat gaaaattcca tttttgtaag ccataatgaa ctgtagtaca 2640

tggacaataa gtgtgtggta gaaacaaact ccattactct gatttttgat acagttttca 2700

gaaaaagaaa tgaacataat caagtaagga tgtatgtggt gaaaacttac cacccccata 2760

ctatggtttt catttactct aaaaactgat tgaatgatat ataaatatat ttatagcctg 2820

agtaaagtta aaagaatgta aaatatatca tcaagttctt aaaataatat acatgcattt 2880

aatatttcct ttgatattat acaggaaagc aatattttgg agtatgttaa gttgaagtaa 2940

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taacttcatt attttaaaaa tatttttaga actccaatac tcaccctgtt atgtcttgct 3060

aatttaaatt ttgctaatta actgaaacat gcttaccaga ttcacactgt tccagtgtct 3120

ataaaagaaa cactttgaag tctataaaaa ataaaataat tataaatatc attgtacata 3180

gcatgtttat atctgcaaaa aacctaatag ctaattaatc tggaatatgc aacattgtcc 3240

ttaattgatg caaataacac aaatgctcaa agaaatctac tatatccctt aatgaaatac 3300

atcattcttc atatatttct ccttcagtcc attcccttag gcaattttta atttttaaaa 3360

attattatca ggggagaaaa attggcaaaa ctattatatg taagggaaat atatacaaaa 3420

agaaaattaa tcatagtcac ctgactaaga aattctgact gctagttgcc ataaataact 3480

caatggaaat attcctatgg gataatgtat tttaagtgaa tttttggggt gcttgaagtt 3540

actgcattat tttatcaaga agtcttctct gcctgtaagt gtccaaggtt atgacagtaa 3600

acagttttta ttaaaacatg agtcactatg ggatgagaaa attgaaataa agctactggg 3660

cctcctctca taaaagagac agttgttggc aaggtagcaa taccagtttc aaacttggtg 3720

acttgatcca ctatgcctta atggtttcct ccatttgaga aaataaagct attcacattg 3780

ttaagaaaaa tactttttaa agtttaccat caagtctttt ttatatttat gtgtctgtat 3840

tctacccctt tttgccttac aagtgatatt tgcaggtatt ataccatttt tctattcttg 3900

gtggcttctt catagcaggt aagcctctcc ttctaaaaac ttctcaactg ttttcattta 3960

agggaaagaa aatgagtatt ttgtcctttt gtgttcctac agacactttc ttaaaccagt 4020

ttttggataa agaatactat ttccaaactc atattacaaa aacaaaataa aataataaaa 4080

aaagaaagca tgatatttac tgttttgttg tctgggtttg agaaatgaaa tattgtttcc 4140

aattatttat aataaatcag tataaaatgt tttatgattg ttatgtgtat tatgtaatac 4200

gtacatgttt atggcaattt aacatgtgta ttcttttaat tgtttcagaa taggataatt 4260

aggtattcga attttgtctt taaaattcat gtggtttcta tgcaaagttc ttcatatcat 4320

cacaacatta tttgatttaa ataaaattga aagtaatatt tgtgcaa 4367

<210> 49

<211> 3782

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成的

<400> 49

gccctaagcc atcagcaatc cttagtatag gggcacactc atgcattcct gtcaagtcat 60

cttgtgaaag gctgcctgct tccagcttgg cttggatgtg caaccttaat aaaactcact 120

gaggtctggg agaaaatagc agatctgcag cagatagggt agaggaaagg gtctagaata 180

tgtacacgca gctgactcag gcaggctcca tgctgaacgg tcacacagag aggaaacaat 240

aaatctcagc tactatgcaa taaatatctc aagttttaac gaagaaaaac atcattgcag 300

tgaaataaaa aattttaaaa ttttagaaca aagctaacaa atggctagtt ttctatgatt 360

cttcttcaaa cgctttcttt gagggggaaa gagtcaaaca aacaagcagt tttacctgaa 420

ataaagaact agttttagag gtcagaagaa aggagcaagt tttgcgagag gcacggaagg 480

agtgtgctgg cagtacaatg acagttttcc tttcctttgc tttcctcgct gccattctga 540

ctgggatctt agacctagcc ccacagatgc ttcgagaact ccaggagact aatgcggcgc 600

tgcaagacgt gagagagctc ttgcgacagc aggtcaagga gatcaccttc ctgaagaata 660

cggtgatgga atgtgacgct tgcggaggct cccttgtcaa tctttgcact aaagaaggtg 720

ttttactaaa gggaggaaaa agagaggaag agaaaccatt tagagactgt gcagatgtat 780

atcaagctgg ttttaataaa agtggaatct acactattta tattaataat atgccagaac 840

ccaaaaaggt gttttgcaat atggatgtca atgggggagg ttggactgta atacaacatc 900

gtgaagatgg aagtctagat ttccaaagag gctggaagga atataaaatg ggttttggaa 960

atccctccgg tgaatattgg ctggggaatg agtttatttt tgccattacc agtcagaggc 1020

agtacatgct aagaattgag ttaatggact gggaagggaa ccgagcctat tcacagtatg 1080

acagattcca cataggaaat gaaaagcaaa actataggtt gtatttaaaa ggtcacactg 1140

ggacagcagg aaaacagagc agcctgatct tacacggtgc tgatttcagc actaaagatg 1200

ctgataatga caactgtatg tgcaaatgtg ccctcatgtt aacaggagga tggtggtttg 1260

atgcttgtgg cccctccaat ctaaatggaa tgttctatac tgcgggacaa aaccatggaa 1320

aactgaatgg gataaagtgg cactacttca aagggcccag ttactcctta cgttccacaa 1380

ctatgatgat tcgaccttta gatttttgaa agcgcaatgt cagaagcgat tatgaaagca 1440

acaaagaaat ccggagaagc tgccaggtga gaaactgttt gaaaacttca gaagcaaaca 1500

atattgtctc ccttccagca ataagtggta gttatgtgaa gtcaccaagg ttcttgaccg 1560

tgaatctgga gccgtttgag ttcacaagag tctctacttg gggtgacagt gctcacgtgg 1620

ctcgactata gaaaactcca ctgactgtcg ggctttaaaa agggaagaaa ctgctgagct 1680

tgctgtgctt caaactacta ctggacctta ttttggaact atggtagcca gatgataaat 1740

atggttaatt tcatgtaaaa cagaaaaaaa gagtgaaaaa gagaatatac atgaagaata 1800

gaaacaagcc tgccataatc ctttggaaaa gatgtattat accagtgaaa aggtgttata 1860

tctatgcaaa cctactaaca aattatactg ttgcacaatt ttgataaaaa tttagaacag 1920

cattgtcctc tgagttggtt aaatgttaat ggatttcaga agcctaattc cagtatcata 1980

cttactagtt gatttctgct tacccatctt caaatgaaaa ttccattttt gtaagccata 2040

atgaactgta gtacatggac aataagtgtg tggtagaaac aaactccatt actctgattt 2100

ttgatacagt tttcagaaaa agaaatgaac ataatcaagt aaggatgtat gtggtgaaaa 2160

cttaccaccc ccatactatg gttttcattt actctaaaaa ctgattgaat gatatataaa 2220

tatatttata gcctgagtaa agttaaaaga atgtaaaata tatcatcaag ttcttaaaat 2280

aatatacatg catttaatat ttcctttgat attatacagg aaagcaatat tttggagtat 2340

gttaagttga agtaaaagca agtactctgg agcagttcat tttacagtat ctacttgcat 2400

gtgtatacat acatgtaact tcattatttt aaaaatattt ttagaactcc aatactcacc 2460

ctgttatgtc ttgctaattt aaattttgct aattaactga aacatgctta ccagattcac 2520

actgttccag tgtctataaa agaaacactt tgaagtctat aaaaaataaa ataattataa 2580

atatcattgt acatagcatg tttatatctg caaaaaacct aatagctaat taatctggaa 2640

tatgcaacat tgtccttaat tgatgcaaat aacacaaatg ctcaaagaaa tctactatat 2700

cccttaatga aatacatcat tcttcatata tttctccttc agtccattcc cttaggcaat 2760

ttttaatttt taaaaattat tatcagggga gaaaaattgg caaaactatt atatgtaagg 2820

gaaatatata caaaaagaaa attaatcata gtcacctgac taagaaattc tgactgctag 2880

ttgccataaa taactcaatg gaaatattcc tatgggataa tgtattttaa gtgaattttt 2940

ggggtgcttg aagttactgc attattttat caagaagtct tctctgcctg taagtgtcca 3000

aggttatgac agtaaacagt ttttattaaa acatgagtca ctatgggatg agaaaattga 3060

aataaagcta ctgggcctcc tctcataaaa gagacagttg ttggcaaggt agcaatacca 3120

gtttcaaact tggtgacttg atccactatg ccttaatggt ttcctccatt tgagaaaata 3180

aagctattca cattgttaag aaaaatactt tttaaagttt accatcaagt cttttttata 3240

tttatgtgtc tgtattctac ccctttttgc cttacaagtg atatttgcag gtattatacc 3300

atttttctat tcttggtggc ttcttcatag caggtaagcc tctccttcta aaaacttctc 3360

aactgttttc atttaaggga aagaaaatga gtattttgtc cttttgtgtt cctacagaca 3420

ctttcttaaa ccagtttttg gataaagaat actatttcca aactcatatt acaaaaacaa 3480

aataaaataa taaaaaaaga aagcatgata tttactgttt tgttgtctgg gtttgagaaa 3540

tgaaatattg tttccaatta tttataataa atcagtataa aatgttttat gattgttatg 3600

tgtattatgt aatacgtaca tgtttatggc aatttaacat gtgtattctt ttaattgttt 3660

cagaatagga taattaggta ttcgaatttt gtctttaaaa ttcatgtggt ttctatgcaa 3720

agttcttcat atcatcacaa cattatttga tttaaataaa attgaaagta atatttgtgc 3780

aa 3782

<210> 50

<211> 1976

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成的

<400> 50

aaagtgattg attcggatac tgacactgta ggatctgggg agagaggaac aaaggaccgt 60

gaaagctgct ctgtaaaagc tgacacagcc ctcccaagtg agcaggactg ttcttcccac 120

tgcaatctga cagtttactg catgcctgga gagaacacag cagtaaaaac caggtttgct 180

actggaaaaa gaggaaagag aagactttca ttgacggacc cagccatggc agcgtagcag 240

ccctgcgttt tagacggcag cagctcggga ctctggacgt gtgtttgccc tcaagtttgc 300

taagctgctg gtttattact gaagaaagaa tgtggcagat tgttttcttt actctgagct 360

gtgatcttgt cttggccgca gcccacatag ggtgcagcaa tcagcgccga agtccagaaa 420

acagtgggag aagatataac cggattcaac atgggcaatg tgcctacact ttcattcttc 480

cagaacacga tggcaactgt cgtgagagta cgacagacca gtacaacaca aacgctctgc 540

agagagatgc tccacacgtg gaaccggatt tctcttccca gaaacttcaa catctggaac 600

atgtgatgga aaattatact cagtggctgc aaaaacttga gaattacatt gtggaaaaca 660

tgaagtcgga gatggcccag atacagcaga atgcagttca gaaccacacg gctaccatgc 720

tggagatagg aaccagcctc ctctctcaga ctgcagagca gaccagaaag ctgacagatg 780

ttgagaccca ggtactaaat caaacttctc gacttgagat acagctgctg gagaattcat 840

tatccaccta caagctagag aagcaacttc ttcaacagac aaatgaaatc ttgaagatcc 900

atgaaaaaaa cagtttatta gaacataaaa tcttagaaat ggaaggaaaa cacaaggaag 960

agttggacac cttaaaggaa gagaaagaga accttcaagg cttggttact cgtcaaacat 1020

atataatcca ggagctggaa aagcaattaa acagagctac caccaacaac agtgtccttc 1080

agaagcagca actggagctg atggacacag tccacaacct tgtcaatctt tgcactaaag 1140

aaggtgtttt actaaaggga ggaaaaagag aggaagagaa accatttaga gactgtgcag 1200

atgtatatca agctggtttt aataaaagtg gaatctacac tatttatatt aataatatgc 1260

cagaacccaa aaaggtgttt tgcaatatgg atgtcaatgg gggaggttgg actgtaatac 1320

aacatcgtga agatggaagt ctagatttcc aaagaggctg gaaggaatat aaaatgggtt 1380

ttggaaatcc ctccggtgaa tattggctgg ggaatgagtt tatttttgcc attaccagtc 1440

agaggcagta catgctaaga attgagttaa tggactggga agggaaccga gcctattcac 1500

agtatgacag attccacata ggaaatgaaa agcaaaacta taggttgtat ttaaaaggtc 1560

acactgggac agcaggaaaa cagagcagcc tgatcttaca cggtgctgat ttcagcacta 1620

aagatgctga taatgacaac tgtatgtgca aatgtgccct catgttaaca ggaggatggt 1680

ggtttgatgc ttgtggcccc tccaatctaa atggaatgtt ctatactgcg ggacaaaacc 1740

atggaaaact gaatgggata aagtggcact acttcaaagg gcccagttac tccttacgtt 1800

ccacaactat gatgattcga cctttagatt tttgaggctg ctgcagctgc atgggtgcct 1860

gctgctgcct gccttggcct gatggccagg ccagagtgct gccagtcctc tgcatgttct 1920

gctcttgtgc ccttctgagc ccacaataaa ggctgagctc ttatcttgca aaaggc 1976

<210> 51

<211> 1391

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成的

<400> 51

aaagtgattg attcggatac tgacactgta ggatctgggg agagaggaac aaaggaccgt 60

gaaagctgct ctgtaaaagc tgacacagcc ctcccaagtg agcaggactg ttcttcccac 120

tgcaatctga cagtttactg catgcctgga gagaacacag cagtaaaaac caggtttgct 180

actggaaaaa gaggaaagag aagactttca ttgacggacc cagccatggc agcgtagcag 240

ccctgcgttt tagacggcag cagctcggga ctctggacgt gtgtttgccc tcaagtttgc 300

taagctgctg gtttattact gaagaaagaa tgtggcagat tgttttcttt actctgagct 360

gtgatcttgt cttggccgca gccgggatct tagacctagc cccacagatg cttcgagaac 420

tccaggagac taatgcggcg ctgcaagacg tgagagagct cttgcgacag caggtcaagg 480

agatcacctt cctgaagaat acggtgatgg aatgtgacgc ttgcggaggc tcccttgtca 540

atctttgcac taaagaaggt gttttactaa agggaggaaa aagagaggaa gagaaaccat 600

ttagagactg tgcagatgta tatcaagctg gttttaataa aagtggaatc tacactattt 660

atattaataa tatgccagaa cccaaaaagg tgttttgcaa tatggatgtc aatgggggag 720

gttggactgt aatacaacat cgtgaagatg gaagtctaga tttccaaaga ggctggaagg 780

aatataaaat gggttttgga aatccctccg gtgaatattg gctggggaat gagtttattt 840

ttgccattac cagtcagagg cagtacatgc taagaattga gttaatggac tgggaaggga 900

accgagccta ttcacagtat gacagattcc acataggaaa tgaaaagcaa aactataggt 960

tgtatttaaa aggtcacact gggacagcag gaaaacagag cagcctgatc ttacacggtg 1020

ctgatttcag cactaaagat gctgataatg acaactgtat gtgcaaatgt gccctcatgt 1080

taacaggagg atggtggttt gatgcttgtg gcccctccaa tctaaatgga atgttctata 1140

ctgcgggaca aaaccatgga aaactgaatg ggataaagtg gcactacttc aaagggccca 1200

gttactcctt acgttccaca actatgatga ttcgaccttt agatttttga ggctgctgca 1260

gctgcatggg tgcctgctgc tgcctgcctt ggcctgatgg ccaggccaga gtgctgccag 1320

tcctctgcat gttctgctct tgtgcccttc tgagcccaca ataaaggctg agctcttatc 1380

ttgcaaaagg c 1391

<210> 52

<211> 1967

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成的

<400> 52

gaggaaccga gaggctgaga ctaacccaga aacatccaat tctcaaactg aagctcgcac 60

tctcgcctcc agcatgaaag tctctgccgc ccttctgtgc ctgctgctca tagcagccac 120

cttcattccc caagggctcg ctcacatagg gtgcagcaat cagcgccgaa gtccagaaaa 180

cagtgggaga agatataacc ggattcaaca tgggcaatgt gcctacactt tcattcttcc 240

agaacacgat ggcaactgtc gtgagagtac gacagaccag tacaacacaa acgctctgca 300

gagagatgct ccacacgtgg aaccggattt ctcttcccag aaacttcaac atctggaaca 360

tgtgatggaa aattatactc agtggctgca aaaacttgag aattacattg tggaaaacat 420

gaagtcggag atggcccaga tacagcagaa tgcagttcag aaccacacgg ctaccatgct 480

ggagatagga accagcctcc tctctcagac tgcagagcag accagaaagc tgacagatgt 540

tgagacccag gtactaaatc aaacttctcg acttgagata cagctgctgg agaattcatt 600

atccacctac aagctagaga agcaacttct tcaacagaca aatgaaatct tgaagatcca 660

tgaaaaaaac agtttattag aacataaaat cttagaaatg gaaggaaaac acaaggaaga 720

gttggacacc ttaaaggaag agaaagagaa ccttcaaggc ttggttactc gtcaaacata 780

tataatccag gagctggaaa agcaattaaa cagagctacc accaacaaca gtgtccttca 840

gaagcagcaa ctggagctga tggacacagt ccacaacctt gtcaatcttt gcactaaaga 900

aggtgtttta ctaaagggag gaaaaagaga ggaagagaaa ccatttagag actgtgcaga 960

tgtatatcaa gctggtttta ataaaagtgg aatctacact atttatatta ataatatgcc 1020

agaacccaaa aaggtgtttt gcaatatgga tgtcaatggg ggaggttgga ctgtaataca 1080

acatcgtgaa gatggaagtc tagatttcca aagaggctgg aaggaatata aaatgggttt 1140

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gtttgatgct tgtggcccct ccaatctaaa tggaatgttc tatactgcgg gacaaaacca 1500

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gcagctaact tattttcccc tagctttccc cagacaccct gttttatttt attataatga 1680

attttgtttg ttgatgtgaa acattatgcc ttaagtaatg ttaattctta tttaagttat 1740

tgatgtttta agtttatctt tcatggtact agtgtttttt agatacagag acttggggaa 1800

attgcttttc ctcttgaacc acagttctac ccctgggatg ttttgagggt ctttgcaaga 1860

atcattaata caaagaattt tttttaacat tccaatgcat tgctaaaata ttattgtgga 1920

aatgaatatt ttgtaactat tacaccaaat aaatatattt ttgtaca 1967

<210> 53

<211> 1382

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成的

<400> 53

gaggaaccga gaggctgaga ctaacccaga aacatccaat tctcaaactg aagctcgcac 60

tctcgcctcc agcatgaaag tctctgccgc ccttctgtgc ctgctgctca tagcagccac 120

cttcattccc caagggctcg ctgggatctt agacttgggc ccgcagatgc ttcgggaact 180

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tagagactgt gcagatgtat atcaagctgg ttttaataaa agtggaatct acactattta 420

tattaataat atgccagaac ccaaaaaggt gttttgcaat atggatgtca atgggggagg 480

ttggactgta atacaacatc gtgaagatgg aagtctagat ttccaaagag gctggaagga 540

atataaaatg ggttttggaa atccctccgg tgaatattgg ctggggaatg agtttatttt 600

tgccattacc agtcagaggc agtacatgct aagaattgag ttaatggact gggaagggaa 660

ccgagcctat tcacagtatg acagattcca cataggaaat gaaaagcaaa actataggtt 720

gtatttaaaa ggtcacactg ggacagcagg aaaacagagc agcctgatct tacacggtgc 780

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attttattat aatgaatttt gtttgttgat gtgaaacatt atgccttaag taatgttaat 1140

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cagagacttg gggaaattgc ttttcctctt gaaccacagt tctacccctg ggatgttttg 1260

agggtctttg caagaatcat taatacaaag aatttttttt aacattccaa tgcattgcta 1320

aaatattatt gtggaaatga atattttgta actattacac caaataaata tatttttgta 1380

ca 1382

<210> 54

<211> 3428

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成的

<400> 54

gccctaagcc atcagcaatc cttagtatag gggcacactc atgcattcct gtcaagtcat 60

cttgtgaaag gctgcctgct tccagcttgg cttggatgtg caaccttaat aaaactcact 120

gaggtctggg agaaaatagc agatctgcag cagatagggt agaggaaagg gtctagaata 180

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ataaagaact agttttagag gtcagaagaa aggagcaagt tttgcgagag gcacggaagg 480

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<210> 55

<211> 1037

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成的

<400> 55

aaagtgattg attcggatac tgacactgta ggatctgggg agagaggaac aaaggaccgt 60

gaaagctgct ctgtaaaagc tgacacagcc ctcccaagtg agcaggactg ttcttcccac 120

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tgaagatcga catccatgtc atcatcccgt atgaaggtct gagcggcgac caaatgggcc 600

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<210> 56

<211> 826

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成的

<400> 56

tccccattga ataacagcca agttgctttg gtttctattt ctttgttaag tcgttccctc 60

tacaaaggac ttcctagtgg gtgtgaaagg cagcggtggc cacagaggcg gcggagagat 120

gtggcagatt gttttcttta ctctgagctg tgatcttgtc ttggccgcag ccgtcttcac 180

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<210> 57

<211> 1068

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成的

<400> 57

ataaaagccc aggggcaagc ggtccggata acggctagcc tgaggagctg ctgcgacagt 60

ccactacctt tttcgagagt gactcccgtt gtcccaaggc ttcccagagc gaacctgtgc 120

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ggcatgtggc agattgtttt ctttactctg agctgtgatc ttgtcttggc cgcagccgtc 300

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gtccttgaac agggaggtgt gtccagtttg tttcagaatc tcggggtgtc cgtaactccg 420

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ggccattttt taagttggtt acttcaaagt aaataaactt taaaattc 1068

<210> 58

<211> 1217

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成的

<400> 58

gtcagccatc tttcaattgt gttcgcagcc gccgccgcgc cgccgtcgct ctccaacgcc 60

agcgccgcct ctcgctcgcc gagctccagc cgaaggagaa ggggggtaag taaggaggtc 120

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agatattttt tttccatggg gtcaaaaggt acctaagtat atgattgcga gtggaaaaat 840

aggggacaga aatcaggtat tggcagtttt tccattttca tttgtgtgtg aatttttaat 900

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cggttcaact ttataataat tataaataaa cctgttaaat ttttctggac aatgccagca 1020

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<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成的

<400> 59

catatcttca ttcttcactc tttccccccc cccccttatc ctcctatcta atcctctcat 60

ctctctcctc ctcttcctcc aacaacaact aacaatggca gcaactacaa caatggcaca 120

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<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成的

<400> 60

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cttatgcaag acgctgcacg accccgcgcc cgcttgtcgc cacggcactt gaggcagccg 120

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agacagccgg ctacaacctg gaccaagtcc ttgaacaggg aggtgtgtcc agtttgtttc 420

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<220>

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<400> 61

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cttcattccc caagggctcg ctgtcttcac actcgaagat ttcgttgggg actggcgaca 180

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gaagatcgac atccatgtca tcatcccgta tgaaggtctg agcggcgacc aaatgggcca 360

gatcgaaaaa atttttaagg tggtgtaccc tgtggatgat catcacttta aggtgatcct 420

gcactatggc acactggtaa tcgacggggt tacgccgaac atgatcgact atttcggacg 480

gccgtatgaa ggcatcgccg tgttcgacgg caaaaagatc actgtaacag ggaccctgtg 540

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cactccacaa cccaagaatc tgcagctaac ttattttccc ctagctttcc ccagacaccc 720

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<210> 62

<211> 2027

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成的

<400> 62

ggagctgttt acccccactc taataggggt tcaatataaa aagccggcag agagctgtcc 60

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gaacccgcag cgctttgagg gacctgaagc tgtttttctt cgttttcctt tgggttcagt 300

ttgaacggga ggtttttgat cccttttttt cagaatggat tatttgctca tgattttctc 360

tctgctgttt gtggcttgcc aaggagtctt cacactcgaa gatttcgttg gggactggcg 420

acagacagcc ggctacaacc tggaccaagt ccttgaacag ggaggtgtgt ccagtttgtt 480

tcagaatctc ggggtgtccg taactccgat ccaaaggatt gtcctgagcg gtgaaaatgg 540

gctgaagatc gacatccatg tcatcatccc gtatgaaggt ctgagcggcg accaaatggg 600

ccagatcgaa aaaattttta aggtggtgta ccctgtggat gatcatcact ttaaggtgat 660

cctgcactat ggcacactgg taatcgacgg ggttacgccg aacatgatcg actatttcgg 720

acggccgtat gaaggcatcg ccgtgttcga cggcaaaaag atcactgtaa cagggaccct 780

gtggaacggc aacaaaatta tcgacgagcg cctgatcaac cccgacggct ccctgctgtt 840

ccgagtaacc atcaacggag tgaccggctg gcggctgtgc gaacgcattc tggcgtaaca 900

gaccttcggg gcctgtctga agccatagcc tccacggaga gccctgtggc cgactctgca 960

ctctccaccc tggctgggat cagagcagga gcatcctctg ctggttcctg actggcaaag 1020

gaccagcgtc ctcgttcaaa acattccaag aaaggttaag gagttccccc aaccatcttc 1080

actggcttcc atcagtggta actgctttgg tctcttcttt catctgggga tgacaatgga 1140

cctctcagca gaaacacaca gtcacattcg aattcgggtg gcatcctccg gagagagaga 1200

gaggaaggag attccacaca ggggtggagt ttctgacgaa ggtcctaagg gagtgtttgt 1260

gtctgactca ggcgcctggc acatttcagg gagaaactcc aaagtccaca caaagatttt 1320

ctaaggaatg cacaaattga aaacacactc aaaagacaaa catgcaagta aagaaaaaaa 1380

aaagaaagac ttttgtttaa atttgtaaaa tgcaaaactg aatgaaactg ttactaccat 1440

aaatcaggat atgtttcatg aatatgagtc tacctcacct atattgcact ctggcagaag 1500

tatttcccac atttaattat tgcctcccca aactcttccc acccctgctg ccccttcctc 1560

catcccccat actaaatcct agcctcgtag aagtctggtc taatgtgtca gcagtagata 1620

taatattttc atggtaatct actagctctg atccataaga aaaaaaagat cattaaatca 1680

ggagattccc tgtccttgat ttttggagac acaatggtat agggttgttt atgaaatata 1740

ttgaaaagta agtgtttgtt acgctttaaa gcagtaaaat tattttcctt tatataaccg 1800

gctaatgaaa gaggttggat tgaattttga tgtacttatt tttttataga tatttatatt 1860

caaacaattt attccttata tttaccatgt taaatatctg tttgggcagg ccatattggt 1920

ctatgtattt ttaaaatatg tatttctaaa tgaaattgag aacatgcttt gttttgcctg 1980

tcaaggtaat gactttagaa aataaatatt tttttcctta ctgtaaa 2027

<210> 63

<211> 1070

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成的

<400> 63

aaagtgattg attcggatac tgacactgta ggatctgggg agagaggaac aaaggaccgt 60

gaaagctgct ctgtaaaagc tgacacagcc ctcccaagtg agcaggactg ttcttcccac 120

tgcaatctga cagtttactg catgcctgga gagaacacag cagtaaaaac caggtttgct 180

actggaaaaa gaggaaagag aagactttca ttgacggacc cagccatggc agcgtagcag 240

ccctgcgttt tagacggcag cagctcggga ctctggacgt gtgtttgccc tcaagtttgc 300

taagctgctg gtttattact gaagaaagaa tgaactcctt ctccacaagc gccttcggtc 360

cagttgcctt ctccctgggc ctgctcctgg tgttgcctgc tgccttccct gccccagtct 420

tcacactcga agatttcgtt ggggactggc gacagacagc cggctacaac ctggaccaag 480

tccttgaaca gggaggtgtg tccagtttgt ttcagaatct cggggtgtcc gtaactccga 540

tccaaaggat tgtcctgagc ggtgaaaatg ggctgaagat cgacatccat gtcatcatcc 600

cgtatgaagg tctgagcggc gaccaaatgg gccagatcga aaaaattttt aaggtggtgt 660

accctgtgga tgatcatcac tttaaggtga tcctgcacta tggcacactg gtaatcgacg 720

gggttacgcc gaacatgatc gactatttcg gacggccgta tgaaggcatc gccgtgttcg 780

acggcaaaaa gatcactgta acagggaccc tgtggaacgg caacaaaatt atcgacgagc 840

gcctgatcaa ccccgacggc tccctgctgt tccgagtaac catcaacgga gtgaccggct 900

ggcggctgtg cgaacgcatt ctggcgtaag gctgctgcag ctgcatgggt gcctgctgct 960

gcctgccttg gcctgatggc caggccagag tgctgccagt cctctgcatg ttctgctctt 1020

gtgcccttct gagcccacaa taaaggctga gctcttatct tgcaaaaggc 1070

<210> 64

<211> 796

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成的

<400> 64

gaggaaccga gaggctgaga ctaacccaga aacatccaat tctcaaactg aagctcgcac 60

tctcgcctcc agcatgaaag tctctgccgc ccttctgtgc ctgctgctca tagcagccac 120

cttcattccc caagggctcg ctgtcttcac actcgaagat ttcgttgggg actggcgaca 180

gacagccggc tacaacctgg accaagtcct tgaacaggga ggtgtgtcca gtttgtttca 240

gaatctcggg gtgtccgtaa ctccgatcca aaggattgtc ctgagcggtg aaaatgggct 300

gaagatcgac atccatgtca tcatcccgta tgaaggtctg agcggcgacc aaatgggcca 360

gatcgaaaaa atttttaagg tggtgtaccc tgtggatgat catcacttta aggtgatcct 420

gcactatggc acactggtaa tcgacggggt tacgccgaac atgatcgact atttcggacg 480

gccgtatgaa ggcatcgccg tgttcgacgg caaaaagatc actgtaacag ggaccctgtg 540

gaacggcaac aaaattatcg acgagcgcct gatcaacccc gacggctccc tgctgttccg 600

agtaaccatc aacggagtga ccggctggcg gctgtgcgaa cgcattctgg cgtaaggctg 660

ctgcagctgc atgggtgcct gctgctgcct gccttggcct gatggccagg ccagagtgct 720

gccagtcctc tgcatgttct gctcttgtgc ccttctgagc ccacaataaa ggctgagctc 780

ttatcttgca aaaggc 796

<210> 65

<211> 913

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成的

<400> 65

gaggaaccga gaggctgaga ctaacccaga aacatccaat tctcaaactg aagctcgcac 60

tctcgcctcc agcatgaaag tctctgccgc ccttctgtgc ctgctgctca tagcagccac 120

cttcattccc caagggctcg ctgtcttcac actcgaagat ttcgttgggg actggcgaca 180

gacagccggc tacaacctgg accaagtcct tgaacaggga ggtgtgtcca gtttgtttca 240

gaatctcggg gtgtccgtaa ctccgatcca aaggattgtc ctgagcggtg aaaatgggct 300

gaagatcgac atccatgtca tcatcccgta tgaaggtctg agcggcgacc aaatgggcca 360

gatcgaaaaa atttttaagg tggtgtaccc tgtggatgat catcacttta aggtgatcct 420

gcactatggc acactggtaa tcgacggggt tacgccgaac atgatcgact atttcggacg 480

gccgtatgaa ggcatcgccg tgttcgacgg caaaaagatc actgtaacag ggaccctgtg 540

gaacggcaac aaaattatcg acgagcgcct gatcaacccc gacggctccc tgctgttccg 600

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tttccaagat tgctgttttt gttttggagc ttcaagactt tgcatttcct agtatttctg 720

tttgtcagtt ctcaatttcc tgtgtttgca atgttgaaat tttttggtga agtactgaac 780

ttgctttttt tccggtttct acatgcagag atgaatttat actgccatct tacgactatt 840

tcttcttttt aatacactta actcaggcca ttttttaagt tggttacttc aaagtaaata 900

aactttaaaa ttc 913

<210> 66

<211> 1046

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成的

<400> 66

gaggaaccga gaggctgaga ctaacccaga aacatccaat tctcaaactg aagctcgcac 60

tctcgcctcc agcatgaact ccttctccac aagcgccttc ggtccagttg ccttctccct 120

gggcctgctc ctggtgttgc ctgctgcctt ccctgcccca gtcttcacac tcgaagattt 180

cgttggggac tggcgacaga cagccggcta caacctggac caagtccttg aacagggagg 240

tgtgtccagt ttgtttcaga atctcggggt gtccgtaact ccgatccaaa ggattgtcct 300

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cggcgaccaa atgggccaga tcgaaaaaat ttttaaggtg gtgtaccctg tggatgatca 420

tcactttaag gtgatcctgc actatggcac actggtaatc gacggggtta cgccgaacat 480

gatcgactat ttcggacggc cgtatgaagg catcgccgtg ttcgacggca aaaagatcac 540

tgtaacaggg accctgtgga acggcaacaa aattatcgac gagcgcctga tcaaccccga 600

cggctccctg ctgttccgag taaccatcaa cggagtgacc ggctggcggc tgtgcgaacg 660

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cattatgcct taagtaatgt taattcttat ttaagttatt gatgttttaa gtttatcttt 840

catggtacta gtgtttttta gatacagaga cttggggaaa ttgcttttcc tcttgaacca 900

cagttctacc cctgggatgt tttgagggtc tttgcaagaa tcattaatac aaagaatttt 960

ttttaacatt ccaatgcatt gctaaaatat tattgtggaa atgaatattt tgtaactatt 1020

acaccaaata aatatatttt tgtaca 1046

<210> 67

<211> 1013

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成的

<400> 67

gaggaaccga gaggctgaga ctaacccaga aacatccaat tctcaaactg aagctcgcac 60

tctcgcctcc agcatgtggc agattgtttt ctttactctg agctgtgatc ttgtcttggc 120

cgcagccgtc ttcacactcg aagatttcgt tggggactgg cgacagacag ccggctacaa 180

cctggaccaa gtccttgaac agggaggtgt gtccagtttg tttcagaatc tcggggtgtc 240

cgtaactccg atccaaagga ttgtcctgag cggtgaaaat gggctgaaga tcgacatcca 300

tgtcatcatc ccgtatgaag gtctgagcgg cgaccaaatg ggccagatcg aaaaaatttt 360

taaggtggtg taccctgtgg atgatcatca ctttaaggtg atcctgcact atggcacact 420

ggtaatcgac ggggttacgc cgaacatgat cgactatttc ggacggccgt atgaaggcat 480

cgccgtgttc gacggcaaaa agatcactgt aacagggacc ctgtggaacg gcaacaaaat 540

tatcgacgag cgcctgatca accccgacgg ctccctgctg ttccgagtaa ccatcaacgg 600

agtgaccggc tggcggctgt gcgaacgcat tctggcgtaa acactcactc cacaacccaa 660

gaatctgcag ctaacttatt ttcccctagc tttccccaga caccctgttt tattttatta 720

taatgaattt tgtttgttga tgtgaaacat tatgccttaa gtaatgttaa ttcttattta 780

agttattgat gttttaagtt tatctttcat ggtactagtg ttttttagat acagagactt 840

ggggaaattg cttttcctct tgaaccacag ttctacccct gggatgtttt gagggtcttt 900

gcaagaatca ttaatacaaa gaattttttt taacattcca atgcattgct aaaatattat 960

tgtggaaatg aatattttgt aactattaca ccaaataaat atatttttgt aca 1013

<210> 68

<211> 962

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成的

<400> 68

gaggaaccga gaggctgaga ctaacccaga aacatccaat tctcaaactg aagctcgcac 60

tctcgcctcc agcatggtct tcacactcga agatttcgtt ggggactggc gacagacagc 120

cggctacaac ctggaccaag tccttgaaca gggaggtgtg tccagtttgt ttcagaatct 180

cggggtgtcc gtaactccga tccaaaggat tgtcctgagc ggtgaaaatg ggctgaagat 240

cgacatccat gtcatcatcc cgtatgaagg tctgagcggc gaccaaatgg gccagatcga 300

aaaaattttt aaggtggtgt accctgtgga tgatcatcac tttaaggtga tcctgcacta 360

tggcacactg gtaatcgacg gggttacgcc gaacatgatc gactatttcg gacggccgta 420

tgaaggcatc gccgtgttcg acggcaaaaa gatcactgta acagggaccc tgtggaacgg 480

caacaaaatt atcgacgagc gcctgatcaa ccccgacggc tccctgctgt tccgagtaac 540

catcaacgga gtgaccggct ggcggctgtg cgaacgcatt ctggcgtaaa cactcactcc 600

acaacccaag aatctgcagc taacttattt tcccctagct ttccccagac accctgtttt 660

attttattat aatgaatttt gtttgttgat gtgaaacatt atgccttaag taatgttaat 720

tcttatttaa gttattgatg ttttaagttt atctttcatg gtactagtgt tttttagata 780

cagagacttg gggaaattgc ttttcctctt gaaccacagt tctacccctg ggatgttttg 840

agggtctttg caagaatcat taatacaaag aatttttttt aacattccaa tgcattgcta 900

aaatattatt gtggaaatga atattttgta actattacac caaataaata tatttttgta 960

ca 962

<210> 69

<211> 1198

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成的

<400> 69

ataaaagccc aggggcaagc ggtccggata acggctagcc tgaggagctg ctgcgacagt 60

ccactacctt tttcgagagt gactcccgtt gtcccaaggc ttcccagagc gaacctgtgc 120

ggctgcaggc accggcgcgt cgagtttccg gcgtccggaa ggaccgagct cttctcgcga 180

atccagtgtt ccgtttccag cccccaatct cagagcggag ccgacagaga gcagggaacc 240

ggcatgaaag tctctgccgc ccttctgtgc ctgctgctca tagcagccac cttcattccc 300

caagggctcg ctgtcttcac actcgaagat ttcgttgggg actggcgaca gacagccggc 360

tacaacctgg accaagtcct tgaacaggga ggtgtgtcca gtttgtttca gaatctcggg 420

gtgtccgtaa ctccgatcca aaggattgtc ctgagcggtg aaaatgggct gaagatcgac 480

atccatgtca tcatcccgta tgaaggtctg agcggcgacc aaatgggcca gatcgaaaaa 540

atttttaagg tggtgtaccc tgtggatgat catcacttta aggtgatcct gcactatggc 600

acactggtaa tcgacggggt tacgccgaac atgatcgact atttcggacg gccgtatgaa 660

ggcatcgccg tgttcgacgg caaaaagatc actgtaacag ggaccctgtg gaacggcaac 720

aaaattatcg acgagcgcct gatcaacccc gacggctccc tgctgttccg agtaaccatc 780

aacggagtga ccggctggcg gctgtgcgaa cgcattctgg cgtaaacact cactccacaa 840

cccaagaatc tgcagctaac ttattttccc ctagctttcc ccagacaccc tgttttattt 900

tattataatg aattttgttt gttgatgtga aacattatgc cttaagtaat gttaattctt 960

atttaagtta ttgatgtttt aagtttatct ttcatggtac tagtgttttt tagatacaga 1020

gacttgggga aattgctttt cctcttgaac cacagttcta cccctgggat gttttgaggg 1080

tctttgcaag aatcattaat acaaagaatt ttttttaaca ttccaatgca ttgctaaaat 1140

attattgtgg aaatgaatat tttgtaacta ttacaccaaa taaatatatt tttgtaca 1198

<210> 70

<211> 1067

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成的

<400> 70

catatcttca ttcttcactc tttccccccc cccccttatc ctcctatcta atcctctcat 60

ctctctcctc ctcttcctcc aacaacaact aacaatggca gcaactacaa caatgaaagt 120

ctctgccgcc cttctgtgcc tgctgctcat agcagccacc ttcattcccc aagggctcgc 180

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ccaagtcctt gaacagggag gtgtgtccag tttgtttcag aatctcgggg tgtccgtaac 300

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catcccgtat gaaggtctga gcggcgacca aatgggccag atcgaaaaaa tttttaaggt 420

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gttcgacggc aaaaagatca ctgtaacagg gaccctgtgg aacggcaaca aaattatcga 600

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attttgtttg ttgatgtgaa acattatgcc ttaagtaatg ttaattctta tttaagttat 840

tgatgtttta agtttatctt tcatggtact agtgtttttt agatacagag acttggggaa 900

attgcttttc ctcttgaacc acagttctac ccctgggatg ttttgagggt ctttgcaaga 960

atcattaata caaagaattt tttttaacat tccaatgcat tgctaaaata ttattgtgga 1020

aatgaatatt ttgtaactat tacaccaaat aaatatattt ttgtaca 1067

<210> 71

<211> 1052

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成的

<400> 71

aaagtgattg attcggatac tgacactgta ggatctgggg agagaggaac aaaggaccgt 60

gaaagctgct ctgtaaaagc tgacacagcc ctcccaagtg agcaggactg ttcttcccac 120

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actggaaaaa gaggaaagag aagactttca ttgacggacc cagccatggc agcgtagcag 240

ccctgcgttt tagacggcag cagctcggga ctctggacgt gtgtttgccc tcaagtttgc 300

taagctgctg gtttattact gaagaaagaa tgaaagtctc tgccgccctt ctgtgcctgc 360

tgctcatagc agccaccttc attccccaag ggctcgctgt cttcacactc gaagatttcg 420

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gcggtgaaaa tgggctgaag atcgacatcc atgtcatcat cccgtatgaa ggtctgagcg 600

gcgaccaaat gggccagatc gaaaaaattt ttaaggtggt gtaccctgtg gatgatcatc 660

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tcgactattt cggacggccg tatgaaggca tcgccgtgtt cgacggcaaa aagatcactg 780

taacagggac cctgtggaac ggcaacaaaa ttatcgacga gcgcctgatc aaccccgacg 840

gctccctgct gttccgagta accatcaacg gagtgaccgg ctggcggctg tgcgaacgca 900

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gccaggccag agtgctgcca gtcctctgca tgttctgctc ttgtgccctt ctgagcccac 1020

aataaaggct gagctcttat cttgcaaaag gc 1052

<210> 72

<211> 1064

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成的

<400> 72

aaagtgattg attcggatac tgacactgta ggatctgggg agagaggaac aaaggaccgt 60

gaaagctgct ctgtaaaagc tgacacagcc ctcccaagtg agcaggactg ttcttcccac 120

tgcaatctga cagtttactg ccctggagag aacacagcag taaaaaccag gtttgctact 180

ggaaaaagag gaaagagaag actttcattg acggacccag ccgcagcgta gcagccctgc 240

gttttagacg gcagcagctc gggactctgg acgtgtgttt gccctcaagt ttgctaagct 300

gctggtttat tactgaagaa agaatgaact ccttctccac aagcgccttc ggtccagttg 360

ccttctccct gggcctgctc ctggtgttgc ctgctgcctt ccctgcccca gtcttcacac 420

tcgaagattt cgttggggac tggcgacaga cagccggcta caacctggac caagtccttg 480

aacagggagg tgtgtccagt ttgtttcaga atctcggggt gtccgtaact ccgatccaaa 540

ggattgtcct gagcggtgaa aatgggctga agatcgacat ccatgtcatc atcccgtatg 600

aaggtctgag cggcgaccaa atgggccaga tcgaaaaaat ttttaaggtg gtgtaccctg 660

tggatgatca tcactttaag gtgatcctgc actatggcac actggtaatc gacggggtta 720

cgccgaacat gatcgactat ttcggacggc cgtatgaagg catcgccgtg ttcgacggca 780

aaaagatcac tgtaacaggg accctgtgga acggcaacaa aattatcgac gagcgcctga 840

tcaaccccga cggctccctg ctgttccgag taaccatcaa cggagtgacc ggctggcggc 900

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ttctgagccc acaataaagg ctgagctctt atcttgcaaa aggc 1064

<210> 73

<211> 1034

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成的

<400> 73

aaagtgattg attcggatac tgacactgta ggatctgggg agagaggaac aaaggaccgt 60

gaaagctgct ctgtaaaagc tgacacagcc ctcccaagtg agcaggactg ttcttcccac 120

tgcaatctga cagtttactg catgcctgga gagaacacag cagtaaaaac caggtttgct 180

actggaaaaa gaggaaagag aagactttca ttgacggacc cagccatggc agcgtagcag 240

ccctgcgttt tagacggcag cagctcggga ctctggacgt gtgtttgccc tcaagtttgc 300

taagctgctg gtttattact gaagaaagaa tgggagtgaa agttcttttt gcccttattt 360

gtattgctgt ggccgaggcc gtcttcacac tcgaagattt cgttggggac tggcgacaga 420

cagccggcta caacctggac caagtccttg aacagggagg tgtgtccagt ttgtttcaga 480

atctcggggt gtccgtaact ccgatccaaa ggattgtcct gagcggtgaa aatgggctga 540

agatcgacat ccatgtcatc atcccgtatg aaggtctgag cggcgaccaa atgggccaga 600

tcgaaaaaat ttttaaggtg gtgtaccctg tggatgatca tcactttaag gtgatcctgc 660

actatggcac actggtaatc gacggggtta cgccgaacat gatcgactat ttcggacggc 720

cgtatgaagg catcgccgtg ttcgacggca aaaagatcac tgtaacaggg accctgtgga 780

acggcaacaa aattatcgac gagcgcctga tcaaccccga cggctccctg ctgttccgag 840

taaccatcaa cggagtgacc ggctggcggc tgtgcgaacg cattctggcg taaggctgct 900

gcagctgcat gggtgcctgc tgctgcctgc cttggcctga tggccaggcc agagtgctgc 960

cagtcctctg catgttctgc tcttgtgccc ttctgagccc acaataaagg ctgagctctt 1020

atcttgcaaa aggc 1034

<210> 74

<211> 842

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成的

<400> 74

catatcttca ttcttcactc tttccccccc cccccttatc ctcctatcta atcctctcat 60

ctctctcctc ctcttcctcc aacaacaact aacaatggca gcaactacaa caatgaaagt 120

ctctgccgcc cttctgtgcc tgctgctcat agcagccacc ttcattcccc aagggctcgc 180

tgtcttcaca ctcgaagatt tcgttgggga ctggcgacag acagccggct acaacctgga 240

ccaagtcctt gaacagggag gtgtgtccag tttgtttcag aatctcgggg tgtccgtaac 300

tccgatccaa aggattgtcc tgagcggtga aaatgggctg aagatcgaca tccatgtcat 360

catcccgtat gaaggtctga gcggcgacca aatgggccag atcgaaaaaa tttttaaggt 420

ggtgtaccct gtggatgatc atcactttaa ggtgatcctg cactatggca cactggtaat 480

cgacggggtt acgccgaaca tgatcgacta tttcggacgg ccgtatgaag gcatcgccgt 540

gttcgacggc aaaaagatca ctgtaacagg gaccctgtgg aacggcaaca aaattatcga 600

cgagcgcctg atcaaccccg acggctccct gctgttccga gtaaccatca acggagtgac 660

cggctggcgg ctgtgcgaac gcattctggc gtaattttga gtaattttca attttgtttt 720

tgtttttgtt tttgttgttg ggagttgttg taatttggta aatgttgggg tcactaaaat 780

cttttgttgc aattttagca cctttttatt agatatataa aattgggttt agatgtagtt 840

aa 842

<210> 75

<211> 824

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成的

<400> 75

catatcttca ttcttcactc tttccccccc cccccttatc ctcctatcta atcctctcat 60

ctctctcctc ctcttcctcc aacaacaact aacaatgaaa gtctctgccg cccttctgtg 120

cctgctgctc atagcagcca ccttcattcc ccaagggctc gctgtcttca cactcgaaga 180

tttcgttggg gactggcgac agacagccgg ctacaacctg gaccaagtcc ttgaacaggg 240

aggtgtgtcc agtttgtttc agaatctcgg ggtgtccgta actccgatcc aaaggattgt 300

cctgagcggt gaaaatgggc tgaagatcga catccatgtc atcatcccgt atgaaggtct 360

gagcggcgac caaatgggcc agatcgaaaa aatttttaag gtggtgtacc ctgtggatga 420

tcatcacttt aaggtgatcc tgcactatgg cacactggta atcgacgggg ttacgccgaa 480

catgatcgac tatttcggac ggccgtatga aggcatcgcc gtgttcgacg gcaaaaagat 540

cactgtaaca gggaccctgt ggaacggcaa caaaattatc gacgagcgcc tgatcaaccc 600

cgacggctcc ctgctgttcc gagtaaccat caacggagtg accggctggc ggctgtgcga 660

acgcattctg gcgtaatttt gagtaatttt caattttgtt tttgtttttg tttttgttgt 720

tgggagttgt tgtaatttgg taaatgttgg ggtcactaaa atcttttgtt gcaattttag 780

caccttttta ttagatatat aaaattgggt ttagatgtag ttaa 824

<210> 76

<211> 809

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成的

<400> 76

catatcttca ttcttcactc tttccccccc cccccttatc ctcctatcta atcctctcat 60

ctctctcctc ctcttcctcc aacaacaact aacaatgtgg cagattgttt tctttactct 120

gagctgtgat cttgtcttgg ccgcagccgt cttcacactc gaagatttcg ttggggactg 180

gcgacagaca gccggctaca acctggacca agtccttgaa cagggaggtg tgtccagttt 240

gtttcagaat ctcggggtgt ccgtaactcc gatccaaagg attgtcctga gcggtgaaaa 300

tgggctgaag atcgacatcc atgtcatcat cccgtatgaa ggtctgagcg gcgaccaaat 360

gggccagatc gaaaaaattt ttaaggtggt gtaccctgtg gatgatcatc actttaaggt 420

gatcctgcac tatggcacac tggtaatcga cggggttacg ccgaacatga tcgactattt 480

cggacggccg tatgaaggca tcgccgtgtt cgacggcaaa aagatcactg taacagggac 540

cctgtggaac ggcaacaaaa ttatcgacga gcgcctgatc aaccccgacg gctccctgct 600

gttccgagta accatcaacg gagtgaccgg ctggcggctg tgcgaacgca ttctggcgta 660

attttgagta attttcaatt ttgtttttgt ttttgttttt gttgttggga gttgttgtaa 720

tttggtaaat gttggggtca ctaaaatctt ttgttgcaat tttagcacct ttttattaga 780

tatataaaat tgggtttaga tgtagttaa 809

<210> 77

<211> 1083

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成的

<400> 77

ataaaagccc aggggcaagc ggtccggata acggctagcc tgaggagctg ctgcgacagt 60

ccactacctt tttcgagagt gactcccgtt gtcccaaggc ttcccagagc gaacctgtgc 120

ggctgcaggc accggcgcgt cgagtttccg gcgtccggaa ggaccgagct cttctcgcga 180

atccagtgtt ccgtttccag cccccaatct cagagcggag ccgacagaga gcagggaacc 240

ggcatgaaag tctctgccgc ccttctgtgc ctgctgctca tagcagccac cttcattccc 300

caagggctcg ctgtcttcac actcgaagat ttcgttgggg actggcgaca gacagccggc 360

tacaacctgg accaagtcct tgaacaggga ggtgtgtcca gtttgtttca gaatctcggg 420

gtgtccgtaa ctccgatcca aaggattgtc ctgagcggtg aaaatgggct gaagatcgac 480

atccatgtca tcatcccgta tgaaggtctg agcggcgacc aaatgggcca gatcgaaaaa 540

atttttaagg tggtgtaccc tgtggatgat catcacttta aggtgatcct gcactatggc 600

acactggtaa tcgacggggt tacgccgaac atgatcgact atttcggacg gccgtatgaa 660

ggcatcgccg tgttcgacgg caaaaagatc actgtaacag ggaccctgtg gaacggcaac 720

aaaattatcg acgagcgcct gatcaacccc gacggctccc tgctgttccg agtaaccatc 780

aacggagtga ccggctggcg gctgtgcgaa cgcattctgg cgtaagggcc tttccaagat 840

tgctgttttt gttttggagc ttcaagactt tgcatttcct agtatttctg tttgtcagtt 900

ctcaatttcc tgtgtttgca atgttgaaat tttttggtga agtactgaac ttgctttttt 960

tccggtttct acatgcagag atgaatttat actgccatct tacgactatt tcttcttttt 1020

aatacactta actcaggcca ttttttaagt tggttacttc aaagtaaata aactttaaaa 1080

ttc 1083

<210> 78

<211> 984

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成的

<400> 78

gggctggggg agggtatata agccgagtag gcgacggtga ggtcgacgcc ggccaagaca 60

gcacagacag attgacctat tggggtgttt cgcgagtgtg agagggaagc gccgcggcct 120

gtatttctag acctgccctt cgcctggttc gtggcgcctt gtgaccccgg gcccctgccg 180

cctgcaagtc ggaaattgcg ctgtgctcct gtgctacggc ctgtggctgg actgcctgct 240

gctgcccaac tggctggcaa gatgaaagtc tctgccgccc ttctgtgcct gctgctcata 300

gcagccacct tcattcccca agggctcgct gtcttcacac tcgaagattt cgttggggac 360

tggcgacaga cagccggcta caacctggac caagtccttg aacagggagg tgtgtccagt 420

ttgtttcaga atctcggggt gtccgtaact ccgatccaaa ggattgtcct gagcggtgaa 480

aatgggctga agatcgacat ccatgtcatc atcccgtatg aaggtctgag cggcgaccaa 540

atgggccaga tcgaaaaaat ttttaaggtg gtgtaccctg tggatgatca tcactttaag 600

gtgatcctgc actatggcac actggtaatc gacggggtta cgccgaacat gatcgactat 660

ttcggacggc cgtatgaagg catcgccgtg ttcgacggca aaaagatcac tgtaacaggg 720

accctgtgga acggcaacaa aattatcgac gagcgcctga tcaaccccga cggctccctg 780

ctgttccgag taaccatcaa cggagtgacc ggctggcggc tgtgcgaacg cattctggcg 840

taaggctgct gcagctgcat gggtgcctgc tgctgcctgc cttggcctga tggccaggcc 900

agagtgctgc cagtcctctg catgttctgc tcttgtgccc ttctgagccc acaataaagg 960

ctgagctctt atcttgcaaa aggc 984

<210> 79

<211> 898

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成的

<400> 79

agctgttctt ggctgacttc acatcaaaac tcctatactg acctgagaca gaggcagcag 60

tgatacccac ctgagagatc ctgtgtttga acaactgctt cccaaaacgg aaagtatttc 120

aagcctaaac ctttgggtga aaagaactct tgaagtcatg aactccttct ccacaagcgc 180

cttcggtcca gttgccttct ccctgggcct gctcctggtg ttgcctgctg ccttccctgc 240

cccagtcttc acactcgaag atttcgttgg ggactggcga cagacagccg gctacaacct 300

ggaccaagtc cttgaacagg gaggtgtgtc cagtttgttt cagaatctcg gggtgtccgt 360

aactccgatc caaaggattg tcctgagcgg tgaaaatggg ctgaagatcg acatccatgt 420

catcatcccg tatgaaggtc tgagcggcga ccaaatgggc cagatcgaaa aaatttttaa 480

ggtggtgtac cctgtggatg atcatcactt taaggtgatc ctgcactatg gcacactggt 540

aatcgacggg gttacgccga acatgatcga ctatttcgga cggccgtatg aaggcatcgc 600

cgtgttcgac ggcaaaaaga tcactgtaac agggaccctg tggaacggca acaaaattat 660

cgacgagcgc ctgatcaacc ccgacggctc cctgctgttc cgagtaacca tcaacggagt 720

gaccggctgg cggctgtgcg aacgcattct ggcgtaaggc tgctgcagct gcatgggtgc 780

ctgctgctgc ctgccttggc ctgatggcca ggccagagtg ctgccagtcc tctgcatgtt 840

ctgctcttgt gcccttctga gcccacaata aaggctgagc tcttatcttg caaaaggc 898

<210> 80

<211> 1060

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成的

<400> 80

caagcttagc ctggccggga aacgggaggc gtggaggccg ggagcagccc ccggggtcat 60

cgccctgcca ccgccgcccg attgctttag cttggaaatt ccggagctga agcggccagc 120

gagggaggat gaccctctcg gcccgggcac cctgtcagtc cggaaataac tgcagcattt 180

gttccggagg ggaaggcgcg aggtttccgg gaaagcagca ccgccccttg gcccccaggt 240

ggctagcgct ataaaggatc acgcgcccca gtcgacgctg agctcctctg ctactcagag 300

ttgcaacctc agcctcgcta tgaactcctt ctccacaagc gccttcggtc cagttgcctt 360

ctccctgggc ctgctcctgg tgttgcctgc tgccttccct gccccagtct tcacactcga 420

agatttcgtt ggggactggc gacagacagc cggctacaac ctggaccaag tccttgaaca 480

gggaggtgtg tccagtttgt ttcagaatct cggggtgtcc gtaactccga tccaaaggat 540

tgtcctgagc ggtgaaaatg ggctgaagat cgacatccat gtcatcatcc cgtatgaagg 600

tctgagcggc gaccaaatgg gccagatcga aaaaattttt aaggtggtgt accctgtgga 660

tgatcatcac tttaaggtga tcctgcacta tggcacactg gtaatcgacg gggttacgcc 720

gaacatgatc gactatttcg gacggccgta tgaaggcatc gccgtgttcg acggcaaaaa 780

gatcactgta acagggaccc tgtggaacgg caacaaaatt atcgacgagc gcctgatcaa 840

ccccgacggc tccctgctgt tccgagtaac catcaacgga gtgaccggct ggcggctgtg 900

cgaacgcatt ctggcgtaag gctgctgcag ctgcatgggt gcctgctgct gcctgccttg 960

gcctgatggc caggccagag tgctgccagt cctctgcatg ttctgctctt gtgcccttct 1020

gagcccacaa taaaggctga gctcttatct tgcaaaaggc 1060

<210> 81

<211> 1150

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成的

<400> 81

gtctcaatat tagagtctca acccccaata aatataggac tggagatgtc tgaggctcat 60

tctgccctgg agcccaccgg gaacgaaaga gaagctctat ctcccctcca ggagcccagc 120

tatgaactcc ttctccacaa gcgccttcgg tccagttgcc ttctccctgg ggctgctcct 180

ggtgttgcct gctgccttcc ctgccccagt cttcacactc gaagatttcg ttggggactg 240

gcgacagaca gccggctaca acctggacca agtccttgaa cagggaggtg tgtccagttt 300

gtttcagaat ctcggggtgt ccgtaactcc gatccaaagg attgtcctga gcggtgaaaa 360

tgggctgaag atcgacatcc atgtcatcat cccgtatgaa ggtctgagcg gcgaccaaat 420

gggccagatc gaaaaaattt ttaaggtggt gtaccctgtg gatgatcatc actttaaggt 480

gatcctgcac tatggcacac tggtaatcga cggggttacg ccgaacatga tcgactattt 540

cggacggccg tatgaaggca tcgccgtgtt cgacggcaaa aagatcactg taacagggac 600

cctgtggaac ggcaacaaaa ttatcgacga gcgcctgatc aaccccgacg gctccctgct 660

gttccgagta accatcaacg gagtgaccgg ctggcggctg tgcgaacgca ttctggcgta 720

acatgggcac ctcagattgt tgttgttaat gggcattcct tcttctggtc agaaacctgt 780

ccactgggca cagaacttat gttgttctct atggagaact aaaagtatga gcgttaggac 840

actattttaa ttatttttaa tttattaata tttaaatatg tgaagctgag ttaatttatg 900

taagtcatat ttatattttt aagaagtacc acttgaaaca ttttatgtat tagttttgaa 960

ataataatgg aaagtggcta tgcagtttga atatcctttg tttcagagcc agatcatttc 1020

ttggaaagtg taggcttacc tcaaataaat ggctaactta tacatatttt taaagaaata 1080

tttatattgt atttatataa tgtataaatg gtttttatac caataaatgg cattttaaaa 1140

aattcagcaa 1150

<210> 82

<211> 975

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成的

<400> 82

gtggcagctc acagctattg tggtgggaaa gggagggtgg ttggtggatg tcacagcttg 60

ggctttatct cccccagcag tggggactcc acagcccctg ggctacataa cagcaagaca 120

gtccggagct gtagcagacc tgattgagcc tttgcagcag ctgagagcat ggcctagggt 180

gggcggcacc attgtccagc agctgagttt cccagggacc ttggagatag ccgcagccct 240

catttgcagg ggaagatgat tcctgccaga tttgccgggg tgctgcttgc tctggccctc 300

attttgccag ggaccctttg tgtcttcaca ctcgaagatt tcgttgggga ctggcgacag 360

acagccggct acaacctgga ccaagtcctt gaacagggag gtgtgtccag tttgtttcag 420

aatctcgggg tgtccgtaac tccgatccaa aggattgtcc tgagcggtga aaatgggctg 480

aagatcgaca tccatgtcat catcccgtat gaaggtctga gcggcgacca aatgggccag 540

atcgaaaaaa tttttaaggt ggtgtaccct gtggatgatc atcactttaa ggtgatcctg 600

cactatggca cactggtaat cgacggggtt acgccgaaca tgatcgacta tttcggacgg 660

ccgtatgaag gcatcgccgt gttcgacggc aaaaagatca ctgtaacagg gaccctgtgg 720

aacggcaaca aaattatcga cgagcgcctg atcaaccccg acggctccct gctgttccga 780

gtaaccatca acggagtgac cggctggcgg ctgtgcgaac gcattctggc gtaaggctgc 840

tgcagctgca tgggtgcctg ctgctgcctg ccttggcctg atggccaggc cagagtgctg 900

ccagtcctct gcatgttctg ctcttgtgcc cttctgagcc cacaataaag gctgagctct 960

tatcttgcaa aaggc 975

<210> 83

<211> 497

<212> DNA

<213> 智人

<220>

<221> 5'UTR

<222> (1)..(497)

<400> 83

gccctaagcc atcagcaatc cttagtatag gggcacactc atgcattcct gtcaagtcat 60

cttgtgaaag gctgcctgct tccagcttgg cttggatgtg caaccttaat aaaactcact 120

gaggtctggg agaaaatagc agatctgcag cagatagggt agaggaaagg gtctagaata 180

tgtacacgca gctgactcag gcaggctcca tgctgaacgg tcacacagag aggaaacaat 240

aaatctcagc tactatgcaa taaatatctc aagttttaac gaagaaaaac atcattgcag 300

tgaaataaaa aattttaaaa ttttagaaca aagctaacaa atggctagtt ttctatgatt 360

cttcttcaaa cgctttcttt gagggggaaa gagtcaaaca aacaagcagt tttacctgaa 420

ataaagaact agttttagag gtcagaagaa aggagcaagt tttgcgagag gcacggaagg 480

agtgtgctgg cagtaca 497

<210> 84

<211> 45

<212> DNA

<213> 智人

<220>

<221> sig_肽

<222> (1)..(45)

<400> 84

atgacagttt tcctttcctt tgctttcctc gctgccattc tgact 45

<210> 85

<211> 15

<212> PRT

<213> 智人

<220>

<221> 信号

<222> (1)..(15)

<400> 85

Met Thr Val Phe Leu Ser Phe Ala Phe Leu Ala Ala Ile Leu Thr

1 5 10 15

<210> 86

<211> 1452

<212> DNA

<213> 智人

<220>

<221> CDS

<222> (1)..(1452)

<400> 86

cac ata ggg tgc agc aat cag cgc cga agt cca gaa aac agt ggg aga 48

His Ile Gly Cys Ser Asn Gln Arg Arg Ser Pro Glu Asn Ser Gly Arg

1 5 10 15

aga tat aac cgg att caa cat ggg caa tgt gcc tac act ttc att ctt 96

Arg Tyr Asn Arg Ile Gln His Gly Gln Cys Ala Tyr Thr Phe Ile Leu

20 25 30

cca gaa cac gat ggc aac tgt cgt gag agt acg aca gac cag tac aac 144

Pro Glu His Asp Gly Asn Cys Arg Glu Ser Thr Thr Asp Gln Tyr Asn

35 40 45

aca aac gct ctg cag aga gat gct cca cac gtg gaa ccg gat ttc tct 192

Thr Asn Ala Leu Gln Arg Asp Ala Pro His Val Glu Pro Asp Phe Ser

50 55 60

tcc cag aaa ctt caa cat ctg gaa cat gtg atg gaa aat tat act cag 240

Ser Gln Lys Leu Gln His Leu Glu His Val Met Glu Asn Tyr Thr Gln

65 70 75 80

tgg ctg caa aaa ctt gag aat tac att gtg gaa aac atg aag tcg gag 288

Trp Leu Gln Lys Leu Glu Asn Tyr Ile Val Glu Asn Met Lys Ser Glu

85 90 95

atg gcc cag ata cag cag aat gca gtt cag aac cac acg gct acc atg 336

Met Ala Gln Ile Gln Gln Asn Ala Val Gln Asn His Thr Ala Thr Met

100 105 110

ctg gag ata gga acc agc ctc ctc tct cag act gca gag cag acc aga 384

Leu Glu Ile Gly Thr Ser Leu Leu Ser Gln Thr Ala Glu Gln Thr Arg

115 120 125

aag ctg aca gat gtt gag acc cag gta cta aat caa act tct cga ctt 432

Lys Leu Thr Asp Val Glu Thr Gln Val Leu Asn Gln Thr Ser Arg Leu

130 135 140

gag ata cag ctg ctg gag aat tca tta tcc acc tac aag cta gag aag 480

Glu Ile Gln Leu Leu Glu Asn Ser Leu Ser Thr Tyr Lys Leu Glu Lys

145 150 155 160

caa ctt ctt caa cag aca aat gaa atc ttg aag atc cat gaa aaa aac 528

Gln Leu Leu Gln Gln Thr Asn Glu Ile Leu Lys Ile His Glu Lys Asn

165 170 175

agt tta tta gaa cat aaa atc tta gaa atg gaa gga aaa cac aag gaa 576

Ser Leu Leu Glu His Lys Ile Leu Glu Met Glu Gly Lys His Lys Glu

180 185 190

gag ttg gac acc tta aag gaa gag aaa gag aac ctt caa ggc ttg gtt 624

Glu Leu Asp Thr Leu Lys Glu Glu Lys Glu Asn Leu Gln Gly Leu Val

195 200 205

act cgt caa aca tat ata atc cag gag ctg gaa aag caa tta aac aga 672

Thr Arg Gln Thr Tyr Ile Ile Gln Glu Leu Glu Lys Gln Leu Asn Arg

210 215 220

gct acc acc aac aac agt gtc ctt cag aag cag caa ctg gag ctg atg 720

Ala Thr Thr Asn Asn Ser Val Leu Gln Lys Gln Gln Leu Glu Leu Met

225 230 235 240

gac aca gtc cac aac ctt gtc aat ctt tgc act aaa gaa ggt gtt tta 768

Asp Thr Val His Asn Leu Val Asn Leu Cys Thr Lys Glu Gly Val Leu

245 250 255

cta aag gga gga aaa aga gag gaa gag aaa cca ttt aga gac tgt gca 816

Leu Lys Gly Gly Lys Arg Glu Glu Glu Lys Pro Phe Arg Asp Cys Ala

260 265 270

gat gta tat caa gct ggt ttt aat aaa agt gga atc tac act att tat 864

Asp Val Tyr Gln Ala Gly Phe Asn Lys Ser Gly Ile Tyr Thr Ile Tyr

275 280 285

att aat aat atg cca gaa ccc aaa aag gtg ttt tgc aat atg gat gtc 912

Ile Asn Asn Met Pro Glu Pro Lys Lys Val Phe Cys Asn Met Asp Val

290 295 300

aat ggg gga ggt tgg act gta ata caa cat cgt gaa gat gga agt cta 960

Asn Gly Gly Gly Trp Thr Val Ile Gln His Arg Glu Asp Gly Ser Leu

305 310 315 320

gat ttc caa aga ggc tgg aag gaa tat aaa atg ggt ttt gga aat ccc 1008

Asp Phe Gln Arg Gly Trp Lys Glu Tyr Lys Met Gly Phe Gly Asn Pro

325 330 335

tcc ggt gaa tat tgg ctg ggg aat gag ttt att ttt gcc att acc agt 1056

Ser Gly Glu Tyr Trp Leu Gly Asn Glu Phe Ile Phe Ala Ile Thr Ser

340 345 350

cag agg cag tac atg cta aga att gag tta atg gac tgg gaa ggg aac 1104

Gln Arg Gln Tyr Met Leu Arg Ile Glu Leu Met Asp Trp Glu Gly Asn

355 360 365

cga gcc tat tca cag tat gac aga ttc cac ata gga aat gaa aag caa 1152

Arg Ala Tyr Ser Gln Tyr Asp Arg Phe His Ile Gly Asn Glu Lys Gln

370 375 380

aac tat agg ttg tat tta aaa ggt cac act ggg aca gca gga aaa cag 1200

Asn Tyr Arg Leu Tyr Leu Lys Gly His Thr Gly Thr Ala Gly Lys Gln

385 390 395 400

agc agc ctg atc tta cac ggt gct gat ttc agc act aaa gat gct gat 1248

Ser Ser Leu Ile Leu His Gly Ala Asp Phe Ser Thr Lys Asp Ala Asp

405 410 415

aat gac aac tgt atg tgc aaa tgt gcc ctc atg tta aca gga gga tgg 1296

Asn Asp Asn Cys Met Cys Lys Cys Ala Leu Met Leu Thr Gly Gly Trp

420 425 430

tgg ttt gat gct tgt ggc ccc tcc aat cta aat gga atg ttc tat act 1344

Trp Phe Asp Ala Cys Gly Pro Ser Asn Leu Asn Gly Met Phe Tyr Thr

435 440 445

gcg gga caa aac cat gga aaa ctg aat ggg ata aag tgg cac tac ttc 1392

Ala Gly Gln Asn His Gly Lys Leu Asn Gly Ile Lys Trp His Tyr Phe

450 455 460

aaa ggg ccc agt tac tcc tta cgt tcc aca act atg atg att cga cct 1440

Lys Gly Pro Ser Tyr Ser Leu Arg Ser Thr Thr Met Met Ile Arg Pro

465 470 475 480

tta gat ttt tga 1452

Leu Asp Phe

<210> 87

<211> 483

<212> PRT

<213> 智人

<400> 87

His Ile Gly Cys Ser Asn Gln Arg Arg Ser Pro Glu Asn Ser Gly Arg

1 5 10 15

Arg Tyr Asn Arg Ile Gln His Gly Gln Cys Ala Tyr Thr Phe Ile Leu

20 25 30

Pro Glu His Asp Gly Asn Cys Arg Glu Ser Thr Thr Asp Gln Tyr Asn

35 40 45

Thr Asn Ala Leu Gln Arg Asp Ala Pro His Val Glu Pro Asp Phe Ser

50 55 60

Ser Gln Lys Leu Gln His Leu Glu His Val Met Glu Asn Tyr Thr Gln

65 70 75 80

Trp Leu Gln Lys Leu Glu Asn Tyr Ile Val Glu Asn Met Lys Ser Glu

85 90 95

Met Ala Gln Ile Gln Gln Asn Ala Val Gln Asn His Thr Ala Thr Met

100 105 110

Leu Glu Ile Gly Thr Ser Leu Leu Ser Gln Thr Ala Glu Gln Thr Arg

115 120 125

Lys Leu Thr Asp Val Glu Thr Gln Val Leu Asn Gln Thr Ser Arg Leu

130 135 140

Glu Ile Gln Leu Leu Glu Asn Ser Leu Ser Thr Tyr Lys Leu Glu Lys

145 150 155 160

Gln Leu Leu Gln Gln Thr Asn Glu Ile Leu Lys Ile His Glu Lys Asn

165 170 175

Ser Leu Leu Glu His Lys Ile Leu Glu Met Glu Gly Lys His Lys Glu

180 185 190

Glu Leu Asp Thr Leu Lys Glu Glu Lys Glu Asn Leu Gln Gly Leu Val

195 200 205

Thr Arg Gln Thr Tyr Ile Ile Gln Glu Leu Glu Lys Gln Leu Asn Arg

210 215 220

Ala Thr Thr Asn Asn Ser Val Leu Gln Lys Gln Gln Leu Glu Leu Met

225 230 235 240

Asp Thr Val His Asn Leu Val Asn Leu Cys Thr Lys Glu Gly Val Leu

245 250 255

Leu Lys Gly Gly Lys Arg Glu Glu Glu Lys Pro Phe Arg Asp Cys Ala

260 265 270

Asp Val Tyr Gln Ala Gly Phe Asn Lys Ser Gly Ile Tyr Thr Ile Tyr

275 280 285

Ile Asn Asn Met Pro Glu Pro Lys Lys Val Phe Cys Asn Met Asp Val

290 295 300

Asn Gly Gly Gly Trp Thr Val Ile Gln His Arg Glu Asp Gly Ser Leu

305 310 315 320

Asp Phe Gln Arg Gly Trp Lys Glu Tyr Lys Met Gly Phe Gly Asn Pro

325 330 335

Ser Gly Glu Tyr Trp Leu Gly Asn Glu Phe Ile Phe Ala Ile Thr Ser

340 345 350

Gln Arg Gln Tyr Met Leu Arg Ile Glu Leu Met Asp Trp Glu Gly Asn

355 360 365

Arg Ala Tyr Ser Gln Tyr Asp Arg Phe His Ile Gly Asn Glu Lys Gln

370 375 380

Asn Tyr Arg Leu Tyr Leu Lys Gly His Thr Gly Thr Ala Gly Lys Gln

385 390 395 400

Ser Ser Leu Ile Leu His Gly Ala Asp Phe Ser Thr Lys Asp Ala Asp

405 410 415

Asn Asp Asn Cys Met Cys Lys Cys Ala Leu Met Leu Thr Gly Gly Trp

420 425 430

Trp Phe Asp Ala Cys Gly Pro Ser Asn Leu Asn Gly Met Phe Tyr Thr

435 440 445

Ala Gly Gln Asn His Gly Lys Leu Asn Gly Ile Lys Trp His Tyr Phe

450 455 460

Lys Gly Pro Ser Tyr Ser Leu Arg Ser Thr Thr Met Met Ile Arg Pro

465 470 475 480

Leu Asp Phe

<210> 88

<211> 2373

<212> DNA

<213> 智人

<220>

<221> 5'UTR

<222> (1)..(2373)

<400> 88

aagcgcaatg tcagaagcga ttatgaaagc aacaaagaaa tccggagaag ctgccaggtg 60

agaaactgtt tgaaaacttc agaagcaaac aatattgtct cccttccagc aataagtggt 120

agttatgtga agtcaccaag gttcttgacc gtgaatctgg agccgtttga gttcacaaga 180

gtctctactt ggggtgacag tgctcacgtg gctcgactat agaaaactcc actgactgtc 240

gggctttaaa aagggaagaa actgctgagc ttgctgtgct tcaaactact actggacctt 300

attttggaac tatggtagcc agatgataaa tatggttaat ttcatgtaaa acagaaaaaa 360

agagtgaaaa agagaatata catgaagaat agaaacaagc ctgccataat cctttggaaa 420

agatgtatta taccagtgaa aaggtgttat atctatgcaa acctactaac aaattatact 480

gttgcacaat tttgataaaa atttagaaca gcattgtcct ctgagttggt taaatgttaa 540

tggatttcag aagcctaatt ccagtatcat acttactagt tgatttctgc ttacccatct 600

tcaaatgaaa attccatttt tgtaagccat aatgaactgt agtacatgga caataagtgt 660

gtggtagaaa caaactccat tactctgatt tttgatacag ttttcagaaa aagaaatgaa 720

cataatcaag taaggatgta tgtggtgaaa acttaccacc cccatactat ggttttcatt 780

tactctaaaa actgattgaa tgatatataa atatatttat agcctgagta aagttaaaag 840

aatgtaaaat atatcatcaa gttcttaaaa taatatacat gcatttaata tttcctttga 900

tattatacag gaaagcaata ttttggagta tgttaagttg aagtaaaagc aagtactctg 960

gagcagttca ttttacagta tctacttgca tgtgtataca tacatgtaac ttcattattt 1020

taaaaatatt tttagaactc caatactcac cctgttatgt cttgctaatt taaattttgc 1080

taattaactg aaacatgctt accagattca cactgttcca gtgtctataa aagaaacact 1140

ttgaagtcta taaaaaataa aataattata aatatcattg tacatagcat gtttatatct 1200

gcaaaaaacc taatagctaa ttaatctgga atatgcaaca ttgtccttaa ttgatgcaaa 1260

taacacaaat gctcaaagaa atctactata tcccttaatg aaatacatca ttcttcatat 1320

atttctcctt cagtccattc ccttaggcaa tttttaattt ttaaaaatta ttatcagggg 1380

agaaaaattg gcaaaactat tatatgtaag ggaaatatat acaaaaagaa aattaatcat 1440

agtcacctga ctaagaaatt ctgactgcta gttgccataa ataactcaat ggaaatattc 1500

ctatgggata atgtatttta agtgaatttt tggggtgctt gaagttactg cattatttta 1560

tcaagaagtc ttctctgcct gtaagtgtcc aaggttatga cagtaaacag tttttattaa 1620

aacatgagtc actatgggat gagaaaattg aaataaagct actgggcctc ctctcataaa 1680

agagacagtt gttggcaagg tagcaatacc agtttcaaac ttggtgactt gatccactat 1740

gccttaatgg tttcctccat ttgagaaaat aaagctattc acattgttaa gaaaaatact 1800

ttttaaagtt taccatcaag tcttttttat atttatgtgt ctgtattcta cccctttttg 1860

ccttacaagt gatatttgca ggtattatac catttttcta ttcttggtgg cttcttcata 1920

gcaggtaagc ctctccttct aaaaacttct caactgtttt catttaaggg aaagaaaatg 1980

agtattttgt ccttttgtgt tcctacagac actttcttaa accagttttt ggataaagaa 2040

tactatttcc aaactcatat tacaaaaaca aaataaaata ataaaaaaag aaagcatgat 2100

atttactgtt ttgttgtctg ggtttgagaa atgaaatatt gtttccaatt atttataata 2160

aatcagtata aaatgtttta tgattgttat gtgtattatg taatacgtac atgtttatgg 2220

caatttaaca tgtgtattct tttaattgtt tcagaatagg ataattaggt attcgaattt 2280

tgtctttaaa attcatgtgg tttctatgca aagttcttca tatcatcaca acattatttg 2340

atttaaataa aattgaaagt aatatttgtg caa 2373

<210> 89

<211> 120

<212> DNA

<213> 智人

<220>

<221> 5'UTR

<222> (1)..(120)

<400> 89

agacagaggt ttgtagctgc agctgcaggc aagcctggcc actgttggct gcagcaggac 60

atcccaggca cagcccctag ggctctgagc agacatccct cgccattgac acatcttcag 120

<210> 90

<211> 66

<212> DNA

<213> 智人

<220>

<221> sig_肽

<222> (1)..(66)

<400> 90

atgctctccc agctagccat gctgcagggc agcctcctcc ttgtggttgc caccatgtct 60

gtggct 66

<210> 91

<211> 22

<212> PRT

<213> 智人

<220>

<221> 信号

<222> (1)..(22)

<400> 91

Met Leu Ser Gln Leu Ala Met Leu Gln Gly Ser Leu Leu Leu Val Val

1 5 10 15

Ala Thr Met Ser Val Ala

20

<210> 92

<211> 1446

<212> DNA

<213> 智人

<220>

<221> CDS

<222> (1)..(1446)

<400> 92

caa cag aca agg cag gag gcg gat agg ggc tgc gag aca ctt gta gtc 48

Gln Gln Thr Arg Gln Glu Ala Asp Arg Gly Cys Glu Thr Leu Val Val

1 5 10 15

cag cac ggc cac tgt agc tac acc ttc ttg ctg ccc aag tct gag ccc 96

Gln His Gly His Cys Ser Tyr Thr Phe Leu Leu Pro Lys Ser Glu Pro

20 25 30

tgc cct ccg ggg cct gag gtc tcc agg gac tcc aac acc ctc cag aga 144

Cys Pro Pro Gly Pro Glu Val Ser Arg Asp Ser Asn Thr Leu Gln Arg

35 40 45

gaa tca ctg gcc aac cca ctg cac ctg ggg aag ttg ccc acc cag cag 192

Glu Ser Leu Ala Asn Pro Leu His Leu Gly Lys Leu Pro Thr Gln Gln

50 55 60

gtg aaa cag ctg gag cag gca ctg cag aac aac acg cag tgg ctg aag 240

Val Lys Gln Leu Glu Gln Ala Leu Gln Asn Asn Thr Gln Trp Leu Lys

65 70 75 80

aag cta gag agg gcc atc aag acg atc ttg agg tcg aag ctg gag cag 288

Lys Leu Glu Arg Ala Ile Lys Thr Ile Leu Arg Ser Lys Leu Glu Gln

85 90 95

gtc cag cag caa atg gcc cag aat cag acg gcc ccc atg cta gag ctg 336

Val Gln Gln Gln Met Ala Gln Asn Gln Thr Ala Pro Met Leu Glu Leu

100 105 110

ggc acc agc ctc ctg aac cag acc act gcc cag atc cgc aag ctg acc 384

Gly Thr Ser Leu Leu Asn Gln Thr Thr Ala Gln Ile Arg Lys Leu Thr

115 120 125

gac atg gag gct cag ctc ctg aac cag aca tca aga atg gat gcc cag 432

Asp Met Glu Ala Gln Leu Leu Asn Gln Thr Ser Arg Met Asp Ala Gln

130 135 140

atg cca gag acc ttt ctg tcc acc aac aag ctg gag aac cag ctg ctg 480

Met Pro Glu Thr Phe Leu Ser Thr Asn Lys Leu Glu Asn Gln Leu Leu

145 150 155 160

cta cag agg cag aag ctc cag cag ctt cag ggc caa aac agc gcg ctc 528

Leu Gln Arg Gln Lys Leu Gln Gln Leu Gln Gly Gln Asn Ser Ala Leu

165 170 175

gag aag cgg ttg cag gcc ctg gag acc aag cag cag gag gag ctg gcc 576

Glu Lys Arg Leu Gln Ala Leu Glu Thr Lys Gln Gln Glu Glu Leu Ala

180 185 190

agc atc ctc agc aag aag gcg aag ctg ctg aac acg ctg agc cgc cag 624

Ser Ile Leu Ser Lys Lys Ala Lys Leu Leu Asn Thr Leu Ser Arg Gln

195 200 205

agc gcc gcc ctc acc aac atc gag cgc ggc ctg cgc ggt gtc agg cac 672

Ser Ala Ala Leu Thr Asn Ile Glu Arg Gly Leu Arg Gly Val Arg His

210 215 220

aac tcc agc ctc ctg cag gac cag cag cac agc ctg cgc cag ctg ctg 720

Asn Ser Ser Leu Leu Gln Asp Gln Gln His Ser Leu Arg Gln Leu Leu

225 230 235 240

gtg ttg ttg cgg cac ctg gtg caa gaa agg gct aac gcc tcg gcc ccg 768

Val Leu Leu Arg His Leu Val Gln Glu Arg Ala Asn Ala Ser Ala Pro

245 250 255

gcc ttc ata atg gca ggt gag cag gtg ttc cag gac tgt gca gag atc 816

Ala Phe Ile Met Ala Gly Glu Gln Val Phe Gln Asp Cys Ala Glu Ile

260 265 270

cag cgc tct ggg gcc agt gcc agt ggt gtc tac acc atc cag gtg tcc 864

Gln Arg Ser Gly Ala Ser Ala Ser Gly Val Tyr Thr Ile Gln Val Ser

275 280 285

aat gca acg aag ccc agg aag gtg ttc tgt gac ctg cag agc agt gga 912

Asn Ala Thr Lys Pro Arg Lys Val Phe Cys Asp Leu Gln Ser Ser Gly

290 295 300

ggc agg tgg acc ctc atc cag cgc cgt gag aat ggc acc gtg aat ttt 960

Gly Arg Trp Thr Leu Ile Gln Arg Arg Glu Asn Gly Thr Val Asn Phe

305 310 315 320

cag cgg aac tgg aag gat tac aaa cag ggc ttc gga gac cca gct ggg 1008

Gln Arg Asn Trp Lys Asp Tyr Lys Gln Gly Phe Gly Asp Pro Ala Gly

325 330 335

gag cac tgg ctg ggc aat gaa gtg gtg cac cag ctc acc aga agg gca 1056

Glu His Trp Leu Gly Asn Glu Val Val His Gln Leu Thr Arg Arg Ala

340 345 350

gcc tac tct ctg cgt gtg gag ctg caa gac tgg gaa ggc cac gag gcc 1104

Ala Tyr Ser Leu Arg Val Glu Leu Gln Asp Trp Glu Gly His Glu Ala

355 360 365

tat gcc cag tac gaa cat ttc cac ctg ggc agt gag aac cag cta tac 1152

Tyr Ala Gln Tyr Glu His Phe His Leu Gly Ser Glu Asn Gln Leu Tyr

370 375 380

agg ctt tct gtg gtc ggg tac agc ggc tca gca ggg cgc cag agc agc 1200

Arg Leu Ser Val Val Gly Tyr Ser Gly Ser Ala Gly Arg Gln Ser Ser

385 390 395 400

ctg gtc ctg cag aac acc agc ttt agc acc ctt gac tca gac aac gac 1248

Leu Val Leu Gln Asn Thr Ser Phe Ser Thr Leu Asp Ser Asp Asn Asp

405 410 415

cac tgt ctc tgc aag tgt gcc caa gtg atg tct gga ggg tgg tgg ttt 1296

His Cys Leu Cys Lys Cys Ala Gln Val Met Ser Gly Gly Trp Trp Phe

420 425 430

gac gcc tgt ggc ctg tca aac ctc aac ggc gtc tac tac cac gct ccc 1344

Asp Ala Cys Gly Leu Ser Asn Leu Asn Gly Val Tyr Tyr His Ala Pro

435 440 445

gac aac aag tac aag atg gac ggc atc cgc tgg cac tac ttc aag ggc 1392

Asp Asn Lys Tyr Lys Met Asp Gly Ile Arg Trp His Tyr Phe Lys Gly

450 455 460

ccc agc tac tca ctg cgt gcc tct cgc atg atg ata cgg cct ttg gac 1440

Pro Ser Tyr Ser Leu Arg Ala Ser Arg Met Met Ile Arg Pro Leu Asp

465 470 475 480

atc taa 1446

Ile

<210> 93

<211> 481

<212> PRT

<213> 智人

<400> 93

Gln Gln Thr Arg Gln Glu Ala Asp Arg Gly Cys Glu Thr Leu Val Val

1 5 10 15

Gln His Gly His Cys Ser Tyr Thr Phe Leu Leu Pro Lys Ser Glu Pro

20 25 30

Cys Pro Pro Gly Pro Glu Val Ser Arg Asp Ser Asn Thr Leu Gln Arg

35 40 45

Glu Ser Leu Ala Asn Pro Leu His Leu Gly Lys Leu Pro Thr Gln Gln

50 55 60

Val Lys Gln Leu Glu Gln Ala Leu Gln Asn Asn Thr Gln Trp Leu Lys

65 70 75 80

Lys Leu Glu Arg Ala Ile Lys Thr Ile Leu Arg Ser Lys Leu Glu Gln

85 90 95

Val Gln Gln Gln Met Ala Gln Asn Gln Thr Ala Pro Met Leu Glu Leu

100 105 110

Gly Thr Ser Leu Leu Asn Gln Thr Thr Ala Gln Ile Arg Lys Leu Thr

115 120 125

Asp Met Glu Ala Gln Leu Leu Asn Gln Thr Ser Arg Met Asp Ala Gln

130 135 140

Met Pro Glu Thr Phe Leu Ser Thr Asn Lys Leu Glu Asn Gln Leu Leu

145 150 155 160

Leu Gln Arg Gln Lys Leu Gln Gln Leu Gln Gly Gln Asn Ser Ala Leu

165 170 175

Glu Lys Arg Leu Gln Ala Leu Glu Thr Lys Gln Gln Glu Glu Leu Ala

180 185 190

Ser Ile Leu Ser Lys Lys Ala Lys Leu Leu Asn Thr Leu Ser Arg Gln

195 200 205

Ser Ala Ala Leu Thr Asn Ile Glu Arg Gly Leu Arg Gly Val Arg His

210 215 220

Asn Ser Ser Leu Leu Gln Asp Gln Gln His Ser Leu Arg Gln Leu Leu

225 230 235 240

Val Leu Leu Arg His Leu Val Gln Glu Arg Ala Asn Ala Ser Ala Pro

245 250 255

Ala Phe Ile Met Ala Gly Glu Gln Val Phe Gln Asp Cys Ala Glu Ile

260 265 270

Gln Arg Ser Gly Ala Ser Ala Ser Gly Val Tyr Thr Ile Gln Val Ser

275 280 285

Asn Ala Thr Lys Pro Arg Lys Val Phe Cys Asp Leu Gln Ser Ser Gly

290 295 300

Gly Arg Trp Thr Leu Ile Gln Arg Arg Glu Asn Gly Thr Val Asn Phe

305 310 315 320

Gln Arg Asn Trp Lys Asp Tyr Lys Gln Gly Phe Gly Asp Pro Ala Gly

325 330 335

Glu His Trp Leu Gly Asn Glu Val Val His Gln Leu Thr Arg Arg Ala

340 345 350

Ala Tyr Ser Leu Arg Val Glu Leu Gln Asp Trp Glu Gly His Glu Ala

355 360 365

Tyr Ala Gln Tyr Glu His Phe His Leu Gly Ser Glu Asn Gln Leu Tyr

370 375 380

Arg Leu Ser Val Val Gly Tyr Ser Gly Ser Ala Gly Arg Gln Ser Ser

385 390 395 400

Leu Val Leu Gln Asn Thr Ser Phe Ser Thr Leu Asp Ser Asp Asn Asp

405 410 415

His Cys Leu Cys Lys Cys Ala Gln Val Met Ser Gly Gly Trp Trp Phe

420 425 430

Asp Ala Cys Gly Leu Ser Asn Leu Asn Gly Val Tyr Tyr His Ala Pro

435 440 445

Asp Asn Lys Tyr Lys Met Asp Gly Ile Arg Trp His Tyr Phe Lys Gly

450 455 460

Pro Ser Tyr Ser Leu Arg Ala Ser Arg Met Met Ile Arg Pro Leu Asp

465 470 475 480

Ile

<210> 94

<211> 3061

<212> DNA

<213> 智人

<220>

<221> 3'UTR

<222> (1)..(3061)

<400> 94

cgagcagctg tgccagaggc tggaccacac aggagaagct cggacttggc actcctggac 60

aacctggacc cagatgcaag acactgtgcc accgccttcc ctgacaccct gggcttcctg 120

agccagccct ccttgaccca gaagtccaga agggtcatct gccccccaac tcccctccgt 180

ctgtgacatg gagggtgttc ggggcccatc cctctgatgt agtcctcgcc cctcttctct 240

ccctccccct tcaggggctc cctgcctgag ggtcacagta ccttgaatgg gctgagaaca 300

gaccaaactt gattcccatg accaatggtg gggttgcagg caggtgggaa tgtatttgca 360

catcggaagc tgcccagatg gcccaggttc tctcccttgg attggcaaga aggccatctc 420

ccattctaag ctcctgttcc aagattttct agtcttgaga tgtccttgaa ctttcttttc 480

aagtctgaag gggctgcatc caccccttag tgggtgggtt aatcattatt tccccttcac 540

acttcaccac ttctaggttc taatgaccct agatctcagg gtctttagac ttcaccactt 600

ctaggcttta ccacttcacc acttctaggc tccaatgttt ggagctcagg gtctttagga 660

gacccaaaag gacatgctcc ttcacctcca gcatgtccta gaggatgtgt cacagggaat 720

aactatggct tgtctctaaa agtacctatg agcaatgaga aaaggaaaca gcaggttaag 780

tcaaagtgaa caggcactct tcactgcagg actgatcaga gcctttaata tggccaagtg 840

ccttgtgact acccatgaag gggctagagt gggcagcttt ctccaaattt acttatttga 900

aaatgggctc ggtttgtccc agagcatctc acaggactgt agatgctctt ggacaaagct 960

agtgctcccc tggcataagg aggagcccta cgaccccatc cccaccccag ctatactcac 1020

cctttttggc tacaagggcc acagtgacag cctcaaacaa cctctaaaaa caactggaaa 1080

taacctttca gttaaaacag ataccatccc tgaagaaggg tctagaacta ggtccctgtc 1140

tgtgttatag gctcatgtcc tccaaggctc cttcaagtcc caggaagctg atctctacct 1200

gggtggcttc ccttaggact ccctgtaacc tcaactcccc caggctcaat tacagggact 1260

gttaggcagg acatctgtct ccaagtccag atcctctctg cctccaagcc ctaaccccta 1320

gcctccctcc cttccccatc cagcagtgat gctgcctctg tggtggtagg tggggagctg 1380

caggggagga gataaggcct ctgcctgagt ttgggagacc agggccctca tagcttcttt 1440

cagaggatgg agtcagaaag gatccacagc tactctgtca cctgccccca tcactgtgtc 1500

atgctgtctg ccctgttgtc atcagccaac acccaggcat agccaggagc ccacctgccc 1560

taccgccagg atacacctct gtcctcagaa ggttttctcc tggatgagac tgagccaatg 1620

ggaatgggac cccttcatcc ccctggctcg ccccagccct gagtcccact ctcagccgat 1680

ccctgagtaa acccagcaca gactgacttt gatctcattc ctgggaatta gcactcttcc 1740

ccttcaagac tcaaaggaca tggttgctaa tggtggcatt tcaggcatga tgggaaatct 1800

ttaggggcag attgctgccc agagagctca aatcgcctta agcagcattt gcccagcaga 1860

cctttattta gcctctactg tgtgcagtgt ggtgtggtgg gcagggcttt ggagtcggac 1920

aaacctgctc cagctctgac actttggtcc agtggctcag cctctcaagg caccagttat 1980

cttcacatca tcaaagcctc agttttccca tctgtaaaat ggagatgata atattccttc 2040

ctggctgggc tatggcaagg aggaaatgag accatgtatg tcatcttctt aatagagcct 2100

ggcatgaagc aggtgcctaa taaatgtttg tcctcaaaga ggagaatggg gtgaggaagg 2160

cattccccag cacatgccgc cccttctcct gcactcaggt gaggaaaagg cattttattt 2220

ttgtatccac atcatttatt tttctattgt agtttctagg ctgactgcaa gctagagagg 2280

agacagggca aagctgtgag gcccagggac agaactcctc tgggtgggtt gaaggcccaa 2340

gtccctctct actcccattt tataaggggg caggaagctg atttgagtta tcctcagaca 2400

cctgttcttt atgtaatttt attttatttt tttgagacag agtctcactc tgtcacccag 2460

gctggagtgc agtggcatga tctcagatca ctgcaatctc tgcctcctgg ttcaagtgat 2520

tctcctacct cagcctcctg agtaatggga ttacagacgc ctaccaccac gcccggaaaa 2580

cttttgtatt tttagtagaa acgggttttc accatgttgg ccaggctggt ctcaaactcc 2640

tggcctcatg tgatccacct gcctcagcct cccaaagtgc tgggattaca ggcatgagcc 2700

accataccca gcctcagaca cctgttctta aatattcatc cttctttctt accttccttc 2760

ctcttccatg ccaggactca ggtataaggg atagaaattc tagccctaag gaataaattg 2820

actcacataa ctggaaagtc taagggtaaa ggcaagtgag gttagatcca gaggctcaaa 2880

tgatgtcagc tccacctctc agcccctcca tctgccccgt tgacttcatt ctcagccagg 2940

atctttcctc acaagaaggc tctggcagcc ccaggctcat gtcctcccag ctcagcatcc 3000

ctgacccggg gagctccctc gtctccatga ttccagtaaa ggaatgattt tctgcagcca 3060

g 3061

<210> 95

<211> 867

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成的

<220>

<221> CDS

<222> (1)..(867)

<400> 95

ggg atc tta gac cta gcc cca cag atg ctt cga gaa ctc cag gag act 48

Gly Ile Leu Asp Leu Ala Pro Gln Met Leu Arg Glu Leu Gln Glu Thr

1 5 10 15

aat gcg gcg ctg caa gac gtg aga gag ctc ttg cga cag cag gtc aag 96

Asn Ala Ala Leu Gln Asp Val Arg Glu Leu Leu Arg Gln Gln Val Lys

20 25 30

gag atc acc ttc ctg aag aat acg gtg atg gaa tgt gac gct tgc gga 144

Glu Ile Thr Phe Leu Lys Asn Thr Val Met Glu Cys Asp Ala Cys Gly

35 40 45

ggc tcc ctt gtc aat ctt tgc act aaa gaa ggt gtt tta cta aag gga 192

Gly Ser Leu Val Asn Leu Cys Thr Lys Glu Gly Val Leu Leu Lys Gly

50 55 60

gga aaa aga gag gaa gag aaa cca ttt aga gac tgt gca gat gta tat 240

Gly Lys Arg Glu Glu Glu Lys Pro Phe Arg Asp Cys Ala Asp Val Tyr

65 70 75 80

caa gct ggt ttt aat aaa agt gga atc tac act att tat att aat aat 288

Gln Ala Gly Phe Asn Lys Ser Gly Ile Tyr Thr Ile Tyr Ile Asn Asn

85 90 95

atg cca gaa ccc aaa aag gtg ttt tgc aat atg gat gtc aat ggg gga 336

Met Pro Glu Pro Lys Lys Val Phe Cys Asn Met Asp Val Asn Gly Gly

100 105 110

ggt tgg act gta ata caa cat cgt gaa gat gga agt cta gat ttc caa 384

Gly Trp Thr Val Ile Gln His Arg Glu Asp Gly Ser Leu Asp Phe Gln

115 120 125

aga ggc tgg aag gaa tat aaa atg ggt ttt gga aat ccc tcc ggt gaa 432

Arg Gly Trp Lys Glu Tyr Lys Met Gly Phe Gly Asn Pro Ser Gly Glu

130 135 140

tat tgg ctg ggg aat gag ttt att ttt gcc att acc agt cag agg cag 480

Tyr Trp Leu Gly Asn Glu Phe Ile Phe Ala Ile Thr Ser Gln Arg Gln

145 150 155 160

tac atg cta aga att gag tta atg gac tgg gaa ggg aac cga gcc tat 528

Tyr Met Leu Arg Ile Glu Leu Met Asp Trp Glu Gly Asn Arg Ala Tyr

165 170 175

tca cag tat gac aga ttc cac ata gga aat gaa aag caa aac tat agg 576

Ser Gln Tyr Asp Arg Phe His Ile Gly Asn Glu Lys Gln Asn Tyr Arg

180 185 190

ttg tat tta aaa ggt cac act ggg aca gca gga aaa cag agc agc ctg 624

Leu Tyr Leu Lys Gly His Thr Gly Thr Ala Gly Lys Gln Ser Ser Leu

195 200 205

atc tta cac ggt gct gat ttc agc act aaa gat gct gat aat gac aac 672

Ile Leu His Gly Ala Asp Phe Ser Thr Lys Asp Ala Asp Asn Asp Asn

210 215 220

tgt atg tgc aaa tgt gcc ctc atg tta aca gga gga tgg tgg ttt gat 720

Cys Met Cys Lys Cys Ala Leu Met Leu Thr Gly Gly Trp Trp Phe Asp

225 230 235 240

gct tgt ggc ccc tcc aat cta aat gga atg ttc tat act gcg gga caa 768

Ala Cys Gly Pro Ser Asn Leu Asn Gly Met Phe Tyr Thr Ala Gly Gln

245 250 255

aac cat gga aaa ctg aat ggg ata aag tgg cac tac ttc aaa ggg ccc 816

Asn His Gly Lys Leu Asn Gly Ile Lys Trp His Tyr Phe Lys Gly Pro

260 265 270

agt tac tcc tta cgt tcc aca act atg atg att cga cct tta gat ttt 864

Ser Tyr Ser Leu Arg Ser Thr Thr Met Met Ile Arg Pro Leu Asp Phe

275 280 285

tga 867

<210> 96

<211> 288

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成构建体

<400> 96

Gly Ile Leu Asp Leu Ala Pro Gln Met Leu Arg Glu Leu Gln Glu Thr

1 5 10 15

Asn Ala Ala Leu Gln Asp Val Arg Glu Leu Leu Arg Gln Gln Val Lys

20 25 30

Glu Ile Thr Phe Leu Lys Asn Thr Val Met Glu Cys Asp Ala Cys Gly

35 40 45

Gly Ser Leu Val Asn Leu Cys Thr Lys Glu Gly Val Leu Leu Lys Gly

50 55 60

Gly Lys Arg Glu Glu Glu Lys Pro Phe Arg Asp Cys Ala Asp Val Tyr

65 70 75 80

Gln Ala Gly Phe Asn Lys Ser Gly Ile Tyr Thr Ile Tyr Ile Asn Asn

85 90 95

Met Pro Glu Pro Lys Lys Val Phe Cys Asn Met Asp Val Asn Gly Gly

100 105 110

Gly Trp Thr Val Ile Gln His Arg Glu Asp Gly Ser Leu Asp Phe Gln

115 120 125

Arg Gly Trp Lys Glu Tyr Lys Met Gly Phe Gly Asn Pro Ser Gly Glu

130 135 140

Tyr Trp Leu Gly Asn Glu Phe Ile Phe Ala Ile Thr Ser Gln Arg Gln

145 150 155 160

Tyr Met Leu Arg Ile Glu Leu Met Asp Trp Glu Gly Asn Arg Ala Tyr

165 170 175

Ser Gln Tyr Asp Arg Phe His Ile Gly Asn Glu Lys Gln Asn Tyr Arg

180 185 190

Leu Tyr Leu Lys Gly His Thr Gly Thr Ala Gly Lys Gln Ser Ser Leu

195 200 205

Ile Leu His Gly Ala Asp Phe Ser Thr Lys Asp Ala Asp Asn Asp Asn

210 215 220

Cys Met Cys Lys Cys Ala Leu Met Leu Thr Gly Gly Trp Trp Phe Asp

225 230 235 240

Ala Cys Gly Pro Ser Asn Leu Asn Gly Met Phe Tyr Thr Ala Gly Gln

245 250 255

Asn His Gly Lys Leu Asn Gly Ile Lys Trp His Tyr Phe Lys Gly Pro

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Ser Tyr Ser Leu Arg Ser Thr Thr Met Met Ile Arg Pro Leu Asp Phe

275 280 285

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<211> 867

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成的

<220>

<221> CDS

<222> (1)..(867)

<400> 97

ggg atc tta gac ttg ggc ccg cag atg ctt cgg gaa ctg cag gaa acc 48

Gly Ile Leu Asp Leu Gly Pro Gln Met Leu Arg Glu Leu Gln Glu Thr

1 5 10 15

aac gcg gcg ctg cag gac gtg cgg gag ctg ctg cgg cag cag gtc agg 96

Asn Ala Ala Leu Gln Asp Val Arg Glu Leu Leu Arg Gln Gln Val Arg

20 25 30

gag atc acg ttc ctg aaa aac acg gtg atg gag tgt gac gcg tgc gga 144

Glu Ile Thr Phe Leu Lys Asn Thr Val Met Glu Cys Asp Ala Cys Gly

35 40 45

ggc tcc ctt gtc aat ctt tgc act aaa gaa ggt gtt tta cta aag gga 192

Gly Ser Leu Val Asn Leu Cys Thr Lys Glu Gly Val Leu Leu Lys Gly

50 55 60

gga aaa aga gag gaa gag aaa cca ttt aga gac tgt gca gat gta tat 240

Gly Lys Arg Glu Glu Glu Lys Pro Phe Arg Asp Cys Ala Asp Val Tyr

65 70 75 80

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Gln Ala Gly Phe Asn Lys Ser Gly Ile Tyr Thr Ile Tyr Ile Asn Asn

85 90 95

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100 105 110

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Gly Trp Thr Val Ile Gln His Arg Glu Asp Gly Ser Leu Asp Phe Gln

115 120 125

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130 135 140

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Tyr Trp Leu Gly Asn Glu Phe Ile Phe Ala Ile Thr Ser Gln Arg Gln

145 150 155 160

tac atg cta aga att gag tta atg gac tgg gaa ggg aac cga gcc tat 528

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165 170 175

tca cag tat gac aga ttc cac ata gga aat gaa aag caa aac tat agg 576

Ser Gln Tyr Asp Arg Phe His Ile Gly Asn Glu Lys Gln Asn Tyr Arg

180 185 190

ttg tat tta aaa ggt cac act ggg aca gca gga aaa cag agc agc ctg 624

Leu Tyr Leu Lys Gly His Thr Gly Thr Ala Gly Lys Gln Ser Ser Leu

195 200 205

atc tta cac ggt gct gat ttc agc act aaa gat gct gat aat gac aac 672

Ile Leu His Gly Ala Asp Phe Ser Thr Lys Asp Ala Asp Asn Asp Asn

210 215 220

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Cys Met Cys Lys Cys Ala Leu Met Leu Thr Gly Gly Trp Trp Phe Asp

225 230 235 240

gct tgt ggc ccc tcc aat cta aat gga atg ttc tat act gcg gga caa 768

Ala Cys Gly Pro Ser Asn Leu Asn Gly Met Phe Tyr Thr Ala Gly Gln

245 250 255

aac cat gga aaa ctg aat ggg ata aag tgg cac tac ttc aaa ggg ccc 816

Asn His Gly Lys Leu Asn Gly Ile Lys Trp His Tyr Phe Lys Gly Pro

260 265 270

agt tac tcc tta cgt tcc aca act atg atg att cga cct tta gat ttt 864

Ser Tyr Ser Leu Arg Ser Thr Thr Met Met Ile Arg Pro Leu Asp Phe

275 280 285

tga 867

<210> 98

<211> 288

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成构建体

<400> 98

Gly Ile Leu Asp Leu Gly Pro Gln Met Leu Arg Glu Leu Gln Glu Thr

1 5 10 15

Asn Ala Ala Leu Gln Asp Val Arg Glu Leu Leu Arg Gln Gln Val Arg

20 25 30

Glu Ile Thr Phe Leu Lys Asn Thr Val Met Glu Cys Asp Ala Cys Gly

35 40 45

Gly Ser Leu Val Asn Leu Cys Thr Lys Glu Gly Val Leu Leu Lys Gly

50 55 60

Gly Lys Arg Glu Glu Glu Lys Pro Phe Arg Asp Cys Ala Asp Val Tyr

65 70 75 80

Gln Ala Gly Phe Asn Lys Ser Gly Ile Tyr Thr Ile Tyr Ile Asn Asn

85 90 95

Met Pro Glu Pro Lys Lys Val Phe Cys Asn Met Asp Val Asn Gly Gly

100 105 110

Gly Trp Thr Val Ile Gln His Arg Glu Asp Gly Ser Leu Asp Phe Gln

115 120 125

Arg Gly Trp Lys Glu Tyr Lys Met Gly Phe Gly Asn Pro Ser Gly Glu

130 135 140

Tyr Trp Leu Gly Asn Glu Phe Ile Phe Ala Ile Thr Ser Gln Arg Gln

145 150 155 160

Tyr Met Leu Arg Ile Glu Leu Met Asp Trp Glu Gly Asn Arg Ala Tyr

165 170 175

Ser Gln Tyr Asp Arg Phe His Ile Gly Asn Glu Lys Gln Asn Tyr Arg

180 185 190

Leu Tyr Leu Lys Gly His Thr Gly Thr Ala Gly Lys Gln Ser Ser Leu

195 200 205

Ile Leu His Gly Ala Asp Phe Ser Thr Lys Asp Ala Asp Asn Asp Asn

210 215 220

Cys Met Cys Lys Cys Ala Leu Met Leu Thr Gly Gly Trp Trp Phe Asp

225 230 235 240

Ala Cys Gly Pro Ser Asn Leu Asn Gly Met Phe Tyr Thr Ala Gly Gln

245 250 255

Asn His Gly Lys Leu Asn Gly Ile Lys Trp His Tyr Phe Lys Gly Pro

260 265 270

Ser Tyr Ser Leu Arg Ser Thr Thr Met Met Ile Arg Pro Leu Asp Phe

275 280 285

<210> 99

<211> 861

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成的

<400> 99

gggatcttag aggaagaccc ggccgcctgc gagtccctgg tgaaattcca agccaaagtg 60

gaggggctgc tgcaggccct gaccaggaaa ctggaagctg tgagtaagcg gctggccatc 120

ctggagaaca cagttgtcgg atcccttgtc aatcttgcca ctaaagaagg tgttttacta 180

aagggaggaa aaagagagga agagaaacca tttagagact gtgcagatgt atatcaagct 240

ggttttaata aaagtggaat ctacactatt tatattaata atatgccaga acccaaaaag 300

gtgttttgca atatggatgt caatggggga ggttggactg taatacaaca tcgtgaagat 360

ggaagtctag atttccaaag aggctggaag gaatataaaa tgggttttgg aaatccctcc 420

ggtgaatatt ggctggggaa tgagtttatt tttgccatta ccagtcagag gcagtacatg 480

ctaagaattg agttaatgga ctgggaaggg aaccgagcct attcacagta tgacagattc 540

cacataggaa atgaaaagca aaactatagg ttgtatttaa aaggtcacac tgggacagca 600

ggaaaacaga gcagcctgat cttacacggt gctgatttca gcactaaaga tgctgataat 660

gacaactgta tgtgcaaatg tgccctcatg ttaacaggag gatggtggtt tgatgcttgt 720

ggcccctcca atctaaatgg aatgttctat actgcgggac aaaaccatgg aaaactgaat 780

gggataaagt ggcactactt caaagggccc agttactcct tacgttccac aactatgatg 840

attcgacctt tagatttttg a 861

<210> 100

<211> 870

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成的

<400> 100

gggatcttag acctagcccc acagatgctt cgagaactcc aggagactaa tgcggcgctg 60

caagacgtga gagagctctt gcgacagcag gtcaaggaga tcaccttcct gaagaatacg 120

gtgatggaat gtgacgcttg cggaggctcc ttactgacta tgatgtccac atcaaactca 180

gctaaggacc ccactgttgc taaagaagaa caaatcagct tcagagactg tgctgaagta 240

ttcaaatcag gacacaccac gaatggcatc tacacgttaa cattccctaa ttctacagaa 300

gagatcaagg cctactgtga catggaagct ggaggaggcg ggtggacaat tattcagcga 360

cgtgaggatg gcagcgttga ttttcagagg acttggaaag aatataaagt gggatttggt 420

aacccttcag gagaatattg gctgggaaat gagtttgttt cgcaactgac taatcagcaa 480

cgctatgtgc ttaaaataca ccttaaagac tgggaaggga atgaggctta ctcattgtat 540

gaacatttct atctctcaag tgaagaactc aattatagga ttcaccttaa aggacttaca 600

gggacagccg gcaaaataag cagcatcagc caaccaggaa atgattttag cacaaaggat 660

ggagacaacg acaaatgtat ttgcaaatgt tcacaaatgc taacaggagg ctggtggttt 720

gatgcatgtg gtccttccaa cttgaacgga atgtactatc cacagaggca gaacacaaat 780

aagttcaacg gcattaaatg gtactactgg aaaggctcag gctattcgct caaggccaca 840

accatgatga tccgaccagc agatttctaa 870

<210> 101

<211> 3375

<212> DNA

<213> 智人

<220>

<221> CDS

<222> (1)..(3375)

<400> 101

atg gac tct tta gcc agc tta gtt ctc tgt gga gtc agc ttg ctc ctt 48

Met Asp Ser Leu Ala Ser Leu Val Leu Cys Gly Val Ser Leu Leu Leu

1 5 10 15

tct gga act gtg gaa ggt gcc atg gac ttg atc ttg atc aat tcc cta 96

Ser Gly Thr Val Glu Gly Ala Met Asp Leu Ile Leu Ile Asn Ser Leu

20 25 30

cct ctt gta tct gat gct gaa aca tct ctc acc tgc att gcc tct ggg 144

Pro Leu Val Ser Asp Ala Glu Thr Ser Leu Thr Cys Ile Ala Ser Gly

35 40 45

tgg cgc ccc cat gag ccc atc acc ata gga agg gac ttt gaa gcc tta 192

Trp Arg Pro His Glu Pro Ile Thr Ile Gly Arg Asp Phe Glu Ala Leu

50 55 60

atg aac cag cac cag gat ccg ctg gaa gtt act caa gat gtg acc aga 240

Met Asn Gln His Gln Asp Pro Leu Glu Val Thr Gln Asp Val Thr Arg

65 70 75 80

gaa tgg gct aaa aaa gtt gtt tgg aag aga gaa aag gct agt aag atc 288

Glu Trp Ala Lys Lys Val Val Trp Lys Arg Glu Lys Ala Ser Lys Ile

85 90 95

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Asn Gly Ala Tyr Phe Cys Glu Gly Arg Val Arg Gly Glu Ala Ile Arg

100 105 110

ata cga acc atg aag atg cgt caa caa gct tcc ttc cta cca gct act 384

Ile Arg Thr Met Lys Met Arg Gln Gln Ala Ser Phe Leu Pro Ala Thr

115 120 125

tta act atg act gtg gac aag gga gat aac gtg aac ata tct ttc aaa 432

Leu Thr Met Thr Val Asp Lys Gly Asp Asn Val Asn Ile Ser Phe Lys

130 135 140

aag gta ttg att aaa gaa gaa gat gca gtg att tac aaa aat ggt tcc 480

Lys Val Leu Ile Lys Glu Glu Asp Ala Val Ile Tyr Lys Asn Gly Ser

145 150 155 160

ttc atc cat tca gtg ccc cgg cat gaa gta cct gat att cta gaa gta 528

Phe Ile His Ser Val Pro Arg His Glu Val Pro Asp Ile Leu Glu Val

165 170 175

cac ctg cct cat gct cag ccc cag gat gct gga gtg tac tcg gcc agg 576

His Leu Pro His Ala Gln Pro Gln Asp Ala Gly Val Tyr Ser Ala Arg

180 185 190

tat ata gga gga aac ctc ttc acc tcg gcc ttc acc agg ctg ata gtc 624

Tyr Ile Gly Gly Asn Leu Phe Thr Ser Ala Phe Thr Arg Leu Ile Val

195 200 205

cgg aga tgt gaa gcc cag aag tgg gga cct gaa tgc aac cat ctc tgt 672

Arg Arg Cys Glu Ala Gln Lys Trp Gly Pro Glu Cys Asn His Leu Cys

210 215 220

act gct tgt atg aac aat ggt gtc tgc cat gaa gat act gga gaa tgc 720

Thr Ala Cys Met Asn Asn Gly Val Cys His Glu Asp Thr Gly Glu Cys

225 230 235 240

att tgc cct cct ggg ttt atg gga agg acg tgt gag aag gct tgt gaa 768

Ile Cys Pro Pro Gly Phe Met Gly Arg Thr Cys Glu Lys Ala Cys Glu

245 250 255

ctg cac acg ttt ggc aga act tgt aaa gaa agg tgc agt gga caa gag 816

Leu His Thr Phe Gly Arg Thr Cys Lys Glu Arg Cys Ser Gly Gln Glu

260 265 270

gga tgc aag tct tat gtg ttc tgt ctc cct gac ccc tat ggg tgt tcc 864

Gly Cys Lys Ser Tyr Val Phe Cys Leu Pro Asp Pro Tyr Gly Cys Ser

275 280 285

tgt gcc aca ggc tgg aag ggt ctg cag tgc aat gaa gca tgc cac cct 912

Cys Ala Thr Gly Trp Lys Gly Leu Gln Cys Asn Glu Ala Cys His Pro

290 295 300

ggt ttt tac ggg cca gat tgt aag ctt agg tgc agc tgc aac aat ggg 960

Gly Phe Tyr Gly Pro Asp Cys Lys Leu Arg Cys Ser Cys Asn Asn Gly

305 310 315 320

gag atg tgt gat cgc ttc caa gga tgt ctc tgc tct cca gga tgg cag 1008

Glu Met Cys Asp Arg Phe Gln Gly Cys Leu Cys Ser Pro Gly Trp Gln

325 330 335

ggg ctc cag tgt gag aga gaa ggc ata ccg agg atg acc cca aag ata 1056

Gly Leu Gln Cys Glu Arg Glu Gly Ile Pro Arg Met Thr Pro Lys Ile

340 345 350

gtg gat ttg cca gat cat ata gaa gta aac agt ggt aaa ttt aat ccc 1104

Val Asp Leu Pro Asp His Ile Glu Val Asn Ser Gly Lys Phe Asn Pro

355 360 365

att tgc aaa gct tct ggc tgg ccg cta cct act aat gaa gaa atg acc 1152

Ile Cys Lys Ala Ser Gly Trp Pro Leu Pro Thr Asn Glu Glu Met Thr

370 375 380

ctg gtg aag ccg gat ggg aca gtg ctc cat cca aaa gac ttt aac cat 1200

Leu Val Lys Pro Asp Gly Thr Val Leu His Pro Lys Asp Phe Asn His

385 390 395 400

acg gat cat ttc tca gta gcc ata ttc acc atc cac cgg atc ctc ccc 1248

Thr Asp His Phe Ser Val Ala Ile Phe Thr Ile His Arg Ile Leu Pro

405 410 415

cct gac tca gga gtt tgg gtc tgc agt gtg aac aca gtg gct ggg atg 1296

Pro Asp Ser Gly Val Trp Val Cys Ser Val Asn Thr Val Ala Gly Met

420 425 430

gtg gaa aag ccc ttc aac att tct gtt aaa gtt ctt cca aag ccc ctg 1344

Val Glu Lys Pro Phe Asn Ile Ser Val Lys Val Leu Pro Lys Pro Leu

435 440 445

aat gcc cca aac gtg att gac act gga cat aac ttt gct gtc atc aac 1392

Asn Ala Pro Asn Val Ile Asp Thr Gly His Asn Phe Ala Val Ile Asn

450 455 460

atc agc tct gag cct tac ttt ggg gat gga cca atc aaa tcc aag aag 1440

Ile Ser Ser Glu Pro Tyr Phe Gly Asp Gly Pro Ile Lys Ser Lys Lys

465 470 475 480

ctt cta tac aaa ccc gtt aat cac tat gag gct tgg caa cat att caa 1488

Leu Leu Tyr Lys Pro Val Asn His Tyr Glu Ala Trp Gln His Ile Gln

485 490 495

gtg aca aat gag att gtt aca ctc aac tat ttg gaa cct cgg aca gaa 1536

Val Thr Asn Glu Ile Val Thr Leu Asn Tyr Leu Glu Pro Arg Thr Glu

500 505 510

tat gaa ctc tgt gtg caa ctg gtc cgt cgt gga gag ggt ggg gaa ggg 1584

Tyr Glu Leu Cys Val Gln Leu Val Arg Arg Gly Glu Gly Gly Glu Gly

515 520 525

cat cct gga cct gtg aga cgc ttc aca aca gct tct atc gga ctc cct 1632

His Pro Gly Pro Val Arg Arg Phe Thr Thr Ala Ser Ile Gly Leu Pro

530 535 540

cct cca aga ggt cta aat ctc ctg cct aaa agt cag acc act cta aat 1680

Pro Pro Arg Gly Leu Asn Leu Leu Pro Lys Ser Gln Thr Thr Leu Asn

545 550 555 560

ttg acc tgg caa cca ata ttt cca agc tcg gaa gat gac ttt tat gtt 1728

Leu Thr Trp Gln Pro Ile Phe Pro Ser Ser Glu Asp Asp Phe Tyr Val

565 570 575

gaa gtg gag aga agg tct gtg caa aaa agt gat cag cag aat att aaa 1776

Glu Val Glu Arg Arg Ser Val Gln Lys Ser Asp Gln Gln Asn Ile Lys

580 585 590

gtt cca ggc aac ttg act tcg gtg cta ctt aac aac tta cat ccc agg 1824

Val Pro Gly Asn Leu Thr Ser Val Leu Leu Asn Asn Leu His Pro Arg

595 600 605

gag cag tac gtg gtc cga gct aga gtc aac acc aag gcc cag ggg gaa 1872

Glu Gln Tyr Val Val Arg Ala Arg Val Asn Thr Lys Ala Gln Gly Glu

610 615 620

tgg agt gaa gat ctc act gct tgg acc ctt agt gac att ctt cct cct 1920

Trp Ser Glu Asp Leu Thr Ala Trp Thr Leu Ser Asp Ile Leu Pro Pro

625 630 635 640

caa cca gaa aac atc aag att tcc aac att aca cac tcc tca gct gtg 1968

Gln Pro Glu Asn Ile Lys Ile Ser Asn Ile Thr His Ser Ser Ala Val

645 650 655

att tct tgg aca ata ttg gat ggc tat tct att tct tct att act atc 2016

Ile Ser Trp Thr Ile Leu Asp Gly Tyr Ser Ile Ser Ser Ile Thr Ile

660 665 670

cgt tac aag gtt caa ggc aag aat gaa gac cag cac gtt gat gtg aag 2064

Arg Tyr Lys Val Gln Gly Lys Asn Glu Asp Gln His Val Asp Val Lys

675 680 685

ata aag aat gcc acc atc act cag tat cag ctc aag ggc cta gag cct 2112

Ile Lys Asn Ala Thr Ile Thr Gln Tyr Gln Leu Lys Gly Leu Glu Pro

690 695 700

gaa aca gca tac cag gtg gac att ttt gca gag aac aac ata ggg tca 2160

Glu Thr Ala Tyr Gln Val Asp Ile Phe Ala Glu Asn Asn Ile Gly Ser

705 710 715 720

agc aac cca gcc ttt tct cat gaa ctg gtg acc ctc cca gaa tct caa 2208

Ser Asn Pro Ala Phe Ser His Glu Leu Val Thr Leu Pro Glu Ser Gln

725 730 735

gca cca gcg gac ctc gga ggg ggg aag atg ctg ctt ata gcc atc ctt 2256

Ala Pro Ala Asp Leu Gly Gly Gly Lys Met Leu Leu Ile Ala Ile Leu

740 745 750

ggc tct gct gga atg acc tgc ctg act gtg ctg ttg gcc ttt ctg atc 2304

Gly Ser Ala Gly Met Thr Cys Leu Thr Val Leu Leu Ala Phe Leu Ile

755 760 765

ata ttg caa ttg aag agg gca aat gtg caa agg aga atg gcc caa gcc 2352

Ile Leu Gln Leu Lys Arg Ala Asn Val Gln Arg Arg Met Ala Gln Ala

770 775 780

ttc caa aac gtg agg gaa gaa cca gct gtg cag ttc aac tca ggg act 2400

Phe Gln Asn Val Arg Glu Glu Pro Ala Val Gln Phe Asn Ser Gly Thr

785 790 795 800

ctg gcc cta aac agg aag gtc aaa aac aac cca gat cct aca att tat 2448

Leu Ala Leu Asn Arg Lys Val Lys Asn Asn Pro Asp Pro Thr Ile Tyr

805 810 815

cca gtg ctt gac tgg aat gac atc aaa ttt caa gat gtg att ggg gag 2496

Pro Val Leu Asp Trp Asn Asp Ile Lys Phe Gln Asp Val Ile Gly Glu

820 825 830

ggc aat ttt ggc caa gtt ctt aag gcg cgc atc aag aag gat ggg tta 2544

Gly Asn Phe Gly Gln Val Leu Lys Ala Arg Ile Lys Lys Asp Gly Leu

835 840 845

cgg atg gat gct gcc atc aaa aga atg aaa gaa tat gcc tcc aaa gat 2592

Arg Met Asp Ala Ala Ile Lys Arg Met Lys Glu Tyr Ala Ser Lys Asp

850 855 860

gat cac agg gac ttt gca gga gaa ctg gaa gtt ctt tgt aaa ctt gga 2640

Asp His Arg Asp Phe Ala Gly Glu Leu Glu Val Leu Cys Lys Leu Gly

865 870 875 880

cac cat cca aac atc atc aat ctc tta gga gca tgt gaa cat cga ggc 2688

His His Pro Asn Ile Ile Asn Leu Leu Gly Ala Cys Glu His Arg Gly

885 890 895

tac ttg tac ctg gcc att gag tac gcg ccc cat gga aac ctt ctg gac 2736

Tyr Leu Tyr Leu Ala Ile Glu Tyr Ala Pro His Gly Asn Leu Leu Asp

900 905 910

ttc ctt cgc aag agc cgt gtg ctg gag acg gac cca gca ttt gcc att 2784

Phe Leu Arg Lys Ser Arg Val Leu Glu Thr Asp Pro Ala Phe Ala Ile

915 920 925

gcc aat agc acc gcg tcc aca ctg tcc tcc cag cag ctc ctt cac ttc 2832

Ala Asn Ser Thr Ala Ser Thr Leu Ser Ser Gln Gln Leu Leu His Phe

930 935 940

gct gcc gac gtg gcc cgg ggc atg gac tac ttg agc caa aaa cag ttt 2880

Ala Ala Asp Val Ala Arg Gly Met Asp Tyr Leu Ser Gln Lys Gln Phe

945 950 955 960

atc cac agg gat ctg gct gcc aga aac att tta gtt ggt gaa aac tat 2928

Ile His Arg Asp Leu Ala Ala Arg Asn Ile Leu Val Gly Glu Asn Tyr

965 970 975

gtg gca aaa ata gca gat ttt gga ttg tcc cga ggt caa gag gtg tat 2976

Val Ala Lys Ile Ala Asp Phe Gly Leu Ser Arg Gly Gln Glu Val Tyr

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Val Lys Lys Thr Met Gly Arg Leu Pro Val Arg Trp Met Ala Ile Glu

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1070 1075 1080

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1100 1105 1110

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<213> 智人

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180 185 190

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210 215 220

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260 265 270

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340 345 350

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355 360 365

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370 375 380

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385 390 395 400

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405 410 415

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420 425 430

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515 520 525

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530 535 540

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580 585 590

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Gly Ser Ala Gly Met Thr Cys Leu Thr Val Leu Leu Ala Phe Leu Ile

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180 185 190

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340 345 350

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355 360 365

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420 425 430

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435 440 445

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465 470 475 480

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565 570 575

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580 585 590

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595 600 605

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610 615 620

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645 650 655

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675 680 685

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690 695 700

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740 745 750

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755 760 765

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965 970 975

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995 1000 1005

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180 185 190

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195 200 205

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210 215 220

Thr Ala Cys Met Asn Asn Gly Val Cys His Glu Asp Thr Gly Glu Cys

225 230 235 240

Ile Cys Pro Pro Gly Phe Met Gly Arg Thr Cys Glu Lys Ala Cys Glu

245 250 255

Leu His Thr Phe Gly Arg Thr Cys Lys Glu Arg Cys Ser Gly Gln Glu

260 265 270

Gly Cys Lys Ser Tyr Val Phe Cys Leu Pro Asp Pro Tyr Gly Cys Ser

275 280 285

Cys Ala Thr Gly Trp Lys Gly Leu Gln Cys Asn Glu Ala Cys His Pro

290 295 300

Gly Phe Tyr Gly Pro Asp Cys Lys Leu Arg Cys Ser Cys Asn Asn Gly

305 310 315 320

Glu Met Cys Asp Arg Phe Gln Gly Cys Leu Cys Ser Pro Gly Trp Gln

325 330 335

Gly Leu Gln Cys Glu Arg Glu Gly Ile Pro Arg Met Thr Pro Lys Ile

340 345 350

Val Asp Leu Pro Asp His Ile Glu Val Asn Ser Gly Lys Phe Asn Pro

355 360 365

Ile Cys Lys Ala Ser Gly Trp Pro Leu Pro Thr Asn Glu Glu Met Thr

370 375 380

Leu Val Lys Pro Asp Gly Thr Val Leu His Pro Lys Asp Phe Asn His

385 390 395 400

Thr Asp His Phe Ser Val Ala Ile Phe Thr Ile His Arg Ile Leu Pro

405 410 415

Pro Asp Ser Gly Val Trp Val Cys Ser Val Asn Thr Val Ala Gly Met

420 425 430

Val Glu Lys Pro Phe Asn Ile Ser Val Lys Val Leu Pro Lys Pro Leu

435 440 445

Asn Ala Pro Asn Val Ile Asp Thr Gly His Asn Phe Ala Val Ile Asn

450 455 460

Ile Ser Ser Glu Pro Tyr Phe Gly Asp Gly Pro Ile Lys Ser Lys Lys

465 470 475 480

Leu Leu Tyr Lys Pro Val Asn His Tyr Glu Ala Trp Gln His Ile Gln

485 490 495

Val Thr Asn Glu Ile Val Thr Leu Asn Tyr Leu Glu Pro Arg Thr Glu

500 505 510

Tyr Glu Leu Cys Val Gln Leu Val Arg Arg Gly Glu Gly Gly Glu Gly

515 520 525

His Pro Gly Pro Val Arg Arg Phe Thr Thr Ala Ser Ile Gly Leu Pro

530 535 540

Pro Pro Arg Gly Leu Asn Leu Leu Pro Lys Ser Gln Thr Thr Leu Asn

545 550 555 560

Leu Thr Trp Gln Pro Ile Phe Pro Ser Ser Glu Asp Asp Phe Tyr Val

565 570 575

Glu Val Glu Arg Arg Ser Val Gln Lys Ser Asp Gln Gln Asn Ile Lys

580 585 590

Val Pro Gly Asn Leu Thr Ser Val Leu Leu Asn Asn Leu His Pro Arg

595 600 605

Glu Gln Tyr Val Val Arg Ala Arg Val Asn Thr Lys Ala Gln Gly Glu

610 615 620

Trp Ser Glu Asp Leu Thr Ala Trp Thr Leu Ser Asp Ile Leu Pro Pro

625 630 635 640

Gln Pro Glu Asn Ile Lys Ile Ser Asn Ile Thr His Ser Ser Ala Val

645 650 655

Ile Ser Trp Thr Ile Leu Asp Gly Tyr Ser Ile Ser Ser Ile Thr Ile

660 665 670

Arg Tyr Lys Val Gln Gly Lys Asn Glu Asp Gln His Val Asp Val Lys

675 680 685

Ile Lys Asn Ala Thr Ile Thr Gln Tyr Gln Leu Lys Gly Leu Glu Pro

690 695 700

Glu Thr Ala Tyr Gln Val Asp Ile Phe Ala Glu Asn Asn Ile Gly Ser

705 710 715 720

Ser Asn Pro Ala Phe Ser His Glu Leu Val Thr Leu Pro Glu Ser Gln

725 730 735

Ala Pro Ala Asp Leu Gly Gly Gly Lys Met Leu Leu Ile Ala Ile Leu

740 745 750

Gly Ser Ala Gly Met Thr Cys Leu Thr Val Leu Leu Ala Phe Leu Ile

755 760 765

Ile Leu Gln Leu Lys Arg Ala Asn Val Gln Arg Arg Met Ala Gln Ala

770 775 780

Phe Gln Asn Val Arg Glu Glu Pro Ala Val Gln Phe Asn Ser Gly Thr

785 790 795 800

Leu Ala Leu Asn Arg Lys Val Lys Asn Asn Pro Asp Pro Thr Ile Tyr

805 810 815

Pro Val Leu Asp Trp Asn Asp Ile Lys Phe Gln Asp Val Ile Gly Glu

820 825 830

Gly Asn Phe Gly Gln Val Leu Lys Ala Arg Ile Lys Lys Asp Gly Leu

835 840 845

Trp Met Asp Ala Ala Ile Lys Arg Met Lys Glu Tyr Ala Ser Lys Asp

850 855 860

Asp His Arg Asp Phe Ala Gly Glu Leu Glu Val Leu Cys Lys Leu Gly

865 870 875 880

His His Pro Asn Ile Ile Asn Leu Leu Gly Ala Cys Glu His Arg Gly

885 890 895

Tyr Leu Tyr Leu Ala Ile Glu Tyr Ala Pro His Gly Asn Leu Leu Asp

900 905 910

Phe Leu Arg Lys Ser Arg Val Leu Glu Thr Asp Pro Ala Phe Ala Ile

915 920 925

Ala Asn Ser Thr Ala Ser Thr Leu Ser Ser Gln Gln Leu Leu His Phe

930 935 940

Ala Ala Asp Val Ala Arg Gly Met Asp Tyr Leu Ser Gln Lys Gln Phe

945 950 955 960

Ile His Arg Asp Leu Ala Ala Arg Asn Ile Leu Val Gly Glu Asn Tyr

965 970 975

Val Ala Lys Ile Ala Asp Phe Gly Leu Ser Arg Gly Gln Glu Val Tyr

980 985 990

Val Lys Lys Thr Met Gly Arg Leu Pro Val Arg Trp Met Ala Ile Glu

995 1000 1005

Ser Leu Asn Tyr Ser Val Tyr Thr Thr Asn Ser Asp Val Trp Ser

1010 1015 1020

Tyr Gly Val Leu Leu Trp Glu Ile Val Ser Leu Gly Gly Thr Pro

1025 1030 1035

Tyr Cys Gly Met Thr Cys Ala Glu Leu Tyr Glu Lys Leu Pro Gln

1040 1045 1050

Gly Tyr Arg Leu Glu Lys Pro Leu Asn Cys Asp Asp Glu Val Tyr

1055 1060 1065

Asp Leu Met Arg Gln Cys Trp Arg Glu Lys Pro Tyr Glu Arg Pro

1070 1075 1080

Ser Phe Ala Gln Ile Leu Val Ser Leu Asn Arg Met Leu Glu Glu

1085 1090 1095

Arg Lys Thr Tyr Val Asn Thr Thr Leu Tyr Glu Lys Phe Thr Tyr

1100 1105 1110

Ala Gly Ile Asp Cys Ser Ala Glu Glu Ala Ala

1115 1120

<210> 105

<211> 814

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成的

<400> 105

gaggaaccga gaggctgaga ctaacccaga aacatccaat tctcaaactg aagctcgcac 60

tctcgcctcc agcatgaact ccttctccac aagcgccttc ggtccagttg ccttctccct 120

gggcctgctc ctggtgttgc ctgctgcctt ccctgcccca gtcttcacac tcgaagattt 180

cgttggggac tggcgacaga cagccggcta caacctggac caagtccttg aacagggagg 240

tgtgtccagt ttgtttcaga atctcggggt gtccgtaact ccgatccaaa ggattgtcct 300

gagcggtgaa aatgggctga agatcgacat ccatgtcatc atcccgtatg aaggtctgag 360

cggcgaccaa atgggccaga tcgaaaaaat ttttaaggtg gtgtaccctg tggatgatca 420

tcactttaag gtgatcctgc actatggcac actggtaatc gacggggtta cgccgaacat 480

gatcgactat ttcggacggc cgtatgaagg catcgccgtg ttcgacggca aaaagatcac 540

tgtaacaggg accctgtgga acggcaacaa aattatcgac gagcgcctga tcaaccccga 600

cggctccctg ctgttccgag taaccatcaa cggagtgacc ggctggcggc tgtgcgaacg 660

cattctggcg taaggctgct gcagctgcat gggtgcctgc tgctgcctgc cttggcctga 720

tggccaggcc agagtgctgc cagtcctctg catgttctgc tcttgtgccc ttctgagccc 780

acaataaagg ctgagctctt atcttgcaaa aggc 814

<210> 106

<211> 984

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成的

<400> 106

ataaaagccc aggggcaagc ggtccggata acggctagcc tgaggagctg ctgcgacagt 60

ccactacctt tttcgagagt gactcccgtt gtcccaaggc ttcccagagc gaacctgtgc 120

ggctgcaggc accggcgcgt cgagtttccg gcgtccggaa ggaccgagct cttctcgcga 180

atccagtgtt ccgtttccag cccccaatct cagagcggag ccgacagaga gcagggaacc 240

ggcatgaact ccttctccac aagcgccttc ggtccagttg ccttctccct gggcctgctc 300

ctggtgttgc ctgctgcctt ccctgcccca gtcttcacac tcgaagattt cgttggggac 360

tggcgacaga cagccggcta caacctggac caagtccttg aacagggagg tgtgtccagt 420

ttgtttcaga atctcggggt gtccgtaact ccgatccaaa ggattgtcct gagcggtgaa 480

aatgggctga agatcgacat ccatgtcatc atcccgtatg aaggtctgag cggcgaccaa 540

atgggccaga tcgaaaaaat ttttaaggtg gtgtaccctg tggatgatca tcactttaag 600

gtgatcctgc actatggcac actggtaatc gacggggtta cgccgaacat gatcgactat 660

ttcggacggc cgtatgaagg catcgccgtg ttcgacggca aaaagatcac tgtaacaggg 720

accctgtgga acggcaacaa aattatcgac gagcgcctga tcaaccccga cggctccctg 780

ctgttccgag taaccatcaa cggagtgacc ggctggcggc tgtgcgaacg cattctggcg 840

taaggctgct gcagctgcat gggtgcctgc tgctgcctgc cttggcctga tggccaggcc 900

agagtgctgc cagtcctctg catgttctgc tcttgtgccc ttctgagccc acaataaagg 960

ctgagctctt atcttgcaaa aggc 984

<210> 107

<211> 1735

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成的

<400> 107

gaggaaccga gaggctgaga ctaacccaga aacatccaat tctcaaactg aagctcgcac 60

tctcgcctcc agcatgaaag tctctgccgc ccttctgtgc ctgctgctca tagcagccac 120

cttcattccc caagggctcg ctcacatagg gtgcagcaat cagcgccgaa gtccagaaaa 180

cagtgggaga agatataacc ggattcaaca tgggcaatgt gcctacactt tcattcttcc 240

agaacacgat ggcaactgtc gtgagagtac gacagaccag tacaacacaa acgctctgca 300

gagagatgct ccacacgtgg aaccggattt ctcttcccag aaacttcaac atctggaaca 360

tgtgatggaa aattatactc agtggctgca aaaacttgag aattacattg tggaaaacat 420

gaagtcggag atggcccaga tacagcagaa tgcagttcag aaccacacgg ctaccatgct 480

ggagatagga accagcctcc tctctcagac tgcagagcag accagaaagc tgacagatgt 540

tgagacccag gtactaaatc aaacttctcg acttgagata cagctgctgg agaattcatt 600

atccacctac aagctagaga agcaacttct tcaacagaca aatgaaatct tgaagatcca 660

tgaaaaaaac agtttattag aacataaaat cttagaaatg gaaggaaaac acaaggaaga 720

gttggacacc ttaaaggaag agaaagagaa ccttcaaggc ttggttactc gtcaaacata 780

tataatccag gagctggaaa agcaattaaa cagagctacc accaacaaca gtgtccttca 840

gaagcagcaa ctggagctga tggacacagt ccacaacctt gtcaatcttt gcactaaaga 900

aggtgtttta ctaaagggag gaaaaagaga ggaagagaaa ccatttagag actgtgcaga 960

tgtatatcaa gctggtttta ataaaagtgg aatctacact atttatatta ataatatgcc 1020

agaacccaaa aaggtgtttt gcaatatgga tgtcaatggg ggaggttgga ctgtaataca 1080

acatcgtgaa gatggaagtc tagatttcca aagaggctgg aaggaatata aaatgggttt 1140

tggaaatccc tccggtgaat attggctggg gaatgagttt atttttgcca ttaccagtca 1200

gaggcagtac atgctaagaa ttgagttaat ggactgggaa gggaaccgag cctattcaca 1260

gtatgacaga ttccacatag gaaatgaaaa gcaaaactat aggttgtatt taaaaggtca 1320

cactgggaca gcaggaaaac agagcagcct gatcttacac ggtgctgatt tcagcactaa 1380

agatgctgat aatgacaact gtatgtgcaa atgtgccctc atgttaacag gaggatggtg 1440

gtttgatgct tgtggcccct ccaatctaaa tggaatgttc tatactgcgg gacaaaacca 1500

tggaaaactg aatgggataa agtggcacta cttcaaaggg cccagttact ccttacgttc 1560

cacaactatg atgattcgac ctttagattt ttgaggctgc tgcagctgca tgggtgcctg 1620

ctgctgcctg ccttggcctg atggccaggc cagagtgctg ccagtcctct gcatgttctg 1680

ctcttgtgcc cttctgagcc cacaataaag gctgagctct tatcttgcaa aaggc 1735

<210> 108

<211> 1150

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成的

<400> 108

gaggaaccga gaggctgaga ctaacccaga aacatccaat tctcaaactg aagctcgcac 60

tctcgcctcc agcatgaaag tctctgccgc ccttctgtgc ctgctgctca tagcagccac 120

cttcattccc caagggctcg ctgggatctt agacttgggc ccgcagatgc ttcgggaact 180

gcaggaaacc aacgcggcgc tgcaggacgt gcgggagctg ctgcggcagc aggtcaggga 240

gatcacgttc ctgaaaaaca cggtgatgga gtgtgacgcg tgcggaggct cccttgtcaa 300

tctttgcact aaagaaggtg ttttactaaa gggaggaaaa agagaggaag agaaaccatt 360

tagagactgt gcagatgtat atcaagctgg ttttaataaa agtggaatct acactattta 420

tattaataat atgccagaac ccaaaaaggt gttttgcaat atggatgtca atgggggagg 480

ttggactgta atacaacatc gtgaagatgg aagtctagat ttccaaagag gctggaagga 540

atataaaatg ggttttggaa atccctccgg tgaatattgg ctggggaatg agtttatttt 600

tgccattacc agtcagaggc agtacatgct aagaattgag ttaatggact gggaagggaa 660

ccgagcctat tcacagtatg acagattcca cataggaaat gaaaagcaaa actataggtt 720

gtatttaaaa ggtcacactg ggacagcagg aaaacagagc agcctgatct tacacggtgc 780

tgatttcagc actaaagatg ctgataatga caactgtatg tgcaaatgtg ccctcatgtt 840

aacaggagga tggtggtttg atgcttgtgg cccctccaat ctaaatggaa tgttctatac 900

tgcgggacaa aaccatggaa aactgaatgg gataaagtgg cactacttca aagggcccag 960

ttactcctta cgttccacaa ctatgatgat tcgaccttta gatttttgag gctgctgcag 1020

ctgcatgggt gcctgctgct gcctgccttg gcctgatggc caggccagag tgctgccagt 1080

cctctgcatg ttctgctctt gtgcccttct gagcccacaa taaaggctga gctcttatct 1140

tgcaaaaggc 1150

<210> 109

<211> 817

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成的

<400> 109

catatcttca ttcttcactc tttccccccc cccccttatc ctcctatcta atcctctcat 60

ctctctcctc ctcttcctcc aacaacaact aacaatgaaa gtctctgccg cccttctgtg 120

cctgctgctc atagcagcca ccttcattcc ccaagggctc gctgtcttca cactcgaaga 180

tttcgttggg gactggcgac agacagccgg ctacaacctg gaccaagtcc ttgaacaggg 240

aggtgtgtcc agtttgtttc agaatctcgg ggtgtccgta actccgatcc aaaggattgt 300

cctgagcggt gaaaatgggc tgaagatcga catccatgtc atcatcccgt atgaaggtct 360

gagcggcgac caaatgggcc agatcgaaaa aatttttaag gtggtgtacc ctgtggatga 420

tcatcacttt aaggtgatcc tgcactatgg cacactggta atcgacgggg ttacgccgaa 480

catgatcgac tatttcggac ggccgtatga aggcatcgcc gtgttcgacg gcaaaaagat 540

cactgtaaca gggaccctgt ggaacggcaa caaaattatc gacgagcgcc tgatcaaccc 600

cgacggctcc ctgctgttcc gagtaaccat caacggagtg accggctggc ggctgtgcga 660

acgcattctg gcgtaaggct gctgcagctg catgggtgcc tgctgctgcc tgccttggcc 720

tgatggccag gccagagtgc tgccagtcct ctgcatgttc tgctcttgtg cccttctgag 780

cccacaataa aggctgagct cttatcttgc aaaaggc 817

<210> 110

<211> 978

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成的

<400> 110

gtggcagctc acagctattg tggtgggaaa gggagggtgg ttggtggatg tcacagcttg 60

ggctttatct cccccagcag tggggactcc acagcccctg ggctacataa cagcaagaca 120

gtccggagct gtagcagacc tgattgagcc tttgcagcag ctgagagcat ggcctagggt 180

gggcggcacc attgtccagc agctgagttt cccagggacc ttggagatag ccgcagccct 240

catttgcagg ggaagatgaa agtctctgcc gcccttctgt gcctgctgct catagcagcc 300

accttcattc cccaagggct cgctgtcttc acactcgaag atttcgttgg ggactggcga 360

cagacagccg gctacaacct ggaccaagtc cttgaacagg gaggtgtgtc cagtttgttt 420

cagaatctcg gggtgtccgt aactccgatc caaaggattg tcctgagcgg tgaaaatggg 480

ctgaagatcg acatccatgt catcatcccg tatgaaggtc tgagcggcga ccaaatgggc 540

cagatcgaaa aaatttttaa ggtggtgtac cctgtggatg atcatcactt taaggtgatc 600

ctgcactatg gcacactggt aatcgacggg gttacgccga acatgatcga ctatttcgga 660

cggccgtatg aaggcatcgc cgtgttcgac ggcaaaaaga tcactgtaac agggaccctg 720

tggaacggca acaaaattat cgacgagcgc ctgatcaacc ccgacggctc cctgctgttc 780

cgagtaacca tcaacggagt gaccggctgg cggctgtgcg aacgcattct ggcgtaaggc 840

tgctgcagct gcatgggtgc ctgctgctgc ctgccttggc ctgatggcca ggccagagtg 900

ctgccagtcc tctgcatgtt ctgctcttgt gcccttctga gcccacaata aaggctgagc 960

tcttatcttg caaaaggc 978

<210> 111

<211> 975

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成的

<400> 111

gtggcagctc acagctattg tggtgggaaa gggagggtgg ttggtggatg tcacagcttg 60

ggctttatct cccccagcag tggggactcc acagcccctg ggctacataa cagcaagaca 120

gtccggagct gtagcagacc tgattgagcc tttgcagcag ctgagagcat ggcctagggt 180

gggcggcacc attgtccagc agctgagttt cccagggacc ttggagatag ccgcagccct 240

catttgcagg ggaagatgat tcctgccaga tttgccgggg tgctgcttgc tctggccctc 300

attttgccag ggaccctttg tgtcttcaca ctcgaagatt tcgttgggga ctggcgacag 360

acagccggct acaacctgga ccaagtcctt gaacagggag gtgtgtccag tttgtttcag 420

aatctcgggg tgtccgtaac tccgatccaa aggattgtcc tgagcggtga aaatgggctg 480

aagatcgaca tccatgtcat catcccgtat gaaggtctga gcggcgacca aatgggccag 540

atcgaaaaaa tttttaaggt ggtgtaccct gtggatgatc atcactttaa ggtgatcctg 600

cactatggca cactggtaat cgacggggtt acgccgaaca tgatcgacta tttcggacgg 660

ccgtatgaag gcatcgccgt gttcgacggc aaaaagatca ctgtaacagg gaccctgtgg 720

aacggcaaca aaattatcga cgagcgcctg atcaaccccg acggctccct gctgttccga 780

gtaaccatca acggagtgac cggctggcgg ctgtgcgaac gcattctggc gtaaggctgc 840

tgcagctgca tgggtgcctg ctgctgcctg ccttggcctg atggccaggc cagagtgctg 900

ccagtcctct gcatgttctg ctcttgtgcc cttctgagcc cacaataaag gctgagctct 960

tatcttgcaa aaggc 975

<210> 112

<211> 778

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成的

<400> 112

gggaaataag agagaaaaga agagtaagaa gaaatataag accccggcgc cgccaccatg 60

aaagtctctg ccgcccttct gtgcctgctg ctcatagcag ccaccttcat tccccaaggg 120

ctcgctgtct tcacactcga agatttcgtt ggggactggc gacagacagc cggctacaac 180

ctggaccaag tccttgaaca gggaggtgtg tccagtttgt ttcagaatct cggggtgtcc 240

gtaactccga tccaaaggat tgtcctgagc ggtgaaaatg ggctgaagat cgacatccat 300

gtcatcatcc cgtatgaagg tctgagcggc gaccaaatgg gccagatcga aaaaattttt 360

aaggtggtgt accctgtgga tgatcatcac tttaaggtga tcctgcacta tggcacactg 420

gtaatcgacg gggttacgcc gaacatgatc gactatttcg gacggccgta tgaaggcatc 480

gccgtgttcg acggcaaaaa gatcactgta acagggaccc tgtggaacgg caacaaaatt 540

atcgacgagc gcctgatcaa ccccgacggc tccctgctgt tccgagtaac catcaacgga 600

gtgaccggct ggcggctgtg cgaacgcatt ctggcgtaat aataggctgg agcctcggtg 660

gcctagcttc ttgccccttg ggcctccccc cagcccctcc tccccttcct gcacccgtac 720

cccctccata aagtaggaaa cactacagtg gtctttgaat aaagtctgag tgggcggc 778

<210> 113

<211> 796

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成的

<400> 113

gaggaaccga gaggctgaga ctaacccaga aacatccaat tctcaaactg aagctcgcac 60

tctcgccgcc accatgaaag tctctgccgc ccttctgtgc ctgctgctca tagcagccac 120

cttcattccc caagggctcg ctgtcttcac actcgaagat ttcgttgggg actggcgaca 180

gacagccggc tacaacctgg accaagtcct tgaacaggga ggtgtgtcca gtttgtttca 240

gaatctcggg gtgtccgtaa ctccgatcca aaggattgtc ctgagcggtg aaaatgggct 300

gaagatcgac atccatgtca tcatcccgta tgaaggtctg agcggcgacc aaatgggcca 360

gatcgaaaaa atttttaagg tggtgtaccc tgtggatgat catcacttta aggtgatcct 420

gcactatggc acactggtaa tcgacggggt tacgccgaac atgatcgact atttcggacg 480

gccgtatgaa ggcatcgccg tgttcgacgg caaaaagatc actgtaacag ggaccctgtg 540

gaacggcaac aaaattatcg acgagcgcct gatcaacccc gacggctccc tgctgttccg 600

agtaaccatc aacggagtga ccggctggcg gctgtgcgaa cgcattctgg cgtaaggctg 660

ctgcagctgc atgggtgcct gctgctgcct gccttggcct gatggccagg ccagagtgct 720

gccagtcctc tgcatgttct gctcttgtgc ccttctgagc ccacaataaa ggctgagctc 780

ttatcttgca aaaggc 796

<210> 114

<211> 1144

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成的

<400> 114

gaggaaccga gaggctgaga ctaacccaga aacatccaat tctcaaactg aagctcgcac 60

tctcgcctcc agcatgaaag tctctgccgc ccttctgtgc ctgctgctca tagcagccac 120

cttcattccc caagggctcg ctgggatctt agaggaagac ccggccgcct gcgagtccct 180

ggtgaaattc caagccaaag tggaggggct gctgcaggcc ctgaccagga aactggaagc 240

tgtgagtaag cggctggcca tcctggagaa cacagttgtc ggctcccttg tcaatcttgc 300

cactaaagaa ggtgttttac taaagggagg aaaaagagag gaagagaaac catttagaga 360

ctgtgcagat gtatatcaag ctggttttaa taaaagtgga atctacacta tttatattaa 420

taatatgcca gaacccaaaa aggtgttttg caatatggat gtcaatgggg gaggttggac 480

tgtaatacaa catcgtgaag atggaagtct agatttccaa agaggctgga aggaatataa 540

aatgggtttt ggaaatccct ccggtgaata ttggctgggg aatgagttta tttttgccat 600

taccagtcag aggcagtaca tgctaagaat tgagttaatg gactgggaag ggaaccgagc 660

ctattcacag tatgacagat tccacatagg aaatgaaaag caaaactata ggttgtattt 720

aaaaggtcac actgggacag caggaaaaca gagcagcctg atcttacacg gtgctgattt 780

cagcactaaa gatgctgata atgacaactg tatgtgcaaa tgtgccctca tgttaacagg 840

aggatggtgg tttgatgctt gtggcccctc caatctaaat ggaatgttct atactgcggg 900

acaaaaccat ggaaaactga atgggataaa gtggcactac ttcaaagggc ccagttactc 960

cttacgttcc acaactatga tgattcgacc tttagatttt tgaggctgct gcagctgcat 1020

gggtgcctgc tgctgcctgc cttggcctga tggccaggcc agagtgctgc cagtcctctg 1080

catgttctgc tcttgtgccc ttctgagccc acaataaagg ctgagctctt atcttgcaaa 1140

aggc 1144

<210> 115

<211> 3589

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成的

<400> 115

gaggaaccga gaggctgaga ctaacccaga aacatccaat tctcaaactg aagctcgcac 60

tctcgcctcc agcatggact ctttagccag cttagttctc tgtggagtca gcttgctcct 120

ttctggaact gtggaaggtg ccatggactt gatcttgatc aattccctac ctcttgtatc 180

tgatgctgaa acatctctca cctgcattgc ctctgggtgg cgcccccatg agcccatcac 240

cataggaagg gactttgaag ccttaatgaa ccagcaccag gacccgctgg aagttactca 300

agatgtgacc agagaatggg ctaaaaaagt tgtttggaag agagaaaagg ctagtaagat 360

caatggtgct tatttctgtg aagggcgagt tcgaggagag gcaatcagga tacgaaccat 420

gaagatgcgt caacaagctt ccttcctacc agctacttta actatgactg tggacaaggg 480

agataacgtg aacatatctt tcaaaaaggt attgattaaa gaagaagatg cagtgattta 540

caaaaatggt tccttcatcc attcagtgcc ccggcatgaa gtacctgata ttctagaagt 600

acacctgcct catgctcagc cccaggatgc tggagtgtac tcggccaggt atataggagg 660

aaacctcttc acctcggcct tcaccaggct gatagtccgg agatgtgaag cccagaagtg 720

gggacctgaa tgcaaccatc tctgtactgc ttgtatgaac aatggtgtct gccatgaaga 780

tactggagaa tgcatttgcc ctcctgggtt tatgggaagg acgtgtgaga aggcttgtga 840

actgcacacg tttggcagaa cttgtaaaga aaggtgcagt ggacaagagg gatgcaagtc 900

ttatgtgttc tgtctccctg acccctatgg gtgttcctgt gccacaggct ggaagggtct 960

gcagtgcaat gaagcatgcc accctggttt ttacgggcca gattgtaagc ttaggtgcag 1020

ctgcaacaat ggggagatgt gtgatcgctt ccaaggatgt ctctgctctc caggatggca 1080

ggggctccag tgtgagagag aaggcatacc gaggatgacc ccaaagatag tggatttgcc 1140

agatcatata gaagtaaaca gtggtaaatt taatcccatt tgcaaagctt ctggctggcc 1200

gctacctact aatgaagaaa tgaccctggt gaagccggat gggacagtgc tccatccaaa 1260

agactttaac catacggatc atttctcagt agccatattc accatccaca gaatcctccc 1320

ccctgactca ggagtttggg tctgcagtgt gaacacagtg gctgggatgg tggaaaagcc 1380

cttcaacatt tctgttaaag ttcttccaaa gcccctgaat gccccaaacg tgattgacac 1440

tggacataac tttgctgtca tcaacatcag ctctgagcct tactttgggg atggaccaat 1500

caaatccaag aagcttctat acaaacccgt taatcactat gaggcttggc aacatattca 1560

agtgacaaat gagattgtta cactcaacta tttggaacct cggacagaat atgaactctg 1620

tgtgcaactg gtccgtcgtg gagagggtgg ggaagggcat cctggacctg tgagacgctt 1680

cacaacagct tctatcggac tccctcctcc aagaggtcta aatctcctgc ctaaaagtca 1740

gaccactcta aatttgacct ggcaaccaat atttccaagc tcggaagatg acttttatgt 1800

tgaagtggag agaaggtctg tgcaaaaaag tgatcagcag aatattaaag ttccaggcaa 1860

cttgacttcg gtgctactta acaacttaca tcccagggag cagtacgtgg tccgagctag 1920

agtcaacacc aaggcccagg gggaatggag tgaagatctc actgcttgga cccttagtga 1980

cattcttcct cctcaaccag aaaacatcaa gatttccaac attacacact cctcagctgt 2040

gatttcttgg acaatattgg atggctattc tatttcttct attactatcc gttacaaggt 2100

tcaaggcaag aatgaagacc agcacgttga tgtgaagata aagaatgcca ccatcactca 2160

gtatcagctc aagggcctag agcctgaaac agcataccag gtggacattt ttgcagagaa 2220

caacataggg tcaagcaacc cagccttttc tcatgaactg gtgaccctcc cagaatctca 2280

agcaccagcg gacctcggag gggggaagat gctgcttata gccatccttg gctctgctgg 2340

aatgacctgc ctgactgtgc tgttggcctt tctgatcata ttgcaattga agagggcaaa 2400

tgtgcaaagg agaatggccc aagccttcca aaacgtgagg gaagaaccag ctgtgcagtt 2460

caactcaggg actctggccc taaacaggaa ggtcaaaaac aacccagatc ctacaattta 2520

tccagtgctt gactggaatg acatcaaatt tcaagatgtg attggggagg gcaattttgg 2580

ccaagttctt aaggcgcgca tcaagaagga tgggttacgg atggatgctg ccatcaaaag 2640

aatgaaagaa tatgcctcca aagatgatca cagggacttt gcaggagaac tggaagttct 2700

ttgtaaactt ggacaccatc caaacatcat caatctctta ggagcatgtg aacatcgagg 2760

ctacttgtac ctggccattg agtacgcgcc ccatggaaac cttctggact tccttcgcaa 2820

gagccgtgtg ctggagacgg acccagcatt tgccattgcc aatagcaccg cgtccacact 2880

gtcctcccag cagctccttc acttcgctgc cgacgtggcc cggggcatgg actacttgag 2940

ccaaaaacag tttatccaca gggatctggc tgccagaaac attttagttg gtgaaaacta 3000

tgtggcaaaa atagcagatt ttggattgtc ccgaggtcaa gaggtgtatg tgaaaaagac 3060

aatgggaagg ctcccagtgc gctggatggc catcgagtca ctgaattaca gtgtgtacac 3120

aaccaacagt gatgtatggt cctatggtgt gttactatgg gagattgtta gcttaggagg 3180

cacaccctac tgcgggatga cttgtgcaga actctacgag aagctgcccc agggctacag 3240

actggagaag cccctgaact gtgatgatga ggtgtatgat ctaatgagac aatgctggcg 3300

ggagaagcct tatgagaggc catcatttgc ccagatattg gtgtccttaa acagaatgtt 3360

agaggagcga aagacctacg tgaataccac gctttatgag aagtttactt atgcaggaat 3420

tgactgttct gctgaagaag cggcctaggg ctgctgcagc tgcatgggtg cctgctgctg 3480

cctgccttgg cctgatggcc aggccagagt gctgccagtc ctctgcatgt tctgctcttg 3540

tgcccttctg agcccacaat aaaggctgag ctcttatctt gcaaaaggc 3589

<210> 116

<211> 3589

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成的

<400> 116

gaggaaccga gaggctgaga ctaacccaga aacatccaat tctcaaactg aagctcgcac 60

tctcgcctcc agcatggact ctttagccag cttagttctc tgtggagtca gcttgctcct 120

ttctggaact gtggaaggtg ccatggactt gatcttgatc aattccctac ctcttgtatc 180

tgatgctgaa acatctctca cctgcattgc ctctgggtgg cgcccccatg agcccatcac 240

cataggaagg gactttgaag ccttaatgaa ccagcaccag gacccgctgg aagttactca 300

agatgtgacc agagaatggg ctaaaaaagt tgtttggaag agagaaaagg ctagtaagat 360

caatggtgct tatttctgtg aagggcgagt tcgaggagag gcaatcagga tacgaaccat 420

gaagatgcgt caacaagctt ccttcctacc agctacttta actatgactg tggacaaggg 480

agataacgtg aacatatctt tcaaaaaggt attgattaaa gaagaagatg cagtgattta 540

caaaaatggt tccttcatcc attcagtgcc ccggcatgaa gtacctgata ttctagaagt 600

acacctgcct catgctcagc cccaggatgc tggagtgtac tcggccaggt atataggagg 660

aaacctcttc acctcggcct tcaccaggct gatagtccgg agatgtgaag cccagaagtg 720

gggacctgaa tgcaaccatc tctgtactgc ttgtatgaac aatggtgtct gccatgaaga 780

tactggagaa tgcatttgcc ctcctgggtt tatgggaagg acgtgtgaga aggcttgtga 840

actgcacacg tttggcagaa cttgtaaaga aaggtgcagt ggacaagagg gatgcaagtc 900

ttatgtgttc tgtctccctg acccctatgg gtgttcctgt gccacaggct ggaagggtct 960

gcagtgcaat gaagcatgcc accctggttt ttacgggcca gattgtaagc ttaggtgcag 1020

ctgcaacaat ggggagatgt gtgatcgctt ccaaggatgt ctctgctctc caggatggca 1080

ggggctccag tgtgagagag aaggcatacc gaggatgacc ccaaagatag tggatttgcc 1140

agatcatata gaagtaaaca gtggtaaatt taatcccatt tgcaaagctt ctggctggcc 1200

gctacctact aatgaagaaa tgaccctggt gaagccggat gggacagtgc tccatccaaa 1260

agactttaac catacggatc atttctcagt agccatattc accatccaca gaatcctccc 1320

ccctgactca ggagtttggg tctgcagtgt gaacacagtg gctgggatgg tggaaaagcc 1380

cttcaacatt tctgttaaag ttcttccaaa gcccctgaat gccccaaacg tgattgacac 1440

tggacataac tttgctgtca tcaacatcag ctctgagcct tactttgggg atggaccaat 1500

caaatccaag aagcttctat acaaacccgt taatcactat gaggcttggc aacatattca 1560

agtgacaaat gagattgtta cactcaacta tttggaacct cggacagaat atgaactctg 1620

tgtgcaactg gtccgtcgtg gagagggtgg ggaagggcat cctggacctg tgagacgctt 1680

cacaacagct tctatcggac tccctcctcc aagaggtcta aatctcctgc ctaaaagtca 1740

gaccactcta aatttgacct ggcaaccaat atttccaagc tcggaagatg acttttatgt 1800

tgaagtggag agaaggtctg tgcaaaaaag tgatcagcag aatattaaag ttccaggcaa 1860

cttgacttcg gtgctactta acaacttaca tcccagggag cagtacgtgg tccgagctag 1920

agtcaacacc aaggcccagg gggaatggag tgaagatctc actgcttgga cccttagtga 1980

cattcttcct cctcaaccag aaaacatcaa gatttccaac attacacact cctcagctgt 2040

gatttcttgg acaatattgg atggctattc tatttcttct attactatcc gttacaaggt 2100

tcaaggcaag aatgaagacc agcacgttga tgtgaagata aagaatgcca ccatcactca 2160

gtatcagctc aagggcctag agcctgaaac agcataccag gtggacattt ttgcagagaa 2220

caacataggg tcaagcaacc cagccttttc tcatgaactg gtgaccctcc cagaatctca 2280

agcaccagcg gacctcggag gggggaagat gctgcttata gccatccttg gctctgctgg 2340

aatgacctgc ctgactgtgc tgttggcctt tctgatcata ttgcaattga agagggcaaa 2400

tgtgcaaagg agaatggccc aagccttcca aaacgtgagg gaagaaccag ctgtgcagtt 2460

caactcaggg actctggccc taaacaggaa ggtcaaaaac aacccagatc ctacaattta 2520

tccagtgctt gactggaatg acatcaaatt tcaagatgtg attggggagg gcaattttgg 2580

ccaagttctt aaggcgcgca tcaagaagga tgggttatgg atggatgctg ccatcaaaag 2640

aatgaaagaa tatgcctcca aagatgatca cagggacttt gcaggagaac tggaagttct 2700

ttgtaaactt ggacaccatc caaacatcat caatctctta ggagcatgtg aacatcgagg 2760

ctacttgtac ctggccattg agtacgcgcc ccatggaaac cttctggact tccttcgcaa 2820

gagccgtgtg ctggagacgg acccagcatt tgccattgcc aatagcaccg cgtccacact 2880

gtcctcccag cagctccttc acttcgctgc cgacgtggcc cggggcatgg actacttgag 2940

ccaaaaacag tttatccaca gggatctggc tgccagaaac attttagttg gtgaaaacta 3000

tgtggcaaaa atagcagatt ttggattgtc ccgaggtcaa gaggtgtatg tgaaaaagac 3060

aatgggaagg ctcccagtgc gctggatggc catcgagtca ctgaattaca gtgtgtacac 3120

aaccaacagt gatgtatggt cctatggtgt gttactatgg gagattgtta gcttaggagg 3180

cacaccctac tgcgggatga cttgtgcaga actctacgag aagctgcccc agggctacag 3240

actggagaag cccctgaact gtgatgatga ggtgtatgat ctaatgagac aatgctggcg 3300

ggagaagcct tatgagaggc catcatttgc ccagatattg gtgtccttaa acagaatgtt 3360

agaggagcga aagacctacg tgaataccac gctttatgag aagtttactt atgcaggaat 3420

tgactgttct gctgaagaag cggcctaggg ctgctgcagc tgcatgggtg cctgctgctg 3480

cctgccttgg cctgatggcc aggccagagt gctgccagtc ctctgcatgt tctgctcttg 3540

tgcccttctg agcccacaat aaaggctgag ctcttatctt gcaaaaggc 3589

<210> 117

<211> 3207

<212> DNA

<213> 智人

<220>

<221> CDS

<222> (1)..(3207)

<400> 117

atg cct cca cga cca tca tca ggt gaa ctg tgg ggc atc cac ttg atg 48

Met Pro Pro Arg Pro Ser Ser Gly Glu Leu Trp Gly Ile His Leu Met

1 5 10 15

ccc cca aga atc cta gta gaa tgt tta cta cca aat gga atg ata gtg 96

Pro Pro Arg Ile Leu Val Glu Cys Leu Leu Pro Asn Gly Met Ile Val

20 25 30

act tta gaa tgc ctc cgt gag gct aca tta ata acc ata aag cat gaa 144

Thr Leu Glu Cys Leu Arg Glu Ala Thr Leu Ile Thr Ile Lys His Glu

35 40 45

cta ttt aaa gaa gca aga aaa tac ccc ctc cat caa ctt ctt caa gat 192

Leu Phe Lys Glu Ala Arg Lys Tyr Pro Leu His Gln Leu Leu Gln Asp

50 55 60

gaa tct tct tac att ttc gta agt gtt act caa gaa gca gaa agg gaa 240

Glu Ser Ser Tyr Ile Phe Val Ser Val Thr Gln Glu Ala Glu Arg Glu

65 70 75 80

gaa ttt ttt gat gaa aca aga cga ctt tgt gac ctt cgg ctt ttt caa 288

Glu Phe Phe Asp Glu Thr Arg Arg Leu Cys Asp Leu Arg Leu Phe Gln

85 90 95

ccc ttt tta aaa gta att gaa cca gta ggc aac cgt gaa gaa aag atc 336

Pro Phe Leu Lys Val Ile Glu Pro Val Gly Asn Arg Glu Glu Lys Ile

100 105 110

ctc aat cga gaa att ggt ttt gct atc ggc atg cca gtg tgt gaa ttt 384

Leu Asn Arg Glu Ile Gly Phe Ala Ile Gly Met Pro Val Cys Glu Phe

115 120 125

gat atg gtt aaa gat cca gaa gta cag gac ttc cga aga aat att ctg 432

Asp Met Val Lys Asp Pro Glu Val Gln Asp Phe Arg Arg Asn Ile Leu

130 135 140

aac gtt tgt aaa gaa gct gtg gat ctt agg gac ctc aat tca cct cat 480

Asn Val Cys Lys Glu Ala Val Asp Leu Arg Asp Leu Asn Ser Pro His

145 150 155 160

agt aga gca atg tat gtc tat cct cca aat gta gaa tct tca cca gaa 528

Ser Arg Ala Met Tyr Val Tyr Pro Pro Asn Val Glu Ser Ser Pro Glu

165 170 175

ttg cca aag cac ata tat aat aaa tta gat aaa ggg caa ata ata gtg 576

Leu Pro Lys His Ile Tyr Asn Lys Leu Asp Lys Gly Gln Ile Ile Val

180 185 190

gtg atc tgg gta ata gtt tct cca aat aat gac aag cag aag tat act 624

Val Ile Trp Val Ile Val Ser Pro Asn Asn Asp Lys Gln Lys Tyr Thr

195 200 205

ctg aaa atc aac cat gac tgt gta cca gaa caa gta att gct gaa gca 672

Leu Lys Ile Asn His Asp Cys Val Pro Glu Gln Val Ile Ala Glu Ala

210 215 220

atc agg aaa aaa act cga agt atg ttg cta tcc tct gaa caa cta aaa 720

Ile Arg Lys Lys Thr Arg Ser Met Leu Leu Ser Ser Glu Gln Leu Lys

225 230 235 240

ctc tgt gtt tta gaa tat cag ggc aag tat att tta aaa gtg tgt gga 768

Leu Cys Val Leu Glu Tyr Gln Gly Lys Tyr Ile Leu Lys Val Cys Gly

245 250 255

tgt gat gaa tac ttc cta gaa aaa tat cct ctg agt cag tat aag tat 816

Cys Asp Glu Tyr Phe Leu Glu Lys Tyr Pro Leu Ser Gln Tyr Lys Tyr

260 265 270

ata aga agc tgt ata atg ctt ggg agg atg ccc aat ttg atg ttg atg 864

Ile Arg Ser Cys Ile Met Leu Gly Arg Met Pro Asn Leu Met Leu Met

275 280 285

gct aaa gaa agc ctt tat tct caa ctg cca atg gac tgt ttt aca atg 912

Ala Lys Glu Ser Leu Tyr Ser Gln Leu Pro Met Asp Cys Phe Thr Met

290 295 300

cca tct tat tcc aga cgc att tcc aca gct aca cca tat atg aat gga 960

Pro Ser Tyr Ser Arg Arg Ile Ser Thr Ala Thr Pro Tyr Met Asn Gly

305 310 315 320

gaa aca tct aca aaa tcc ctt tgg gtt ata aat agt gca ctc aga ata 1008

Glu Thr Ser Thr Lys Ser Leu Trp Val Ile Asn Ser Ala Leu Arg Ile

325 330 335

aaa att ctt tgt gca acc tac gtg aat gta aat att cga gac att gat 1056

Lys Ile Leu Cys Ala Thr Tyr Val Asn Val Asn Ile Arg Asp Ile Asp

340 345 350

aag atc tat gtt cga aca ggt atc tac cat gga gga gaa ccc tta tgt 1104

Lys Ile Tyr Val Arg Thr Gly Ile Tyr His Gly Gly Glu Pro Leu Cys

355 360 365

gac aat gtg aac act caa aga gta cct tgt tcc aat ccc agg tgg aat 1152

Asp Asn Val Asn Thr Gln Arg Val Pro Cys Ser Asn Pro Arg Trp Asn

370 375 380

gaa tgg ctg aat tat gat ata tac att cct gat ctt cct cgt gct gct 1200

Glu Trp Leu Asn Tyr Asp Ile Tyr Ile Pro Asp Leu Pro Arg Ala Ala

385 390 395 400

cga ctt tgc ctt tcc att tgc tct gtt aaa ggc cga aag ggt gct aaa 1248

Arg Leu Cys Leu Ser Ile Cys Ser Val Lys Gly Arg Lys Gly Ala Lys

405 410 415

gag gaa cac tgt cca ttg gca tgg gga aat ata aac ttg ttt gat tac 1296

Glu Glu His Cys Pro Leu Ala Trp Gly Asn Ile Asn Leu Phe Asp Tyr

420 425 430

aca gac act cta gta tct gga aaa atg gct ttg aat ctt tgg cca gta 1344

Thr Asp Thr Leu Val Ser Gly Lys Met Ala Leu Asn Leu Trp Pro Val

435 440 445

cct cat gga tta gaa gat ttg ctg aac cct att ggt gtt act gga tca 1392

Pro His Gly Leu Glu Asp Leu Leu Asn Pro Ile Gly Val Thr Gly Ser

450 455 460

aat cca aat aaa gaa act cca tgc tta gag ttg gag ttt gac tgg ttc 1440

Asn Pro Asn Lys Glu Thr Pro Cys Leu Glu Leu Glu Phe Asp Trp Phe

465 470 475 480

agc agt gtg gta aag ttc cca gat atg tca gtg att gaa gag cat gcc 1488

Ser Ser Val Val Lys Phe Pro Asp Met Ser Val Ile Glu Glu His Ala

485 490 495

aat tgg tct gta tcc cga gaa gca gga ttt agc tat tcc cac gca gga 1536

Asn Trp Ser Val Ser Arg Glu Ala Gly Phe Ser Tyr Ser His Ala Gly

500 505 510

ctg agt aac aga cta gct aga gac aat gaa tta agg gaa aat gac aaa 1584

Leu Ser Asn Arg Leu Ala Arg Asp Asn Glu Leu Arg Glu Asn Asp Lys

515 520 525

gaa cag ctc aaa gca att tct aca cga gat cct ctc tct gaa atc act 1632

Glu Gln Leu Lys Ala Ile Ser Thr Arg Asp Pro Leu Ser Glu Ile Thr

530 535 540

gag cag gag aaa gat ttt cta tgg agt cac aga cac tat tgt gta act 1680

Glu Gln Glu Lys Asp Phe Leu Trp Ser His Arg His Tyr Cys Val Thr

545 550 555 560

atc ccc gaa att cta ccc aaa ttg ctt ctg tct gtt aaa tgg aat tct 1728

Ile Pro Glu Ile Leu Pro Lys Leu Leu Leu Ser Val Lys Trp Asn Ser

565 570 575

aga gat gaa gta gcc cag atg tat tgc ttg gta aaa gat tgg cct cca 1776

Arg Asp Glu Val Ala Gln Met Tyr Cys Leu Val Lys Asp Trp Pro Pro

580 585 590

atc aaa cct gaa cag gct atg gaa ctt ctg gac tgt aat tac cca gat 1824

Ile Lys Pro Glu Gln Ala Met Glu Leu Leu Asp Cys Asn Tyr Pro Asp

595 600 605

cct atg gtt cga ggt ttt gct gtt cgg tgc ttg gaa aaa tat tta aca 1872

Pro Met Val Arg Gly Phe Ala Val Arg Cys Leu Glu Lys Tyr Leu Thr

610 615 620

gat gac aaa ctt tct cag tat tta att cag cta gta cag gtc cta aaa 1920

Asp Asp Lys Leu Ser Gln Tyr Leu Ile Gln Leu Val Gln Val Leu Lys

625 630 635 640

tat gaa caa tat ttg gat aac ttg ctt gtg aga ttt tta ctg aag aaa 1968

Tyr Glu Gln Tyr Leu Asp Asn Leu Leu Val Arg Phe Leu Leu Lys Lys

645 650 655

gca ttg act aat caa agg att ggg cac ttt ttc ttt tgg cat tta aaa 2016

Ala Leu Thr Asn Gln Arg Ile Gly His Phe Phe Phe Trp His Leu Lys

660 665 670

tct gag atg cac aat aaa aca gtt agc cag agg ttt ggc ctg ctt ttg 2064

Ser Glu Met His Asn Lys Thr Val Ser Gln Arg Phe Gly Leu Leu Leu

675 680 685

gag tcc tat tgt cgt gca tgt ggg atg tat ttg aag cac ctg aat agg 2112

Glu Ser Tyr Cys Arg Ala Cys Gly Met Tyr Leu Lys His Leu Asn Arg

690 695 700

caa gtc gag gca atg gaa aag ctc att aac tta act gac att ctc aaa 2160

Gln Val Glu Ala Met Glu Lys Leu Ile Asn Leu Thr Asp Ile Leu Lys

705 710 715 720

cag gag aag aag gat gaa aca caa aag gta cag atg aag ttt tta gtt 2208

Gln Glu Lys Lys Asp Glu Thr Gln Lys Val Gln Met Lys Phe Leu Val

725 730 735

gag caa atg agg cga cca gat ttc atg gat gct cta cag ggc ttt ctg 2256

Glu Gln Met Arg Arg Pro Asp Phe Met Asp Ala Leu Gln Gly Phe Leu

740 745 750

tct cct cta aac cct gct cat caa cta gga aac ctc agg ctt gaa gag 2304

Ser Pro Leu Asn Pro Ala His Gln Leu Gly Asn Leu Arg Leu Glu Glu

755 760 765

tgt cga att atg tcc tct gca aaa agg cca ctg tgg ttg aat tgg gag 2352

Cys Arg Ile Met Ser Ser Ala Lys Arg Pro Leu Trp Leu Asn Trp Glu

770 775 780

aac cca gac atc atg tca gag tta ctg ttt cag aac aat gag atc atc 2400

Asn Pro Asp Ile Met Ser Glu Leu Leu Phe Gln Asn Asn Glu Ile Ile

785 790 795 800

ttt aaa aat ggg gat gat tta cgg caa gat atg cta aca ctt caa att 2448

Phe Lys Asn Gly Asp Asp Leu Arg Gln Asp Met Leu Thr Leu Gln Ile

805 810 815

att cgt att atg gaa aat atc tgg caa aat caa ggt ctt gat ctt cga 2496

Ile Arg Ile Met Glu Asn Ile Trp Gln Asn Gln Gly Leu Asp Leu Arg

820 825 830

atg tta cct tat ggt tgt ctg tca atc ggt gac tgt gtg gga ctt att 2544

Met Leu Pro Tyr Gly Cys Leu Ser Ile Gly Asp Cys Val Gly Leu Ile

835 840 845

gag gtg gtg cga aat tct cac act att atg caa att cag tgc aaa ggc 2592

Glu Val Val Arg Asn Ser His Thr Ile Met Gln Ile Gln Cys Lys Gly

850 855 860

ggc ttg aaa ggt gca ctg cag ttc aac agc cac aca cta cat cag tgg 2640

Gly Leu Lys Gly Ala Leu Gln Phe Asn Ser His Thr Leu His Gln Trp

865 870 875 880

ctc aaa gac aag aac aaa gga gaa ata tat gat gca gcc att gac ctg 2688

Leu Lys Asp Lys Asn Lys Gly Glu Ile Tyr Asp Ala Ala Ile Asp Leu

885 890 895

ttt aca cgt tca tgt gct gga tac tgt gta gct acc ttc att ttg gga 2736

Phe Thr Arg Ser Cys Ala Gly Tyr Cys Val Ala Thr Phe Ile Leu Gly

900 905 910

att gga gat cgt cac aat agt aac atc atg gtg aaa gac gat gga caa 2784

Ile Gly Asp Arg His Asn Ser Asn Ile Met Val Lys Asp Asp Gly Gln

915 920 925

ctg ttt cat ata gat ttt gga cac ttt ttg gat cac aag aag aaa aaa 2832

Leu Phe His Ile Asp Phe Gly His Phe Leu Asp His Lys Lys Lys Lys

930 935 940

ttt ggt tat aaa cga gaa cgt gtg cca ttt gtt ttg aca cag gat ttc 2880

Phe Gly Tyr Lys Arg Glu Arg Val Pro Phe Val Leu Thr Gln Asp Phe

945 950 955 960

tta ata gtg att agt aaa gga gcc caa gaa tgc aca aag aca aga gaa 2928

Leu Ile Val Ile Ser Lys Gly Ala Gln Glu Cys Thr Lys Thr Arg Glu

965 970 975

ttt gag agg ttt cag gag atg tgt tac aag gct tat cta gct att cga 2976

Phe Glu Arg Phe Gln Glu Met Cys Tyr Lys Ala Tyr Leu Ala Ile Arg

980 985 990

cag cat gcc aat ctc ttc ata aat ctt ttc tca atg atg ctt ggc tct 3024

Gln His Ala Asn Leu Phe Ile Asn Leu Phe Ser Met Met Leu Gly Ser

995 1000 1005

gga atg cca gaa cta caa tct ttt gat gac att gca tac att cga 3069

Gly Met Pro Glu Leu Gln Ser Phe Asp Asp Ile Ala Tyr Ile Arg

1010 1015 1020

aag acc cta gcc tta gat aaa act gag caa gag gct ttg gag tat 3114

Lys Thr Leu Ala Leu Asp Lys Thr Glu Gln Glu Ala Leu Glu Tyr

1025 1030 1035

ttc atg aaa caa atg aat gat gca cat cat ggt ggc tgg aca aca 3159

Phe Met Lys Gln Met Asn Asp Ala His His Gly Gly Trp Thr Thr

1040 1045 1050

aaa atg gat tgg atc ttc cac aca att aaa cag cat gca ttg aac 3204

Lys Met Asp Trp Ile Phe His Thr Ile Lys Gln His Ala Leu Asn

1055 1060 1065

tga 3207

<210> 118

<211> 1068

<212> PRT

<213> 智人

<400> 118

Met Pro Pro Arg Pro Ser Ser Gly Glu Leu Trp Gly Ile His Leu Met

1 5 10 15

Pro Pro Arg Ile Leu Val Glu Cys Leu Leu Pro Asn Gly Met Ile Val

20 25 30

Thr Leu Glu Cys Leu Arg Glu Ala Thr Leu Ile Thr Ile Lys His Glu

35 40 45

Leu Phe Lys Glu Ala Arg Lys Tyr Pro Leu His Gln Leu Leu Gln Asp

50 55 60

Glu Ser Ser Tyr Ile Phe Val Ser Val Thr Gln Glu Ala Glu Arg Glu

65 70 75 80

Glu Phe Phe Asp Glu Thr Arg Arg Leu Cys Asp Leu Arg Leu Phe Gln

85 90 95

Pro Phe Leu Lys Val Ile Glu Pro Val Gly Asn Arg Glu Glu Lys Ile

100 105 110

Leu Asn Arg Glu Ile Gly Phe Ala Ile Gly Met Pro Val Cys Glu Phe

115 120 125

Asp Met Val Lys Asp Pro Glu Val Gln Asp Phe Arg Arg Asn Ile Leu

130 135 140

Asn Val Cys Lys Glu Ala Val Asp Leu Arg Asp Leu Asn Ser Pro His

145 150 155 160

Ser Arg Ala Met Tyr Val Tyr Pro Pro Asn Val Glu Ser Ser Pro Glu

165 170 175

Leu Pro Lys His Ile Tyr Asn Lys Leu Asp Lys Gly Gln Ile Ile Val

180 185 190

Val Ile Trp Val Ile Val Ser Pro Asn Asn Asp Lys Gln Lys Tyr Thr

195 200 205

Leu Lys Ile Asn His Asp Cys Val Pro Glu Gln Val Ile Ala Glu Ala

210 215 220

Ile Arg Lys Lys Thr Arg Ser Met Leu Leu Ser Ser Glu Gln Leu Lys

225 230 235 240

Leu Cys Val Leu Glu Tyr Gln Gly Lys Tyr Ile Leu Lys Val Cys Gly

245 250 255

Cys Asp Glu Tyr Phe Leu Glu Lys Tyr Pro Leu Ser Gln Tyr Lys Tyr

260 265 270

Ile Arg Ser Cys Ile Met Leu Gly Arg Met Pro Asn Leu Met Leu Met

275 280 285

Ala Lys Glu Ser Leu Tyr Ser Gln Leu Pro Met Asp Cys Phe Thr Met

290 295 300

Pro Ser Tyr Ser Arg Arg Ile Ser Thr Ala Thr Pro Tyr Met Asn Gly

305 310 315 320

Glu Thr Ser Thr Lys Ser Leu Trp Val Ile Asn Ser Ala Leu Arg Ile

325 330 335

Lys Ile Leu Cys Ala Thr Tyr Val Asn Val Asn Ile Arg Asp Ile Asp

340 345 350

Lys Ile Tyr Val Arg Thr Gly Ile Tyr His Gly Gly Glu Pro Leu Cys

355 360 365

Asp Asn Val Asn Thr Gln Arg Val Pro Cys Ser Asn Pro Arg Trp Asn

370 375 380

Glu Trp Leu Asn Tyr Asp Ile Tyr Ile Pro Asp Leu Pro Arg Ala Ala

385 390 395 400

Arg Leu Cys Leu Ser Ile Cys Ser Val Lys Gly Arg Lys Gly Ala Lys

405 410 415

Glu Glu His Cys Pro Leu Ala Trp Gly Asn Ile Asn Leu Phe Asp Tyr

420 425 430

Thr Asp Thr Leu Val Ser Gly Lys Met Ala Leu Asn Leu Trp Pro Val

435 440 445

Pro His Gly Leu Glu Asp Leu Leu Asn Pro Ile Gly Val Thr Gly Ser

450 455 460

Asn Pro Asn Lys Glu Thr Pro Cys Leu Glu Leu Glu Phe Asp Trp Phe

465 470 475 480

Ser Ser Val Val Lys Phe Pro Asp Met Ser Val Ile Glu Glu His Ala

485 490 495

Asn Trp Ser Val Ser Arg Glu Ala Gly Phe Ser Tyr Ser His Ala Gly

500 505 510

Leu Ser Asn Arg Leu Ala Arg Asp Asn Glu Leu Arg Glu Asn Asp Lys

515 520 525

Glu Gln Leu Lys Ala Ile Ser Thr Arg Asp Pro Leu Ser Glu Ile Thr

530 535 540

Glu Gln Glu Lys Asp Phe Leu Trp Ser His Arg His Tyr Cys Val Thr

545 550 555 560

Ile Pro Glu Ile Leu Pro Lys Leu Leu Leu Ser Val Lys Trp Asn Ser

565 570 575

Arg Asp Glu Val Ala Gln Met Tyr Cys Leu Val Lys Asp Trp Pro Pro

580 585 590

Ile Lys Pro Glu Gln Ala Met Glu Leu Leu Asp Cys Asn Tyr Pro Asp

595 600 605

Pro Met Val Arg Gly Phe Ala Val Arg Cys Leu Glu Lys Tyr Leu Thr

610 615 620

Asp Asp Lys Leu Ser Gln Tyr Leu Ile Gln Leu Val Gln Val Leu Lys

625 630 635 640

Tyr Glu Gln Tyr Leu Asp Asn Leu Leu Val Arg Phe Leu Leu Lys Lys

645 650 655

Ala Leu Thr Asn Gln Arg Ile Gly His Phe Phe Phe Trp His Leu Lys

660 665 670

Ser Glu Met His Asn Lys Thr Val Ser Gln Arg Phe Gly Leu Leu Leu

675 680 685

Glu Ser Tyr Cys Arg Ala Cys Gly Met Tyr Leu Lys His Leu Asn Arg

690 695 700

Gln Val Glu Ala Met Glu Lys Leu Ile Asn Leu Thr Asp Ile Leu Lys

705 710 715 720

Gln Glu Lys Lys Asp Glu Thr Gln Lys Val Gln Met Lys Phe Leu Val

725 730 735

Glu Gln Met Arg Arg Pro Asp Phe Met Asp Ala Leu Gln Gly Phe Leu

740 745 750

Ser Pro Leu Asn Pro Ala His Gln Leu Gly Asn Leu Arg Leu Glu Glu

755 760 765

Cys Arg Ile Met Ser Ser Ala Lys Arg Pro Leu Trp Leu Asn Trp Glu

770 775 780

Asn Pro Asp Ile Met Ser Glu Leu Leu Phe Gln Asn Asn Glu Ile Ile

785 790 795 800

Phe Lys Asn Gly Asp Asp Leu Arg Gln Asp Met Leu Thr Leu Gln Ile

805 810 815

Ile Arg Ile Met Glu Asn Ile Trp Gln Asn Gln Gly Leu Asp Leu Arg

820 825 830

Met Leu Pro Tyr Gly Cys Leu Ser Ile Gly Asp Cys Val Gly Leu Ile

835 840 845

Glu Val Val Arg Asn Ser His Thr Ile Met Gln Ile Gln Cys Lys Gly

850 855 860

Gly Leu Lys Gly Ala Leu Gln Phe Asn Ser His Thr Leu His Gln Trp

865 870 875 880

Leu Lys Asp Lys Asn Lys Gly Glu Ile Tyr Asp Ala Ala Ile Asp Leu

885 890 895

Phe Thr Arg Ser Cys Ala Gly Tyr Cys Val Ala Thr Phe Ile Leu Gly

900 905 910

Ile Gly Asp Arg His Asn Ser Asn Ile Met Val Lys Asp Asp Gly Gln

915 920 925

Leu Phe His Ile Asp Phe Gly His Phe Leu Asp His Lys Lys Lys Lys

930 935 940

Phe Gly Tyr Lys Arg Glu Arg Val Pro Phe Val Leu Thr Gln Asp Phe

945 950 955 960

Leu Ile Val Ile Ser Lys Gly Ala Gln Glu Cys Thr Lys Thr Arg Glu

965 970 975

Phe Glu Arg Phe Gln Glu Met Cys Tyr Lys Ala Tyr Leu Ala Ile Arg

980 985 990

Gln His Ala Asn Leu Phe Ile Asn Leu Phe Ser Met Met Leu Gly Ser

995 1000 1005

Gly Met Pro Glu Leu Gln Ser Phe Asp Asp Ile Ala Tyr Ile Arg

1010 1015 1020

Lys Thr Leu Ala Leu Asp Lys Thr Glu Gln Glu Ala Leu Glu Tyr

1025 1030 1035

Phe Met Lys Gln Met Asn Asp Ala His His Gly Gly Trp Thr Thr

1040 1045 1050

Lys Met Asp Trp Ile Phe His Thr Ile Lys Gln His Ala Leu Asn

1055 1060 1065

<210> 119

<211> 513

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成的

<400> 119

gtcttcacac tcgaagattt cgttggggac tggcgacaga cagccggcta caacctggac 60

caagtccttg aacagggagg tgtgtccagt ttgtttcaga atctcggggt gtccgtaact 120

ccgatccaaa ggattgtcct gagcggtgaa aatgggctga agatcgacat ccatgtcatc 180

atcccgtatg aaggtctgag cggcgaccaa atgggccaga tcgaaaaaat ttttaaggtg 240

gtgtaccctg tggatgatca tcactttaag gtgatcctgc actatggcac actggtaatc 300

gacggggtta cgccgaacat gatcgactat ttcggacggc cgtatgaagg catcgccgtg 360

ttcgacggca aaaagatcac tgtaacaggg accctgtgga acggcaacaa aattatcgac 420

gagcgcctga tcaaccccga cggctccctg ctgttccgag taaccatcaa cggagtgacc 480

ggctggcggc tgtgcgaacg cattctggcg taa 513

<210> 120

<211> 57

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成的

<400> 120

gggaaataag agagaaaaga agagtaagaa gaaatataag accccggcgc cgccacc 57

<210> 121

<211> 139

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成的

<400> 121

taataggctg gagcctcggt ggcctagctt cttgcccctt gggcctcccc ccagcccctc 60

ctccccttcc tgcacccgta ccccctccat aaagtaggaa acactacagt ggtctttgaa 120

taaagtctga gtgggcggc 139

<210> 122

<211> 139

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成的

<400> 122

tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt 60

tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt 120

ttgcacaaat attactttc 139

<210> 123

<211> 38

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成的

<400> 123

taatacgact cactataggg aaataagaga gaaaagaa 38

<210> 124

<211> 139

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成的

<400> 124

tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt 60

tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt 120

gccgcccact cagacttta 139

<210> 125

<211> 38

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成的

<400> 125

taatacgact cactataggg tggcagctca cagctatt 38

Claims (20)

1.一种重组核酸构建体，其在5’->3’方向上包含

-5’UTR，

-编码效应分子的编码区，和

-3’UTR，

其中所述5’UTR选自包含以下各项的组：编码MCP-1的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，编码RPL12s.c.的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，编码Ang-2的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，编码HSP70的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，编码H3.3.的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，编码半乳凝素-9的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，编码GADD34的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，编码EDN1的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，编码HSP70m5的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，编码E-选择素的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，编码ICAM-1的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，编码IL-6的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，和编码vWF的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物；

其中所述3’UTR选自包含以下各项的组：编码vWF的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，编码MCP-1的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，编码RPL12s.c.的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，编码HSP70的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，编码H3.3.的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，编码GADD34的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，编码EDN1的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，和编码IL-6的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，

其中所述效应分子有效恢复细胞的细胞功能或在细胞中或细胞上有效发挥治疗作用，和

其中所述重组核酸构建体不同于编码效应分子的野生型mRNA。

2.权利要求1所述的重组核酸构建体，其中

a)所述5’UTR是编码MCP-1的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，和其中所述3’UTR选自包含以下各项的组：编码vWF的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，编码HSP70的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，编码RPL12s.c.的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，和编码MCP-1的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，或

b)所述5’UTR是编码RPL12s.c.的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，和其中所述3’UTR选自包含以下各项的组：编码vWF的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，编码HSP70的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，编码RPL12s.c.的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，和编码MCP-1的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，或

c)所述5’UTR是编码HSP70的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，和其中所述3’UTR选自包含以下各项的组：编码HSP70的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，编码RPL12s.c.的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，编码vWF的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，和编码MCP-1的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，或

d)所述5’UTR是编码ANG-2的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，和其中所述3’UTR选自包含以下各项的组：编码HSP70的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，编码RPL12s.c.的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，编码vWF的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，和编码MCP-1的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物。

3.权利要求1所述的重组核酸构建体，其中

a)所述3’UTR是编码vWF的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，和所述5’UTR选自包含以下各项的组：编码MCP-1的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，编码RPL12s.c.的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，编码HSP70的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，和编码ANG-2的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，或

b)所述3’UTR是编码HSP70的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，和所述5’UTR选自包含以下各项的组：编码HSP70的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，编码RPL12s.c.的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，编码ANG-2的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，和编码MCP-1的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，或

c)所述3’UTR是编码RPL12s.c.的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，和所述5’UTR选自包含以下各项的组：编码HSP70的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，编码RPL12s.c.的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，编码ANG-2的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，和编码MCP-1的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，或

d)所述3’UTR是编码MCP-1的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，和所述5’UTR选自包含以下各项的组：编码HSP70的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，编码RPL12s.c.的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，编码ANG-2的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，和编码MCP-1的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物。

4.权利要求1至3中任一项所述的重组核酸构建体，其中所述重组构建体的所述5’UTR和所述3’UTR是不同来源的，优选地来自不同的内源基因或物种。

5.权利要求1至3中任一项所述的重组核酸构建体，其中所述重组构建体的所述5’UTR和所述3’UTR是相同来源的，优选地来自相同的内源基因或物种。

6.权利要求1至5中任一项所述的重组核酸构建体，其中所述构建体是选自包含以下各项的组的构建体：

一种构建体，其中5’UTR是编码MCP-1的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，和3’UTR是编码vWF的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，

一种构建体，其中5’UTR是编码RPL12s.c.的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，和3’UTR是编码vWF的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，

一种构建体，其中5’UTR是编码MCP-1的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，和3’UTR是编码MCP-1的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，

一种构建体，其中5’UTR是编码ANG-2的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，和3’UTR是编码vWF的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，

一种构建体，其中5’UTR是编码RPL12s.c.的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，和3’UTR是编码RPL12s.c.的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，

一种构建体，其中5’UTR是编码HSP70的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，和3’UTR是编码HSP70的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，

一种构建体，其中5’UTR是编码H3.3.的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，和3’UTR是编码H3.3.的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，和

一种构建体，其中5’UTR是编码半乳凝素-9的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，和3’UTR是编码半乳凝素-9的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，

优选地，所述构建体是

一种构建体，其中5’UTR是编码MCP-1的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，和3’UTR是编码vWF的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，或

一种构建体，其中5’UTR是编码RPL12s.c.的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，和3’UTR是编码vWF的基因的3'UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物。

7.权利要求1至6中任一项所述的重组核酸构建体，其中所述构建体包含多聚腺苷酸尾，优选在所述重组核酸构建体的3’末端。

8.权利要求1至7中任一项所述的重组核酸构建体，其中所述构建体包含帽结构，优选在所述重组核酸构建体的5’末端。

9.权利要求1至8中任一项所述的重组核酸构建体，其中所述构建体包含IRES(内部核糖体进入位点)序列，优选在所述重组核酸构建体的5’末端。

10.权利要求1至9中任一项所述的重组核酸构建体，其中所述构建体包含编码信号肽的核酸序列，优选地，所述信号肽与编码信号肽的核酸序列在读框内，并且排列在所述5’UTR和所述编码效应分子的编码区之间。

11.权利要求10所述的重组核酸构建体，其中所述信号肽允许所述效应分子的分泌。

12.权利要求10至11中任一项所述的重组核酸构建体，其中编码信号肽的核苷酸序列选自包含以下各项的组：编码MCP-1的信号肽的核苷酸序列或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，编码IL-6的信号肽的核苷酸序列或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，编码Ang-2的信号肽的核苷酸序列或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，和编码Ang-1的信号肽的核苷酸序列或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物。

13.权利要求1至12中任一项所述的重组核酸构建体，其中其细胞功能得到恢复的细胞和/或在其中或在其上发挥治疗作用的细胞是内皮细胞，优选血管内皮细胞，更优选所述血管内皮细胞为微血管内皮细胞。

14.权利要求1至13中任一项所述的重组核酸构建体，其中所述细胞功能是能够通过具有内皮细胞的抗渗透作用、抗血管渗漏作用、内皮细胞的抗凋亡作用或内皮细胞的抗炎作用或抗应激反应作用的效应分子恢复的功能，优选地，所述作用与TIE-2信号传导途径、VEGF-受体途径、NOTCH信号传导途径、PI3-激酶途径、eNOS信号传导途径、沉默信息调节因子依赖性代谢和能量稳态途径、氧化应激途径、剪切应激反应途径、ET-1信号转导途径、NO介导的信号转导途径和机械化学转导途径关联或相关。

15.一种载体，其包含权利要求1至14中任一项所述的核酸构建体。

16.一种细胞，其包含权利要求1至14中任一项所述的核酸构建体和/或权利要求15所述的载体。

17.一种递送媒介物，其包含权利要求1至14中任一项所述的核酸构建体，其中所述递送媒介物是阳离子脂质递送颗粒，优选地，所述颗粒是纳米颗粒，更优选地，所述纳米颗粒的平均尺寸为约30nm至约200nm，优选约30nm至约140nm，以及更优选约30nm至约60nm。

18.一种药物组合物，其包含权利要求1至14中任一项所述的核酸构建体、权利要求15所述的载体、权利要求16所述的细胞和/或权利要求17所述的递送媒介物，以及药学上可接受的稀释剂。

19.权利要求1至14中任一项所述的重组核酸构建体，其用于治疗和/或预防疾病的方法中。

20.权利要求1至14中任一项所述的重组核酸构建体，其用于恢复细胞的细胞功能的方法中。

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