CN112513064A - Il-17a结合肽及其医药用途 - Google Patents

Il-17a结合肽及其医药用途 Download PDF

Info

Publication number
CN112513064A
CN112513064A CN201980050055.4A CN201980050055A CN112513064A CN 112513064 A CN112513064 A CN 112513064A CN 201980050055 A CN201980050055 A CN 201980050055A CN 112513064 A CN112513064 A CN 112513064A
Authority
CN
China
Prior art keywords
seq
val
peptide
prt
trp
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201980050055.4A
Other languages
English (en)
Inventor
M.阿莱格雷蒂
A.阿拉米尼
A.贝卡里
M.格梅
F.曼特利
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Dompe Farmaceutici SpA
Original Assignee
Dompe Farmaceutici SpA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dompe Farmaceutici SpA filed Critical Dompe Farmaceutici SpA
Publication of CN112513064A publication Critical patent/CN112513064A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
    • C07K7/08—Linear peptides containing only normal peptide links having 12 to 20 amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2319/00—Fusion polypeptide

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

本发明涉及IL‑17A结合肽、IL‑17A与受体IL‑17RA相互作用的抑制剂，并涉及生物缀合物、二聚体、药物组合物及其医药用途。

Description

IL-17A结合肽及其医药用途
本发明涉及IL-17A结合肽、IL-17A与IL-17AR受体结合从而形成IL-17A/IL-17RA/IL17RC复合物的抑制剂。本发明的目的还在于包含上述肽的生物缀合物和二聚体，上述肽、生物缀合物和二聚体的药物组合物和医药用途。
发明背景
人细胞毒性T淋巴细胞相关抗原8(CTLA8)也称为白细胞介素17(IL-17)，于1993年首次克隆。对人IL-17描述的第一个生物学活性是诱导类风湿性关节炎滑膜细胞产生白细胞介素6(IL-6)和白细胞介素8(IL-8)。该发现表明IL-17通过IL-6在炎症中起作用，通过IL-8在嗜中性粒细胞募集中起作用(Xu S et al,Cell Mol Immunol.2010,164-74；MurciaRY et al,PLOS ONE 2016,11(5):e0154755doi:10.1371/journal.pone.0154755)。
后来发现此分子(后来称为IL-17A)是包括另外5种成员，即IL-17B-F的较大家族的部分。IL-17F与第一种发现的IL-17,IL-17A共享最大的同源性(约56％)，而IL-17E表现出最低的序列保守(约16％)。IL-17家族的成员以同二聚体的形式发挥其结合其受体的功能，但也可充当异二聚体的IL-17A和IL-17F除外(Goepfert A et al,Sci Rep.2017,7(1),8906)。
该家族中研究最广泛的细胞因子IL-17A在针对微生物感染的宿主防御中起着至关重要的作用，并且被认为是许多炎症和自身免疫病况的主要驱动因素。IL-17A的病理性产生导致过度炎症和明显的组织损伤。
特别地，通过诱导包括细胞因子、趋化因子、急性期蛋白、抗微生物肽、粘蛋白和基质金属蛋白酶在内的各种分子，IL-17A可以放大导致嗜中性粒细胞募集、炎症和宿主防御的一系列事件。尽管IL-17A是T辅助17(Th17)细胞产生的标签(signature)细胞因子，但IL-17A与其他IL-17家族细胞因子一样，具有从免疫细胞变化到非免疫细胞的多种来源。
IL-17B、IL-17C和IL-17D也被认为是促炎性细胞因子，但它们作用尚不完全清楚。IL-17E也称为IL-25，具有最低的同源性，并参与Th2细胞对寄生物的应答和变态反应。CCL20驱动Th17细胞和树突状细胞募集到炎症部位。转而，Th17细胞被激活，从而产生炎症介质并导致慢性炎症。
属于IL-17家族的细胞因子通过其相关受体发出信号，并激活包括NFκB、MAPK和C/EBP的下游途径，从而诱导抗微生物肽、细胞因子和趋化因子的表达。近端衔接子Act1是所有IL-17细胞因子信号传导过程中的共同介质，它参与IL-17介导的宿主防御以及IL-17驱动的自身免疫病况。
IL-17受体家族由五个成员组成，即IL-17RA、IL-17RB、IL-17RC、IL-17RD和IL-17RE，所有这些成员都与其配体一样，具有序列同源性。
IL-17RA在广泛的组织和细胞类型中普遍表达，并与IL-17-A、IL-17-C、IL-17-E和IL-17-F结合。受体信号传导通过共同的IL17-RA亚基和依赖于配体并调节信号传导特异性的第二亚基形成的异二聚体受体发生。在用配体刺激后，IL-17RA与IL-17RB(对于IL-17E)、IL-17RC(对于IL-17A和IL-17F)或IL-17RE(对于IL-17C)形成异二聚体受体复合物。提出了配体与第一IL-17RA受体亚基的结合促进第二结合事件，从而诱导异二聚体受体复合物的形成。特别地，IL-17A和IL-17F的信号由IL-17RA和IL-17RC之间的复合物介导。IL-17F以比IL-17A低约100至1000倍的亲和力与IL-17RA结合，而两种细胞因子间对IL-17RC的结合亲和力相当(Onishi RM et al,Immunology 2010,129(3),311-321；Gu C et al,Cytokine2013,64(2),477-485)。
人类的IL-17A在各种自身免疫病况和炎性病况中起着关键作用，例如类风湿性关节炎、多发性硬化症、银屑病、克罗恩病、系统性红斑狼疮、哮喘、白塞氏病(Behcet’sdisease)和高IgE综合征(Fujino S et al Gut,2003,52,65-70；Shabgah AG et al,Postepy Dermatol Allergol 2014,31(4),256–261)。此外，IL-17A阻断在强直性脊柱炎和类风湿性关节炎中显示出临床前疗效和临床疗效(Liu S et al,Nature-ScientificReports 2016,doi:10.1038/srep26071；Lubberts E et al,Arthritis Rheum 2004,50,650-659)。
而且，IL-17A已经显示与眼疾病有关，特别是与眼表和角膜疾病如干眼病(DED)、病毒和细菌性角膜炎的发病机理有关。已开发的用于中和IL-17A的抗体在降低这些疾病的严重程度方面显示出有希望的结果(Garbutcheon-Singh KB et al,Curr Eye Res,2018,DOI:10.1080/02713683.2018.1519834)。
DED是导致不适、视觉障碍和泪膜受损的泪液系统和眼表的炎性和自身免疫性眼科疾病。DED是成人群体中获得性视力障碍的最常见原因之一(Stern ME et al,MucosalImmunol 2010,3(5),425-442；Stevenson W et al,Arch Ophthalmol 2012,130(1),90-100,Parul Singh,Parul Singh 2012,Hah,Chung et al.2017)。该疾病涉及影响眼表的免疫和炎症过程，在严重的病例中可能导致失明。当前对DED的治疗主要是对症治疗，在于眼用润滑剂和非特异性抗炎药，例如皮质类固醇、环孢菌素A和他克莫司。
IL-17A与角膜上皮屏障功能受损有关，这是DED最具视觉威胁的并发症。据报道，DED患者眼组织中Th17细胞增加，这诱导眼表上的IL-6、TGF-β、IL-23和IL-17A浓度增加，以及泪液中IL-17浓度增加，和实验DED模型眼表上的Th17细胞的数量增加。此外，还已经证明，IL-17A的体内中和导致疾病的诱导和严重程度大幅减弱(De Paiva CS et al,MucosalImmunol.2009；2(3):243–253,Chauhan et al,Mucosal Immunol,2009,2(3),243–253；Chauhan SK et al,Mucosal Immunol 2009,2(4),375–376；Chauhan,El Annan etal.2009,De Paiva,Chotikavanich et al.2009,de Paiva,Huang et al.2014,Subbarayal,Chauhan et al.2016)。
IL-17A还与银屑病有关。银屑病是一种慢性炎性疾病。它表现为覆盖着银色鳞片的干燥、凸起、红色的皮肤病变(斑块)。存在许多临床表型(即，斑块、点状、脓疱、倒置)，疾病的严重程度从少数散在的斑块到广泛的体表受累。具有银屑病的个体具有增加的形成其他慢性和严重疾病如银屑病关节炎、代谢综合征、心血管疾病和抑郁的风险。已证明IL-17A在银屑病的病理生理中具有中心作用(Zeichner JA et al J Clin Aesthet Dermatol2016,9(6 Suppl 1),S3–S6)。在银屑病中，与非病变皮肤相比，病变皮肤中IL-17mRNA的表达更高。此外，IL-17A水平与疾病严重程度显著相关(Arican Oet al.Mediators Inflamm2005,2005,273–279,Takahashi K et al.Clin Exp Dermatol 2010,35,645–649)。IL-17A的阻断已显示出减少角质形成细胞过度增殖、T细胞向真皮的浸润以及关键疾病传播基因的mRNA表达(Krueger JG et al,J Allergy Clin Immunol 2012,130,145–154)。
抗IL-17A抗体苏金单抗(secukinumab，AIN457，ConsentyxTM，完全人IgG1k抗IL-17A mAb)和ixekizumab(LY2439821，人源化IgG4抗体)已在银屑病的临床试验中进行了测试，并被批准用于治疗中度至严重的银屑病。在临床试验期间，这两种抗体都能在80％的患者群体中使疾病的严重程度降低至少75％(PASI75)。此外，当前的晚期临床试验也显示出了对强直性脊柱炎和银屑病关节炎的有希望的治疗结果。对于相同的适应症，其他抗体目前正在临床试验中。
上述证据强烈支持开发能够靶向IL-17A并抑制其信号转导的分子用于上述病理学的治疗。直到最近，针对IL17-A及其受体的靶向仍是抗体的领域。优选抗体的原因是细胞因子如IL-17A构成了难以靶向的蛋白-蛋白相互作用(PPI)的靶标，迄今为止认为是不可成药的。实际上，PPI界面通常是平坦的，并且缺少结合小分子量(SMW)分子通常必需的深子口袋和沟。尽管如此，近年来新的研究鉴定出几种能够与IL-17A结合并阻止其与IL-17RA受体相互作用，从而抑制IL-17A途径活化的SMW IL-17A拮抗剂(Espada A et al.J Med Chem2016,59(5),2255-2260；Ting JP et al PLoS One 2018,13(1),e0190850；Liu S et al,Scientific reports,6:26071,doi:10.1038/srep26071)。其中，已经描述了序列IHVTIPADLWDWINK的肽，其被称为高亲和力肽(HAP)(Liu S et al,Scientific reports,6:26071,doi:10.1038/srep26071)。
然而，仍然需要鉴定并表征能够与IL-17A高亲和力结合并阻止IL-17A途径活化的新分子，以开发用于治疗涉及IL-17A/IL-17RA轴的病症的新治疗选项。
发明概述
本发明人出人意料地发现了如下肽，其能够与IL-17A的N末端部分上的特定位点结合，从而抑制与IL-17RA的相互作用以及IL-17A7IL-17RA/IL17RC复合物的形成。
所述相互作用的抑制阻断了IL-17A信号传导途径。因此，根据本发明的肽能够减少TH17相关的炎症以及在这些细胞和IL-17A发挥关键作用的炎症和自身免疫疾病中观察到的随后的损伤。
如实验部分所示，本发明的肽具有使它们特别适合于眼科疾病和皮肤疾病的局部治疗的物理化学性质。
所述肽可用于设计依赖于IL-17A过度产生或活性的疾病的创新性特异性局部治疗。
本发明的目的是能够抑制IL-17A与IL-17RA结合的肽，二聚体和生物缀合物，包含所述肽、二聚体或生物缀合物的药物组合物，以及以上物质在预防和/或治疗依赖于IL-17A的自身免疫疾病和炎性疾病中的用途。
附图简述
图1显示了在实施例5所述的IL-17RA-IL17RC二聚化测定中采用代表性的根据本发明的IL-17A结合肽获得的一些剂量反应曲线。报告了通过用不同肽处理获得的对由IL-17A诱导的IL-17RA/IL17RC二聚化的抑制百分比。
图2显示了SEQ ID N.18的IL-17A结合肽对人分化和活化的TH17细胞分泌IL6、IL-17A和IL23的活性，如实施例6所述进行测量。报告了在用SEQ ID N.18的肽或未用SEQ IDN.18的肽(对照)的情况下TH17细胞的上清液中不同细胞因子的浓度。
图3显示了SEQ ID N.18的IL-17A结合肽对人分化和活化的TH17细胞分泌金属蛋白酶3的活性，如实施例6所述进行测量。报告了在用SEQ ID N.18的肽或未用SEQ ID N.18的肽(对照)的情况下的TH17细胞的上清液中金属蛋白酶3的浓度。
图4显示了如实施例6所述的，在存在和不存在(对照)SEQ ID N 18的肽的情况下，24h后人TH17细胞的存活力。
图5显示了根据本发明的IL-17A肽在IL-17A上的结合位点。
图6显示了在实施例9的实验中用SEQ ID N 2(上图)或SEQ ID N 1(下图)的肽获得的传感图。
图7显示了在实施例9的实验中获得的不同浓度的SEQ ID N 2(上图)或SEQ ID N1(下图)肽的亲和力常数的值。
图8显示了如实施例10所述的通过实时PCR测量的，未经处理(载剂)或用SEQ IDN.2的肽处理(A图)或用肽HAP(SEQ ID N.1)处理(B图)的HCEC细胞中IL-8的表达水平。误差棒表示标准偏差。进行T检验作为统计分析。P值*<0.05，**<0.005，***<0.0005。
图9显示了如实施例10所述的通过实时PCR测量的，未经处理(载剂)或用SEQ IDN.2肽处理(A图)或用肽HAP(SEQ ID N.1)处理(B图)的HCEC细胞中IL-6的量。误差棒表示标准偏差。进行T检验作为统计分析。P值*<0.05，**<0.005，***<0.0005。
图10显示了如实施例10所述的通过实时PCR测量的，未经处理(载剂)或用SEQ IDN.2的肽处理(A图)或用肽HAP(SEQ ID N.1)处理(B图)的HCEC细胞中TNF-α的量。误差棒表示标准偏差。进行T检验作为统计分析。P值*<0.05，**<0.005，***<0.0005。
定义
除非另有定义，否则本文中使用的所有技术术语、符号和其他科学术语旨在具有本公开所属领域的技术人员通常理解的含义。在某些情况下，为了清楚和/或易于参考，在本文中定义了具有普遍理解的含义的术语；因此，本文中包括这样的定义不应解释为与本领域通常理解的含义具有实质性区别。
术语“药学上可接受的赋形剂”指除活性药物成分(API)以外的已经过安全性评估并且有意包含在药物递送系统中的物质。药学上可接受的赋形剂在现有技术中是众所周知的，并且例如在Handbook of Pharmaceutical Excipients(2013年第七版)中公开，该文献在此引入作为参考(Rowe,Sheskey et al.2012)。
赋形剂通常根据其在最终药物组合物中的功能进行分类。优选地，根据本发明的合适的赋形剂是例如稀释剂、吸附剂、助流剂、粘合剂、润滑剂、表面活性剂、崩解剂、防腐剂、抗氧化剂或其混合物。
本文中的术语“大约”和“约”是指可能在测量中发生的实验误差的范围。
术语“包含”、“具有”、“包括”和“含有”应被解释为开放式术语(即，意指“包括但不限于”)，并且应被视为也为术语“基本上由……组成”或“由……组成”提供支持。
术语“基本上由……组成”应解释为半封闭式术语，意味着不包括实质上影响本发明的基本和新颖特性的其他成分(因此可以包括任选的赋形剂)。
术语“由……组成”应解释为封闭式术语。
如本文所用，术语“生物缀合物”是指通过不同分子之间，优选两个分子之间的稳定共价连接，任选地通过间隔子连接形成的缀合物，所述分子的至少一个是生物分子。
如本文所用，术语“生物分子”是指生物学来源的分子。该术语包括大分子如碳水化合物、脂质和蛋白质或小的天然产物。为了本发明的目的，“生物分子”优选选自抗坏血酸、癸酸、己酸、N-乙酰基葡萄糖胺(也称为NAG)、N-乙酰基胞壁酸(也称为NAM)、透明质酸、海藻酸、几丁质、(GalNAc)2、Gal-α1、3-GalNAc或三半乳糖醛酸。
本文中的定义“保守取代”是指保守替换(也称为保守突变或保守取代)，是将给定氨基酸改变为具有相似生化特性的不同氨基酸的氨基酸替换(Simon French 1983)。
发明详述
本发明人已经鉴定出许多能够与IL-17A高亲和力结合并抑制其与ILRA受体相互作用的肽。这些化合物充当IL-17A信号转导的抑制剂。
因此，本发明的第一目的是能够抑制IL-17A与ILRA结合的肽，其具有以下的氨基酸序列：
式(I)：
(I)X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15
其中，彼此独立地：
X1是I、V、D、K、W、A、G、L或P；
X2是H、M、K、N、R、E、Q、W或Y；
X3是V、F、A、G、L、P、I、Y或W；
X4是T、Q、H、S、N或Y；
X5是I、F、A、G、L、P、V或Y；
X6是P、G、A、L、V、I或N；
X7是A、Q、G、L、P、V、I、N或E；
X8是D、E、N、Q或Y；
X9是L、V、F、W、A、G、P、I或H；
X10是W、Y、F或Q或不存在；
X11是D、E或N或不存在；
X12是W、F、V、H或Y或不存在；
X13是I、V、F、E、K、A、G、L、P或Y或不存在；
X14是N、R、E、F、Q或D或不存在；
X15是K、R、E、F、V、W、H或D或不存在；
条件是所述序列不是IHVTIPADLWDWINK(SEQ ID N.1)或其12-14个氨基酸长的C末端截短序列IHVTIPADLWDWIN、IHVTIPADLWDWI或IHVTIPADLWDW；
或式(II)：
(II)an-DLSAVCWAFPWDPECH-bn’
其中，彼此独立地：
a、b选自A、R、N、D、C、E、Q、G、H、I、L、K、M、F、P、S、T、W、Y或V；
n＝0至3的整数；
n’＝0至3的整数。
优选地，在式(II)中，与a或b不同的每个氨基酸可以被保守取代替换。
优选的式(II)的肽是DLSAVCWAFPWDPECH(SEQ ID N.41)。
特别优选的是式(I)的肽。
根据优选的实施方案，在式(I)的肽中：
X1是I、V、D、K或W；
X2是H、M、K或N；
X3是V或F；
X4是T、Q、H、V或Y；
X5是I或F；
X6是P或G；
X7是A或Q；
X8是D、E、N；
X9是L、V、F或W；
X10是W、Y、F或不存在；
X11是D、E、N或不存在；
X12是W、F、V或不存在；
X13是I、V、F或不存在；
X14是N、R、E、F或不存在；
X15是K、R、E、F、V、W或不存在；
条件是所述序列不是IHVTIPADLWDWINK(SEQ ID N.1)或其12-14个氨基酸长的C末端截短序列IHVTIPADLWDWIN、IHVTIPADLWDWI或IHVTIPADLWDW。
根据替代的优选实施方案，在式(I)的肽中：
X1是I、V、A、G、L或P；
X2是H、M、K、R、E、Q、W或Y；
X3是V、F、A、G、L、P、I、Y或W；
X4是T、Q、S、N或Y；
X5是I、F、A、G、L、P、V或Y；
X6是P、G、A、L、V、I或N；
X7是A、Q、G、L、P、V、I、N或E；
X8是D、E、N、Q或Y；
X9是L、V、F、W、A、G、P、I或H；
X10是W、Y、F或Q或不存在；
X11是D、E或N或不存在；
X12是W、F、H或Y或不存在；
X13是I、V、F、E、K、A、G、L、P或Y或不存在；
X14是N、R、E、Q或D或不存在；
X15是K、R、E、V、W、H或D或不存在；
条件是所述序列不是IHVTIPADLWDWINK(SEQ ID N.1)或其12-14个氨基酸长的C末端截短序列IHVTIPADLWDWIN、IHVTIPADLWDWI或IHVTIPADLWDW。
优选地，在上述式(I)的肽中，存在所有的氨基酸X1至X15，并且上述式(I)的肽具有15个氨基酸的序列。优选地，在具有少于15个氨基酸的序列的式(I)的肽中，当一个氨基酸不存在时，所述氨基酸的N末端的所有氨基酸也不存在。例如，如果氨基酸X10不存在，则氨基酸X11至X15也不存在。
特别优选的式(I)的肽是其中X1是V的那些。
具有X1为V的特别优选的肽是SEQ ID N 2的肽。
如实验部分所证明的，本发明人发现，令人惊讶地，SEQ ID N 2的肽与HAP相比显示出显著不同的功能和化学物理性质以及改善的可耐受性，在SEQ ID N 2的肽中，SEQ IDN.1的肽HAP中的第一个氨基酸异亮氨酸已经被缬氨酸替换。
特别地，如实施例所证明的，该肽显示出改善的化学物理性质，其与SEQ ID N 1的相应肽相比，对局部和眼科使用特别有利，具有更好的渗透性和增强的对IL-17A的亲和力。此外，发明人已经发现，肽HAP以不依赖于其对IL-17A信号传导的活性的方式通过诱导炎性细胞因子的表达对角膜细胞产生直接的毒性作用。令人惊讶的是，SEQ ID N.2的肽没有显示出这种作用，因此特征在于与HAP相比改善的可耐受性。
优选地，在上述式(I)的肽中：
X1是I、V或L；
X2是H、M、R、K或E；
X3是V、F或I；
X4是T、Q、S、Y或N；
X5是I、F或V；
X6是P；
X7是A、Q或L；
X8是D、E或Q；
X9是L、W、F、V或I；
X10是W、Y或F；
X11是D、E或N；
X12是W或F；
X13是I、V、F或L；
X14是N、R、Q或E；
X15是K、R、H或E；
条件是所述序列不是IHVTIPADLWDWINK(SEQ ID N.1)；
或
X1是I或V；
X2是H、M或R；
X3是V或F；
X4是T或Q；
X5是I、F或V；
X6是P或G；
X7是A或Q；
X8是D或E；
X9是L；
X10是W或Y；
X11是D或E；
X12是W；
X13是I或V；
X14是N、R或E；
X15是K、R或E；
条件是所述序列不是IHVTIPADLWDWINK(SEQ ID N.1)；
或
X1是I或V；
X2是H或M；
X3是V；
X4是T；
X5是I；
X6是P；
X7是A；
X8是D；
X9是L、W、F、V或I；
X10是W或Y；
X11是D或E；
X12是W；
X13是I或V；
X14是N、R或E；
X15是K、R或E；
条件是所述序列不是IHVTIPADLWDWINK(SEQ ID N.1)；
或
X1是I、V、A、G、L或P；
X2是M、K、R、E、Q、W或Y；
X3是V、F、A、G、L、P、I、Y或W；
X4是T、Q、S、N或Y；
X5是I、F、A、G、L、P、V或Y；
X6是P、G、A、L、V、I或N；
X7是A、Q、G、L、P、V、I、N或E；
X8是D、E、N、Q或Y；
X9是L、V、F、W、A、G、P、I或H；
X10是Y、F或Q；
X11是D、E或N；
X12是W、F、H或Y；
X13是I、V、F、E、K、A、G、L、P；
X14是N、R、E、Q或D；
X15是K、R、E、V、W、H或D；
或
X1是V、A、G、L或P；
X2是H、M、K、R、E、Q、W或Y；
X3是V、F、A、G、L、P、I、Y或W；
X4是T、Q、S、N或Y；
X5是I、F、A、G、L、P、V或Y；
X6是P、G、A、L、V、I或N；
X7是A、Q、G、L、P、V、I、N或E；
X8是D、E、N、Q或Y；
X9是L、V、F、W、A、G、P、I或H；
X10是Y、F或Q；
X11是D、E或N；
X12是W、F、H或Y；
X13是I、V、F、E、K、A、G、L、P或Y；
X14是N、R、E、Q或D；
X15是K、R、E、V、W、H或D；
或
X1是V、A、G、L或P；
X2是M、K、R、E、Q、W或Y；
X3是V、F、A、G、L、P、I、Y或W；
X4是T、Q、S、N或Y；
X5是I、F、A、G、L、P、V或Y；
X6是P、G、A、L、V、I或N；
X7是A、Q、G、L、P、V、I、N或E；
X8是D、E、N、Q或Y；
X9是L、V、F、W、A、G、P、I或H；
X10是Y、F或Q；
X11是D、E或N；
X12是W、F、H或Y；
X13是I、V、F、E、K、A、G、L、P或Y；
X14是N、R、E、Q或D；
X15是K、R、E、V、W、H或D；
或
X1是V、A、G、L或P；
X2是H、M、K、R、E、Q、W或Y；
X3是V、F、A、G、L、P、I、Y或W；
X4是T、Q、S、N或Y；
X5是I、F、A、G、L、P、V或Y；
X6是P、G、A、L、V、I或N；
X7是A、Q、G、L、P、V、I、N或E；
X8是D、E、N、Q或Y；
X9是L、V、F、W、A、G、P、I或H；
X10是W、Y、F或Q；
X11是D、E或N；
X12是W、F、H或Y；
X13是V、F、E、K、A、G、L、P或Y；
X14是N、R、E、Q或D；
X15是K、R、E、V、W、H或D；
或
X1是I、V、A、G、L或P；
X2是M、K、R、E、Q、W或Y；
X3是V、F、A、G、L、P、I、Y或W；
X4是T、Q、S、N或Y；
X5是I、F、A、G、L、P、V或Y；
X6是P、G、A、L、V、I或N；
X7是A、Q、G、L、P、V、I、N或E；
X8是D、E、N、Q或Y；
X9是L、V、F、W、A、G、P、I或H；
X10是W、Y、F或Q；
X11是D、E或N；
X12是W、F、H或Y；
X13是V、F、E、K、A、G、L、P或Y；
X14是N、R、E、Q或D；
X15是K、R、E、V、W、H或D；
或
X1是I、V、A、G、L或P；
X2是H、M、K、R、E、Q、W或Y；
X3是V、F、A、G、L、P、I、Y或W；
X4是T、Q、S、N或Y；
X5是I、F、A、G、L、P、V或Y；
X6是P、G、A、L、V、I或N；
X7是A、Q、G、L、P、V、I、N或E；
X8是D、E、N、Q或Y；
X9是L、V、F、W、A、G、P、I或H；
X10是Y、F或Q；
X11是D、E或N；
X12是W、F、H或Y；
X13是V、F、E、K、A、G、L、P或Y；
X14是N、R、E、Q或D；
X15是K、R、E、V、W、H或D；
或
X1是I、V、A、G、L或P；
X2是M、K、R、E、Q、W或Y；
X3是V、F、A、G、L、P、I、Y或W；
X4是T、Q、S、N或Y；
X5是I、F、A、G、L、P、V或Y；
X6是P、G、A、L、V、I或N；
X7是A、Q、G、L、P、V、I、N或E；
X8是D、E、N、Q或Y；
X9是L、V、F、W、A、G、P、I或H；
X10是Y、F或Q；
X11是D、E或N；
X12是W、F、H或Y；
X13是V、F、E、K、A、G、L、P或Y；
X14是N、R、E、Q或D；
X15是K、R、E、V、W、H或D；
或
X1是V、A、G、L或P；
X2是H、M、K、R、E、Q、W或Y；
X3是V、F、A、G、L、P、I、Y或W；
X4是T、Q、S、N或Y；
X5是I、F、A、G、L、P、V或Y；
X6是P、G、A、L、V、I或N；
X7是A、Q、G、L、P、V、I、N或E；
X8是D、E、N、Q或Y；
X9是L、V、F、W、A、G、P、I或H；
X10是Y、F或Q；
X11是D、E或N；
X12是W、F、H或Y；
X13是V、F、E、K、A、G、L、P或Y；
X14是N、R、E、Q或D；
X15是K、R、E、V、W、H或D；
或
X1是V、A、G、L或P；
X2是M、K、R、E、Q、W或Y；
X3是V、F、A、G、L、P、I、Y或W；
X4是T、Q、S、N或Y；
X5是I、F、A、G、L、P、V或Y；
X6是P、G、A、L、V、I或N；
X7是A、Q、G、L、P、V、I、N或E；
X8是D、E、N、Q或Y；
X9是L、V、F、W、A、G、P、I或H；
X10是Y、F或Q；
X11是D、E或N；
X12是W、F、H或Y；
X13是V、F、E、K、A、G、L、P或Y；
X14是N、R、E、Q或D；
X15是K、R、E、V、W、H或D；
或
X1是I、V、A、G、L或P；
X2是M、K、N、R、E、Q、W或Y；
X3是V、F、A、G、L、P、I、Y或W；
X4是T、Q、S、N或Y；
X5是I、F、A、G、L、P、V或Y；
X6是P、G、A、L、V、I或N；
X7是A、Q、G、L、P、V、I、N或E；
X8是D、E、N、Q或Y；
X9是L、V、F、W、A、G、P、I或H；
X10是W、Y、F或Q；
X11是E或N；
X12是W、F、H或Y；
X13是I、V、F、E、K、A、G、L、P或Y；
X14是N、R、E、Q或D；
X15是K、R、E、V、W、H或D；
或
X1是I、V、A、G、L或P；
X2是H、M、K、N、R、E、Q、W或Y；
X3是V、F、A、G、L、P、I、Y或W；
X4是T、Q、S、N或Y；
X5是I、F、A、G、L、P、V或Y；
X6是P、G、A、L、V、I或N；
X7是A、Q、G、L、P、V、I、N或E；
X8是D、E、N、Q或Y；
X9是L、V、F、W、A、G、P、I或H；
X10是W、Y、F或Q；
X11是E或N；
X12是W、F、H或Y；
X13是I、V、F、E、K、A、G、L、P或Y；
X14是N、R、E、Q或D；
X15是K、R、E、V、W、H或D；
或
X1是V、A、G、L或P；
X2是M、K、N、R、E、Q、W或Y；
X3是V、F、A、G、L、P、I、Y或W；
X4是T、Q、S、N或Y；
X5是I、F、A、G、L、P、V或Y；
X6是P、G、A、L、V、I或N；
X7是A、Q、G、L、P、V、I、N或E；
X8是D、E、N、Q或Y；
X9是L、V、F、W、A、G、P、I或H；
X10是W、Y、F或Q；
X11是E或N；
X12是W、F、H或Y；
X13是I、V、F、E、K、A、G、L、P或Y；
X14是N、R、E、Q或D；
X15是K、R、E、V、W、H或D；
或
X1是I、V、A、G、L或P；
X2是H、M、K、R、E、Q、W或Y；
X3是V、F、A、G、L、P、I、Y或W；
X4是T、Q、S、N或Y；
X5是I、F、A、G、L、P、V或Y；
X6是P、G、A、L、V、I或N；
X7是A、Q、G、L、P、V、I、N或E；
X8是D、E、N、Q或Y；
X9是L、V、F、W、A、G、P、I或H；
X10是Y、F或Q；
X11是E或N；
X12是W、F、H或Y；
X13是I、V、F、E、K、A、G、L、P或Y；
X14是N、R、E、Q或D；
X15是K、R、E、V、W、H或D；
或
X1是I、V、A、G、L或P；
X2是H、M、K、R、E、Q、W或Y；
X3是V、F、A、G、L、P、I、Y或W；
X4是T、Q、S、N或Y；
X5是I、F、A、G、L、P、V或Y；
X6是P、G、A、L、V、I或N；
X7是A、Q、G、L、P、V、I、N或E；
X8是D、E、N、Q或Y；
X9是L、V、F、W、A、G、P、I或H；
X10是W、Y、F或Q；
X11是E或N；
X12是W、F、H或Y；
X13是V、F、E、K、A、G、L、P或Y；
X14是N、R、E、Q或D；
X15是K、R、E、V、W、H或D；
或
X1是I、V、A、G、L或P；
X2是H、M、K、R、E、Q、W或Y；
X3是V、F、A、G、L、P、I、Y或W；
X4是T、Q、S、N或Y；
X5是I、F、A、G、L、P、V或Y；
X6是P、G、A、L、V、I或N；
X7是A、Q、G、L、P、V、I、N或E；
X8是D、E、N、Q或Y；
X9是L、V、F、W、A、G、P、I或H；
X10是Y、F或Q；
X11是E或N；
X12是W、F、H或Y；
X13是V、F、E、K、A、G、L、P或Y；
X14是N、R、E、Q或D；
X15是K、R、E、V、W、H或D；
或
X1是I、V、A、G、L或P；
X2是H、M、K、R、E、Q、W或Y；
X3是V、F、A、G、L、P、I、Y或W；
X4是T、Q、S、N或Y；
X5是I、F、A、G、L、P、V或Y；
X6是P、G、A、L、V、I或N；
X7是A、Q、G、L、P、V、I、N或E；
X8是D、E、N、Q或Y；
X9是L、V、F、W、A、G、P、I或H；
X10是W、Y、F或Q；
X11是D、E或N；
X12是W、F、H或Y；
X13是I、V、F、E、K、A、G、L、P或Y；
X14是R、E、Q或D；
X15是R、E、V、W、H或D；
或
X1是V、A、G、L或P；
X2是H、M、K、R、E、Q、W或Y；
X3是V、F、A、G、L、P、I、Y或W；
X4是T、Q、S、N或Y；
X5是I、F、A、G、L、P、V或Y；
X6是P、G、A、L、V、I或N；
X7是A、Q、G、L、P、V、I、N或E；
X8是D、E、N、Q或Y；
X9是L、V、F、W、A、G、P、I或H；
X10是W、Y、F或Q；
X11是D、E或N；
X12是W、F、H或Y；
X13是I、V、F、E、K、A、G、L、P或Y；
X14是R、E、Q或D；
X15是R、E、V、W、H或D；
或
X1是I、V、A、G、L或P；
X2是M、K、R、E、Q、W或Y；
X3是V、F、A、G、L、P、I、Y或W；
X4是T、Q、S、N或Y；
X5是I、F、A、G、L、P、V或Y；
X6是P、G、A、L、V、I或N；
X7是A、Q、G、L、P、V、I、N或E；
X8是D、E、N、Q或Y；
X9是L、V、F、W、A、G、P、I或H；
X10是W、Y、F或Q；
X11是D、E或N；
X12是W、F、H或Y；
X13是I、V、F、E、K、A、G、L、P或Y；
X14是R、E、Q或D；
X15是R、E、V、W、H或D。
上述那些中特别优选的式(I)的肽是其中X1是V的那些。
如实验部分所证明的，当式(I)的肽中的第一个氨基酸是缬氨酸时，该肽令人惊讶地显示出对于局部和眼科使用特别有利的化学物理性质和对IL-17A的增加的亲和力。
优选地，在上述式(I)的肽中，存在所有氨基酸X1至X15。
下表1中列出了根据本发明的优选的式(I)的单独肽。
表1
Figure BDA0002918594620000211
Figure BDA0002918594620000221
Figure BDA0002918594620000231
Figure BDA0002918594620000241
Figure BDA0002918594620000251
根据本发明的IL-17A的其他肽抑制剂是表1A的那些。
表1A：
SEQ ID N.156 VPGAGVPGAGIHVTI
SEQ ID N.157 VPGAGVPGAGIHVTIPA
可以在根据本发明第一目的的肽的N末端或C末端添加其他氨基酸序列。
根据优选的实施方案，上述式(I)或式(II)的肽在其N末端和/或C末端结合至另一氨基酸序列，即序列A，其具有式(III)的氨基酸序列
(III)Y1-Y2-Y3-Y4-Y5-Y6-Y7-Y8-Y9-Y10-Y11-Y12-Y13-Y14-Y15-Y16
其中：
Y1是A、T、V、K、R、I、L、X或G；
Y2是R、W、P、E、Q或A；
Y3是K、W、G、T、I、R或P；
Y4是K、T、E、W、A、R、D、G、X或F；
Y5是A、E、T、G、W、I、R、P或V；
Y6是A、W、E、R、G、P或不存在；
Y7是K、S、W、T、F、R、V、G或不存在；
Y8是A、Q、W、R、G或不存在；
Y9是N、G或不存在；
Y10是R或不存在；
Y11是R或不存在；
Y12是M或不存在；
Y13是K或不存在；
Y14是W或不存在；
Y15是K或不存在；
Y16是K或不存在。
优选地，在式(III)的序列中，当氨基酸不存在时，所述氨基酸的N末端的氨基酸也不存在。例如，如果氨基酸Y6不存在，则氨基酸Y7到Y16也不存在。
下表2中列出了根据本发明的式(III)的优选序列。
表2
序列ID 序列
SEQ ID N.44 ARKKAAKA
SEQ ID N.45 TWWTEWSQ
SEQ ID N.46 TWWETWW
SEQ ID N.47 VPGWG
SEQ ID N.48 KETWWETW
SEQ ID N.49 VPGKG
SEQ ID N.50 VPGAG
SEQ ID N.51 RQIKIWFQNRRMKWKK
SEQ ID N.52 RRRRRRRR
SEQ ID N.53 VPGDG
SEQ ID N.54 VPGXG
SEQ ID N.55 IPGG
SEQ ID N.56 AVGVP
SEQ ID N.57 IPGXG
SEQ ID N.58 IPGVG
SEQ ID N.59 LPGXG
SEQ ID N.60 LPGVG
SEQ ID N.61 VAPGVG
SEQ ID N.62 XPGVG
SEQ ID N.63 GVGVPGVG
SEQ ID N.64 VPGFGVGAG
SEQ ID N.65 VPGGVPGG
因此，本发明的第二目的是具有以下氨基酸序列的肽，该氨基酸序列包含、优选组成为(consist of)根据本发明第一目的的式(I)或式(II)的肽序列和在所述序列的C末端和/或N末端的如上所述的序列A。
氨基酸序列序列A可以结合至式(I)或式(II)的肽的N末端和C末端。在这种情况下，结合至所述肽的N末端和C末端的两个氨基酸序列序列A可以相同或不同。
或者，氨基酸序列序列A可以结合至肽的N末端或C末端。
下表3中列出了根据本发明的此目的的优选的单独肽。
表3
Figure BDA0002918594620000261
Figure BDA0002918594620000271
在上述的替代实施方案中，根据本发明第一目的的式(I)或式(II)的肽可以在其N末端和/或C末端结合至氨基酸序列(A)m，其中A是选自R、K、G、E、Q或A的氨基酸，优选R、K、G、E或A，并且m是1至10的整数。
氨基酸序列(A)m可结合至式(I)或式(II)的肽的N末端和C末端。在这种情况下，连接至所述肽的N末端和C末端的两个氨基酸序列(A)m可以相同或不同。
或者，氨基酸序列(A)m可以连接至所述肽的N末端或C末端。
因此，本发明的第三目的是具有以下氨基酸序列的肽，该氨基酸序列包含、优选组成为根据本发明第一目的的肽序列和在所述序列C末端和/或N末端的如上限定的序列(A)m。
下表4中列出了根据本发明的此实施方案的优选的单独肽。
表4
SEQ ID N. 序列
SEQ ID N.19 VMVTIPADLYEWIEERRRRRR
SEQ ID N.20 VMVTIPADLYEWIEERRR
SEQ ID N.29 RRRRRRRRVMVTIPADLYEWIEE
SEQ ID N.30 VMVTIPADLYEWIEERRRRRRRR
SEQ ID N.43 IMVTIPADLYEWIEEQ
在特定的实施方案中，所述式(I)或式(II)的肽与序列A序列和序列(A)m结合。在这种情况下，所述肽在其N末端和/或C末端结合至如上所限定的氨基酸序列(A)m，该氨基酸序列(A)m在其N末端和/或C末端结合至如上所述的氨基酸序列序列A。
因此，本发明的第四目的是具有以下氨基酸序列的肽，该氨基酸序列包含、优选组成为根据本发明第一目的的肽序列、在所述序列的C末端和/或N末端的如上所述的序列(A)m、和在所述序列(A)m的C末端和/或N末端的如上所述的序列A。
根据本发明的任何上述目的的肽的优选实施方案，所述肽在C末端和/或N末端结合至能够防止降解的保护性帽基团。
可以使用本领域中惯用的任何保护性帽基团。
优选地，结合至C末端的保护性帽基团选自酰胺，优选N-烷基酰胺，醛，酯，优选甲酯和乙酯，对硝基苯胺，7-氨基-4-甲基香豆素。
优选地，结合至N末端的保护性帽基团选自乙酰基，甲酰基，焦谷氨酰基，脂肪酸，尿素，氨基甲酸酯磺酰胺，烷基胺。
优选地，上述肽仅在N末端结合至保护性帽基团。更优选地，所述肽仅在N末端结合至保护性帽基团，并且该保护性帽基团是乙酰基。
制备根据本发明任何不同目的的上述肽的二聚体，优选根据本发明第一目的的式(I)或式(II)的肽的二聚体是特别有利的，以便增加结合亲和力和抑制剂活性。
根据以上内容，优选地，根据上述本发明的不同目的的肽，优选根据本发明的第一目的的式(I)或式(II)的肽，更优选根据本发明第一目的的式(I)的肽以二聚体形式存在。
因此，本发明的第五目的是由根据本发明上述任何目的的两个肽形成的二聚体。优选地，所述肽是根据本发明第一目的的式(I)或式(II)的肽，更优选地，它们是根据本发明第一目的的式(I)的肽。
优选地，所述二聚体是同二聚体，其中形成二聚体的两个肽具有相同的序列。优选地，在所述二聚体中，肽通过间隔子分子，优选聚乙二醇间隔子连接。
优选地，根据该实施方案，聚乙二醇连接至根据本发明的肽的N末端或连接至两个式(I)的肽的氨基酸X4、X7或X14。
根据另一个实施方案，在没有保护性基团帽的情况下，根据本发明不同目的的肽优选在其C末端和/或N末端结合至生物分子以形成生物缀合物。优选地，所述生物分子选自癸酸、己酸、抗坏血酸、NAG-NAM、NAG、NAM、透明质酸、海藻酸、几丁质、(GalNAc)2、Gal-α1、3-GalNAc和三半乳糖醛酸。
生物分子与肽结合，以为肽添加特定功能或调节肽的物理化学性质。例如，抗坏血酸为肽提供抗氧化活性，己酸有利于使肽锚定至细胞膜。
因此，本发明的第六目的是生物缀合物，其包含、优选组成为根据本发明不同目的的肽，优选根据本发明第一目的的式(I)或式(II)的肽，更优选根据本发明第一目的的式(I)的肽，和至少一种如上所述的生物分子。
优选地，在所述生物缀合物中，所述生物分子结合至所述肽的N末端和/或C末端。
下表5中列出了根据该实施方案的优选的生物缀合物。
表5
生物缀合物名称 序列
Bio-1 NAM-IMVTIPADLYEWIEE
Bio-2 IMVTIPADLYEWIEEQ-NAG
Bio-3 NAG-NAM-IMVTIPADLYEWIEE
Bio-4 癸酸-IMVTIPADLYEWIEE
Bio-5 抗坏血酸-IMVTIPADLYEWIEE
根据一个实施方案，在上述生物缀合物中，上述生物分子或保护性帽基团直接结合至肽的N末端和/或C末端。
根据一个实施方案，所述生物分子结合至肽的N末端和C末端。在此类情况下，结合至所述肽的N末端和C末端的两个生物分子可以相同或不同。
根据替代的实施方案，所述生物分子结合至肽的N末端或C末端。
根据替代的实施方案，上述生物分子或保护性帽基团通过接头连接至肽的N末端和/或C末端。优选地，所述接头选自4-氨基丁酸、β-丙氨酸、2-氨基乙氧基-乙酸、5-氨基戊酸、6-氨基己酸、8-氨基-3,6-二氧杂辛酸(8-Amino-3,6-dioxaoctanoic acid)、12-氨基-4,7,10-三氧杂十二烷酸(12-amino-4,7,10-trioxadodecanoic acid)、15-氨基-4,7,10,13-四氧杂十五烷酸(15-amino-4,7,10,13-tetraoxapenta-decanoic acid)和三氧杂十三烷-琥珀酰胺酸(trioxatridecan-succinamic acid)。优选地，当接头连接在一个氨基酸赖氨酸上时，所述接头选自NHS-酯、异氰酸酯、苯甲酰氟或氨基甲酸酯。
根据上述不同的实施方案，本发明涉及一种化合物，其包含或组成为上述式(I)或式(II)的IL-17A结合肽，并且具有以下式(IV)：
(IV)[生物分子或帽]a-[接头]b–(序列A)n-Am-[肽]–A’m’-(序列A)n’-[接头]b’–[生物分子或帽]a’
其中，彼此独立地：
a＝0或1；
b＝0或1；
a’＝0或1；
b’＝0或1；
m＝0至10；
m’＝0至10；
n＝0或5；
n’＝0或5，
并且
肽是根据式(I)或式(II)的多肽；
A或A’是选自R、K、G、E或A的一个氨基酸，重复m或m’次；
并且序列A包含上述式(III)的序列；
生物分子彼此独立地是己酸、抗坏血酸、NAG-NAM、NAG、NAM、透明质酸、海藻酸、几丁质、(GalNAc)2、Gal-α1,3-GalNAc或三半乳糖醛酸(trigalacturonic acid)；
帽彼此独立地是酰胺、醛、酯、对硝基苯胺、7-氨基-4-甲基香豆素、乙酰基、甲酰基、焦谷氨酰基或脂肪酸；
接头彼此独立地是4-氨基丁酸、β-丙氨酸、2-氨基乙氧基-乙酸、5-氨基戊酸、6-氨基己酸、8-氨基-3,6-二氧杂辛酸、12-氨基-4,7,10-三氧杂十二烷酸、15-氨基-4,7,10,13-四氧杂十五烷酸或三氧杂十三烷-琥珀酰胺酸。
根据优选的实施方案，所述序列A连接至式(I)或式(II)的肽的N末端或C末端。
在下文中报告根据本发明的可能的化合物的一些实例，但是可以存在式(IV)中包含的所有其他可能的组合：
-[生物分子或帽]-[接头]-(序列A)-A-[肽]-；
-[生物分子或帽]-(序列A)-A-[肽]-；
-[生物分子或帽]--A-[肽]-；
-[生物分子或帽]-[肽]-；
--[肽]-Am’-(序列A)n’–[生物分子或帽]a’；
--[肽]-Am–[生物分子或帽]a’；
--[肽]–[生物分子或帽]a’；
根据优选的实施方案，本发明的式(IV)中的生物分子选自抗坏血酸、己酸、NAG或NAM。
根据另一个优选的实施方案，根据本发明的帽是选自酰胺，优选N-烷基酰胺，醛，酯，优选甲酯和乙酯，对硝基苯胺，7-氨基-4-甲基香豆素的C末端修饰或选自乙酰基，甲酰基，焦谷氨酰基，脂肪酸，优选己酸，尿素，氨基甲酸酯，磺酰胺或烷基胺的N末端修饰，优选地，所述帽选自酰胺、脂肪酸如己酸和乙酰基。
根据本发明，式(IV)中的所述接头、生物分子或帽可以彼此相同或不同。
在本发明的另一个优选实施方案中，式(IV)的接头选自4-氨基丁酸、β-丙氨酸、2-氨基乙氧基-乙酸、5-氨基戊酸或三氧杂十三烷-琥珀酰胺酸。
优选地，当接头连接在一个氨基酸赖氨酸上时，所述接头选自NHS-酯、异氰酸酯、苯甲酰氟或氨基甲酸酯。
本发明的第七目的是药物组合物，其包含如上所述的根据本发明目的的所述肽、二聚体或生物缀合物，和至少一种药学上可接受的赋形剂。
本发明的药物组合物可以以适于局部或眼科施用的形式配制。
优选地，当通过局部途径施用本发明的药物组合物时，药物形式选自乳膏、软膏剂、凝胶、油膏(salve)、溶液、洗剂、混悬剂、滴剂、缓冲剂(缓冲溶液)、悬浮液、滴眼剂、滴剂、喷雾剂、擦剂或粉剂，优选它选自乳膏、凝胶、喷雾剂或软膏剂。
在眼科施用中，药物形式优选选自滴眼剂、眼用凝胶、软膏剂、洗剂、擦剂、喷雾剂或乳膏。
根据具体的实施方案，本发明的肽或生物缀合物通过使用微粒或纳米颗粒局部施用。
根据本发明，本发明的药物组合物可以施用于动物和人，人被定义为成人和“儿科群体”，其中术语“儿科群体”表示从出生到十八岁的群体部分。
本发明的第八目的是根据本发明的上述肽、二聚体或生物缀合物，其用于治疗和/或预防炎性疾病和自身免疫疾病。
本发明的第九目的是用于治疗和/或预防炎性疾病和自身免疫疾病的方法，其包括向有需要的患者施用治疗有效量的根据本发明的上述肽、二聚体或生物缀合物。
优选地，所述炎性疾病和自身免疫疾病选自类风湿性关节炎、多发性硬化症、克罗恩病、系统性红斑狼疮、哮喘、白塞氏病、高IgE综合征、强直性脊柱炎、银屑病、银屑病关节炎、类风湿性关节炎、干燥性角膜结膜炎、春季角膜结膜炎、基质性疱疹性角膜炎、角膜同种异体移植排斥、角膜感染，优选疱疹病毒和铜绿假单胞菌性角膜炎，以及干眼症。更优选地，所述疾病是自身免疫性眼病或皮肤病，甚至更优选地，它是干眼症或银屑病。
以上所有指定疾病和医学病况的共同点是，它们的起源和/或症状与IL-17A和/或Th-17相关。
对于后者，更具体地，干眼症(DED)是包括一大批眼表病症的高度流行的病况，眼粘膜炎症是特有的特征，如果不受控制，可能会由于炎症诱导的角膜溃疡和疤痕导致视力丧失。在DED的发展中，致病性免疫细胞(主要是Th17细胞)持续迁移到眼粘膜表面，并分泌包括IL17的促炎性介质，从而引起眼表炎症和上皮病变(epitheliopathy)。
本发明的肽、二聚体或生物缀合物方便且优选地以滴眼剂或眼用凝胶和软膏剂的形式局部施用。
在另一个实施方案中，将根据本发明使用的肽、二聚体或生物缀合物作为唯一的活性成分施用，或与其他活性成分组合施用，和/或与用于眼科病况的对症治疗的医疗装置，例如眼用润滑剂或“人工泪液”、局部再上皮化剂(topical re-epithelizing agent)、治疗性隐形眼镜和点栓塞(punctum plug)组合施用，该眼科病况包括但不限于DED。
优选地，所述其他活性成分是佐剂、免疫抑制剂、免疫调节剂或抗炎剂。
例如，本发明的IL-17A结合肽可以与DMSO组合使用。
根据优选的实施方案，本发明的IL-17A结合肽可以与以下者组合使用：免疫抑制性单克隆抗体，例如对选自MHC、CD2、CD3、CD4、CD7、CD8、CD25、CD28、CD40、CD45、CD58、CD80、CD86或其配体的白细胞受体具有亲和力的单克隆抗体；其他免疫调节化合物，优选重组结合分子，该重组结合分子具有CTLA4胞外结构域的至少一部分或其突变体、与非CTLA4蛋白序列(例如CTLA4Ig，指定为ATCC 68629)或其突变体例如LEA29Y连接的CTLA4的至少胞外部分或其突变体；粘附分子抑制剂、LFA-I拮抗剂、ICAM-1或ICAM-3拮抗剂、VCAM-4拮抗剂或VLA-4拮抗剂。
在另一个优选的实施方案中，本发明的IL-17A结合肽与以下物质组合使用：DMARD(缓解疾病的抗风湿药)，优选金盐，柳氮磺吡啶，抗疟疾，甲氨蝶呤，D-青霉胺，硫唑嘌呤，霉酚酸，环孢霉素A，他克莫司，西罗莫司，米诺环素，来氟米特，糖皮质激素；钙神经素抑制剂，优选环孢菌素A或FK506；淋巴细胞再循环调节剂，优选FTY720和FTY720类似物；mTOR抑制剂，优选雷帕霉素，40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素、CCI779、ABT578、AP23573或TAFA-93；具有免疫抑制特性的子囊霉素(ascomycin)，优选ABT-281、ASM981；皮质类固醇；环磷酰胺；咪唑硫嘌呤(azathioprine)；甲氨蝶呤；来氟米特；咪唑立宾；霉酚酸；吗替麦考酚酯(mycophenolate mofetil)；15-脱氧精胍菌素(15-deoxyspergualine)或其免疫抑制同源物、类似物或衍生物；或化学治疗剂，优选紫杉醇(paclitaxel)，吉西他滨，顺铂，多柔比星或5-氟尿嘧啶；抗TNF剂，优选针对TNF的单克隆抗体，优选英夫利昔单抗(infliximab)，阿达木单抗(adaiimumab)，CDP870，或针对TNF-RI或TNF-RII的受体构建体，优选依那西普(Etanercept)、PEG-TNF-RI；促炎细胞因子的阻滞剂，IL-1阻滞剂，优选阿那白滞素(Anakinra)或IL-1阱(trap)，AAL160，ACZ 885，IL-6阻滞剂；蛋白酶的抑制剂或激活剂，优选金属蛋白酶的抑制剂或激活剂，抗IL-15抗体，抗IL-6抗体，抗IL-23抗体，抗IL-22抗体，抗IL-21抗体，抗IL-12抗体，抗IFN-γ抗体，抗IFN-α抗体，抗CD20抗体，抗炎剂，优选阿司匹林或抗感染剂。
自然地，用于共施用的该列表的药剂不是限制性的，也不是完整的。
本发明的另一个目的是表6中列出的用于治疗和/或预防上述炎性疾病和自身免疫疾病的肽之一。
表6
Figure BDA0002918594620000331
Figure BDA0002918594620000341
根据本发明的肽的施用量和施用方式将根据本发明的特定肽抑制剂、个体患者组或患者、其他医学活性化合物的存在以及所治疗病况的性质和严重程度而变化。
根据优选的实施方案，预防和/或治疗使用剂量为约5-50μg/ml，优选约10-25μg/ml。
优选地，用于预防和/或治疗用途的施用频率在每天施用约一次至两次的范围内，优选每天施用一次。
在以下实施例中通过说明的方式进一步描述本发明，这些实施例均不应解释为限制所附权利要求书中概述的本发明的范围。
实施例
实施例1肽合成与纯化：
我们已经利用可获得的晶体学数据(PDB 5h13、PDB 5vb9和PDB 4hsa)(Liu etal.Nat Commun 2013,4,1888,Liu et al.Sci Rep 2016,6:30859,Liu et al.Sci Rep2016,6,26071,Ting,Tung et al.Plos One 2018,13(1):e01908502018)开发了IL-17A的同源性模型。在我们的模型中，我们还重建了晶体中未解析的环，并通过使用Desmond软件执行的分子动力学模拟优化了模型，如在Schrodinger Maestro宏模型套件中实现的。所有分子模拟运行1微秒以确保系统稳定性。
根据IL-17A α口袋的结构和性质，已设计了不同的肽序列，以获得i)稳定的二级和三级构象，该构象以优化的蛋白质结合位点占有结合IL-17A，和ii)适合在眼科和皮肤病学病理学中局部使用的物理化学特性(Liu et al.Nat Commun 2013,4,1888,Espada etal J Med Chem 2016,59(5),2255-2260)。
此外，我们通过引入氢键和优化疏水相互作用来优化配体-IL-17A的相互作用。
a.基于Fmoc的固相肽合成
所有化学品均购买得到，无需进一步纯化即可使用。
通过在如下所述的作为固体载体且具有经乙酰基加帽的N末端胺的Rink Amide-MBHA树脂上通过手动或自动固相肽合成来制备表1的SEQ ID N.1至43和111至257的肽。
通过用在二甲基甲酰胺(DMF)中的20％哌啶处理8分钟，然后用相同的试剂进一步处理10分钟来切割用于Nα-保护的Fmoc(9-芴基甲氧基羰基)基团。Fmoc切割后，用DMF(×6)洗涤肽树脂复合物。然后通过使用1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧六氟磷酸盐(1-[bis(dimethylamino)methylene]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridinium3-oxid hexafluorophosphate)(HATU/N,N-二异丙胺(DIPEA)偶联方案[Fmoc-氨基酸(3当量)，HATU(3当量)和DIPEA(6当量)]并入接下来的残基。缓慢搅拌(1小时)并用DMF洗涤(×6)后，通过Kaiser测试分析肽树脂的部分。装配完成后，将肽树脂用DMF(x 3)、二氯甲烷(DCM)(x 4)洗涤，然后真空干燥。
切割和脱保护
将肽从树脂上切割下来，并在必要时通过使用体积比为68.5/10/10/5/3.5/1的三氟乙酸/1,2-乙二硫醇/茴香硫醚/酚/H2O/三异丙基硅烷混合物作为切割溶液来脱保护。每100mg树脂使用3ml切割溶液。在30℃搅拌4小时下实现完全脱保护。切割反应后，将混合物中的肽在冷乙醚中沉淀，并在50℃下真空干燥。
b.肽41中的二硫键形成
通过在DMSO/H2O(20/80,v/v)混合物中孵育肽获得表1的SEQ ID N.41的肽中的二硫键形成，其通过RP-HPLC、MS和游离巯基检测进行监测(DTNB法)。
c.通过制备型RP-HPLC进行纯化并通过分析型HPLC进行纯度评估
使用C18柱(10μm，
Figure BDA0002918594620000361
50×250mm)，通过制备型RP-HPLC(Agilent)纯化粗制肽样品。使用由溶剂A(在水中的0.1％TFA、2％CH3CN)和溶剂B(90％CH3CN/H2O)组成的溶剂体系，以25mL/min的流速进行洗脱，并在220nm处检测吸光度。通过冻干除去溶剂。通过MALDI-TOF-MS对最终产物进行表征，并通过分析型RP-HPLC(C18-250 mm×4.6mm I.D.，流速为1mL/min)评估物质的纯度，并在220nm出检测吸光度。
实施例2：NAM和/或NAG生物缀合肽BIO-1、BIO-2和BIO-3的制备
根据以下程序，通过肽42或43的缀合反应制备生物缀合的肽BIO-1、BIO-2和BIO-3。
1.供体和受体的制备
所有反应在N2气氛下进行。NMR光谱在Brucker 400MHz仪器上运行。在配备有G1311B Agilent 1260四元泵、G1329B Agilent 1260自动进样器、G1315C Agilent 1260二极管阵列检测器和G1316A Agilent 1260柱恒温器模块的Agilent 1260 Infinity系统上获得HPLC-UV分析。使用Phenomenex GEMINI C18 150×4.6mm2(5μm)柱。流动相A是具有0.05％TFA的MilliQ水，并且流动相B是具有0.05％TFA的HPLC级乙腈，流速为1.0mL/min。HPLC系统与以阳离子模式运行的Agilent Quadrupole 6120 LC/MS质谱仪连接。使用电喷雾电离离子源产生离子。用Agilent Chemstation软件处理采集的数据。
a.1-(2,2,2-三氯乙酰亚胺)2-脱氧-3-O-乙酰基-4,6-O-亚苄基-2-(2,2,2-三氯乙氧基羰基氨基)-a-D-吡喃葡萄糖苷(供体)的合成
在室温下，将三氯乙氧基羰基氯(2.1mL，15.3mmol)逐滴加入剧烈搅拌的D-葡萄糖胺盐酸盐(3g，13,9mmol)和NaHCO3(3.5g，41.7mmol)的水(30mL)溶液中。将混合物搅拌2h，然后用1M HCl中和，浓缩，并真空干燥。获得了2-脱氧-2-(2,2,2-三氯乙氧基羰基氨基)-a-D-吡喃葡萄糖苷(中间体A)。
所得粗产物无需进一步纯化即直接用于下一反应步骤。
详细地，将氯化锌(1.9g，13.9mmol)加入中间体A(4.9g，13.9mmol)的苯甲醛(24ml)和分子筛
Figure BDA0002918594620000371
(
Figure BDA0002918594620000372
600mg)的溶液中。在室温下搅拌过夜后，加入饱和NaHCO3水溶液(30mL)和乙醚(90mL)，并将反应混合物搅拌15min。将形成的沉淀过滤，用水、乙醚洗涤并干燥。将残余物溶解于冷却至0℃的吡啶(13mL)中，用乙酸酐(6.4mL，68mmol)处理，并在室温下搅拌过夜，然后将溶液用甲苯浓缩，冷却至0℃，并用DCM和饱和NaHCO3水溶液(3x)萃取，然后用饱和NaCl溶液洗涤。将合并的有机层干燥，浓缩，并将粗产物通过Isolera(EtPet/EtOAc)纯化，以得到1,3-二-O-乙酰基2-脱氧-4,6-O-亚苄基-2-(2,2,2-三氯乙氧基羰基氨基)-a-D-吡喃葡萄糖苷(中间体B)，其为白色固体(3.05g，产率41.7％)。
然后将吗啉(1.2mL，13.9mmol)加入中间体B(3.05g，5.8mmol)的无水乙酸乙酯(EtOAc)(12.2mL)溶液中。在室温下搅拌过夜后，将反应混合物用3N HCl溶液(3.5mL)淬灭，然后搅拌20min。用EtOAc萃取，并用水、饱和NaHCO3水溶液和饱和NaCl溶液洗涤，干燥并浓缩。通过Isolera(EtPet/EtOAc)纯化粗产物，以得到2-脱氧-3-O-乙酰基-4,6-O-亚苄基-2-(2,2,2-三氯乙氧基羰基氨基)-a-D-吡喃葡萄糖苷(中间体C)，其为白色固体(2.2g，78.4％)。向中间体C(2.2g，4.54mmol)的无水DCM(44ml)溶液中加入Cs2CO3(680mg，2.1mmol)和CCl3CN(4.4mL，43.8mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2h，然后经硅藻土过滤并浓缩，以得到1-(2,2,2-三氯乙酰亚胺)2-脱氧-3-O-乙酰基-4,6-O-亚苄基-2-(2,2,2-三氯乙氧基羰基氨基)-a-D-吡喃葡萄糖苷(供体)，其为浅黄色固体(2.2g，77％)。
b.1,6-二-O-苄基2-脱氧-3-O-((R)-10-乙氧基羰基乙基)-2-(2,2,2-三氯乙氧基羰基氨基)-a-D-吡喃葡萄糖苷(受体)的合成
在室温下将氯甲酸烯丙酯(6.6mL，62.2mmol)逐滴加入剧烈搅拌的D-葡萄糖胺盐酸盐(12.2g，56.6mmol)和NaHCO3(14.3g，169.7mmol)的水(61mL)溶液中。将混合物搅拌2h，然后用1M HCl中和，浓缩，并真空干燥。得到粗产物2-脱氧-2-(烯丙基氧基羰基氨基)-a-D-吡喃葡萄糖苷(中间体D)。该产物无需进一步纯化即用于下一反应步骤。将中间体D(14.9g，56.6mmol)溶解于苯甲醇(89mL)中，并在0℃下逐滴加入乙酰氯(15.4mL，215.2mmol)。在80℃下搅拌3h后，将反应混合物用冷的饱和NaHCO3水溶液(20ml)淬灭，再搅拌30min。加入冷水和乙醚，并将反应混合物搅拌30min。分离两相，浓缩水相，并真空干燥。加入30ml水和200ml乙醚，直到形成沉淀，将沉淀过滤并用冷乙醚洗涤几次(直到检测不到痕量的苯甲醇)。获得呈白色固体(11g，55％)的苄基2-脱氧-2-(烯丙基氧基羰基氨基)-a-D-吡喃葡萄糖苷(中间体E)，无需进一步纯化即直接用于下一反应步骤。将氯化锌(4.2g，31.1mmol)加入中间体E(11g，31.1mmol)的苯甲醛(55ml)和
Figure BDA0002918594620000381
MS(4.9g)的溶液中。2h后，再加入氯化锌(4.2g，31.1mmol)。在室温下搅拌过夜后，将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(70mL)、石油醚(420mL)处理，并搅拌10min。将沉淀过滤，用石油醚洗涤并溶解在DCM中。有机溶液用饱和NaHCO3水溶液、水和饱和NaCl溶液萃取，干燥并浓缩。粗产物通过Isolera(DCM/EtOAc)纯化，以得到呈白色固体(2.75g，20％)的苄基2-脱氧-4,6-O-亚苄基-2-(烯丙基氧基羰基氨基)-a-D-吡喃葡萄糖苷(中间体F)。
向冷却至0℃的中间体F(2.75g，6.2mmol)的无水DCM(40.6mL)溶液中加入氢化钠(NaH，348.8mg，8.7mmol，60％油分散液)，将混合物在室温下搅拌30min。然后将混合物用纯净的(-)-乙基(S)-2-三氟甲磺酸丙酯处理，并在室温下搅拌2h。通过加冰使反应混合物淬灭，并用DCM萃取。用饱和NaHCO3水溶液、饱和NaCl溶液洗涤有机溶液，干燥并浓缩。通过Isolera(DCM/EtOAc)纯化残余物，以得到苄基2-脱氧-3-O-((R)-10-乙氧基羰基乙基)-4,6-O-亚苄基-2-(烯丙基氧基羰基氨基)-a-D-吡喃葡萄糖苷(中间体G)，其为白色固体(2.35g，69.7％)。
将四(三苯基膦)钯(1.5g，1.3mmol)和乙酸(AcOH，0.385mL，6.725mmol)加入中间体G(2.35g，4.34mmol)的无水DCM(42.7mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌15min，然后逐滴加入氯甲酸2,2,2-三氯乙酯(TrocCl，1.224mL，8.895mmol)，并将所得溶液在室温下搅拌1h。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液淬灭，用DCM萃取，用H2O和饱和NaCl溶液洗涤。真空浓缩后，将残余物溶解于乙醚(100ml)中，滤出不溶物。将有机相干燥、浓缩并通过Isolera(环己烷/AcOEt)纯化得到苄基2-脱氧-3-O-((R)-10-乙氧基羰基乙基)-4,6-O-亚苄基-2-(2,2,2-三氯乙氧基羰基氨基)-a-D-吡喃葡萄糖苷(中间体H)，其为白色固体(2.3g，83.7％)。
在0℃下向中间体H(2.4g，3.8mmol)的无水CH3CN(38mL)溶液中添加Me3N-BH3(332mg，4.55mmol)的CH3CN(2.2mL)溶液，然后逐滴加入BF3-OEt2(2.89mL，23.4mmol)的CH3CN(8mL)溶液。在0℃下搅拌3h后，将混合物用冷的饱和NaHCO3水溶液(30mL)淬灭，用EtOAc(350ml)稀释，并用饱和NaHCO3水溶液(100ml)、5％柠檬酸(4x50ml)、饱和NaHCO3水溶液和饱和NaCl溶液(40mL)洗涤。将有机层干燥、浓缩，并通过Isolera(环己烷/AcOEt)纯化粗产物，以得到1,6-二-O-苄基2-脱氧-3-O-((R)-10-乙氧基羰基乙基)-2-(2,2,2-三氯乙氧基羰基氨基)-a-D-吡喃葡萄糖苷(受体)，其为无色泡沫(1.2g，49.8％)。
2.NAG-NAM缀合肽BIO-3的合成
将悬浮在具有
Figure BDA0002918594620000391
分子筛(200mg)的无水DCM(55mL)中的供体(1.6g，2.6mmol)和受体(1.1g，1.73mmol)用三氟甲磺酸三甲基硅烷基酯(TMSOTf，188μL，1.04mmol)在-15℃下进行处理。搅拌20min后，再加入0.75当量的供体和0.3当量的TMSOTf。搅拌20min后，再加入0.75当量的供体和0.3当量的TMSOTf。然后将混合物用冷的饱和NaHCO3水溶液(15mL)淬灭，并用DCM(60mL)萃取。将有机层用饱和NaHCO3水溶液和饱和NaCl溶液洗涤，干燥并浓缩。残余物通过Isolera反相(H2O/ACN中性相)纯化，得到苄基6-O-苄基-4-O-[2-脱氧-3-O-乙酰基-4,6-O-亚苄基-2-(2,2,2-三氯乙氧基羰基氨基)-b-D-吡喃葡萄糖基]-2-脱氧-3-O-[(R)-1’-乙氧基羰基乙基]-2-(2,2,2-三氯乙氧基羰基氨基)-a-D-吡喃葡萄糖苷(中间体L)，其为白色泡沫(1.2g，62.9％)。
将中间体L(1.2g，1.09mmol)和锌铜偶(zinc–copper couple)(3.12g，24.2mmol)在AcOH/Ac2O/THF 1:1:1(12mL)混合物中的溶液在室温下搅拌4h。将反应混合物经硅藻土过滤，用EtOAc洗涤并浓缩。将粗产物浓缩并通过柱色谱法(环己烷/AcOEt)纯化，得到苄基6-O-苄基-4-O-[2-脱氧-3-O-乙酰基-4,6-O-亚苄基-2-乙酰氨基-b-D-吡喃葡萄糖基]-2-脱氧-3-O[(R)-10-乙氧基羰基乙基]-2-乙酰氨基-a-D-吡喃葡萄糖苷(中间体M)，其为白色固体(560mg，0.67mmol，61.6％)。HPLC-MS(ESI+)m/z：C44H54N2O14+Na:857.3472。实测：857.6124。
向中间体M(91mg，0.109mmol)的THF/1,4-二恶烷/H2O 4:2:1(2.8mL)溶液中加入LiOH.H2O(56mg，1.34mmol)。在室温下搅拌2h，将反应混合物通过Dowex H+(用1N HCl新鲜激活)过滤。将残余物通过事先用水、MeOH和水洗涤的diaion HP-20柱色谱(2×7cm)进行纯化。将柱先用H2O(50mL)洗脱，然后用MeOH(30mL)洗脱。将醇级分浓缩，得到苄基6-O-苄基-4-O-[2-脱氧-4,6-O-亚苄基-2-乙酰氨基-b-D-吡喃葡萄糖基]-2-脱氧-3-O-[(R)-10-乙氧基羰基乙基]-2-乙酰氨基-a-D-吡喃葡萄糖苷(中间体N)，其为发白的固体(57.4mg，69％)。Mp 102–105℃,1HNMR(600MHz,CD3OD)δH 7.51–7.27(m,15H,ArH),5.59(s,1H,CHPh),5.36(d,J 3.1Hz,H-1),4.85(m)H2O,H-10,1/2 CH2Ph),4.66–4.57(m,3H,J 12.1Hz,CHCH3,CH2-Ph),4.46(d,1H,J 12.2Hz,1/2 CH2Ph),4.29(dd,1H,J 10.3Hz,J 5.0Hz,H-60b),4.07(t,1H,J 9.6Hz,H-30),3.95(t,1H,J 9.1Hz,H-4),3.82–3.77(m,2H,H-6b,H-3),3.72–3.62(m,3H,H-60a,H-5,H-6a),3.55–3.40(m,3H,H-20,H-40,H-2),3.30–3.27(m,1H,H-50),1.98(s,3H,COCH3),1.96(s,3H,COCH3),1.37(d,J 6.9Hz,3H,CHCH3)。HPLC-MS(ESI+)m/z：C40H48N2O13+Na:787.3054。实测：787.7830。
在用于氨基酸偶联的条件下，将SEQ ID N.42的肽偶联至化合物N，并通过用三氟乙酸(1％的DCM溶液)处理，将所得的生物缀合物从固体载体上切割下来。将得到的生物缀合物(0.026mmol)溶解在乙酸(8mL)中，并添加Pd(OH)2/C(58mg)。在氢气氛下将所得混合物在室温下搅拌6h。将混合物经硅藻土过滤并浓缩，以定量收率得到生物缀合物BIO-3。
用体积比为68.5/10/10/5/3.5/1的三氟乙酸/1,2-乙二硫醇/茴香硫醚/酚/H2O/三异丙基硅烷混合物作为切割溶液，将生物缀合物从树脂切割下来并使最后的残基脱保护。每100mg树脂使用3ml切割溶液。在30℃下4h后实现完全脱保护。切割反应后，通过加入冷乙醚来沉淀粗制肽，并在50℃下真空干燥。
使用C18柱(10μm，
Figure BDA0002918594620000411
50×250mm)通过制备型RP-HPLC(Agilent)纯化粗制生物缀合物。使用由溶剂A(在H2O中的0.1％TFA、2％CH3CN)和溶剂B(90％CH3CN/H2O)组成的溶剂混合物以25mL/min的流速进行洗脱，并在220nm处检测吸光度。通过冻干除去溶剂，并通过MALDI-TOF-MS表征最终产物。通过分析型RP-HPLC(C18-250mm×4.6mm I.D.，流速为1mL/min)评估纯化物的纯度，并在220nm处检测吸光度。
3.NAG和NAM生物缀合物BIO-1和BIO-2的合成
从肽锚定的树脂(实施例1)开始进行NAM-肽和肽-NAG的合成，其中该肽分别是SEQID N.42的肽(对于BIO-1)或SEQ ID N.43的肽(对于BIO-2)，供体和受体是如上根据Swaminathan et al.,Proc Natl Acad Sci USA.2006,17；103(3):684-9中的程序所述的分子。
实施例3：癸酸生物缀合物BIO-4的合成
根据实施例1中所述的程序，通过使用经癸酸加帽的N末端胺来合成经癸酸加帽的肽。
实施例4：抗坏血酸生物缀合物BIO-5的合成
通过Jung的方法(Jung,M.E.；Shaw,T.J.J.Am.Chem.Soc.1980,102,6304)合成5,6-O-异亚丙基-L-抗坏血酸(iASA)。为了活化，将CDI(10当量)添加至肽锚定的树脂2h。用以下条件通过RP-HPLC确认从树脂切割后肽的N末端胺的活化：A至B(A：H2O中的0.1％TFA，B：CH3CN中的0.1％TFA；0％至60％B在30min内，流速为1.0mL/min)；检测UV 230nm。接着，将iASA引入活化的肽锚定树脂。通过用50％TFA/DCM(v/v)处理1h，将产物与树脂分离。过滤树脂，将滤液在高真空下浓缩，并用冷乙醚沉淀。通过LC/MS，以250μL/min的流速在30min内使用0.1％甲酸/甲醇作为洗脱液，并在230nm处进行监测，来确认所得生物缀合物BIO-5的结构。
实施例5：响应于IL-17A的IL-17RA/IL17RC二聚化测定
测试了表7的肽抑制IL-17A与其受体结合以及随后的IL-17RA和IL17RC相互作用的能力。
使用白介素受体RA和RC二聚化测定(DiscoverX)在不存在或存在表7的肽的情况下测量被IL-17A激活后受体链IL-17RA和IL17RC的相互作用。
在
Figure BDA0002918594620000412
细胞因子受体测定中，一条细胞因子受体链标记有小肽表位ProLink(PK)，并且另一条链标记有酶受体(EA)。配体结合诱导两个受体的二聚化，从而促进PK和EA片段的互补。这种相互作用产生了b-半乳糖苷酶的活性单位，该活性单位使用化学发光底物进行检测。根据标准程序，从冷冻者原液扩增PathHunter细胞系。将细胞以20μL的总体积接种到白壁的384孔微孔板中，并在测试前孵育适当的时间。为了抑制激动剂活性，将细胞与样品一起孵育以诱导应答。进行样品原液的中间稀释以在测定缓冲液中产生5X样品。将5μL的5X样品添加至细胞，并在37℃或室温下孵育60分钟。载剂浓度为1％。将测定缓冲液中的5μL 6X EC80激动剂(IL-17A)添加至细胞，并根据测定在37℃下孵育6至16小时。1.通过分别用于激动剂(IL-17A)和(表7的肽)测定的12.5μL或15μL(50％v/v)的PathHunter检测试剂混合物的单次添加，然后在室温下孵育一小时产生测定信号。对于一些测定，使用高灵敏度检测试剂(PathHunter Flash Kit)检测活性以改善测定性能。在这些测定中，将等体积的检测试剂(25μL或30μL)加入孔中，然后在室温下孵育一小时。在用用于化学发光信号检测的PerkinElmer EnvisionTM仪器产生信号后，读取微孔板。使用CBIS数据分析套件(ChemInnovation，CA)分析化合物的活性。抑制％＝100％x(1-(测试样品的平均RLU-载剂对照的平均RLU)/(EC80对照的平均RLU-载剂对照的平均RLU))。
如下表7报告，发现所有测试分子均具有抑制IL-17RA/IL17RC二聚化，因此抑制IL-17A途径激活的活性，显示出中等纳摩尔范围的IC50值。
表7
Figure BDA0002918594620000421
Figure BDA0002918594620000431
Figure BDA0002918594620000441
Figure BDA0002918594620000451
Figure BDA0002918594620000461
Figure BDA0002918594620000471
在图1中，报告了示例性肽的剂量反应曲线。
实施例6：人分化的TH17细胞的表型测定和存活力测定
为了评估本发明的肽对导致眼科或皮肤病学病理学中的炎症的靶细胞的作用，我们测试了SEQ ID N.18的肽抑制人Th17细胞体外促炎细胞因子和金属蛋白酶分泌的能力。
通过在Th17分化培养基中培养细胞10天使人原代CD4 T细胞体外分化为Th17细胞。详细地，按照制造商的说明书，在Th-17分化培养基(CellXVivo人Th17，Tocris)中培养纯化的人外周血CD4 T细胞。简而言之：用抗CD3和抗CD28激动抗体包被96孔组织培养板。通过锥虫蓝排除对细胞进行计数，并以1E5细胞/ml的浓度使细胞悬浮在Th-17分化培养基中。将0.2mL的该悬浮液铺到96孔板的各个孔中。将细胞在37℃、5％CO2下孵育10天，并根据需要更换培养基。细胞分化10天后，将实施例1中合成的肽，如Seq.ID No 18的肽在CGM(细胞生长培养基，XVivo-15，Lonza)中稀释至适当浓度。将细胞板以300xg离心5min，并除去Th17分化培养基。
分化后，在不同浓度的测试物品存在下，用含有佛波醇12-肉豆蔻酸酯13-乙酸酯的活化混合物和离子霉素刺激细胞。
刺激后24h，分析培养上清液中IL-17、IL-6、IL-23、MMP3的表达，并使用荧光存活力染料阿尔玛蓝(Alamar blue)检查存活力。响应于激活混合物的刺激，CD4细胞分泌高水平的IL-17A，这表明成功分化为Th17细胞。另外，刺激的细胞分泌IL-6、IL23和MMP3。
去除上清液，并在合适的组中替换为200μL的稀释肽或载剂(以TI浓度稀释的CGM+DMSO)。在刺激之前，将细胞与肽测试物一起孵育1小时。产生了以下刺激方案：10x细胞活化混合物：在CGM中从500x稀释至10x工作溶液。在添加TI后1小时，将22μL合适的刺激物添加至孔。最后，在刺激后20小时(血清采集24小时之前的4小时)将25μL的阿尔玛蓝试剂(10x)添加至每个孔，以确定细胞存活力。刺激后24小时，按照制造商的说明书测量阿尔玛蓝色荧光。收集剩余的上清液用于随后的多重蛋白分析。使用MAGPIX仪器上的Luminex Multiplex平台评估24小时刺激的培养上清液中IL-6、IL-17和IL-23以及MMP3的表达水平。
图2和图3示出了SEQ ID N.18的肽的作用。可以看出，该肽能够显著减少IL-17A、IL-6和IL-23的分泌以及MMP3的分泌。如图4所示，细胞因子和金属蛋白酶分泌的抑制不是由于细胞存活力的问题，因为用SEQ.ID N.18的肽处理细胞11天并不损害细胞存活力。
实施例7：肽的理化分析
如下所述测试了现有技术的肽HAP和根据本发明的一些肽(参见表8)的物理化学性质。
i.方法
a.等电点IP logD和logP
通过使用配备有Ag/AgCl双接点参比pH电极、Sirius D-PAS光谱仪和浊度传感设备的SiriusT3仪器(Sirius Analytical Instruments Ltd.,East Sussex,UK)来确定下表8的肽的主要理化性质(等电点(IP)，logD(7.4)和logP)。在1.8-12.2的pH范围内用滴定分析法校准pH电极。使用顶置式搅拌器，并在滴定过程中使用温度探针(Peltier控制器)监控温度。滴定实验在0.15M KCl离子强度调节溶液(ISA水)中、氮气氛、25±1℃的温度下进行。所有测试均使用标准化的0.5M KOH和0.5M HCl作为滴定剂进行，对于分配系数测试，将在ISA水(5％ISA水)中的饱和辛醇用作分配溶剂。通过电位滴定法(potentiometric method)使用pH计量滴定来确定pKas。将粉末(约0.5mg)溶于1.5ml ISA水中，在2.0–12.0的pH范围进行一式三份滴定。通过将粉末(约1mg)溶于1ml ISA水中，然后在三种不同百分比的辛醇(通常为50％、60％、70％)中进行pH计量滴定，一式三份地测定每个LogP。
b.水溶解度和稳定性
制备储备溶液的一般程序
将每种冻干肽称入琥珀小瓶中。加入计算量的pH 7.8的磷酸盐缓冲液，以便直接获得10mM储备溶液。将回收的悬浮液通过定轨振荡培养箱在37℃下搅拌30分钟。随后进行稀释以获得溶解度较低的化合物的稀释度更高的储备溶液。
为了评估稳定性和溶解度，将所有储备溶液均存储在25℃。在3个时间点，通过UHPLC-MS分析与标准溶液比较来评估稳定性和溶解度：T0、3天、1周。
评估色谱图以进行定量分析，检测MS光谱以在稳定性研究中作为支持。
标准溶液制备的一般程序
称量每种肽，并用pH 7.8的磷酸盐缓冲液直接稀释至100μM。将溶液涡旋搅拌5分钟，并在37℃加热20分钟。在受控温度下于25℃在黑暗中储存获得的标准溶液。
样品制备的一般程序
将部分储备溶液收集在琥珀小瓶中，并用pH 7.8(稀释系数为1：100)的磷酸盐缓冲液稀释至100μM。
仪器方法
使用Luna Omega Polar C18柱(孔径1.6μm，2.1 x 100mm)以0.3ml/min的流速进行反相UHPLC。溶剂A为在水中的0.5％甲酸，并且溶剂B为在乙腈中的0.5％甲酸。首先，将样品加载到柱上，并在10％B下等度洗涤3min。然后，在22min内以10-95％B的梯度运行，在95％下保持2min，然后在1min内降至10％并保持5分钟以保持压力稳定。通过DAD(220–400nm)监测UV吸收。使用ESI-MS离子阱进行TIC的监测。
ii.结果
所有测试的肽显示出在25℃下最长至1周的稳定性，因为在色谱图和质谱图中未发现明显变化。
下表8显示了所测试的肽的理化性质。
表8
Figure BDA0002918594620000491
Figure BDA0002918594620000501
从上面可以看出，大多数根据本发明的肽具有最佳的理化性质，显示出溶解度和亲脂性之间的良好平衡。肽的LogD平均值为-2.64±2.06，而对于大多数肽而言，在水中观察到的溶解度非常好(>10mM)。观察到的特性使其特别适合用于眼科和皮肤病学应用，因为疏水性和亲水性组分都存在于皮肤和眼表面中。它们还解释了由肽观察到的良好渗透性(参见实施例8)。
实施例8：渗透性测试
测试的肽为SEQ ID N.1、SEQ ID N.2、SEQ ID N.7、SEQ ID N.11、SEQ ID N.14、SEQ ID N.38、SEQ ID N.111、SEQ ID N.113、SEQ ID N.115和SEQ ID N.121的肽。将它们溶于细胞培养级水(Coming,Manassas,VA,USA)中，以得到10mM储备溶液。
i.方法
体外模型
I-HCEC，即永生化的人角膜上皮细胞系，衍生自原代人角膜上皮细胞(纯度>99％)。这些细胞适用于研究人角膜的健康和疾病。按照方案并使用nnoprot,Bizkaia,Spain建议的培养基(IM-角膜上皮细胞培养基，参考号P60131)培养细胞。
免疫荧光
在进行药物测试之前，开发了定性和定量技术以首先确认和量化屏障完整性。首先，我们对紧密连接特征的蛋白(Z0-1)进行免疫荧光分析(Sugrue SP et al.,(1997)ExpEye Res.Jan；64(1):11-20)。将细胞以1*104个细胞/cm2的密度接种在经50μg/ml胶原I(储备溶液为3mg/ml，来自Gibco,NY,USA)包被的盖玻片上，并体外培养14天(14DIV)，汇合后每天更换培养基。使细胞在-20℃的甲醇中固定10min，用磷酸盐缓冲液(PBS)漂洗，在室温(RT)下于含有4％牛血清白蛋白(BSA；Sigma-Aldrich)的PBS中孵育10min，并在室温下分别与一抗和二抗依次孵育60min。一抗是山羊抗人Z0-1(1：100，Thermo Fisher)，4℃过夜，然后是抗山羊Alexafluor 488(1：10000)。最后将细胞在室温下用DAPI(0.5mg/ml)(Sigma-Aldrich)复染5min，用Vectashield固定介质(Vector Laboratories Inc,Burlingame,CA)固定，并在共聚焦激光扫描显微镜(Leica TCS SP5,Wetzlar,Germany)下观察。
MTS测定
使用细胞滴度一溶液细胞增殖测定(Cell Titer One Solution CellProliferation Assay)(Promega Corporation Madison,WI,USA)在24h测定细胞存活力，该测定是基于3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-5-(3-羧基甲氧基苯基)-2-(4-磺基苯基)-2H-四唑鎓(MTS)的比色法。使用ELISA酶标仪Infinite F200(Tecan,Mannedorf,Swiss)在492nm处测量形成的甲臜(formazan)的量，作为存活力的函数。该测定以50μM和100μM(N＝9)进行。结果表示为492nm处的吸光度。
TEER测定
通过测量TEER(跨上皮/跨内皮电阻)和细胞旁渗透物(例如甘露醇、6-羧基荧光素)的渗透性来验证角膜上皮培养物的屏障完整性(Ronkko S et al.,(2016)Drug DelivTransl Res 6:660-675)。TEER是广泛接受的定量技术，其用于测量内皮和上皮单层细胞培养模型中紧密连接动力学的完整性。TEER值是在评估药物或化学品转运之前细胞屏障完整性的指标。TEER测量可以实时进行而不损坏细胞，并且通常基于在广泛的频率范围内测量渗透电阻或测量阻抗(Snirivasan et al.,2015J Lab Autom.20(2):107-126)。为了进行该测定，按照制造商的说明书，使用EMD Millipore(Burlington,MA,USA)的MillicellERS-2电阻系统。该测定以50μM和100μM(N＝9)进行。结果表示为电阻(Q/cm2)。
渗透性测试
这项研究的目的在于评估肽穿过分层的人角膜上皮细胞的表观渗透性系数(Papp)值。所有肽以50μM一式两份进行测试。
特别地，使人角膜上皮细胞(hCEPIC)在Transwell细胞培养插入物(Coming，NY，USA)上分层。在5分钟、30分钟、60分钟的时间点从接受室采样并在相同时间点从供体室采样进行渗透实验。通过配备有恒温控制在40℃的C18 Vertex Plus柱(Knauer)的HPLC仪器(Knauer)来分析收集的每个等分试样。计算研究化合物的比率(表观渗透性系数，Papp)，并将其分别与低渗透率标记物和高渗透率标记物6-羧基荧光素和罗丹明B的Papp值进行比较。
表观渗透系数(Papp)根据以下公式计算：
Papp＝(l/A*C0)(dM/dt)
其中，dM/dt是穿过细胞层的通量(纳摩尔/秒)；
A(平方厘米)是插入膜的暴露表面积；
C0是在t＝0时供体区室中的初始药物浓度(微摩尔)(Xiang et al.,Drug MetabDispos.2009May；37(5):992-8)。
统计分析
将所有组(研究的化合物和罗丹明)与低渗透率对照进行比较。所有其他实验均以平均值±标准误差表示，并通过学生t检验对比对照细胞来计算显著性。如通过学生t检验确定的，差异被认为具有统计学显著性(p<0.05)。
ii.结果
MTS和TEER测定
在我们的实验条件下，所考虑的肽在50μM和100μM测试浓度下没有显著影响细胞存活力或TEER。
渗透性测试
针对每个肽所获得的结果示于下表9中。
表9
Figure BDA0002918594620000531
为了验证HCE细胞培养物可用于筛选肽，测定了亲脂性跨细胞标记物罗丹明B的渗透性。如所预期的，罗丹明B对HCE细胞培养物显示出高渗透性(51.26±5.44 10-6cm/秒)。然后，测定6-羧基荧光素的渗透性并显示与文献一致(0.61±0.33 10-6cm/秒)。该标记物具有非常低的亲脂性，并且仅通过细胞间空间穿透生物膜。
与高渗透性标准品罗丹明B相比，测试的肽对永生化人角膜上皮显示出非常好的渗透性。显然，HCE渗透性模型不包括基质或内皮，但是这些层并不是阻碍角膜药物吸收的关键障碍。我们发现了具有良好渗透性的肽(SEQ ID N.2)和与罗丹明B相比具有更高渗透性的肽(SEQ ID N.115、SEQ ID N.113和SEQ ID N.111)。
实施例9：肽-IL-17A亲和力测试
如下所述测试现有技术的肽HAP(SEQ ID N.1)和SEQ ID N.2的肽对mIL-17A的亲和力。
a.mIL-17A的固定
为了固定小鼠IL-17A蛋白，使用了胺偶联化学。首先在传感器芯片表面上用1-乙基-3-碳二亚胺(EDC)和N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)的混合物活化葡聚糖基质，以获得反应性琥珀酰亚胺基酯。在pH＝5.0的10mM乙酸盐缓冲液中稀释10ug/ml的IL17，然后使配体通过表面，以允许酯与不带电荷的氨基基团自发反应，以这种方式使配体与葡聚糖共价连接。mIL17的共价固定导致3000RU的配体稳定附着于表面。
b.肽/IL17相互作用的表征
分析了SEQ ID N.1(HAP)和SEQ ID N 2的肽结合固定化的mIL-17A的能力。将这些分子在HBS-EP缓冲液中以不同浓度(62.5nM至1000nM)稀释，并注入传感器芯片上4分钟，然后解离5分钟。每次运行后，通过注入2M NaCl使传感器芯片再生。基于传感图(图1，A图)并使用BIAevaluation软件，对平衡状态下RU值的Scatchard分析允许以溶液中分析物浓度的函数确定亲和力常数(图6，B图)。所获得的结果示于下表10中。
表10
化合物 Kdea(nM)
SEQ ID N.1 3700
SEQ ID N.2 130
如表8所示，SEQ ID N.2的肽与IL-17A结合的亲和力值等于130nM，而SEQ ID N.1的肽与IL17-A结合的亲和力值非常低(3700nM)。
鉴于实施例8和9中获得的结果，如SEQ ID N 2的肽中一样，用缬氨酸对现有技术的HAP肽中的位置1处的异亮氨酸的修饰导致了在物理化学性质、渗透性和对配体的亲和力方面的显著差异。
我们在下面总结了这两种肽的特性：
表11
Figure BDA0002918594620000541
Figure BDA0002918594620000551
表11示出了肽SEQ ID N.1和SEQ ID N.2之间的比较数据。
我们发现，logP和logD方面存在巨大差异(分别为6-log和3-log的差异)：这解释了与SEQ ID N.1相比用SEQ ID N.2观察到的更高渗透性(28.8与19.3)。针对小鼠IL-17A进行的表面等离子体共振(SPR)测定中测得的Kd(nM)显示，SEQ ID N.2的亲和力是SEQ IDN.1的28倍。
此外，还进行了分子动力学模拟研究，其表明缬氨酸(SEQ ID N.2)代替异亮氨酸(HAP)极大地稳定了折叠结构：预测SEQ ID N.2的稳定性多80％。
实施例10：炎性细胞因子表达的体外评估
在体外测试了肽HAP(SEQ ID N.1)和SEQ ID N.2的肽，以评估它们对角膜中炎性细胞因子表达的直接影响。
针对永生化的人角膜上皮细胞系(I-HCEC)(Innoprot,Bizkaia,Spain，参考号P10871)进行了测试。这衍生自原代人角膜上皮细胞(纯度>99％)，并且适用于研究人角膜的健康和疾病。按照方案并使用Innoprot建议的培养基(IM角膜上皮细胞培养基，参考号P60131)培养细胞。细胞培养基补充有5％胎牛血清(FBS)。
将细胞以320000个细胞/孔接种于6板，以15000个细胞/孔接种于96板。当细胞达到80％汇合度时，以剂量曲线(0.01-500μM)用SEQ ID N.1和SEQ ID N.2化合物处理24小时。
根据制造商的说明书，使用Quick-Start RNeasy Mini Kit(Qiagen，目录号74104)从6孔板分离总RNA。使用SuperScript Vilo(参考号11755050，Life Technologies)进行逆转录，并使用适用于CFX96实时系统的TaqMan方案(参考号4444557，AppliedBiosystem)进行实时PCR。实验进行三次，每次一式两份。所使用的来自Thermo FisherScientific的探针是：人CXCL8(Hs00174103_m1)、人IL6(Hs00174131_m1)、人TNFα(Hs99999043_m1)。使用GAPDH(探针Hs02758991_g1)作为管家基因。
用不同浓度的SEQ ID N.1或SEQ ID N.2的肽(0.01μM、0.1μM、1μM、10μM、100μM、500μM)处理24小时后评估I-HCEC中的IL-8、IL-6和TNF-α表达。未经处理的I-HCEC用作阴性对照(载剂)。
结果表明，化合物SEQ ID N.2没有改变任何所测量的炎性细胞因子的表达(图8A、9A和10A)，而用500μM的化合物SEQ ID N.1处理显著诱导了两种炎性细胞因子IL-6和TNFα的表达(图9B和10B)。
获得的数据证明，SEQ ID N.1的肽具有直接的促炎活性，并显著诱导HCEC表达IL-6和TNF-α炎性细胞因子，其中分别增加了10倍和8倍。相反，SEQ ID N.2的肽对细胞因子的表达没有显示任何影响。
鉴于以上所述，可以得出结论，与SEQ ID N.1的肽HAP相比，SEQ ID N.2的肽令人惊讶地显示出显著更好的可耐受性并缺乏毒性。
序列表
<110> 东佩制药股份公司
<120> IL-17结合肽及其医药用途
<130> 19LG52E
<140> PCT/EP2019/070265
<141> 2019-07-26
<150> EP18186029.7
<151> 2018-07-27
<160> 257
<170> BiSSAP 1.3.6
<210> 1
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 1
Ile His Val Thr Ile Pro Ala Asp Leu Trp Asp Trp Ile Asn Lys
1 5 10 15
<210> 2
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 2
Val His Val Thr Ile Pro Ala Asp Leu Trp Asp Trp Ile Asn Lys
1 5 10 15
<210> 3
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 3
Ile Met Val Thr Ile Pro Ala Asp Leu Trp Asp Trp Ile Asn Lys
1 5 10 15
<210> 4
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 4
Val Met Val Thr Ile Pro Ala Asp Leu Trp Asp Trp Ile Asn Lys
1 5 10 15
<210> 5
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 5
Ile His Val Thr Ile Pro Ala Glu Leu Trp Asp Trp Ile Asn Lys
1 5 10 15
<210> 6
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 6
Ile His Val Thr Ile Pro Ala Asp Leu Tyr Asp Trp Ile Asn Lys
1 5 10 15
<210> 7
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 7
Ile His Val Thr Ile Pro Ala Asp Leu Tyr Glu Trp Ile Asn Lys
1 5 10 15
<210> 8
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 8
Ile His Val Thr Ile Pro Ala Asp Leu Trp Asp Trp Val Asn Lys
1 5 10 15
<210> 9
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 9
Ile His Val Thr Ile Pro Ala Asp Leu Trp Asp Trp Ile Arg Lys
1 5 10 15
<210> 10
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 10
Ile His Val Thr Ile Pro Ala Asp Leu Trp Asp Trp Ile Asn Arg
1 5 10 15
<210> 11
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 11
Ile His Val Thr Ile Pro Ala Asp Leu Trp Asp Trp Ile Glu Lys
1 5 10 15
<210> 12
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 12
Ile His Val Thr Ile Pro Ala Asp Leu Trp Asp Trp Ile Asn Glu
1 5 10 15
<210> 13
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 13
Ile His Val Thr Ile Pro Ala Asp Leu Tyr Glu Trp Ile Asn Lys
1 5 10 15
<210> 14
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 14
Ile His Val Thr Ile Pro Ala Asp Leu Trp Asp Trp Val Arg Arg
1 5 10 15
<210> 15
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 15
Ile His Val Thr Ile Pro Ala Asp Leu Trp Asp Trp Val Glu Glu
1 5 10 15
<210> 16
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 16
Val Met Val Thr Ile Pro Ala Asp Leu Tyr Glu Trp Ile Asn Lys
1 5 10 15
<210> 17
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 17
Val Met Val Thr Ile Pro Ala Asp Leu Tyr Glu Trp Ile Arg Arg
1 5 10 15
<210> 18
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 18
Val Met Val Thr Ile Pro Ala Asp Leu Tyr Glu Trp Ile Glu Glu
1 5 10 15
<210> 19
<211> 21
<212> PRT
<213> 智人
<400> 19
Val Met Val Thr Ile Pro Ala Asp Leu Tyr Glu Trp Ile Glu Glu Arg
1 5 10 15
Arg Arg Arg Arg Arg
20
<210> 20
<211> 18
<212> PRT
<213> 智人
<400> 20
Val Met Val Thr Ile Pro Ala Asp Leu Tyr Glu Trp Ile Glu Glu Arg
1 5 10 15
Arg Arg
<210> 21
<211> 23
<212> PRT
<213> 智人
<400> 21
Val Met Val Thr Ile Pro Ala Asp Leu Tyr Glu Trp Ile Glu Glu Ala
1 5 10 15
Arg Lys Lys Ala Ala Lys Ala
20
<210> 22
<211> 25
<212> PRT
<213> 智人
<400> 22
Val Met Val Thr Ile Pro Ala Asp Leu Tyr Glu Trp Ile Glu Glu Gly
1 5 10 15
Gly Thr Trp Trp Thr Glu Trp Ser Gln
20 25
<210> 23
<211> 22
<212> PRT
<213> 智人
<400> 23
Val Met Val Thr Ile Pro Ala Asp Leu Tyr Glu Trp Ile Glu Glu Thr
1 5 10 15
Trp Trp Glu Thr Trp Trp
20
<210> 24
<211> 20
<212> PRT
<213> 智人
<400> 24
Val Met Val Thr Ile Pro Ala Asp Leu Tyr Glu Trp Ile Glu Glu Val
1 5 10 15
Pro Gly Trp Gly
20
<210> 25
<211> 25
<212> PRT
<213> 智人
<400> 25
Val Met Val Thr Ile Pro Ala Asp Leu Tyr Glu Trp Ile Glu Glu Gly
1 5 10 15
Gly Lys Glu Thr Trp Trp Glu Thr Trp
20 25
<210> 26
<211> 20
<212> PRT
<213> 智人
<400> 26
Val Met Val Thr Ile Pro Ala Asp Leu Tyr Glu Trp Ile Glu Glu Val
1 5 10 15
Pro Gly Lys Gly
20
<210> 27
<211> 20
<212> PRT
<213> 智人
<400> 27
Val Met Val Thr Ile Pro Ala Asp Leu Tyr Glu Trp Ile Glu Glu Val
1 5 10 15
Pro Gly Ala Gly
20
<210> 28
<211> 31
<212> PRT
<213> 智人
<400> 28
Val Met Val Thr Ile Pro Ala Asp Leu Tyr Glu Trp Ile Glu Glu Arg
1 5 10 15
Gln Ile Lys Ile Trp Phe Gln Asn Arg Arg Met Lys Trp Lys Lys
20 25 30
<210> 29
<211> 23
<212> PRT
<213> 智人
<400> 29
Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Val Met Val Thr Ile Pro Ala Asp
1 5 10 15
Leu Tyr Glu Trp Ile Glu Glu
20
<210> 30
<211> 23
<212> PRT
<213> 智人
<400> 30
Val Met Val Thr Ile Pro Ala Asp Leu Tyr Glu Trp Ile Glu Glu Arg
1 5 10 15
Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg
20
<210> 31
<211> 23
<212> PRT
<213> 智人
<400> 31
Ala Arg Lys Lys Ala Ala Lys Ala Val Met Val Thr Ile Pro Ala Asp
1 5 10 15
Leu Tyr Glu Trp Ile Glu Glu
20
<210> 32
<211> 25
<212> PRT
<213> 智人
<400> 32
Gly Gly Thr Trp Trp Thr Glu Trp Ser Gln Val Met Val Thr Ile Pro
1 5 10 15
Ala Asp Leu Tyr Glu Trp Ile Glu Glu
20 25
<210> 33
<211> 25
<212> PRT
<213> 智人
<400> 33
Gly Gly Lys Glu Thr Trp Trp Glu Thr Trp Val Met Val Thr Ile Pro
1 5 10 15
Ala Asp Leu Tyr Glu Trp Ile Glu Glu
20 25
<210> 34
<211> 20
<212> PRT
<213> 智人
<400> 34
Val Pro Gly Trp Gly Val Met Val Thr Ile Pro Ala Asp Leu Tyr Glu
1 5 10 15
Trp Ile Glu Glu
20
<210> 35
<211> 20
<212> PRT
<213> 智人
<400> 35
Val Pro Gly Ala Gly Val Met Val Thr Ile Pro Ala Asp Leu Tyr Glu
1 5 10 15
Trp Ile Glu Glu
20
<210> 36
<211> 20
<212> PRT
<213> 智人
<400> 36
Val Pro Gly Lys Gly Val Met Val Thr Ile Pro Ala Asp Leu Tyr Glu
1 5 10 15
Trp Ile Glu Glu
20
<210> 37
<211> 25
<212> PRT
<213> 智人
<400> 37
Val Met Val Thr Ile Pro Ala Asp Leu Tyr Glu Trp Ile Glu Glu Val
1 5 10 15
Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly Ala Gly
20 25
<210> 38
<211> 25
<212> PRT
<213> 智人
<400> 38
Val Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly Ala Gly Val Met Val Thr Ile Pro
1 5 10 15
Ala Asp Leu Tyr Glu Trp Ile Glu Glu
20 25
<210> 39
<211> 20
<212> PRT
<213> 智人
<400> 39
Val Pro Gly Asp Gly Val Met Val Thr Ile Pro Ala Asp Leu Tyr Glu
1 5 10 15
Trp Ile Glu Glu
20
<210> 40
<211> 20
<212> PRT
<213> 智人
<400> 40
Val Met Val Thr Ile Pro Ala Asp Leu Tyr Glu Trp Ile Glu Glu Val
1 5 10 15
Pro Gly Asp Gly
20
<210> 41
<211> 16
<212> PRT
<213> 智人
<400> 41
Asp Leu Ser Ala Val Cys Trp Ala Phe Pro Trp Asp Pro Glu Cys His
1 5 10 15
<210> 42
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 42
Ile Met Val Thr Ile Pro Ala Asp Leu Tyr Glu Trp Ile Glu Glu
1 5 10 15
<210> 43
<211> 16
<212> PRT
<213> 智人
<400> 43
Ile Met Val Thr Ile Pro Ala Asp Leu Tyr Glu Trp Ile Glu Glu Gln
1 5 10 15
<210> 44
<211> 8
<212> PRT
<213> 智人
<400> 44
Ala Arg Lys Lys Ala Ala Lys Ala
1 5
<210> 45
<211> 8
<212> PRT
<213> 智人
<400> 45
Thr Trp Trp Thr Glu Trp Ser Gln
1 5
<210> 46
<211> 7
<212> PRT
<213> 智人
<400> 46
Thr Trp Trp Glu Thr Trp Trp
1 5
<210> 47
<211> 5
<212> PRT
<213> 智人
<400> 47
Val Pro Gly Trp Gly
1 5
<210> 48
<211> 8
<212> PRT
<213> 智人
<400> 48
Lys Glu Thr Trp Trp Glu Thr Trp
1 5
<210> 49
<211> 5
<212> PRT
<213> 智人
<400> 49
Val Pro Gly Lys Gly
1 5
<210> 50
<211> 5
<212> PRT
<213> 智人
<400> 50
Val Pro Gly Ala Gly
1 5
<210> 51
<211> 16
<212> PRT
<213> 智人
<400> 51
Arg Gln Ile Lys Ile Trp Phe Gln Asn Arg Arg Met Lys Trp Lys Lys
1 5 10 15
<210> 52
<211> 8
<212> PRT
<213> 智人
<400> 52
Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg
1 5
<210> 53
<211> 5
<212> PRT
<213> 智人
<400> 53
Val Pro Gly Asp Gly
1 5
<210> 54
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成产生的肽
<220>
<221> 变体
<222> 4
<223> Xaa = 任何氨基酸
<400> 54
Val Pro Gly Xaa Gly
1 5
<210> 55
<211> 4
<212> PRT
<213> 智人
<400> 55
Ile Pro Gly Gly
1
<210> 56
<211> 5
<212> PRT
<213> 智人
<400> 56
Ala Val Gly Val Pro
1 5
<210> 57
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成产生的肽
<220>
<221> 变体
<222> 4
<223> Xaa = 任何氨基酸
<400> 57
Ile Pro Gly Xaa Gly
1 5
<210> 58
<211> 5
<212> PRT
<213> 智人
<400> 58
Ile Pro Gly Val Gly
1 5
<210> 59
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成产生的肽
<220>
<221> 变体
<222> 4
<223> Xaa = 任何氨基酸
<400> 59
Leu Pro Gly Xaa Gly
1 5
<210> 60
<211> 5
<212> PRT
<213> 智人
<400> 60
Leu Pro Gly Val Gly
1 5
<210> 61
<211> 6
<212> PRT
<213> 智人
<400> 61
Val Ala Pro Gly Val Gly
1 5
<210> 62
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成产生的肽
<220>
<221> 变体
<222> 1
<223> Xaa = 任何氨基酸
<400> 62
Xaa Pro Gly Val Gly
1 5
<210> 63
<211> 8
<212> PRT
<213> 智人
<400> 63
Gly Val Gly Val Pro Gly Val Gly
1 5
<210> 64
<211> 9
<212> PRT
<213> 智人
<400> 64
Val Pro Gly Phe Gly Val Gly Ala Gly
1 5
<210> 65
<211> 8
<212> PRT
<213> 智人
<400> 65
Val Pro Gly Gly Val Pro Gly Gly
1 5
<210> 66
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 66
Ile Val Val Thr Met Pro Ala Asp Leu Trp Asp Trp Ile Lys Ala
1 5 10 15
<210> 67
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 67
Ile Val Val Thr Met Pro Ala Asp Leu Trp Asp Trp Ile Arg Ala
1 5 10 15
<210> 68
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 68
Ile Val Val Thr Met Pro Ala Asp Leu Trp Asp Trp Ile Arg Lys
1 5 10 15
<210> 69
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 69
Ile Val Val Thr Met Pro Ala Asp Leu Trp Asp Trp Ile Ala Ala
1 5 10 15
<210> 70
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 70
Ile Val Val Thr Met Pro Ala Asp Leu Trp Asp Trp Ala Arg Ala
1 5 10 15
<210> 71
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 71
Ile Val Val Thr Met Pro Ala Asp Leu Trp Ala Trp Ile Arg Ala
1 5 10 15
<210> 72
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 72
Ile Val Val Thr Met Pro Ala Asp Leu Ala Asp Trp Ile Arg Ala
1 5 10 15
<210> 73
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 73
Ile Val Val Thr Met Pro Ala Asp Ala Trp Asp Trp Ile Arg Ala
1 5 10 15
<210> 74
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 74
Ile Val Val Thr Met Pro Ala Asp Leu Trp Asp Trp Ile Arg Ala
1 5 10 15
<210> 75
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 75
Ile Val Val Thr Ala Pro Ala Asp Leu Trp Asp Trp Ile Arg Ala
1 5 10 15
<210> 76
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 76
Ile Val Val Ala Met Pro Ala Asp Leu Trp Asp Trp Ile Arg Ala
1 5 10 15
<210> 77
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 77
Ile Ala Val Thr Met Pro Ala Asp Leu Trp Asp Trp Ile Arg Ala
1 5 10 15
<210> 78
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 78
Ala Val Val Thr Met Pro Ala Asp Leu Trp Asp Trp Ile Arg Ala
1 5 10 15
<210> 79
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 79
Ile His Val Thr Met Pro Ala Asp Leu Trp Asp Trp Ile Arg Ala
1 5 10 15
<210> 80
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 80
Ile Gln Val Thr Met Pro Ala Asp Leu Trp Asp Trp Ile Arg Ala
1 5 10 15
<210> 81
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 81
Ile Arg Val Thr Met Pro Ala Asp Leu Trp Asp Trp Ile Arg Ala
1 5 10 15
<210> 82
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 82
Ile Thr Val Thr Met Pro Ala Asp Leu Trp Asp Trp Ile Arg Ala
1 5 10 15
<210> 83
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 83
Ile Trp Val Thr Met Pro Ala Asp Leu Trp Asp Trp Ile Arg Ala
1 5 10 15
<210> 84
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 84
Ile Tyr Val Thr Met Pro Ala Asp Leu Trp Asp Trp Ile Arg Ala
1 5 10 15
<210> 85
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 85
Ile Val Val Thr Ile Pro Ala Asp Leu Trp Asp Trp Ile Arg Ala
1 5 10 15
<210> 86
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 86
Ile Val Val Thr Leu Pro Ala Asp Leu Trp Asp Trp Ile Arg Ala
1 5 10 15
<210> 87
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 87
Ile Val Val Thr Val Pro Ala Asp Leu Trp Asp Trp Ile Arg Ala
1 5 10 15
<210> 88
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 88
Ile Val Val Thr Met Pro Ala Asp Leu Trp Asp Trp Ile Met Ala
1 5 10 15
<210> 89
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 89
Ile Val Val Thr Met Pro Ala Asp Leu Trp Asp Trp Ile Asn Ala
1 5 10 15
<210> 90
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 90
Ile Val Val Thr Met Pro Ala Asp Leu Trp Asp Trp Ile Gln Ala
1 5 10 15
<210> 91
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 91
Ile Val Val Thr Ile Pro Ala Asp Leu Trp Asp Trp Ile Arg Ala
1 5 10 15
<210> 92
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 92
Ile Val Val Thr Leu Pro Ala Asp Leu Trp Asp Trp Ile Arg Ala
1 5 10 15
<210> 93
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 93
Ile His Val Thr Ile Pro Ala Asp Leu Trp Asp Trp Ile Asn Lys
1 5 10 15
<210> 94
<211> 14
<212> PRT
<213> 智人
<400> 94
Ile His Val Thr Ile Pro Ala Asp Leu Trp Asp Trp Ile Asn
1 5 10
<210> 95
<211> 13
<212> PRT
<213> 智人
<400> 95
Ile His Val Thr Ile Pro Ala Asp Leu Trp Asp Trp Ile
1 5 10
<210> 96
<211> 20
<212> PRT
<213> 智人
<400> 96
Asp Ser Ser Ala Val Cys Trp Ala Phe Pro His His Pro Leu Cys His
1 5 10 15
Met Lys Ala Thr
20
<210> 97
<211> 16
<212> PRT
<213> 智人
<400> 97
Ala Asp Ala Asp Met Cys Trp Phe Phe Pro Thr Ser Pro Trp Cys His
1 5 10 15
<210> 98
<211> 17
<212> PRT
<213> 智人
<400> 98
Asp Leu Ser Ala Val Cys Trp Ala Phe Pro Trp Asp Pro Glu Cys His
1 5 10 15
Met
<210> 99
<211> 16
<212> PRT
<213> 智人
<400> 99
Asp Ser Ser Ala Val Cys Trp Ala Phe Pro Tyr Leu Pro Glu Cys His
1 5 10 15
<210> 100
<211> 16
<212> PRT
<213> 智人
<400> 100
Asp Ile Ser Ala Val Cys Trp Ala Phe Pro Phe Asp Pro Glu Cys His
1 5 10 15
<210> 101
<211> 20
<212> PRT
<213> 智人
<400> 101
Ala Tyr Glu Cys Pro Arg Leu Glu Tyr Asp Met Phe Gly Ala Leu His
1 5 10 15
Cys Leu Pro Ser
20
<210> 102
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 102
Cys Pro Arg Leu Glu Tyr Asp Met Phe Gly Ala Leu His Cys Leu
1 5 10 15
<210> 103
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 103
Cys Leu Asp Leu Gln Tyr Asp Pro Trp Gly Ala Leu His Cys Ile
1 5 10 15
<210> 104
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 104
Cys Phe Asp Leu Gln Tyr Asp Pro Trp Gly Ala Leu His Cys Ile
1 5 10 15
<210> 105
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 105
Cys Leu Asp Leu Gln Tyr Asp Met Phe Gly Ala Leu His Cys Val
1 5 10 15
<210> 106
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 106
Cys Leu Asp Leu Val Tyr Asp Pro Trp Gly Ala Leu His Cys Ile
1 5 10 15
<210> 107
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 107
Cys Trp Val Leu Glu Tyr Asp Met Phe Gly Ala Leu His Cys Arg
1 5 10 15
<210> 108
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 108
Cys Trp Ala Leu Glu Tyr Asp Met Phe Gly Tyr Leu His Cys Arg
1 5 10 15
<210> 109
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 109
Cys Trp Val Leu Glu Tyr Asp Met Phe Gly Phe Leu His Cys Arg
1 5 10 15
<210> 110
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 110
Cys Trp Val Leu Glu Tyr Asp Met Phe Gly Tyr Leu His Cys Arg
1 5 10 15
<210> 111
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 111
Val His Val Thr Ile Pro Ala Glu Leu Trp Glu Trp Val Arg Arg
1 5 10 15
<210> 112
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 112
Val His Phe Thr Ile Pro Ala Asp Leu Trp Glu Trp Val Arg Arg
1 5 10 15
<210> 113
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 113
Val His Val Gln Ile Pro Ala Asp Leu Trp Glu Trp Val Arg Arg
1 5 10 15
<210> 114
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 114
Val His Val Thr Phe Pro Ala Asp Leu Trp Glu Trp Val Arg Arg
1 5 10 15
<210> 115
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 115
Val His Val Thr Ile Pro Gln Asp Leu Trp Glu Trp Val Arg Arg
1 5 10 15
<210> 116
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 116
Val His Val Thr Ile Pro Ala Asn Leu Trp Glu Trp Val Arg Arg
1 5 10 15
<210> 117
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 117
Val His Val Thr Ile Pro Ala Asp Phe Trp Glu Trp Val Arg Arg
1 5 10 15
<210> 118
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 118
Val His Val Thr Ile Pro Ala Asp Leu Tyr Glu Trp Val Arg Arg
1 5 10 15
<210> 119
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 119
Val His Val Thr Ile Pro Ala Asp Leu Trp Asn Trp Val Arg Arg
1 5 10 15
<210> 120
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 120
Val His Val Thr Ile Pro Ala Asp Leu Trp Glu Phe Val Arg Arg
1 5 10 15
<210> 121
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 121
Val His Val Thr Ile Pro Ala Asp Leu Trp Glu Trp Phe Arg Arg
1 5 10 15
<210> 122
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 122
Val His Val Tyr Ile Pro Ala Glu Leu Trp Glu Trp Val Arg Arg
1 5 10 15
<210> 123
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 123
Val His Val Thr Ile Pro Ala Glu Trp Trp Glu Trp Val Arg Arg
1 5 10 15
<210> 124
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 124
Val His Phe Thr Phe Pro Gln Asp Leu Trp Glu Trp Val Arg Arg
1 5 10 15
<210> 125
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 125
Val His Phe Thr Phe Pro Gln Asp Phe Trp Glu Trp Val Arg Arg
1 5 10 15
<210> 126
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 126
Val His Phe Thr Ile Pro Gln Asp Leu Tyr Glu Trp Val Arg Arg
1 5 10 15
<210> 127
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 127
Val His Phe Thr Phe Pro Gln Asp Leu Trp Asn Trp Val Arg Arg
1 5 10 15
<210> 128
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 128
Val His Phe Thr Phe Pro Gln Asp Leu Trp Glu Phe Val Arg Arg
1 5 10 15
<210> 129
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 129
Val His Phe Thr Phe Pro Gln Asp Leu Trp Glu Trp Phe Arg Arg
1 5 10 15
<210> 130
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 130
Val His Phe Gln Phe Pro Ala Asp Leu Trp Glu Trp Val Arg Arg
1 5 10 15
<210> 131
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 131
Val His Phe Gln Phe Pro Ala Asp Phe Trp Glu Trp Val Arg Arg
1 5 10 15
<210> 132
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 132
Val His Phe Gln Phe Pro Ala Asp Leu Tyr Glu Trp Val Arg Arg
1 5 10 15
<210> 133
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 133
Val His Phe Gln Phe Pro Ala Asp Leu Trp Asn Trp Val Arg Arg
1 5 10 15
<210> 134
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 134
Val His Phe Gln Phe Pro Ala Asp Leu Trp Glu Phe Val Arg Arg
1 5 10 15
<210> 135
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 135
Val His Phe Gln Phe Pro Ala Asp Leu Trp Glu Trp Phe Arg Arg
1 5 10 15
<210> 136
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 136
Val His Phe Gln Phe Pro Gln Asp Trp Trp Glu Trp Val Arg Arg
1 5 10 15
<210> 137
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 137
Val His Phe Gln Ile Pro Gln Asp Trp Trp Glu Trp Val Arg Arg
1 5 10 15
<210> 138
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 138
Val His Phe Gln Ile Phe Gln Asp Trp Trp Glu Trp Val Arg Arg
1 5 10 15
<210> 139
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 139
Val His Phe Gln Phe Pro Gln Asp Trp Trp Asn Trp Val Arg Arg
1 5 10 15
<210> 140
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 140
Val His Phe Gln Phe Pro Gln Asp Leu Trp Glu Phe Val Arg Arg
1 5 10 15
<210> 141
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 141
Val His Phe Gln Phe Pro Gln Asp Trp Trp Glu Trp Phe Arg Arg
1 5 10 15
<210> 142
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 142
Val His Phe Thr Ile Pro Ala Asp Phe Trp Glu Trp Phe Arg Arg
1 5 10 15
<210> 143
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 143
Val His Val Gln Ile Pro Ala Asp Phe Trp Glu Trp Phe Arg Arg
1 5 10 15
<210> 144
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 144
Val His Val Thr Phe Pro Ala Asp Leu Trp Glu Trp Phe Arg Arg
1 5 10 15
<210> 145
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 145
Val His Val Thr Ile Pro Gln Asp Phe Trp Glu Trp Phe Arg Arg
1 5 10 15
<210> 146
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 146
Val His Phe Thr Ile Pro Gln Asp Trp Trp Glu Trp Val Arg Arg
1 5 10 15
<210> 147
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 147
Val His Phe Thr Phe Pro Gln Asp Leu Tyr Asn Trp Val Arg Arg
1 5 10 15
<210> 148
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 148
Val His Phe Thr Phe Pro Gln Asp Leu Tyr Asn Phe Val Arg Arg
1 5 10 15
<210> 149
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 149
Val His Val Thr Ile Pro Ala Asp Leu Tyr Asn Phe Phe Arg Arg
1 5 10 15
<210> 150
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 150
Val His Phe Gln Phe Pro Gln Asp Leu Trp Glu Trp Val Arg Arg
1 5 10 15
<210> 151
<211> 14
<212> PRT
<213> 智人
<400> 151
Val His Phe Thr Ile Pro Gln Asp Leu Tyr Asn Trp Arg Arg
1 5 10
<210> 152
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 152
Val His Phe Thr Ile Pro Ala Asp Leu Tyr Asn Phe Val Arg Arg
1 5 10 15
<210> 153
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 153
Val His Phe Gln Ile Pro Gln Asp Leu Tyr Asn Phe Phe Arg Arg
1 5 10 15
<210> 154
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 154
Val His Phe Gln Phe Pro Gln Glu Trp Tyr Asn Trp Phe Arg Arg
1 5 10 15
<210> 155
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 155
Val Arg Phe Gln Phe Gly Gln Glu Trp Tyr Asn Phe Phe Arg Arg
1 5 10 15
<210> 156
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 156
Val Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly Ala Gly Ile His Val Thr Ile
1 5 10 15
<210> 157
<211> 17
<212> PRT
<213> 智人
<400> 157
Val Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly Ala Gly Ile His Val Thr Ile Pro
1 5 10 15
Ala
<210> 158
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 158
Ala His Val Thr Ile Pro Ala Asp Leu Trp Asp Trp Ile Asn Lys
1 5 10 15
<210> 159
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 159
Gly His Val Thr Ile Pro Ala Asp Leu Trp Asp Trp Ile Asn Lys
1 5 10 15
<210> 160
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 160
Leu His Val Thr Ile Pro Ala Asp Leu Trp Asp Trp Ile Asn Lys
1 5 10 15
<210> 161
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 161
Pro His Val Thr Ile Pro Ala Asp Leu Trp Asp Trp Ile Asn Lys
1 5 10 15
<210> 162
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 162
Ile Arg Val Thr Ile Pro Ala Asp Leu Trp Asp Trp Ile Asn Lys
1 5 10 15
<210> 163
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 163
Ile Lys Val Thr Ile Pro Ala Asp Leu Trp Asp Trp Ile Asn Lys
1 5 10 15
<210> 164
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 164
Ile Glu Val Thr Ile Pro Ala Asp Leu Trp Asp Trp Ile Asn Lys
1 5 10 15
<210> 165
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 165
Ile Gln Val Thr Ile Pro Ala Asp Leu Trp Asp Trp Ile Asn Lys
1 5 10 15
<210> 166
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 166
Ile Tyr Val Thr Ile Pro Ala Asp Leu Trp Asp Trp Ile Asn Lys
1 5 10 15
<210> 167
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 167
Ile His Ala Thr Ile Pro Ala Asp Leu Trp Asp Trp Ile Asn Lys
1 5 10 15
<210> 168
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 168
Ile His Gly Thr Ile Pro Ala Asp Leu Trp Asp Trp Ile Asn Lys
1 5 10 15
<210> 169
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 169
Ile His Leu Thr Ile Pro Ala Asp Leu Trp Asp Trp Ile Asn Lys
1 5 10 15
<210> 170
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 170
Ile His Pro Thr Ile Pro Ala Asp Leu Trp Asp Trp Ile Asn Lys
1 5 10 15
<210> 171
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 171
Ile His Ile Thr Ile Pro Ala Asp Leu Trp Asp Trp Ile Asn Lys
1 5 10 15
<210> 172
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 172
Ile His Tyr Thr Ile Pro Ala Asp Leu Trp Asp Trp Ile Asn Lys
1 5 10 15
<210> 173
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 173
Ile His Trp Thr Ile Pro Ala Asp Leu Trp Asp Trp Ile Asn Lys
1 5 10 15
<210> 174
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 174
Ile His Phe Thr Ile Pro Ala Asp Leu Trp Asp Trp Ile Asn Lys
1 5 10 15
<210> 175
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 175
Ile His Val Ser Ile Pro Ala Asp Leu Trp Asp Trp Ile Asn Lys
1 5 10 15
<210> 176
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 176
Ile His Val Tyr Ile Pro Ala Asp Leu Trp Asp Trp Ile Asn Lys
1 5 10 15
<210> 177
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 177
Ile His Val Asn Ile Pro Ala Asp Leu Trp Asp Trp Ile Asn Lys
1 5 10 15
<210> 178
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 178
Ile His Val Gln Ile Pro Ala Asp Leu Trp Asp Trp Ile Asn Lys
1 5 10 15
<210> 179
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 179
Ile His Val Thr Ala Pro Ala Asp Leu Trp Asp Trp Ile Asn Lys
1 5 10 15
<210> 180
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 180
Ile His Val Thr Gly Pro Ala Asp Leu Trp Asp Trp Ile Asn Lys
1 5 10 15
<210> 181
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 181
Ile His Val Thr Leu Pro Ala Asp Leu Trp Asp Trp Ile Asn Lys
1 5 10 15
<210> 182
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 182
Ile His Val Thr Pro Pro Ala Asp Leu Trp Asp Trp Ile Asn Lys
1 5 10 15
<210> 183
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 183
Ile His Val Thr Val Pro Ala Asp Leu Trp Asp Trp Ile Asn Lys
1 5 10 15
<210> 184
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 184
Ile His Val Thr Phe Pro Ala Asp Leu Trp Asp Trp Ile Asn Lys
1 5 10 15
<210> 185
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 185
Ile His Val Thr Tyr Pro Ala Asp Leu Trp Asp Trp Ile Asn Lys
1 5 10 15
<210> 186
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 186
Ile His Val Thr Ile Ala Ala Asp Leu Trp Asp Trp Ile Asn Lys
1 5 10 15
<210> 187
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 187
Ile His Val Thr Ile Gly Ala Asp Leu Trp Asp Trp Ile Asn Lys
1 5 10 15
<210> 188
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 188
Ile His Val Thr Ile Leu Ala Asp Leu Trp Asp Trp Ile Asn Lys
1 5 10 15
<210> 189
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 189
Ile His Val Thr Ile Val Ala Asp Leu Trp Asp Trp Ile Asn Lys
1 5 10 15
<210> 190
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 190
Ile His Val Thr Ile Ile Ala Asp Leu Trp Asp Trp Ile Asn Lys
1 5 10 15
<210> 191
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 191
Ile His Val Thr Ile Asn Ala Asp Leu Trp Asp Trp Ile Asn Lys
1 5 10 15
<210> 192
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 192
Ile His Val Thr Ile Pro Gly Asp Leu Trp Asp Trp Ile Asn Lys
1 5 10 15
<210> 193
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 193
Ile His Val Thr Ile Pro Leu Asp Leu Trp Asp Trp Ile Asn Lys
1 5 10 15
<210> 194
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 194
Ile His Val Thr Ile Pro Pro Asp Leu Trp Asp Trp Ile Asn Lys
1 5 10 15
<210> 195
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 195
Ile His Val Thr Ile Pro Val Asp Leu Trp Asp Trp Ile Asn Lys
1 5 10 15
<210> 196
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 196
Ile His Val Thr Ile Pro Ile Asp Leu Trp Asp Trp Ile Asn Lys
1 5 10 15
<210> 197
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 197
Ile His Val Thr Ile Pro Asn Asp Leu Trp Asp Trp Ile Asn Lys
1 5 10 15
<210> 198
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 198
Ile His Val Thr Ile Pro Gln Asp Leu Trp Asp Trp Ile Asn Lys
1 5 10 15
<210> 199
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 199
Ile His Val Thr Ile Pro Ala Gln Leu Trp Asp Trp Ile Asn Lys
1 5 10 15
<210> 200
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 200
Ile His Val Thr Ile Pro Ala Tyr Leu Trp Asp Trp Ile Asn Lys
1 5 10 15
<210> 201
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 201
Ile His Val Thr Ile Pro Ala Asp Ala Trp Asp Trp Ile Asn Lys
1 5 10 15
<210> 202
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 202
Ile His Val Thr Ile Pro Ala Asp Gly Trp Asp Trp Ile Asn Lys
1 5 10 15
<210> 203
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 203
Ile His Val Thr Ile Pro Ala Asp Pro Trp Asp Trp Ile Asn Lys
1 5 10 15
<210> 204
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 204
Ile His Val Thr Ile Pro Ala Asp Val Trp Asp Trp Ile Asn Lys
1 5 10 15
<210> 205
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 205
Ile His Val Thr Ile Pro Ala Asp Ile Trp Asp Trp Ile Asn Lys
1 5 10 15
<210> 206
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 206
Ile His Val Thr Ile Pro Ala Asp Leu His Asp Trp Ile Asn Lys
1 5 10 15
<210> 207
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 207
Ile His Val Thr Ile Pro Ala Asp Leu Phe Asp Trp Ile Asn Lys
1 5 10 15
<210> 208
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 208
Ile His Val Thr Ile Pro Ala Asp Leu Trp Asn Trp Ile Asn Lys
1 5 10 15
<210> 209
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 209
Ile His Val Thr Ile Pro Ala Asp Leu Trp Asp His Ile Asn Lys
1 5 10 15
<210> 210
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 210
Ile His Val Thr Ile Pro Ala Asp Leu Trp Asp Phe Ile Asn Lys
1 5 10 15
<210> 211
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 211
Ile His Val Thr Ile Pro Ala Asp Leu Trp Asp Tyr Ile Asn Lys
1 5 10 15
<210> 212
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 212
Ile His Val Thr Ile Pro Ala Asp Leu Trp Asp Trp Glu Asn Lys
1 5 10 15
<210> 213
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 213
Ile His Val Thr Ile Pro Ala Asp Leu Trp Asp Trp Lys Asn Lys
1 5 10 15
<210> 214
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 214
Ile His Val Thr Ile Pro Ala Asp Leu Trp Asp Trp Ala Asn Lys
1 5 10 15
<210> 215
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 215
Ile His Val Thr Ile Pro Ala Asp Leu Trp Asp Trp Gly Asn Lys
1 5 10 15
<210> 216
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 216
Ile His Val Thr Ile Pro Ala Asp Leu Trp Asp Trp Leu Asn Lys
1 5 10 15
<210> 217
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 217
Ile His Val Thr Ile Pro Ala Asp Leu Trp Asp Trp Pro Asn Lys
1 5 10 15
<210> 218
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 218
Ile His Val Thr Ile Pro Ala Asp Leu Trp Asp Trp Phe Asn Lys
1 5 10 15
<210> 219
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 219
Ile His Val Thr Ile Pro Ala Asp Leu Trp Asp Trp Tyr Asn Lys
1 5 10 15
<210> 220
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 220
Ile His Val Thr Ile Pro Ala Asp Leu Trp Asp Trp Ile Gln Lys
1 5 10 15
<210> 221
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 221
Ile His Val Thr Ile Pro Ala Asp Leu Trp Asp Trp Ile Asp Lys
1 5 10 15
<210> 222
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 222
Ile His Val Thr Ile Pro Ala Asp Leu Trp Asp Trp Ile Asn His
1 5 10 15
<210> 223
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 223
Ile His Val Thr Ile Pro Ala Asp Leu Trp Asp Trp Ile Asn Asp
1 5 10 15
<210> 224
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 224
Val His Val Thr Val Pro Gln Glu Leu Trp Glu Trp Val Arg Arg
1 5 10 15
<210> 225
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 225
Val His Val Thr Val Pro Gln Glu Leu Phe Glu Trp Val Arg Arg
1 5 10 15
<210> 226
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 226
Val His Val Thr Val Pro Gln Glu Leu Tyr Glu Trp Val Arg Arg
1 5 10 15
<210> 227
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 227
Val His Val Thr Val Pro Gln Glu Leu Trp Glu Trp Val Glu Glu
1 5 10 15
<210> 228
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 228
Val His Val Thr Val Pro Gln Glu Leu Phe Glu Trp Val Glu Glu
1 5 10 15
<210> 229
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 229
Val His Val Thr Val Pro Gln Glu Leu Tyr Glu Trp Val Glu Glu
1 5 10 15
<210> 230
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 230
Val His Val Ser Ile Pro Gln Glu Leu Trp Glu Trp Val Arg Arg
1 5 10 15
<210> 231
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 231
Val His Val Ser Val Pro Gln Glu Leu Trp Glu Trp Val Arg Arg
1 5 10 15
<210> 232
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 232
Val His Val Ser Val Pro Gln Glu Leu Tyr Glu Trp Val Arg Arg
1 5 10 15
<210> 233
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 233
Val Arg Val Thr Ile Pro Gln Glu Leu Trp Glu Trp Val Arg Arg
1 5 10 15
<210> 234
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 234
Val Arg Val Thr Val Pro Gln Glu Leu Tyr Glu Trp Val Arg Arg
1 5 10 15
<210> 235
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 235
Val Arg Val Thr Val Pro Gln Glu Leu Trp Glu Trp Val Arg Arg
1 5 10 15
<210> 236
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 236
Val His Val Thr Val Pro Gln Glu Ile Tyr Glu Trp Val Arg Arg
1 5 10 15
<210> 237
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 237
Val His Val Thr Ile Pro Gln Glu Ile Trp Glu Trp Val Arg Arg
1 5 10 15
<210> 238
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 238
Val His Phe Thr Val Pro Gln Glu Leu Tyr Glu Trp Val Arg Arg
1 5 10 15
<210> 239
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 239
Val Lys Ile Ser Val Pro Ala Asp Leu Trp Asp Trp Ile Asn Lys
1 5 10 15
<210> 240
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 240
Leu Arg Ile Ser Val Pro Ala Asp Leu Trp Asp Trp Ile Asn Lys
1 5 10 15
<210> 241
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 241
Leu Arg Ile Tyr Val Pro Ala Asp Leu Trp Asp Trp Ile Asn Lys
1 5 10 15
<210> 242
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 242
Val Arg Gly Tyr Val Pro Ala Asp Leu Trp Asp Trp Ile Asn Lys
1 5 10 15
<210> 243
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 243
Val Arg Ala Tyr Val Pro Ala Asp Leu Trp Asp Trp Ile Asn Lys
1 5 10 15
<210> 244
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 244
Val Arg Leu Tyr Val Pro Ala Asp Leu Trp Asp Trp Ile Asn Lys
1 5 10 15
<210> 245
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 245
Val Arg Ile Tyr Leu Pro Ala Asp Leu Trp Asp Trp Ile Asn Lys
1 5 10 15
<210> 246
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 246
Ile His Val Thr Ile Pro Leu Glu Ile Phe Glu Trp Leu Gln His
1 5 10 15
<210> 247
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 247
Ile His Val Thr Ile Pro Leu Glu Ile Phe Glu Trp Ala Gln His
1 5 10 15
<210> 248
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 248
Ile His Val Thr Ile Pro Leu Glu Ile Phe Glu Trp Leu Gln Arg
1 5 10 15
<210> 249
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 249
Ile His Val Thr Ile Pro Leu Glu Val Phe Glu Trp Leu Gln His
1 5 10 15
<210> 250
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 250
Ile His Val Thr Ile Pro Gly Glu Ile Phe Glu Trp Leu Gln His
1 5 10 15
<210> 251
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 251
Val Arg Phe Ser Val Pro Gln Glu Ile Tyr Glu Trp Val Arg Arg
1 5 10 15
<210> 252
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 252
Leu Arg Ile Ser Val Pro Leu Glu Ile Phe Glu Trp Leu Gln His
1 5 10 15
<210> 253
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 253
Leu Arg Gly Ser Val Pro Leu Glu Ile Phe Glu Trp Leu Gln His
1 5 10 15
<210> 254
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 254
Val Lys Ile Ser Val Pro Leu Glu Ile Phe Glu Trp Leu Gln His
1 5 10 15
<210> 255
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 255
Val Glu Phe Asn Phe Pro Gln Gln Val Tyr Glu Trp Phe Asp Asp
1 5 10 15
<210> 256
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 256
Val Glu Phe Asn Phe Pro Gln Gln Val Tyr Glu Trp Val Arg Arg
1 5 10 15
<210> 257
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 257
Thr Trp Tyr Val Phe Asn Glu Gln His Gln Glu Tyr Val Arg Lys
1 5 10 15

Claims (17)

1.一种能够抑制IL-17A与ILRA结合的肽，其具有以下的氨基酸序列：
式(I)：
(I)X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15
其中，彼此独立地：
X1是I、V、D、K、W、A、G、L或P；
X2是H、M、K、N、R、E、Q、W或Y；
X3是V、F、A、G、L、P、I、Y或W；
X4是T、Q、H、S、N或Y；
X5是I、F、A、G、L、P、V或Y；
X6是P、G、A、L、V、I或N；
X7是A、Q、G、L、P、V、I、N或E；
X8是D、E、N、Q或Y；
X9是L、V、F、W、A、G、P、I或H；
X10是W、Y、F或Q或不存在；
X11是D、E或N或不存在；
X12是W、F、V、H或Y或不存在；
X13是I、V、F、E、K、A、G、L、P或Y或不存在；
X14是N、R、E、F、Q或D或不存在；
X15是K、R、E、F、V、W、H或D或不存在；
条件是所述序列不是IHVTIPADLWDWINK(SEQ ID N.1)或IHVTIPADLWDWIN、IHVTIPADLWDWI或IHVTIPADLWDW；
或式(II)：
(II)an-DLSAVCWAFPWDPECH-bn’
其中，彼此独立地：
a、b选自A、R、N、D、C、E、Q、G、H、I、L、K、M、F、P、S、T、W、Y或V；
n＝0至3的整数；
n’＝0至3的整数。
2.如权利要求1所述的肽，其中在所述式(I)中：
X1是I、V、A、G、L或P；
X2是H、M、K、R、E、Q、W或Y；
X3是V、F、A、G、L、P、I、Y或W；
X4是T、Q、S、N或Y；
X5是I、F、A、G、L、P、V或Y；
X6是P、G、A、L、V、I或N；
X7是A、Q、G、L、P、V、I、N或E；
X8是D、E、N、Q或Y；
X9是L、V、F、W、A、G、P、I或H；
X10是W、Y、F或Q或不存在；
X11是D、E或N或不存在；
X12是W、F、H或Y或不存在；
X13是I、V、F、E、K、A、G、L、P或Y或不存在；
X14是N、R、E、Q或D或不存在；
X15是K、R、E、V、W、H或D或不存在；
条件是所述序列不是IHVTIPADLWDWINK(SEQ ID N.1)、IHVTIPADLWDWIN、IHVTIPADLWDWI或IHVTIPADLWDW。
3.如权利要求1或2所述的肽，其具有15个氨基酸的序列。
4.如权利要求1至3所述的肽，其中在所述式(I)中：
X1是I、V或L；
X2是H、M、R、K或E；
X3是V、F或I；
X4是T、Q、S、Y或N；
X5是I、F或V；
X6是P；
X7是A、Q或L；
X8是D、E或Q；
X9是L、W、F、V或I；
X10是W、Y或F；
X11是D、E或N；
X12是W或F；
X13是I、V、F或L；
X14是N、R、Q或E；
X15是K、R、H或E；
条件是所述序列不是IHVTIPADLWDWINK(SEQ ID N.1)；
或
X1是I或V；
X2是H、M或R；
X3是V或F；
X4是T或Q；
X5是I、F或V；
X6是P或G；
X7是A或Q；
X8是D或E；
X9是L；
X10是W或Y；
X11是D或E；
X12是W；
X13是I或V；
X14是N、R或E；
X15是K、R或E；
条件是所述序列不是IHVTIPADLWDWINK(SEQ ID N.1)；
或
X1是I或V；
X2是H或M；
X3是V；
X4是T；
X5是I；
X6是P；
X7是A；
X8是D；
X9是L、W、F、V或I；
X10是W或Y；
X11是D或E；
X12是W；
X13是I或V；
X14是N、R或E；
X15是K、R或E；
条件是所述序列不是IHVTIPADLWDWINK(SEQ ID N.1)；
或
X1是I、V、A、G、L或P；
X2是M、K、R、E、Q、W或Y；
X3是V、F、A、G、L、P、I、Y或W；
X4是T、Q、S、N或Y；
X5是I、F、A、G、L、P、V或Y；
X6是P、G、A、L、V、I或N；
X7是A、Q、G、L、P、V、I、N或E；
X8是D、E、N、Q或Y；
X9是L、V、F、W、A、G、P、I或H；
X10是Y、F或Q；
X11是D、E或N；
X12是W、F、H或Y；
X13是I、V、F、E、K、A、G、L、P；
X14是N、R、E、Q或D；
X15是K、R、E、V、W、H或D；
或
X1是V、A、G、L或P；
X2是H、M、K、R、E、Q、W或Y；
X3是V、F、A、G、L、P、I、Y或W；
X4是T、Q、S、N或Y；
X5是I、F、A、G、L、P、V或Y；
X6是P、G、A、L、V、I或N；
X7是A、Q、G、L、P、V、I、N或E；
X8是D、E、N、Q或Y；
X9是L、V、F、W、A、G、P、I或H；
X10是Y、F或Q；
X11是D、E或N；
X12是W、F、H或Y；
X13是I、V、F、E、K、A、G、L、P或Y；
X14是N、R、E、Q或D；
X15是K、R、E、V、W、H或D；
或
X1是V、A、G、L或P；
X2是M、K、R、E、Q、W或Y；
X3是V、F、A、G、L、P、I、Y或W；
X4是T、Q、S、N或Y；
X5是I、F、A、G、L、P、V或Y；
X6是P、G、A、L、V、I或N；
X7是A、Q、G、L、P、V、I、N或E；
X8是D、E、N、Q或Y；
X9是L、V、F、W、A、G、P、I或H；
X10是Y、F或Q；
X11是D、E或N；
X12是W、F、H或Y；
X13是I、V、F、E、K、A、G、L、P或Y；
X14是N、R、E、Q或D；
X15是K、R、E、V、W、H或D；
或
X1是V、A、G、L或P；
X2是H、M、K、R、E、Q、W或Y；
X3是V、F、A、G、L、P、I、Y或W；
X4是T、Q、S、N或Y；
X5是I、F、A、G、L、P、V或Y；
X6是P、G、A、L、V、I或N；
X7是A、Q、G、L、P、V、I、N或E；
X8是D、E、N、Q或Y；
X9是L、V、F、W、A、G、P、I或H；
X10是W、Y、F或Q；
X11是D、E或N；
X12是W、F、H或Y；
X13是V、F、E、K、A、G、L、P或Y；
X14是N、R、E、Q或D；
X15是K、R、E、V、W、H或D；
或
X1是I、V、A、G、L或P；
X2是M、K、R、E、Q、W或Y；
X3是V、F、A、G、L、P、I、Y或W；
X4是T、Q、S、N或Y；
X5是I、F、A、G、L、P、V或Y；
X6是P、G、A、L、V、I或N；
X7是A、Q、G、L、P、V、I、N或E；
X8是D、E、N、Q或Y；
X9是L、V、F、W、A、G、P、I或H；
X10是W、Y、F或Q；
X11是D、E或N；
X12是W、F、H或Y；
X13是V、F、E、K、A、G、L、P或Y；
X14是N、R、E、Q或D；
X15是K、R、E、V、W、H或D；
或
X1是I、V、A、G、L或P；
X2是H、M、K、R、E、Q、W或Y；
X3是V、F、A、G、L、P、I、Y或W；
X4是T、Q、S、N或Y；
X5是I、F、A、G、L、P、V或Y；
X6是P、G、A、L、V、I或N；
X7是A、Q、G、L、P、V、I、N或E；
X8是D、E、N、Q或Y；
X9是L、V、F、W、A、G、P、I或H；
X10是Y、F或Q；
X11是D、E或N；
X12是W、F、H或Y；
X13是V、F、E、K、A、G、L、P或Y；
X14是N、R、E、Q或D；
X15是K、R、E、V、W、H或D；
或
X1是I、V、A、G、L或P；
X2是M、K、R、E、Q、W或Y；
X3是V、F、A、G、L、P、I、Y或W；
X4是T、Q、S、N或Y；
X5是I、F、A、G、L、P、V或Y；
X6是P、G、A、L、V、I或N；
X7是A、Q、G、L、P、V、I、N或E；
X8是D、E、N、Q或Y；
X9是L、V、F、W、A、G、P、I或H；
X10是Y、F或Q；
X11是D、E或N；
X12是W、F、H或Y；
X13是V、F、E、K、A、G、L、P或Y；
X14是N、R、E、Q或D；
X15是K、R、E、V、W、H或D；
或
X1是V、A、G、L或P；
X2是H、M、K、R、E、Q、W或Y；
X3是V、F、A、G、L、P、I、Y或W；
X4是T、Q、S、N或Y；
X5是I、F、A、G、L、P、V或Y；
X6是P、G、A、L、V、I或N；
X7是A、Q、G、L、P、V、I、N或E；
X8是D、E、N、Q或Y；
X9是L、V、F、W、A、G、P、I或H；
X10是Y、F或Q；
X11是D、E或N；
X12是W、F、H或Y；
X13是V、F、E、K、A、G、L、P或Y；
X14是N、R、E、Q或D；
X15是K、R、E、V、W、H或D；
或
X1是V、A、G、L或P；
X2是M、K、R、E、Q、W或Y；
X3是V、F、A、G、L、P、I、Y或W；
X4是T、Q、S、N或Y；
X5是I、F、A、G、L、P、V或Y；
X6是P、G、A、L、V、I或N；
X7是A、Q、G、L、P、V、I、N或E；
X8是D、E、N、Q或Y；
X9是L、V、F、W、A、G、P、I或H；
X10是Y、F或Q；
X11是D、E或N；
X12是W、F、H或Y；
X13是V、F、E、K、A、G、L、P或Y；
X14是N、R、E、Q或D；
X15是K、R、E、V、W、H或D；
或
X1是I、V、A、G、L或P；
X2是M、K、N、R、E、Q、W或Y；
X3是V、F、A、G、L、P、I、Y或W；
X4是T、Q、S、N或Y；
X5是I、F、A、G、L、P、V或Y；
X6是P、G、A、L、V、I或N；
X7是A、Q、G、L、P、V、I、N或E；
X8是D、E、N、Q或Y；
X9是L、V、F、W、A、G、P、I或H；
X10是W、Y、F或Q；
X11是E或N；
X12是W、F、H或Y；
X13是I、V、F、E、K、A、G、L、P或Y；
X14是N、R、E、Q或D；
X15是K、R、E、V、W、H或D；
或
X1是I、V、A、G、L或P；
X2是H、M、K、N、R、E、Q、W或Y；
X3是V、F、A、G、L、P、I、Y或W；
X4是T、Q、S、N或Y；
X5是I、F、A、G、L、P、V或Y；
X6是P、G、A、L、V、I或N；
X7是A、Q、G、L、P、V、I、N或E；
X8是D、E、N、Q或Y；
X9是L、V、F、W、A、G、P、I或H；
X10是W、Y、F或Q；
X11是E或N；
X12是W、F、H或Y；
X13是I、V、F、E、K、A、G、L、P或Y；
X14是N、R、E、Q或D；
X15是K、R、E、V、W、H或D；
或
X1是V、A、G、L或P；
X2是M、K、N、R、E、Q、W或Y；
X3是V、F、A、G、L、P、I、Y或W；
X4是T、Q、S、N或Y；
X5是I、F、A、G、L、P、V或Y；
X6是P、G、A、L、V、I或N；
X7是A、Q、G、L、P、V、I、N或E；
X8是D、E、N、Q或Y；
X9是L、V、F、W、A、G、P、I或H；
X10是W、Y、F或Q；
X11是E或N；
X12是W、F、H或Y；
X13是I、V、F、E、K、A、G、L、P或Y；
X14是N、R、E、Q或D；
X15是K、R、E、V、W、H或D；
或
X1是I、V、A、G、L或P；
X2是H、M、K、R、E、Q、W或Y；
X3是V、F、A、G、L、P、I、Y或W；
X4是T、Q、S、N或Y；
X5是I、F、A、G、L、P、V或Y；
X6是P、G、A、L、V、I或N；
X7是A、Q、G、L、P、V、I、N或E；
X8是D、E、N、Q或Y；
X9是L、V、F、W、A、G、P、I或H；
X10是Y、F或Q；
X11是E或N；
X12是W、F、H或Y；
X13是I、V、F、E、K、A、G、L、P或Y；
X14是N、R、E、Q或D；
X15是K、R、E、V、W、H或D；
或
X1是I、V、A、G、L或P；
X2是H、M、K、R、E、Q、W或Y；
X3是V、F、A、G、L、P、I、Y或W；
X4是T、Q、S、N或Y；
X5是I、F、A、G、L、P、V或Y；
X6是P、G、A、L、V、I或N；
X7是A、Q、G、L、P、V、I、N或E；
X8是D、E、N、Q或Y；
X9是L、V、F、W、A、G、P、I或H；
X10是W、Y、F或Q；
X11是E或N；
X12是W、F、H或Y；
X13是V、F、E、K、A、G、L、P或Y；
X14是N、R、E、Q或D；
X15是K、R、E、V、W、H或D；
或
X1是I、V、A、G、L或P；
X2是H、M、K、R、E、Q、W或Y；
X3是V、F、A、G、L、P、I、Y或W；
X4是T、Q、S、N或Y；
X5是I、F、A、G、L、P、V或Y；
X6是P、G、A、L、V、I或N；
X7是A、Q、G、L、P、V、I、N或E；
X8是D、E、N、Q或Y；
X9是L、V、F、W、A、G、P、I或H；
X10是Y、F或Q；
X11是E或N；
X12是W、F、H或Y；
X13是V、F、E、K、A、G、L、P或Y；
X14是N、R、E、Q或D；
X15是K、R、E、V、W、H或D；
或
X1是I、V、A、G、L或P；
X2是H、M、K、R、E、Q、W或Y；
X3是V、F、A、G、L、P、I、Y或W；
X4是T、Q、S、N或Y；
X5是I、F、A、G、L、P、V或Y；
X6是P、G、A、L、V、I或N；
X7是A、Q、G、L、P、V、I、N或E；
X8是D、E、N、Q或Y；
X9是L、V、F、W、A、G、P、I或H；
X10是W、Y、F或Q；
X11是D、E或N；
X12是W、F、H或Y；
X13是I、V、F、E、K、A、G、L、P或Y；
X14是R、E、Q或D；
X15是R、E、V、W、H或D；
或
X1是V、A、G、L或P；
X2是H、M、K、R、E、Q、W或Y；
X3是V、F、A、G、L、P、I、Y或W；
X4是T、Q、S、N或Y；
X5是I、F、A、G、L、P、V或Y；
X6是P、G、A、L、V、I或N；
X7是A、Q、G、L、P、V、I、N或E；
X8是D、E、N、Q或Y；
X9是L、V、F、W、A、G、P、I或H；
X10是W、Y、F或Q；
X11是D、E或N；
X12是W、F、H或Y；
X13是I、V、F、E、K、A、G、L、P或Y；
X14是R、E、Q或D；
X15是R、E、V、W、H或D；
或
X1是I、V、A、G、L或P；
X2是M、K、R、E、Q、W或Y；
X3是V、F、A、G、L、P、I、Y或W；
X4是T、Q、S、N或Y；
X5是I、F、A、G、L、P、V或Y；
X6是P、G、A、L、V、I或N；
X7是A、Q、G、L、P、V、I、N或E；
X8是D、E、N、Q或Y；
X9是L、V、F、W、A、G、P、I或H；
X10是W、Y、F或Q；
X11是D、E或N；
X12是W、F、H或Y；
X13是I、V、F、E、K、A、G、L、P或Y；
X14是R、E、Q或D；
X15是R、E、V、W、H或D；
5.如权利要求1至4所述的肽，其中在式(I)中，X1是V。
6.如权利要求1或2所述的式(I)的肽，其具有选自以下的氨基酸序列：SEQ ID N.2、SEQID N.3、SEQ ID N.4、SEQ ID N.5、SEQ ID N.6、SEQ ID N.7、SEQ ID N.8、SEQ ID N.9、SEQID N.10、SEQ ID N.11、SEQ ID N.12、SEQ ID N.13、SEQ ID N.14、SEQ ID N.15、SEQ IDN.16、SEQ ID N.17、SEQ ID N.18、SEQ ID N.42、SEQ ID N.111、SEQ ID N.112、SEQ IDN.113、SEQ ID N.114、SEQ ID N.115、SEQ ID N.116、SEQ ID N.117、SEQ ID N.118、SEQ IDN.119、SEQ ID N.120、SEQ ID N.121、SEQ ID N.122、SEQ ID N.123、SEQ ID N.124、SEQ IDN.125、SEQ ID N.126、SEQ ID N.127、SEQ ID N.128、SEQ ID N.129、SEQ ID N.130、SEQ IDN.131、SEQ ID N.132、SEQ ID N.133、SEQ ID N.134、SEQ ID N.135、SEQ ID N.136、SEQ IDN.137、SEQ ID N.138、SEQ ID N.139、SEQ ID N.140、SEQ ID N.141、SEQ ID N.142、SEQ IDN.143、SEQ ID N.144、SEQ ID N.145、SEQ ID N.146、SEQ ID N.147、SEQ ID N.148、SEQ IDN.149、SEQ ID N.150、SEQ ID N.151、SEQ ID N.152、SEQ ID N.153、SEQ ID N.154、SEQ IDN.155、SEQ ID N.158、SEQ ID N.159、SEQ ID N.160、SEQ ID N.161、SEQ ID N.162、SEQ IDN.163、SEQ ID N.164、SEQ ID N.165、SEQ ID N.166、SEQ ID N.167、SEQ ID N.168,、SEQID N.169、SEQ ID N.170、SEQ ID N.171、SEQ ID N.172、SEQ ID N.173、SEQ ID N.174、SEQID N.175、SEQ ID N.176、SEQ ID N.177、SEQ ID N.178、SEQ ID N.179、SEQ ID N.180、SEQID N.181、SEQ ID N.182、SEQ ID N.183、SEQ ID N.184、SEQ ID N.185、SEQ ID N.186、SEQID N.187、SEQ ID N.188、SEQ ID N.189、SEQ ID N.190、SEQ ID N.191、SEQ ID N.192、SEQID N.193、SEQ ID N.194、SEQ ID N.195、SEQ ID N.196、SEQ ID N.197、SEQ ID N.198、SEQID N.200、SEQ ID N.201、SEQ ID N.202、SEQ ID N.203、SEQ ID N.204、SEQ ID N.205、SEQID N.206、SEQ ID N.207、SEQ ID N.208、SEQ ID N.209、SEQ ID N.210、SEQ ID N.211、SEQID N.212、SEQ ID N.213、SEQ ID N.214、SEQ ID N.215、SEQ ID N.216、SEQ ID N.217、SEQID N.218、SEQ ID N.219、SEQ ID N.220、SEQ ID N.221、SEQ ID N.222、SEQ ID N.223、SEQID N.224、SEQ ID N.225、SEQ ID N.226、SEQ ID N.227、SEQ ID N.228、SEQ ID N.229、SEQID N.230、SEQ ID N.231、SEQ ID N.232、SEQ ID N.233、SEQ ID N.234、SEQ ID N.235、SEQID N.236、SEQ ID N.237、SEQ ID N.238、SEQ ID N.239、SEQ ID N.240、SEQ ID N.241、SEQID N.242、SEQ ID N.243、SEQ ID N.244、SEQ ID N.245、SEQ ID N.246、SEQ ID N.247、SEQID N.248、SEQ ID N.249、SEQ ID N.250、SEQ ID N.251、SEQ ID N.252、SEQ ID N.253、SEQID N.254、SEQ ID N.255、SEQ ID N.256、SEQ ID N.257。
7.一种肽，其具有由权利要求1至6所述的肽的序列和在所述序列的C末端和/或N末端的序列A组成的氨基酸序列，所述序列A具有式(III)的氨基酸序列
(III)Y1-Y2-Y3-Y4-Y5-Y6-Y7-Y8-Y9-Y10-Y11-Y12-Y13-Y14-Y15-Y16
其中：
Y1是A、T、V、K、R、I、L、X或G；
Y2是R、W、P、E、Q或A；
Y3是K、W、G、T、I、R或P；
Y4是K、T、E、W、A、R、D、G、X或F；
Y5是A、E、T、G、W、I、R、P或V；
Y6是A、W、E、R、G、P或不存在；
Y7是K、S、W、T、F、R、V、G或不存在；
Y8是A、Q、W、R、G或不存在；
Y9是N、G或不存在；
Y10是R或不存在；
Y11是R或不存在；
Y12是M或不存在；
Y13是K或不存在。
Y14是W或不存在；
Y15是K或不存在；
Y16是K或不存在。
8.如权利要求7所述的肽，其具有SEQ ID N.21、SEQ ID N.22、SEQ ID N.23、SEQ IDN.24、SEQ ID N.25、SEQ ID N.26、SEQ ID N.27、SEQ ID N.28、SEQ ID N.31、SEQ ID N.32、SEQ ID N.33SEQ ID N.34、SEQ ID N.35、SEQ ID N.36、SEQ ID N 37、SEQ ID N 38、SEQ IDN 39、SEQ ID N 40的序列。
9.一种肽，其具有由权利要求1至6所述的肽的序列和在所述序列的C末端和/或N末端的序列(A)m组成的氨基酸序列，其中A是选自R、K、G、E、Q或A，优选R、K、G、E或A的氨基酸，并且m是1至10的整数。
10.如权利要求9所述的肽，其具有SEQ ID N.19、SEQ ID N.20、SEQ ID N.29、SEQ IDN.30、SEQ ID N.43的序列。
11.如权利要求1至10所述的肽，其在C末端和/或N末端结合至保护性帽基团，优选地，结合至C末端的保护性帽基团选自酰胺、醛、酯、对硝基苯胺、7-氨基-4-甲基香豆素，并且结合至N末端的保护性帽基团选自乙酰基、甲酰基、焦谷氨酰基、脂肪酸、尿素、氨基甲酸酯磺酰胺、烷基胺。
12.一种二聚体，其由两个如权利要求1至11所述的肽形成。
13.如权利要求12所述的二聚体，其中所述肽通过聚乙烯间隔子连接。
14.一种生物缀合物，其包含权利要求1至10所述的肽和生物分子，优选地，所述分子结合至所述肽的N末端和/或C末端。
15.如权利要求14所述的生物缀合物，其中所述生物分子优选选自癸酸、己酸、抗坏血酸、NAG-NAM、NAG、NAM、透明质酸、海藻酸、几丁质、(GalNAc)2、Gal-α1、3-GalNAc和三半乳糖醛酸。
16.一种药物组合物，其包含权利要求1至11所述的肽、权利要求12或13所述的二聚体、权利要求14或15所述的生物缀合物和至少一种药学上可接受的赋形剂。
17.如权利要求1至11所述的肽、如权利要求12或13所述的二聚体、或如权利要求14或15所述的生物缀合物，其用于治疗和/或预防选自以下的疾病：类风湿性关节炎、多发性硬化症、克罗恩病、系统性红斑狼疮、哮喘、白塞氏病、高IgE综合征、强直性脊柱炎、银屑病、银屑病关节炎、类风湿性关节炎、干燥性角膜结膜炎、春季角膜结膜炎、基质疱疹性角膜炎、角膜同种异体移植排斥、角膜感染、疱疹病毒或铜绿假单胞菌性角膜炎和干眼症，优选银屑病或干眼症。
CN201980050055.4A 2018-07-27 2019-07-26 Il-17a结合肽及其医药用途 Pending CN112513064A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP18186029.7 2018-07-27
EP18186029.7A EP3599245A1 (en) 2018-07-27 2018-07-27 Il-17a binding polypeptides and medical uses thereof
PCT/EP2019/070265 WO2020021103A1 (en) 2018-07-27 2019-07-26 Il-17a binding peptides and medical uses thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN112513064A true CN112513064A (zh) 2021-03-16

Family

ID=63079805

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201980050055.4A Pending CN112513064A (zh) 2018-07-27 2019-07-26 Il-17a结合肽及其医药用途

Country Status (11)

Country Link
US (2) US11236129B2 (zh)
EP (2) EP3599245A1 (zh)
JP (2) JP2021531309A (zh)
KR (1) KR20210038918A (zh)
CN (1) CN112513064A (zh)
AU (1) AU2019311304B2 (zh)
BR (1) BR112021000899A2 (zh)
CA (1) CA3106500A1 (zh)
IL (1) IL280407A (zh)
SG (1) SG11202100568WA (zh)
WO (1) WO2020021103A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114751962A (zh) * 2022-03-17 2022-07-15 北京大学 订书肽、其制备方法及其制药用途

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3599245A1 (en) * 2018-07-27 2020-01-29 Dompé farmaceutici S.p.A. Il-17a binding polypeptides and medical uses thereof
US11069687B2 (en) 2019-03-06 2021-07-20 Micron Technology, Inc. Integrated assemblies having shield lines between digit lines, and methods of forming integrated assemblies
BR112022021962A2 (pt) 2020-04-30 2023-03-28 Janssen Pharmaceutica Nv Imidazopiridazinas como moduladores de il-17

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070249533A1 (en) * 2005-09-28 2007-10-25 Levin Steven D Il-17a and il-17f antagonists and methods of using the same
US20120308566A1 (en) * 2009-10-12 2012-12-06 David Andrew Martin Use of il-17 receptor a antigen binding proteins
CN106573964A (zh) * 2014-05-22 2017-04-19 皮里斯制药有限公司 新型特异性结合多肽及其用途

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1983E (fr) 1902-06-23 1903-11-24 Georges Houdin Nouveau conduit de fumée, dit "wagon resserré"
US6515173B1 (en) * 2000-01-13 2003-02-04 Idun Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of the ICE/ced-3 family of cysteine proteases
WO2014197471A1 (en) * 2013-06-03 2014-12-11 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. Histone deacetylase ( hdac) biomarkers in multiple myeloma
EP3599245A1 (en) * 2018-07-27 2020-01-29 Dompé farmaceutici S.p.A. Il-17a binding polypeptides and medical uses thereof

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070249533A1 (en) * 2005-09-28 2007-10-25 Levin Steven D Il-17a and il-17f antagonists and methods of using the same
US20120308566A1 (en) * 2009-10-12 2012-12-06 David Andrew Martin Use of il-17 receptor a antigen binding proteins
CN106573964A (zh) * 2014-05-22 2017-04-19 皮里斯制药有限公司 新型特异性结合多肽及其用途

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JOEY P. TING等: "Utilization of peptide phage display to investigate hotspots on IL-17A and what it means for drug discovery", 《PLOS ONE》, vol. 13, no. 1, pages 1 - 18 *
SHENPING LIU等: "Inhibiting complex IL-17A and IL-17RA interactions with a linear peptide", 《 SCIENTIFIC REPORTS》, no. 6, pages 1 - 11 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114751962A (zh) * 2022-03-17 2022-07-15 北京大学 订书肽、其制备方法及其制药用途
CN114751962B (zh) * 2022-03-17 2023-11-07 北京大学 订书肽、其制备方法及其制药用途

Also Published As

Publication number Publication date
SG11202100568WA (en) 2021-02-25
JP2024123044A (ja) 2024-09-10
US20220112244A1 (en) 2022-04-14
IL280407A (en) 2021-03-01
AU2019311304A1 (en) 2021-01-28
JP2021531309A (ja) 2021-11-18
KR20210038918A (ko) 2021-04-08
BR112021000899A2 (pt) 2022-04-12
WO2020021103A1 (en) 2020-01-30
US11236129B2 (en) 2022-02-01
US20210300969A1 (en) 2021-09-30
AU2019311304B2 (en) 2024-08-15
CA3106500A1 (en) 2020-01-30
EP3802563A1 (en) 2021-04-14
EP3599245A1 (en) 2020-01-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN112513064A (zh) Il-17a结合肽及其医药用途
JP6886816B2 (ja) 免疫系調節薬
KR102024186B1 (ko) 톨-유사 수용체(tlr) 억제를 위한 펩타이드 및 이를 포함하는 약학적 조성물
AU2010220781A1 (en) Antibodies and epitopes specific to misfolded prion protein
KR20170003203A (ko) 암세포 및 종양관련 대식세포를 동시에 표적하는 융합 펩타이드를 유효성분으로 포함하는 항암 및 암 전이 억제용 약학적 조성물
US20240294610A1 (en) Peptide for treating age-related macular degeneration
KR100943197B1 (ko) 모발성장을 촉진시키는 올리고펩타이드
US20120245091A1 (en) Polypeptide or fused protein thereof inhibiting the extravasation of white blood cells or the growth and/or metastasis of cancer cells
KR20230170884A (ko) 결핵균의 Rv2626c 단백질에서 유래한 패혈증 치료용 펩타이드
RU2798229C2 (ru) Il-17a-связывающие пептиды и их применение в медицине
US20210324026A9 (en) Modified immunomodulatory peptide
US7241731B2 (en) Oligopeptides for promoting hair growth
WO2021129362A1 (zh) Amhr2重组蛋白或融合蛋白在制备amh信号轴异常活化相关疾病治疗药物中的用途
KR20180099092A (ko) β1 인테그린 신호전달 억제 활성을 갖는 펩타이드 및 이를 포함하는 약학 조성물
EP3733692B1 (en) Interleukin-15 activity antagonist peptide
US20230203107A1 (en) Peptide for treating sepsis derived from rv3364c protein of mycobacterium tuberculosis
JP2008503596A (ja) ヘパリン結合ペプチド
EP1693070A1 (en) Procaspase 1 activation inhibitor
KR20240113459A (ko) 염증 조직에 대한 표적화 특이성을 갖는 인터루킨 2 키메라 구성체
US20170319650A1 (en) Maspin-based inhibition of osteoclast activity and promotion of bone formation
JP2003146997A (ja) オリゴペプチド
US20050008602A1 (en) Oligopeptides for promoting hair growth

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination