CN112526038A - 一种卡洛芬及其有关物质的检测方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及药物含量检测技术领域，尤其涉及一种卡洛芬及其有关物质的检测方法。该检测方法为高效液相色谱法，通过对色谱条件的优化，能够实现卡洛芬及其有关物质之间的有效分离，且灵敏度、准确度、精密度、重现性、回收率和稳定性好，检测结果准确可靠，对检测和控制卡洛芬成品质量具有重要意义。

Description

一种卡洛芬及其有关物质的检测方法
技术领域
本发明涉及药物含量检测技术领域，尤其涉及一种卡洛芬及其有关物质的检测方法。
背景技术
卡洛芬(英文名：Carprofen，CAS号为53716-49-7)是一种高效动物用抗炎药，抗炎效果好，副作用小，在美国、加拿大和欧洲多个国家已获得广泛应用。
由于卡洛芬的药效好，产品附加值高，国内已有多家科研单位和厂家对其进行了合成研究，但有关其相关质量分析的报道很少。而卡洛芬在合成过程中可能会因起始原料、中间体残留或生成副产物而使成品中含有多种杂质。杂质对于其用药安全性可能存在不良影响，因此须建立相应的检测方法用以检查和控制成品质量。目前现有技术中尚未报道卡洛芬有关物质的检测方法。
发明内容
针对现有技术中尚无卡洛芬有关物质的检测方法的问题，本发明提供一种卡洛芬及其有关物质的检测方法。
为达到上述发明目的，本发明实施例采用了如下的技术方案：
一种卡洛芬及其有关物质的检测方法，以流动相配制待测溶液，用高效液相色谱法进行有关物质的测定，所述高效液相色谱法的色谱条件为：
色谱柱：十八烷基键合硅胶柱；
流动相：流动相A为0.05～2.00g/L的磷酸氢二钾溶液，以磷酸调pH值至3.0；流动相B为甲醇；所述流动相A与所述流动相B的体积比为(28：72)～(35：65)；采用等度洗脱方式进行洗脱；
检测波长为230～240nm；
流速：0.8～1.8ml/min；
柱温为25～42℃。
本发明所提供的卡洛芬及其有关物质的检测方法能够实现有关物质(包括氯代氯丙酰基乙酰咔唑的甲基产物、咔唑、2-(9H-咔唑-2-基)丙酸、乙酰咔唑、氯代氯丙酰基乙酰咔唑以及未知杂质)和卡洛芬之间的有效分离，准确定性及定量检测出卡洛芬和有关杂质，且本发明灵敏度、准确度、精密度、重现性、回收率和稳定性好，检测结果准确可靠。该检测方法既能用于同时检测卡洛芬及其有关物质，也能用于只检测卡洛芬或只检测其有关物质。
优选地，所述有关物质包括氯代氯丙酰基乙酰咔唑的甲基产物、咔唑、2-(9H-咔唑-2-基)丙酸、乙酰咔唑、氯代氯丙酰基乙酰咔唑和未知杂质。以上杂质为卡洛芬合成工艺中引入的原料杂质、未反应的中间体以及合成形成的副产物。
优选地，流动相A中磷酸氢二钾的浓度为1.36g/L。
优选地，所述流动相A与所述流动相B的体积比为30：70。
优选地，所述检测波长为235nm。
优选地，所述柱温为30℃。
优选地，所述色谱柱为岛津Inertsil ODS-3，规格为：250×4.6mm，填料粒径5μm。
优选地，所述供试品溶液浓度为100μg/ml。优选的供试品浓度有利于使卡洛芬及有关物质峰形更好，柱效高，积分更准确，从而有利于对供试品中卡洛芬的有关物质有效分离，以及对其中杂质的含量进行更准确的计算。
优选的，所述对照溶液、有关物质溶液浓度均为0.5μg/ml。
优选地，该检测方法包括以下步骤：
步骤a、以流动相为溶剂配制供试品溶液和卡洛芬及其有关物质的至少五个浓度的对照品溶液；
步骤b、用所述高效液相色谱法对所述对照品溶液进行测定，根据测定数据计算所述供试品溶液中卡洛芬及其有关物质的含量。对于已知的有关物质可以按照外标法进行计算，对于未知杂质按照主成分自身对照法进行计算。
本发明的有益效果在于：色谱条件专属性高，灵敏度高，线性好，并具有良好的重复性、精密度和回收率，可用于卡洛芬或其有关物质的分别测定或同时测定。
附图说明
图1为实施例1中卡洛芬供试品溶液的色谱图。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
在以下实施例中，杂质A是指咔唑，杂质B是指2-(9H-咔唑-2-基)丙酸，杂质D是指中间体2(乙酰咔唑)，杂质E是指中间体3(氯代氯丙酰基乙酰咔唑)，杂质F是指中间体4(氯代氯丙酰基乙酰咔唑的甲基产物)。未知杂质1、未知杂质2和未知杂质3是供试品溶液中的杂质。
仪器：高效液相色谱仪，紫外检测器，量瓶，电子天平。
空白溶剂：流动相溶液。
实施例1
本发明实施例提供了一种卡洛芬及其有关物质的检测方法。
1.1溶液的配制
杂质储备液：分别取杂质A，杂质B，杂质D，杂质F适量，精密称定，置于棕色容量瓶中，加流动相溶液分别溶解并稀释成每1ml约含0.5mg的杂质储备液。取杂质E适量，精密称定，置于量瓶中，加二甲基亚砜溶解并稀释成每1ml约含0.5mg的杂质储备液。
卡洛芬对照储备液：取卡洛芬对照品适量，精密称定，置于棕色量瓶中，加流动相溶液溶解，稀释成每1ml约含1.0mg的卡洛芬储备液。
混合对照品溶液：取卡洛芬对照品适量，精密称定，置于棕色量瓶中，加流动相溶液溶解，分别取杂质A，杂质B，杂质D，杂质F，杂质E适量加入同一量瓶并用流动相稀释成每1ml约含0.5μg的卡洛芬和每1ml约含0.5μg的杂质A，杂质B，杂质D，杂质F，杂质E的混合对照品溶液。
各杂质定位溶液：分别取杂质A，杂质B，杂质D，杂质F，杂质E适量并用流动相稀释成每1ml约含0.5μg的各杂质定位溶液。
供试品溶液：取卡洛芬供试品适量，精密称定，置于棕色量瓶中，加流动相溶液溶解并稀释成每1ml中约含100μg/ml的供试品溶液。
1.2卡洛芬及其有关物质检测方法
按以下色谱条件进行检测分析：
色谱柱：Inertsil ODS-3 250mm×4.6mm，填料粒径5μm；
流动相A为1.36g/L的磷酸氢二钾溶液(磷酸调节pH至3.0)，流动相B为甲醇，流动相A与流动相B的体积比为3：7；
流速：1.3ml/min；
柱温：30℃；
检测波长为235nm；
进样量为20μl；
洗脱方式：等度洗脱。
(1)专属性
取空白溶剂、混合对照品溶液、各杂质定位溶液、卡洛芬供试品溶液，按以上色谱条件分别进样检测，记录色谱图中卡洛芬和各个有关物质之间的分离度，考察空白溶剂与各杂质和卡洛芬是否有干扰。结果见下表1。
表1专属性实验结果
Figure BDA0002838309940000051
以上结果表明，各杂质与卡洛芬分离度均大于1.5，且各杂质之间，杂质与主成分卡洛芬无干扰，满足有关物质检测的专属性要求。
(2)定量限
将各杂质的信噪比约为10：1时的浓度为各杂质的定量限浓度，在此浓度条件下连续进样6针，按照以上色谱条件分别进样检测，结果见表2，表3，表4。
表2定量限试验-浓度
Figure BDA0002838309940000052
表3定量限试验-峰面积结果
峰面积 杂质B 杂质A 卡洛芬 杂质D 杂质F 杂质E
定量限-1 3133 3761 5182 5173 6497 13740
定量限-2 3026 3890 5130 5370 6572 13990
定量限-3 3026 3881 5038 5126 6456 13883
定量限-4 3116 3812 5306 5209 6436 13547
定量限-5 3158 3823 5180 5372 6246 13476
定量限-6 3046 3892 5198 5302 6387 13754
RSD％ 1.89 1.38 1.70 1.99 1.72 1.42
表4定量限试验-S/N结果
S/N 杂质B 杂质A 卡洛芬 杂质D 杂质F 杂质E
定量限-1 11.17 11.33 10.39 10.06 12.00 12.39
定量限-2 11.00 11.20 10.85 10.30 10.60 11.15
定量限-3 11.53 10.84 10.11 10.11 10.58 10.21
定量限-4 11.74 11.74 11.63 10.05 11.32 10.95
定量限-5 12.05 11.26 11.05 10.21 10.58 11.95
定量限-6 11.17 11.72 12.17 10.72 10.94 12.78
(3)检测限
将得到信噪比约为3：1的分析物浓度设为检测限浓度，按以上色谱条件分别进样检测。结果见表5。
表5检测限结果
杂质B 杂质A 卡洛芬 杂质D 杂质F 杂质E
浓度(μg/mL) 0.008 0.007 0.007 0.002 0.03 0.07
峰面积 610 612 1476 1580 2352 3901
S/N 2.55 2.25 3.95 3.65 3.25 3
由以上结果可见，定量限溶液重复进样6次，各物质的峰面积的RSD小于2％，且各物质的定量限和检测限均是微克级，说明本发明检测方法灵敏度高，能够对供试品中可能存在的上述杂质进行准确地检测。
(4)线性
精密量取卡洛芬、杂质A、杂质B、杂质D、杂质E，杂质F的储备液各适量，用稀释剂稀释至一系列浓度。
各杂质及卡洛芬线性系列溶液浓度为：定量限、50％(0.25μg/mL)，80％(0.4μg/mL)，100％(0.5μg/mL)，150％(0.75μg/mL)。
按以上色谱条件分别进样检测。
以浓度C(μg/mL)对峰面积(A)作图，结果见表6。
表6线性试验结果
Figure BDA0002838309940000061
Figure BDA0002838309940000071
以上结果表明杂质A在0.02～0.75μg/mL范围内线性良好，R2＝0.9998；杂质B在0.025～0.75μg/mL范围内线性良好，R2＝0.9995；杂质D在0.05～0.75μg/mL范围内线性良好，R2＝0.9999；杂质F在0.1～0.75μg/mL范围内线性良好，R2＝0.9912；杂质E在0.2～0.75μg/mL范围内线性良好，R2＝0.9924，说明本发明检测方法在一定范围内进样量和峰面积呈良好的线性关系。
(5)重复性
混合对照溶液：分别取各杂质储备溶液和卡洛芬对照储备溶液各0.1ml，置于100ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀。同法再配制一份。
按1.1中供试品溶液的配制方法平行配制六份供试品溶液，分别精密称取上述溶液20μl，注入色谱仪，按以上色谱条件分别进样检测，结果见表7。
表7重复性试验结果
Figure BDA0002838309940000072
(6)中间精密度
混合对照溶液和供试品溶液制备过程同重复性考察，按以上色谱条件分别进样检测，结果见表8。
表8中间精密度
Figure BDA0002838309940000081
以上结果表明，本方法重复性和精密度实验中RSD≤4，均能符合要求，说明本发明检测方法重复性良好。
(7)回收率
按照混合对照溶液的100％浓度的50％、100％、150％进行实验。
回收率50％溶液：分别取各杂质储备溶液和卡洛芬对照储备溶液各0.05ml，置于100ml量瓶中，加入卡洛芬供试品适量，加流动相溶液溶解并稀释成各杂质和卡洛芬对照品含量为0.25μg/mL，卡洛芬供试品含量100μg/ml的回收率100％溶液。同法再平行配制两份回收率50％溶液。
回收率100％溶液：分别取各杂质储备溶液和卡洛芬对照储备溶液各0.1ml，置于100ml量瓶中，加入卡洛芬供试品适量，加流动相溶液溶解并稀释成各杂质和卡洛芬对照为0.5μg/mL，卡洛芬供试品100μg/ml的回收率100％溶液。同法再平行配制两份回收率100％溶液。
回收率150％溶液：分别取各杂质储备溶液和卡洛芬对照储备溶液各0.15ml，置于100ml量瓶中，加入卡洛芬供试品适量，加流动相溶液溶解并稀释成各杂质和卡洛芬对照为0.75μg/mL，卡洛芬供试品100μg/ml的回收率100％溶液。同法再平行配制两份回收率150％溶液。
按以上色谱条件分别进样检测。
回收率计算公式：
Figure BDA0002838309940000091
A＝加入量(μg) B＝本地量(μg) C＝测得量(μg)
结果见表9。
表9回收率试验结果
杂质 回收率％ RSD％
杂质A 101.15-103.94 0.85
杂质B 102.14-104.33 0.68
杂质D 99.17-101.99 1.07
杂质E 101.83-104.36 0.70
杂质F 102.40-104.75 0.71
从以上数据可见，回收率均在98％～102％，符合有关物质检测回收率要求，且RSD均≤2.0，表明本发明检测方法回收率良好。
(8)溶液稳定性
将供试品溶液、混合对照品溶液在室温下放置12h，分别于0h、2h、4h、6h、8h、10h、12h按以上色谱条件进行检测。结果见表10，表11。
表10溶液稳定性峰面积-混合对照品溶液检测结果
名称 0h 2h 4h 6h 8h 10h 12h
杂质B 65291 65408 65494 65911 65945 66406 66091
杂质A 105662 105194 105832 106029 106141 105583 107176
卡洛芬 70502 69145 68535 70083 70430 70586 70043
杂质D 59713 58808 58520 59399 59424 59247 58837
杂质F 20904 21416 20938 20372 19700 19549 20367
杂质E 26689 25780 29973 25303 25540 27256 24618
表11溶液稳定性峰面积--供试品溶液检测结果
Figure BDA0002838309940000092
Figure BDA0002838309940000101
结论：由以上数据可见，12小时内混合对照品溶液其峰面积的RSD小于2％，卡洛芬供试品溶液的杂质的RSD小于2％。表明本发明检测方法混合溶液和卡洛芬溶液在12小时内稳定。
(9)供试品溶液检测
对供试品溶液按以上色谱条件进行检测，色图谱如图1所示。供试品溶液中的有关物质分别以混合对照品溶液按照外标法进行计算，未知杂质按照主成分自身对照法进行计算。结果见表12。
表12供试品有关物质检测结果
Figure BDA0002838309940000102
其他杂质未检出。
实施例2
本实施例提供一种卡洛芬及其有关物质的检测方法，高效液相色谱的条件如下：
色谱柱：Inertsil ODS-3 250mm×4.6mm，5μm；
流动相A为1.36g/L磷酸氢二钾溶液(磷酸调节pH至3.0)，流动相B为甲醇，流动相A与流动相B的体积比为3：7；
流速：1.1ml/min；
柱温：30℃；
洗脱方式：等度洗脱。
分别精密量取空白溶剂以及实施例1的混合对照溶液、供试品溶液各20μL，分别注入液相色谱仪，按上述高效液相色谱条件进样测定，结果见表13。
表13供试品有关物质检测结果
Figure BDA0002838309940000111
其他杂质未检出。
实施例3
本实施例提供一种卡洛芬及其有关物质的检测方法，高效液相色谱的条件如下：
色谱柱：Inertsil ODS-3 250mm×4.6mm，5μm；
流动相A为1.36g/L磷酸氢二钾溶液(磷酸调节pH至3.0)，流动相B为甲醇，流动相A与流动相B的体积比为3：7；
流速：1.5ml/min；
柱温：30℃；
洗脱方式：等度洗脱。
分别精密量取空白溶剂以及实施例1的混合对照溶液、供试品溶液各20μL，分别注入液相色谱仪，按上述高效液相色谱条件进样测定，记录各成分峰面积记录色谱图，结果见表14。
表14供试品有关物质检测结果
Figure BDA0002838309940000112
其他杂质未检出。
根据实施例1～3的数据表明，流速在1.3±0.2ml/min的范围内，各杂质分离度均≥1.5符合规定，表明杂质峰和主成分之间能得到有效分离。
实施例4
本实施例提供一种卡洛芬及其有关物质的检测方法，高效液相色谱的条件如下：
色谱柱：Inertsil ODS-3 250mm×4.6mm，5μm；
流动相A为1.36g/L磷酸氢二钾溶液(磷酸调节pH至3.0)，流动相B为甲醇，流动相A与流动相B的体积比为35：65；
流速：1.3ml/min；
柱温：30℃；
洗脱方式：等度洗脱。
分别精密量取空白溶剂以及实施例1的混合对照溶液、供试品溶液各20μL，分别注入液相色谱仪，按上述高效液相色谱条件进样测定，结果见表15。
表15供试品有关物质检测结果
Figure BDA0002838309940000121
其他杂质未检出。
以上结果表明，当甲醇体积分数为65％时，有关物质仍可达到有效分离，且未检出其他杂质，说明此色谱条件下该检测方法耐用。
对比例1
本对比例提供一种卡洛芬及其有关物质的检测方法，高效液相色谱的条件如下：
色谱柱：Inertsil ODS-3 250mm×4.6mm，5μm；
流动相A为1.36g/L磷酸氢二钾溶液(磷酸调节pH至3.0)，流动相B为甲醇，流动相A与流动相B的体积比为25：75；
流速：1.3ml/min；
柱温：30℃；
洗脱方式：等度洗脱。
分别精密量取空白溶剂以及实施例1的混合对照溶液、供试品溶液各20μL，分别注入液相色谱仪，按上述高效液相色谱条件进样测定，结果见表16。
表16供试品有关物质检测结果
Figure BDA0002838309940000131
其他杂质未检出。
以上结果表明，当检测条件甲醇流动相体积分数为75％时，有关物质得不到有效分离，此色谱条件下该检测方法不耐用。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种卡洛芬及其有关物质的检测方法，其特征在于，以流动相配制待测溶液，用高效液相色谱法进行有关物质的测定，所述高效液相色谱法的色谱条件为：
色谱柱：十八烷基键合硅胶柱；
流动相：流动相A为0.05～2.00g/L的磷酸氢二钾溶液，以磷酸调节pH值至3.0；流动相B为甲醇；所述流动相A与所述流动相B的体积比为(28：72)～(35：65)；采用等度洗脱方式进行洗脱；
检测波长为230～240nm；
流速：0.8～1.8ml/min；
柱温为25～42℃。
2.根据权利要求1所述的卡洛芬及其有关物质的检测方法，其特征在于，所述有关物质包括氯代氯丙酰基乙酰咔唑的甲基产物、咔唑、2-(9H-咔唑-2-基)丙酸、乙酰咔唑、氯代氯丙酰基乙酰咔唑和未知杂质。
3.根据权利要求1所述的卡洛芬及其有关物质的检测方法，其特征在于，流动相A中磷酸氢二钾的浓度为1.36g/L。
4.根据权利要求1所述的卡洛芬及其有关物质的检测方法，其特征在于，所述流动相A与所述流动相B的体积比为30：70。
5.根据权利要求1所述的卡洛芬及其有关物质的检测方法，其特征在于，所述检测波长为235nm。
6.根据权利要求1所述的卡洛芬及其有关物质的检测方法，其特征在于，所述柱温为30℃。
7.根据权利要求1所述的卡洛芬及其有关物质的检测方法，其特征在于，所述色谱柱为岛津Inertsil ODS-3，规格为250mm×4.6mm，填料粒径5μm。
8.根据权利要求1～7任一项所述的卡洛芬及其有关物质的检测方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤a、以流动相为溶剂配制供试品溶液和卡洛芬及其有关物质的至少五个浓度的对照品溶液；
步骤b、用所述高效液相色谱法对所述对照品溶液进行测定，根据测定数据计算所述供试品溶液中卡洛芬及其有关物质的含量。
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