JP2021531309A - Il−17a結合ペプチドおよびその医学的使用 - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/08—Linear peptides containing only normal peptide links having 12 to 20 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
Abstract
Description
他に規定がない限り、本明細書で用いられる全ての技術用語、表記法、および他の科学的用語法は、本開示に関する当業者により一般的に理解されている意味をもつことを意図される。場合によっては、一般的に理解された意味をもつ用語が、明瞭さのためにおよび/または参照しやすくするために本明細書で定義される;したがって、本明細書におけるそのような定義の包含は、当技術分野において一般的に理解されているものに対する実質的な違いを表すと解釈されるべきではない。
本発明者らは、IL−17Aと高親和性で結合して、それのIL−RA受容体との相互作用を阻害することができるいくつかのペプチドを同定した。これらの化合物は、IL−17Aシグナル伝達の阻害剤として作用する。
式(I):
(I) X1−X2−X3−X4−X5−X6−X7−X8−X9−X10−X11−X12−X13−X14−X15
(式中、互いに独立に:
X1が、I、V、D、K、W、A、G、L、もしくはPであり;
X2が、H、M、K、N、R、E、Q、W、もしくはYであり;
X3が、V、F、A、G、L、P、I、Y、もしくはWであり;
X4が、T、Q、H、S、N、もしくはYであり;
X5が、I、F、A、G、L、P、V、もしくはYであり;
X6が、P、G、A、L、V、I、もしくはNであり;
X7が、A、Q、G、L、P、V、I、N、もしくはEであり;
X8が、D、E、N、Q、もしくはYであり;
X9が、L、V、F、W、A、G、P、I、もしくはHであり;
X10が、W、Y、F、もしくはQであり、またはそれが存在せず;
X11が、D、E、もしくはNであり、またはそれが存在せず;
X12が、W、F、V、H、もしくはYであり、またはそれが存在せず;
X13が、I、V、F、E、K、A、G、L、P、もしくはYであり、またはそれが存在せず;
X14が、N、R、E、F、Q、もしくはDであり、またはそれが存在せず;
X15が、K、R、E、F、V、W、H、もしくはDであり、またはそれが存在せず;
ただし、前記配列がIHVTIPADLWDWINK(配列番号1)でも、それの12〜14アミノ酸長のC末端切り詰め型配列IHVTIPADLWDWINでも、IHVTIPADLWDWIでもIHVTIPADLWDWでもないことを条件とする);
または式(II):
(II) an−DLSAVCWAFPWDPECH−bn’
(式中、互いに独立に:
a、bが、A、R、N、D、C、E、Q、G、H、I、L、K、M、F、P、S、T、W、Y、またはVから選択され;
n=0〜3の整数であり;
n’=0〜3の整数である)。
X1が、I、V、D、K、またはWであり;
X2が、H、M、K、またはNであり;
X3が、V、またはFであり;
X4が、T、Q、H、V、またはYであり;
X5が、I、またはFであり;
X6が、P、またはGであり;
X7が、A、またはQであり;
X8が、D、E、またはNであり;
X9が、L、V、F、またはWであり;
X10が、W、Y、もしくはFであり、またはそれが存在せず;
X11が、D、E、Nであり、またはそれが存在せず;
X12が、W、F、Vであり、またはそれが存在せず;
X13が、I、V、Fであり、またはそれが存在せず;
X14が、N、R、E、Fであり、またはそれが存在せず;
X15が、K、R、E、F、V、もしくはWであり、またはそれが存在せず;
ただし、前記配列がIHVTIPADLWDWINK(配列番号1)でも、それの12〜14アミノ酸長のC末端切り詰め型配列IHVTIPADLWDWINでも、IHVTIPADLWDWIでもIHVTIPADLWDWでもないことを条件とする。
X1が、I、V、A、G、L、またはPであり;
X2が、H、M、K、R、E、Q、W、またはYであり;
X3が、V、F、A、G、L、P、I、Y、またはWであり;
X4が、T、Q、S、N、またはYであり;
X5が、I、F、A、G、L、P、V、またはYであり;
X6が、P、G、A、L、V、I、またはNであり;
X7が、A、Q、G、L、P、V、I、N、またはEであり;
X8が、D、E、N、Q、またはYであり;
X9が、L、V、F、W、A、G、P、I、またはHであり;
X10が、W、Y、F、もしくはQであり、またはそれが存在せず;
X11が、D、E、もしくはNであり、またはそれが存在せず;
X12が、W、F、H、もしくはYであり、またはそれが存在せず;
X13が、I、V、F、E、K、A、G、L、P、もしくはYであり、またはそれが存在せず;
X14が、N、R、E、Q、もしくはD、またはそれが存在せず;
X15が、K、R、E、V、W、H、もしくはD、またはそれが存在せず;
ただし、前記配列がIHVTIPADLWDWINK(配列番号1)でも、それの12〜14アミノ酸長のC末端切り詰め型配列IHVTIPADLWDWINでも、IHVTIPADLWDWIでもIHVTIPADLWDWでもないことを条件とする。
X1が、I、V、もしくはLであり;
X2が、H、M、R、K、もしくはEであり;
X3が、V、F、もしくはIであり;
X4が、T、Q、S、Y、もしくはNであり;
X5が、I、F、もしくはVであり;
X6が、Pであり;
X7が、A、Q、もしくはLであり;
X8が、D、E、もしくはQであり;
X9が、L、W、F、V、もしくはIであり;
X10が、W、Y、もしくはFであり;
X11が、D、E、もしくはNであり;
X12が、W、もしくはFであり;
X13が、I、V、F、もしくはLであり;
X14が、N、R、Q、もしくはEであり;
X15が、K、R、H、もしくはEであり;
ただし、前記配列が、IHVTIPADLWDWINK(配列番号1)ではないことを条件とし;
または
X1が、I、もしくはVであり;
X2が、H、M、もしくはRであり;
X3が、V、もしくはFであり;
X4が、T、もしくはQであり;
X5が、I、F、もしくはVであり;
X6が、P、もしくはGであり;
X7が、A、もしくはQであり;
X8が、D、もしくはEであり;
X9が、Lであり;
X10が、W、もしくはYであり;
X11が、D、もしくはEであり;
X12が、Wであり;
X13が、I、もしくはVであり;
X14が、N、R、もしくはEであり;
X15が、K、R、もしくはEであり;
ただし、前記配列が、IHVTIPADLWDWINK(配列番号1)ではないことを条件とし;
または
X1が、I、もしくはVであり;
X2が、H、もしくはM,
X3が、Vであり;
X4が、Tであり;
X5が、Iであり;
X6が、Pであり;
X7が、Aであり;
X8が、Dであり;
X9が、L、W、F、V、もしくはIであり;
X10が、W、もしくはYであり;
X11が、D、もしくはEであり;
X12が、Wであり;
X13が、I、もしくはVであり;
X14が、N、R、もしくはEであり;
X15が、K、R、もしくはEであり;
ただし、前記配列が、IHVTIPADLWDWINK(配列番号1)ではないことを条件とし;
または
X1が、I、V、A、G、L、もしくはPであり;
X2が、M、K、R、E、Q、W、もしくはYであり;
X3が、V、F、A、G、L、P、I、Y、もしくはWであり;
X4が、T、Q、S、N、もしくはYであり;
X5が、I、F、A、G、L、P、V、もしくはYであり;
X6が、P、G、A、L、V、I、もしくはNであり;
X7が、A、Q、G、L、P、V、I、N、もしくはEであり;
X8が、D、E、N、Q、もしくはYであり;
X9が、L、V、F、W、A、G、P、I、もしくはHであり;
X10が、Y、F、もしくはQであり;
X11が、D、E、もしくはNであり;
X12が、W、F、H、もしくはYであり;
X13が、I、V、F、E、K、A、G、L、もしくはPであり;
X14が、N、R、E、Q、もしくはDであり;
X15が、K、R、E、V、W、H、もしくはDであり;
または
X1が、V、A、G、L、もしくはPであり;
X2が、H、M、K、R、E、Q、W、もしくはYであり;
X3が、V、F、A、G、L、P、I、Y、もしくはWであり;
X4が、T、Q、S、N、もしくはYであり;
X5が、I、F、A、G、L、P、V、もしくはYであり;
X6が、P、G、A、L、V、I、もしくはNであり;
X7が、A、Q、G、L、P、V、I、N、もしくはEであり;
X8が、D、E、N、Q、もしくはYであり;
X9が、L、V、F、W、A、G、P、I、もしくはHであり;
X10が、Y、F、もしくはQであり;
X11が、D、E、もしくはNであり;
X12が、W、F、H、もしくはYであり;
X13が、I、V、F、E、K、A、G、L、P、もしくはYであり;
X14が、N、R、E、Q、もしくはDであり;
X15が、K、R、E、V、W、H、もしくはDであり;
または
X1が、V、A、G、L、もしくはPであり;
X2が、M、K、R、E、Q、W、もしくはYであり;
X3が、V、F、A、G、L、P、I、Y、もしくはWであり;
X4が、T、Q、S、N、もしくはYであり;
X5が、I、F、A、G、L、P、V、もしくはYであり;
X6が、P、G、A、L、V、I、もしくはNであり;
X7が、A、Q、G、L、P、V、I、N、もしくはEであり;
X8が、D、E、N、Q、もしくはYであり;
X9が、L、V、F、W、A、G、P、I、もしくはHであり;
X10が、Y、F、もしくはQであり;
X11が、D、E、もしくはNであり;
X12が、W、F、H、もしくはYであり;
X13が、I、V、F、E、K、A、G、L、P、もしくはYであり;
X14が、N、R、E、Q、もしくはDであり;
X15が、K、R、E、V、W、H、もしくはDであり;
または
X1が、V、A、G、L、もしくはPであり;
X2が、H、M、K、R、E、Q、W、もしくはYであり;
X3が、V、F、A、G、L、P、I、Y、もしくはWであり;
X4が、T、Q、S、N、もしくはYであり;
X5が、I、F、A、G、L、P、V、もしくはYであり;
X6が、P、G、A、L、V、I、もしくはNであり;
X7が、A、Q、G、L、P、V、I、N、もしくはEであり;
X8が、D、E、N、Q、もしくはYであり;
X9が、L、V、F、W、A、G、P、I、もしくはHであり;
X10が、W、Y、F、もしくはQであり;
X11が、D、E、もしくはNであり;
X12が、W、F、H、もしくはYであり;
X13が、V、F、E、K、A、G、L、P、もしくはYであり;
X14が、N、R、E、Q、もしくはDであり;
X15が、K、R、E、V、W、H、もしくはDであり;
または
X1が、I、V、A、G、L、もしくはPであり;
X2が、M、K、R、E、Q、W、もしくはYであり;
X3が、V、F、A、G、L、P、I、Y、もしくはWであり;
X4が、T、Q、S、N、もしくはYであり;
X5が、I、F、A、G、L、P、V、もしくはYであり;
X6が、P、G、A、L、V、I、もしくはNであり;
X7が、A、Q、G、L、P、V、I、N、もしくはEであり;
X8が、D、E、N、Q、もしくはYであり;
X9が、L、V、F、W、A、G、P、I、もしくはHであり;
X10が、W、Y、F、もしくはQであり;
X11が、D、E、もしくはNであり;
X12が、W、F、H、もしくはYであり;
X13が、V、F、E、K、A、G、L、P、もしくはYであり;
X14が、N、R、E、Q、もしくはDであり;
X15が、K、R、E、V、W、H、もしくはDであり;
または
X1が、I、V、A、G、L、もしくはPであり;
X2が、H、M、K、R、E、Q、W、もしくはYであり;
X3が、V、F、A、G、L、P、I、Y、もしくはWであり;
X4が、T、Q、S、N、もしくはYであり;
X5が、I、F、A、G、L、P、V、もしくはYであり;
X6が、P、G、A、L、V、I、もしくはNであり;
X7が、A、Q、G、L、P、V、I、N、もしくはEであり;
X8が、D、E、N、Q、もしくはYであり;
X9が、L、V、F、W、A、G、P、I、もしくはHであり;
X10が、Y、F、もしくはQであり;
X11が、D、E、もしくはNであり;
X12が、W、F、H、もしくはYであり;
X13が、V、F、E、K、A、G、L、P、もしくはYであり;
X14が、N、R、E、Q、もしくはDであり;
X15が、K、R、E、V、W、H、もしくはDであり;
または
X1が、I、V、A、G、L、もしくはPであり;
X2が、M、K、R、E、Q、W、もしくはYであり;
X3が、V、F、A、G、L、P、I、Y、もしくはWであり;
X4が、T、Q、S、N、もしくはYであり;
X5が、I、F、A、G、L、P、V、もしくはYであり;
X6が、P、G、A、L、V、I、もしくはNであり;
X7が、A、Q、G、L、P、V、I、N、もしくはEであり;
X8が、D、E、N、Q、もしくはYであり;
X9が、L、V、F、W、A、G、P、I、もしくはHであり;
X10が、Y、F、もしくはQであり;
X11が、D、E、もしくはNであり;
X12が、W、F、H、もしくはYであり;
X13が、V、F、E、K、A、G、L、P、もしくはYであり;
X14が、N、R、E、Q、もしくはDであり;
X15が、K、R、E、V、W、H、もしくはDであり;
または
X1が、V、A、G、L、もしくはPであり;
X2が、H、M、K、R、E、Q、W、もしくはYであり;
X3が、V、F、A、G、L、P、I、Y、もしくはWであり;
X4が、T、Q、S、N、もしくはYであり;
X5が、I、F、A、G、L、P、V、もしくはYであり;
X6が、P、G、A、L、V、I、もしくはNであり;
X7が、A、Q、G、L、P、V、I、N、もしくはEであり;
X8が、D、E、N、Q、もしくはYであり;
X9が、L、V、F、W、A、G、P、I、もしくはHであり;
X10が、Y、F、もしくはQであり;
X11が、D、E、もしくはNであり;
X12が、W、F、H、もしくはYであり;
X13が、V、F、E、K、A、G、L、P、もしくはYであり;
X14が、N、R、E、Q、もしくはDであり;
X15が、K、R、E、V、W、H、もしくはDであり;
または
X1が、V、A、G、L、もしくはPであり;
X2が、M、K、R、E、Q、W、もしくはYであり;
X3が、V、F、A、G、L、P、I、Y、もしくはWであり;
X4が、T、Q、S、N、もしくはYであり;
X5が、I、F、A、G、L、P、V、もしくはYであり;
X6が、P、G、A、L、V、I、もしくはNであり;
X7が、A、Q、G、L、P、V、I、N、もしくはEであり;
X8が、D、E、N、Q、もしくはYであり;
X9が、L、V、F、W、A、G、P、I、もしくはHであり;
X10が、Y、F、もしくはQであり;
X11が、D、E、もしくはNであり;
X12が、W、F、H、もしくはYであり;
X13が、V、F、E、K、A、G、L、P、もしくはYであり;
X14が、N、R、E、Q、もしくはDであり;
X15が、K、R、E、V、W、H、もしくはDであり;
または
X1が、I、V、A、G、L、もしくはPであり;
X2が、M、K、N、R、E、Q、W、もしくはYであり;
X3が、V、F、A、G、L、P、I、Y、もしくはWであり;
X4が、T、Q、S、N、もしくはYであり;
X5が、I、F、A、G、L、P、V、もしくはYであり;
X6が、P、G、A、L、V、I、もしくはNであり;
X7が、A、Q、G、L、P、V、I、N、もしくはEであり;
X8が、D、E、N、Q、もしくはYであり;
X9が、L、V、F、W、A、G、P、I、もしくはHであり;
X10が、W、Y、F、もしくはQであり;
X11が、E、もしくはNであり;
X12が、W、F、H、もしくはYであり;
X13が、I、V、F、E、K、A、G、L、P、もしくはYであり;
X14が、N、R、E、Q、もしくはDであり;
X15が、K、R、E、V、W、H、もしくはDであり;
または
X1が、I、V、A、G、L、もしくはPであり;
X2が、H、M、K、N、R、E、Q、W、もしくはYであり;
X3が、V、F、A、G、L、P、I、Y、もしくはWであり;
X4が、T、Q、S、N、もしくはYであり;
X5が、I、F、A、G、L、P、V、もしくはYであり;
X6が、P、G、A、L、V、I、もしくはNであり;
X7が、A、Q、G、L、P、V、I、N、もしくはEであり;
X8が、D、E、N、Q、もしくはYであり;
X9が、L、V、F、W、A、G、P、I、もしくはHであり;
X10が、W、Y、F、もしくはQであり;
X11が、E、もしくはNであり;
X12が、W、F、H、もしくはYであり;
X13が、I、V、F、E、K、A、G、L、P、もしくはYであり;
X14が、N、R、E、Q、もしくはDであり;
X15が、K、R、E、V、W、H、もしくはDであり;
または
X1が、V、A、G、L、もしくはPであり;
X2が、M、K、N、R、E、Q、W、もしくはYであり;
X3が、V、F、A、G、L、P、I、Y、もしくはWであり;
X4が、T、Q、S、N、もしくはYであり;
X5が、I、F、A、G、L、P、V、もしくはYであり;
X6が、P、G、A、L、V、I、もしくはNであり;
X7が、A、Q、G、L、P、V、I、N、もしくはEであり;
X8が、D、E、N、Q、もしくはYであり;
X9が、L、V、F、W、A、G、P、I、もしくはHであり;
X10が、W、Y、F、もしくはQであり;
X11が、E、もしくはNであり;
X12が、W、F、H、もしくはYであり;
X13が、I、V、F、E、K、A、G、L、P、もしくはYであり;
X14が、N、R、E、Q、もしくはDであり;
X15が、K、R、E、V、W、H、もしくはDであり;
または
X1が、I、V、A、G、L、もしくはPであり;
X2が、H、M、K、R、E、Q、W、もしくはYであり;
X3が、V、F、A、G、L、P、I、Y、もしくはWであり;
X4が、T、Q、S、N、もしくはYであり;
X5が、I、F、A、G、L、P、V、もしくはYであり;
X6が、P、G、A、L、V、I、もしくはNであり;
X7が、A、Q、G、L、P、V、I、N、もしくはEであり;
X8が、D、E、N、Q、もしくはYであり;
X9が、L、V、F、W、A、G、P、I、もしくはHであり;
X10が、Y、F、もしくはQであり;
X11が、E、もしくはNであり;
X12が、W、F、H、もしくはYであり;
X13が、I、V、F、E、K、A、G、L、P、もしくはYであり;
X14が、N、R、E、Q、もしくはDであり;
X15が、K、R、E、V、W、H、もしくはDであり;
または
X1が、I、V、A、G、L、もしくはPであり;
X2が、H、M、K、R、E、Q、W、もしくはYであり;
X3が、V、F、A、G、L、P、I、Y、もしくはWであり;
X4が、T、Q、S、N、もしくはYであり;
X5が、I、F、A、G、L、P、V、もしくはYであり;
X6が、P、G、A、L、V、I、もしくはNであり;
X7が、A、Q、G、L、P、V、I、N、もしくはEであり;
X8が、D、E、N、Q、もしくはYであり;
X9が、L、V、F、W、A、G、P、I、もしくはHであり;
X10が、W、Y、F、もしくはQであり;
X11が、E、もしくはNであり;
X12が、W、F、H、もしくはYであり;
X13が、V、F、E、K、A、G、L、P、もしくはYであり;
X14が、N、R、E、Q、もしくはDであり;
X15が、K、R、E、V、W、H、もしくはDであり;
または
X1が、I、V、A、G、L、もしくはPであり;
X2が、H、M、K、R、E、Q、W、もしくはYであり;
X3が、V、F、A、G、L、P、I、Y、もしくはWであり;
X4が、T、Q、S、N、もしくはYであり;
X5が、I、F、A、G、L、P、V、もしくはYであり;
X6が、P、G、A、L、V、I、もしくはNであり;
X7が、A、Q、G、L、P、V、I、N、もしくはEであり;
X8が、D、E、N、Q、もしくはYであり;
X9が、L、V、F、W、A、G、P、I、もしくはHであり;
X10が、Y、F、もしくはQであり;
X11が、E、もしくはNであり;
X12が、W、F、H、もしくはYであり;
X13が、V、F、E、K、A、G、L、P、もしくはYであり;
X14が、N、R、E、Q、もしくはDであり;
X15が、K、R、E、V、W、H、もしくはDであり;
または
X1が、I、V、A、G、L、もしくはPであり;
X2が、H、M、K、R、E、Q、W、もしくはYであり;
X3が、V、F、A、G、L、P、I、Y、もしくはWであり;
X4が、T、Q、S、N、もしくはYであり;
X5が、I、F、A、G、L、P、V、もしくはYであり;
X6が、P、G、A、L、V、I、もしくはNであり;
X7が、A、Q、G、L、P、V、I、N、もしくはEであり;
X8が、D、E、N、Q、もしくはYであり;
X9が、L、V、F、W、A、G、P、I、もしくはHであり;
X10が、W、Y、F、もしくはQであり;
X11が、D、E、もしくはNであり;
X12が、W、F、H、もしくはYであり;
X13が、I、V、F、E、K、A、G、L、P、もしくはYであり;
X14が、R、E、Q、もしくはDであり;
X15が、R、E、V、W、H、もしくはDであり;
または
X1が、V、A、G、L、もしくはPであり;
X2が、H、M、K、R、E、Q、W、もしくはYであり;
X3が、V、F、A、G、L、P、I、Y、もしくはWであり;
X4が、T、Q、S、N、もしくはYであり;
X5が、I、F、A、G、L、P、V、もしくはYであり;
X6が、P、G、A、L、V、I、もしくはNであり;
X7が、A、Q、G、L、P、V、I、N、もしくはEであり;
X8が、D、E、N、Q、もしくはYであり;
X9が、L、V、F、W、A、G、P、I、もしくはHであり;
X10が、W、Y、F、もしくはQであり;
X11が、D、E、もしくはNであり;
X12が、W、F、H、もしくはYであり;
X13が、I、V、F、E、K、A、G、L、P、もしくはYであり;
X14が、R、E、Q、もしくはDであり;
X15が、R、E、V、W、H、もしくはDであり;
または
X1が、I、V、A、G、L、もしくはPであり;
X2が、M、K、R、E、Q、W、もしくはYであり;
X3が、V、F、A、G、L、P、I、Y、もしくはWであり;
X4が、T、Q、S、N、もしくはYであり;
X5が、I、F、A、G、L、P、V、もしくはYであり;
X6が、P、G、A、L、V、I、もしくはNであり;
X7が、A、Q、G、L、P、V、I、N、もしくはEであり;
X8が、D、E、N、Q、もしくはYであり;
X9が、L、V、F、W、A、G、P、I、もしくはHであり;
X10が、W、Y、F、もしくはQであり;
X11が、D、E、もしくはNであり;
X12が、W、F、H、もしくはYであり;
X13が、I、V、F、E、K、A、G、L、P、もしくはYであり;
X14が、R、E、Q、もしくはDであり;
X15が、R、E、V、W、H、もしくはDである。
(III) Y1−Y2−Y3−Y4−Y5−Y6−Y7−Y8−Y9−Y10−Y11−Y12−Y13−Y14−Y15−Y16
(式中:
Y1が、A、T、V、K、R、I、L、X、またはGであり;
Y2が、R、W、P、E、Q、またはAであり;
Y3が、K、W、G、T、I、R、またはPであり;
Y4が、K、T、E、W、A、R、D、G、X、またはFであり;
Y5が、A、E、T、G、W、I、R、P、またはVであり;
Y6が、A、W、E、R、G、P、または不在であり;
Y7が、K、S、W、T、F、R、V、G、または不在であり;
Y8が、A、Q、W、R、G、または不在であり;
Y9が、N、G、または不在であり;
Y10が、R、または不在であり;
Y11が、R、または不在であり;
Y12が、M、または不在であり;
Y13が、K、または不在であり;
Y14が、W、または不在であり;
Y15が、K、または不在であり;
Y16が、K、または不在である)。
(IV) [生体分子またはキャップ]a−[リンカー]b−(配列A)n−Am−[ペプチド]−A’m’−(配列A)n’−[リンカー]b’−[生体分子またはキャップ]a’
(式中、互いに独立に:
a=0または1;
b=0または1;
a’=0または1;
b’=0または1;
m=0〜10;
m’=0〜10;
n=0または5;
n’=0または5である)、
ならびに
ペプチドが、式(I)または式(II)によるポリペプチドであり;
AまたはA’が、m回またはm’回繰り返される、R、K、G、E、またはAから選択される1個のアミノ酸であり;
および配列Aが、上記の式(III)の配列を含み;
生体分子が、互いに独立に、カプロン酸、アスコルビン酸、NAG−NAM、NAG、NAM、ヒアルロン酸、アルギン酸、キチン、(GalNAc)2、Gal−α1,3−GalNAc、またはトリガラクツロン酸であり;
キャップが、互いに独立に、アミド、アルデヒド、エステル、p−ニトロアニリド、7−アミノ−4−メチルクマリン、アセチル、ホルミル、ピログルタミル、または脂肪酸であり;
リンカーが、互いに独立に、4−アミノ酪酸、β−アラニン、2−アミノエトキシ−酢酸、5−アミノ吉草酸、6−アミノカプロン酸、8−アミノ−3,6−ジオキサオクタン酸、12−アミノ−4,7,10−トリオキサドデカン酸、15−アミノ−4,7,10,13−テトラオキサペンタ−デカン酸、またはトリオキサトリデカン−スクシナミン酸である。
[生体分子またはキャップ]−[リンカー]−(配列A)−A−[ペプチド]−;
[生体分子またはキャップ]−(配列A)−A−[ペプチド]−;
[生体分子またはキャップ]−−A−[ペプチド]−;
[生体分子またはキャップ]−[ペプチド]−;
−[ペプチド]−Am’−(配列A)n’−[生体分子またはキャップ]a’;
−[ペプチド]−Am’−[生体分子またはキャップ]a’;
−[ペプチド]−[生体分子またはキャップ]a’
ペプチド合成および精製:
本発明者らは、入手可能な結晶学的データ(PDB 5h13、PDB 5vb9、およびPDB 4hsa)(Liu et al. Nat Commun 2013, 4, 1888、Liu et al. Sci Rep 2016, 6: 30859、Liu et al. Sci Rep 2016, 6, 26071、Ting, Tung et al. Plos One 2018, 13(1): e01908502018)の使用によりIL−17Aの相同性モデルを開発した。本発明者らのモデルにおいて、本発明者らはまた、Schrodinger Maestroマクロモデルパッケージソフトに実装されているようなDesmondソフトウェアで実施される分子動力学シミュレーションを通して、その結晶において解像されていないループおよび最適化モデルを再創造した。全ての分子シミュレーションは、システム安定性を保証するために1マイクロ秒間で実行された。
全ての化学物質を購入し、さらなる精製なしに使用した。
前記ペプチドを、樹脂から切断し、必要な場合、トリフルオロ酢酸/1,2−エタンジチオール/チオアニソール/フェノール/H2O/トリイソプロピルシランの68.5/10/10/5/3.5/1 v/vの比での混合物を切断溶液として用いることにより脱保護した。100mgの樹脂あたり3mlの切断溶液を用いた。完全な脱保護は、30℃で4時間の撹拌下で達成された。切断反応後、混合物におけるペプチドを、冷たいジエチルエーテル中に沈殿させ、50℃、真空中で乾燥させた。
表1の配列番号41のペプチドにおけるジスルフィド結合形成は、そのペプチドの混合物DMSO/H2O(20/80、v/v)におけるインキュベーションにより得られ、それは、RP−HPLC、MS、および遊離スルフヒドリル検出(DTNB方法)によりモニターされた。
粗ペプチド試料を、C18カラム(10μm、100Å、50×250mm)を用いた調製用RP−HPLC(Agilent)により精製した。25mL/分の流速における溶媒A(水中0.1%TFA、2%CH3CN)および溶媒B(90%CH3CN/H2O)からなる溶媒系を溶出のために用い、吸光度を220nmで検出した。溶媒を凍結乾燥により除去した。最終産物を、MALDI−TOF−MSにより特徴づけ、その材料の純度を分析用RP−HPLC(C18 − 250mm×4.6mm I.D.、1mL/分の流速)により評価し、吸光度を220nmで検出した。
NAMおよび/またはNAGバイオコンジュゲート化ペプチドBIO−1、BIO−2、およびBIO−3の調製
バイオコンジュゲート化ペプチドBIO−1、BIO−2、およびBIO−3を、以下の手順に従って、ペプチド42または43のコンジュゲーション反応により調製した。
全ての反応を、N2雰囲気下で実施した。NMRスペクトルを、Brucker 400 MHz機器において実行した。HPLC−UV分析は、G1311B Agilent 1260クォータナリポンプ、G1329B Agilent 1260オートサンプラー、G1315C Agilent 1260ダイオードアレイ検出器、およびG1316A Agilent 1260カラムサーモスタットモジュールを備えたAgilent 1260 Infinityシステムにおいて得られた。Phenomenex GEMINI C18 150×4.6mm2(5μm)カラムを用いた。移動相Aは、1.0mL/分での流速での、0.05%TFAを含むMilliQ水であり、Bは、0.05%TFAを含むHPLCグレードのアセトニトリルであった。HPLCシステムは、ポジティブイオンモードで操作されるAgilent四重極6120 LC/MS質量分析計と連結された。イオンは、エレクトロスプレーイオン化イオン源を用いて生成された。取得データは、Agilent Chemstationソフトウェアで処理された。
塩化トリクロロエトキシカルボニル(2.1mL、15.3mmol)を、水(30mL)中塩酸D−グルコサミン(3g、13.9mmol)およびNaHCO3(3.5g、41.7mmol)の激しく撹拌された溶液へ室温で滴下した。その混合物を2時間、撹拌し、その後、1M HClで中和し、濃縮し、真空中で乾燥させた。2−デオキシ−2−(2,2,2−トリクロロエトキシカルボニルアミノ)−a−D−グルコピラノシド(中間体A)を得た。
クロロギ酸アリル(6.6mL、62.2mmol)を、水(61mL)中塩酸D−グルコサミン(12.2g、56.6mmol)およびNaHCO3(14.3g、169.7mmol)の激しく撹拌された溶液に室温で滴下した。その混合物を、2時間、撹拌し、その後、1M HClで中和し、濃縮し、真空中で乾燥させた。粗2−デオキシ−2−(アリルオキシカルボニルアミノ)−a−D−グルコピラノシド(中間体D)が得られた。その生成物を、さらなる精製なしで次の反応段階に用いた。中間体D(14.9g、56.6mmol)を、ベンジルアルコール(89mL)中に溶解し、塩化アセチル(15.4mL、215.2mmol)を、0℃で滴下した。80℃で3時間の撹拌後、その反応混合物を、冷たい飽和NaHCO3水溶液(20ml)で急冷し、さらに30分間、撹拌した。冷たい水およびジエチルエーテルを加え、その反応混合物を、30分間、撹拌した。その2つの相を分離させ、水相を濃縮し、真空中で乾燥させた。30mlの水および200mlのエチルエーテルを、沈殿物の形成まで加え、その沈殿物を、濾過し、冷たいジエチルエーテルで数回、洗浄した(ベンジルアルコールの痕跡が全く検出されなくなるまで)。ベンジル 2−デオキシ−2−(アリルオキシカルボニルアミノ)−a−D−グルコピラノシド(中間体E)が白色固体として得られ(11g、55%)、さらなる精製なしで次の反応段階に直接、用いた。塩化亜鉛(4.2g、31.1mmol)を、ベンズアルデヒド(55mL)中の中間体E(11g、31.1mmol)の溶液および4Å MS(4.9g)に加えた。2時間後、さらに塩化亜鉛(4.2g、31.1mmol)を加えた。室温で一晩、撹拌後、その反応混合物を、飽和NaHCO3水溶液(70mL)、石油エーテル(420mL)で処理し、10分間、撹拌した。その沈殿物を濾過し、石油エーテルで洗浄し、DCM中に溶解した。その有機溶液を、飽和NaHCO3水溶液、水、および飽和NaCl溶液で抽出し、乾燥させ、濃縮した。その粗生成物をIsolera(DCM/EtOAc)により精製して、白色固体としてベンジル 2−デオキシ−4,6−O−ベンジリデン−2−(アリルオキシカルボニルアミノ)−a−D−グルコピラノシド(中間体F)を得た(2.75g、20%)。
4Åモレキュラーシーブ(200mg)と共にdry DCM(55mL)中に懸濁した、供与体(1.6g、2.6mmol)および受容体(1.1g、1.73mmol)を、−15℃において、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル(TMSOTf、188μL、1.04mmol)で処理した。20分間の撹拌後、さらに0.75当量の供与体および0.3当量のTMSOTfを加えた。20分間の撹拌後、さらに0.75当量の供与体および0.3当量のTMSOTfを加えた。その後、その混合物を、NaHCO3の冷たい飽和溶液(15mL)で急冷し、DCM(60mL)で抽出した。有機層を、飽和NaHCO3水溶液および飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。その残留物を、Isolera逆相(H2O/ACN中性相)により精製して、白色の泡として、ベンジル 6−O−ベンジル−4−O−[2−デオキシ−3−O−アセチル−4,6−O−ベンジリデン−2−(2,2,2−トリクロロエトキシカルボニルアミノ)−b−D−グルコピラノシル]−2−デオキシ−3−O−[(R)−1’−エトキシカルボニルエチル]−2−(2,2,2−トリクロロエトキシカルボニルアミノ)−a−D−グルコピラノシド(中間体L)を得た(1.2g、62.9%)。
Swaminathan et al., Proc Natl Acad Sci USA. 2006, 17;103 (3):684-9に記載された手順により、NAM−ペプチドおよびペプチド−NAGの合成を、ペプチドアンカリング化樹脂から開始して実施し(実施例1)、そのペプチドは、それぞれ、配列番号42のペプチド(BIO−1について)または配列番号43のペプチド(BIO−2について)であり、供与体および受容体は上記の分子であった。
カプリン酸バイオコンジュゲートBIO−4の合成
カプリン酸でキャップされたペプチドを、カプリン酸でキャップされたN末端アミンを用いることにより実施例1に記載された手順に従って合成した。
アスコルビン酸バイオコンジュゲートBIO−5の合成
5,6−O−イソプロピリデン−L−アスコルビン酸(iASA)を、Jungの方法(Jung, M. E.; Shaw, T. J. J. Am. Chem. Soc. 1980, 102, 6304)により合成した。活性化のために、CDI(10当量)を、ペプチドアンカリング化樹脂に2時間、加えた。樹脂からの切断後のペプチドのN末端アミンの活性化を、以下の条件を用いるRP−HPLCにより、確認した:AからBへ(A:H2O中0.1%TFA、B:CH3CN中0.1%TFA;30分間に渡って0%から60%へのB、1.0mL/分の流速);検出、UV 230nm。次に、iASAを、その活性化ペプチドアンカリング化樹脂に導入した。その生成物を50%TFA/DCM(v/v)で1時間処理することにより樹脂から分離した。樹脂を濾過し、濾液を、高真空中で濃縮し、冷たいジエチルエーテルで沈殿させた。生じたバイオコンジュゲートBIO−5の構造を、溶出剤として0.1%ギ酸/メタノールを250μL/分の流速で30分間に渡って用いるLC/MSにより確認し、230nmにおいてモニターした。
IL−17Aに対する応答におけるIL−17RA/IL−17RC二量体化アッセイ
表7のペプチドを、IL−17Aのそれの受容体への結合およびその後のIL−17RAとIL−17RCの相互作用を阻害する能力について試験した。
ヒト分化型Th17細胞における表現型アッセイおよび生死判別アッセイ
本発明のペプチドの、眼科的または皮膚科的病態における炎症の原因である標的細胞への効果を評価するために、本発明者らは、配列番号18のペプチドの、ヒトTh17細胞による炎症促進性サイトカインおよびメタロプロテイナーゼ分泌をインビトロで阻害する能力を試験した。
ペプチドの物理化学的分析
先行技術のペプチドHAPおよび本発明によるいくつかのペプチド(表8参照)の物理化学的性質は、下記のように試験されている。
a.等電点IP、logD,およびlogP
下記の表8のペプチドの主要な物理化学的性質(等電点(IP)、logD(7.4)、およびlogP)を、Ag/AgClダブルジャンクション参照pH電極、Sirius D−PAS分光計、および濁度検知デバイスを備えたSiriusT3装置(Sirius Analytical Instruments Ltd.、East Sussex、UK)を用いることにより決定した。pH電極は、pH範囲1.8〜12.2において滴定法で較正された。オーバーヘッドスターラーが用いられ、温度プローブ(ペルチェコントローラー)が、滴定の過程の間、温度をモニターした。滴定実験を、0.15M KClイオン強度調整溶液(ISA水)中、窒素雰囲気下、25±1℃の温度で行った。全ての試験を、滴定試薬として標準化0.5M KOHおよび0.5M HClを用いて実施し、分配係数試験について、ISA水中飽和オクタノール(ISA水の5%)を分配溶媒として用いた。pKasを、pH計量滴定による電位差測定法により決定した。粉末(約0.5mg)を1.5mlのISA水に溶解し、滴定をpH範囲2.0〜12.0において3連で実施した。各LogPを、粉末(約1mg)を1mlのISA水に溶解し、続いて、3つの異なるパーセンテージのオクタノール(一般的に、50%、60%、70%)におけるpH計量滴定により、3連で実施した。
ストック溶液の調製のための一般的な手順
各凍結乾燥したペプチドの重量を琥珀色バイアルにおいて測定した。10mMストック溶液を直接得るために、pH7.8におけるリン酸緩衝溶液の計算された体積を加えた。回収された懸濁液を、37℃でオービタルシェーカーインキュベーターにより30分間、撹拌した。溶解性がより低い化合物について希釈度のより高いストック溶液を得るために、その後の希釈を実施した。
各ペプチドを重量測定し、pH7.8におけるリン酸バッファーで100μMに直接希釈した。その溶液を、ボルテックスにより5分間、撹拌し、37℃で20分間、加熱した。得られた標準溶液を、暗闇中、管理温度下、25℃で保存した。
ストック溶液の一部分を琥珀色バイアルに収集し、pH7.8におけるリン酸バッファーにより100μMに希釈した(希釈係数、1:100)。
逆相UHPLCを、0.3ml/分の流速で、Luna Omega Polar C18カラム(ポアサイズ1.6μm、2.1×100mm)を用いて実施した。溶媒Aは水中0.5%ギ酸であり、溶媒Bはアセトニトリル中0.5%ギ酸であった。まず、試料をカラムに負荷し、10%Bで均一濃度的に3分間、洗浄した。その後、10〜95%の勾配のBを22分間に渡って流し、95%で2分間、保ち、その後、1分間に渡って10%へ減少させ、圧力安定化のために、5分間、保った。UV吸収をDAD(220〜400nm)によりモニターした。TICのモニタリングのために、ESI−MSイオントラップを用いた。
試験された全てのペプチドは、クロマトグラフィープロファイルにも質量スペクトルにも有意な変動が見出されなかったため、1週間目まで25℃において安定性を示した。
透過性試験
試験されるペプチドは、配列番号1、配列番号2、配列番号7、配列番号11、配列番号14、配列番号38、配列番号111、配列番号113、配列番号115、および配列番号121のペプチドであった。それらを、10mMストック溶液を用意するために、細胞培養グレード水(Coming、Manassas、VA、USA)に溶解した。
インビトロモデル
I−HCEC、不死化ヒト角膜上皮細胞株(Immortalized Human Corneal Epithelial cell line)は、初代ヒト角膜上皮細胞に由来した(>99%純度)。これらの細胞は、健康および疾患におけるヒト角膜の研究に適している。その細胞を、プロトコールに従い、Innoprot、Bizkaia、Spainにより提案される培地(IM−角膜上皮細胞培地 参照番号P60131)を用いて培養した。
薬物試験を進める前にまず、バリア完全性を確認し、かつ定量化するために、定性的および定量的技術を開発した。最初、本発明者らは、タイトジャンクションの特性を示すタンパク質(ZO−1)についての免疫蛍光を実施した(Sugrue SP et al., (1997) Exp Eye Res. Jan;64 (1): 11-20)。その細胞を、コラーゲンI 50μg/ml(ストック溶液3mg/ml Gibco、NY、USA社製)でコーティングされたカバースリップにおいて1×104細胞/cm2の密度で播種し、14日間(14 DIV)培養し、コンフルエンシー後、培地を毎日、リフレッシュした。細胞を、メタノール中、−20℃で10分間、固定し、リン酸緩衝液(PBS)ですすぎ、4%ウシ血清アルブミン(BSA;Sigma−Aldrich)を含有するPBS中、室温(RT)で10分間、インキュベートし、一次抗体および二次抗体と各60分間、室温(RT)で連続的にインキュベートした。一次抗体はヤギ抗ヒトZO−1(1:100、Thermo Fisher)であり、それと4℃で一晩、インキュベートし、続いて、抗ヤギAlexafluor 488(1:10000)とインキュベートした。最後に、細胞をDAPI(0.5mg/ml)(Sigma−Aldrich)で室温、5分間、対比染色し、Vectashield封入剤(Mounting Medium)(Vector Laboratories Inc、Burlingame、CA)と共にマウントし、共焦点レーザー走査顕微鏡(Leica TCS SP5、Wetzlar、Germany)において観察した。
細胞生存率を、24時間目に、細胞力価一溶液細胞増殖アッセイ(Cell Titer One Solution Cell Proliferation Assay)(Promega Corporation Madison、WI、USA)、3−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−5−(3−カルボキシメトキシフェニル)−2−(4−スルホフェニル)−2H−テトラゾリウム(MTS)に基づいた比色法を用いて決定した。生存率の関数として、形成されたホルマザンの量を、ELISAプレートリーダー、Infinite F200(Tecan、Mannedorf、Swiss)を用いて492nmにおいて測定した。そのアッセイは、50μMおよび100μMにおいて実施した(N=9)。結果を492nmにおける吸光度として表した。
角膜上皮培養物のバリア完全性を、TEER(経上皮/経内皮電気抵抗(TransEpithelial/TransEndothelial Electrical Resistance))および傍細胞浸透性物質(例えば、マンニトール、6−カルボキシフルオレセイン)の透過性の測定を用いて検証した(Ronkko S et al., (2016) Drug Deliv Transl Res 6: 660-675)。TEERは、内皮および上皮の単層の細胞培養モデルにおけるタイトジャンクション動態の完全性を測定するための広く受け入れられている定量技術である。TEER値は、細胞バリアが薬物または化学物質の輸送について評価される前の、細胞バリアの完全性の指標である。TEER測定は、細胞損傷なしにリアルタイムで実施することができ、一般的に、広範囲の周波数に渡ってオーム抵抗を測定すること、またはインピーダンスを測定することに基づいている(Snirivasan et al., 2015 J Lab Autom. 20(2): 107-126)。このアッセイを実施するために、Millicell ERS−2、EMD Millipore(Burlington、MA、USA)による電気抵抗システムを、製造会社の使用説明書に従って用いた。アッセイを、50μMおよび100μMにおいて実施した(N=9)。結果を抵抗(Q/cm2)として表した。
この研究の目的は、重層ヒト角膜上皮細胞に渡る本ペプチドの見かけの透過係数(Papp)値を評価することであった。全てのペプチドを、50μMにおいて2連で試験した。
Papp=(l/A*C0)(dM/dt)
式中、dM/dtは、細胞層に渡る流束(1秒あたりのナノモル)であり;
A(平方センチメートル)は、インサート膜の曝露された表面積であり;
C0は、t=0におけるドナーコンパートメント内の最初の薬物濃度(マイクロモル濃度)である(Xiang et al., Drug Metab Dispos. 2009 May;37(5):992-8)。
全ての群(研究された化合物およびローダミン)を、低透過性対照と比較した。全ての他の実験を、平均値±S.E.として表し、有意性を、対照細胞に対するスチューデントt検定により計算した。スチューデントt検定により決定された場合、差は、統計的に有意である(p<0.05)とみなされた。
MTSおよびTEERアッセイ
本発明者らの実験条件において、考慮されたペプチドは、50μMおよび100μMの試験濃度において、細胞生存率にもTEERにも有意な影響を及ぼさなかった。
各ペプチドについて得られた結果は下記の表9に示されている。
ペプチド−IL−17A親和性試験
先行技術HAP(配列番号1)のペプチド、および配列番号2のペプチドを、下記のように、mIL−17Aに対する親和性について試験した。
マウスIL−17Aタンパク質の固定化のために、アミンカップリング化学作用を用いた。センサーチップ表面において、反応性スクシンイミドエステルを得るために、デキストランマトリックスを、最初、1−エチル−3−カルボジイミド(EDC)とN−ヒドロキシスクシンイミド(NHS)の混合物で活性化した。10μg/mlのIL−17を、pH=5.0における10mM酢酸バッファー中に希釈し、その後、前記リガンドを表面の上を通過させて、前記エステルが非荷電アミノ基と自発的に反応するようにさせた。このようにして、前記リガンドは、デキストランと共有結合性に連結する。mIL−17の共有結合性固定化は、リガンドのその表面との3000RUの安定な付着を生じる。
配列番号1(HAP)および配列番号2のペプチドを、固定化mIL−17Aに結合するそれらの能力について分析した。それらの分子を、HBS−EPバッファー中に異なる濃度(62.5nMから1000nMまで)で希釈し、センサーチップ上に4分間、注入し、5分間、解離させた。各実行後、センサーチップを、2M NaCl注入により再生した。センサーグラム(図1、パネルA)に基づいて、かつBIAevaluationソフトウェアを用いて、平衡状態におけるRU値のスキャッチャード分析により、溶液中の分析物濃度の関数として親和定数を決定することができた(図6、パネルB)。得られた結果は下記の表10に示されている。
炎症性サイトカインの発現のインビトロでの評価
ペプチドHAP(配列番号1)および配列番号2のペプチドを、それらの角膜における炎症性サイトカインの発現への直接的影響の評価についてインビトロで試験した。
Claims (17)
- 以下のいずれかのアミノ酸配列を有する、IL−17AのIL−RAとの結合を阻害することができるペプチド:
式(I):
(I) X1−X2−X3−X4−X5−X6−X7−X8−X9−X10−X11−X12−X13−X14−X15
(式中、互いに独立に:
X1が、I、V、D、K、W、A、G、L、もしくはPであり;
X2が、H、M、K、N、R、E、Q、W、もしくはYであり;
X3が、V、F、A、G、L、P、I、Y、もしくはWであり;
X4が、T、Q、H、S、N、もしくはYであり;
X5が、I、F、A、G、L、P、V、もしくはYであり;
X6が、P、G、A、L、V、I、もしくはNであり;
X7が、A、Q、G、L、P、V、I、N、もしくはEであり;
X8が、D、E、N、Q、もしくはYであり;
X9が、L、V、F、W、A、G、P、I、もしくはHであり;
X10が、W、Y、F、もしくはQであり、またはそれが存在せず;
X11が、D、E、もしくはNであり、またはそれが存在せず;
X12が、W、F、V、H、もしくはYであり、またはそれが存在せず;
X13が、I、V、F、E、K、A、G、L、P、もしくはYであり、またはそれが存在せず;
X14が、N、R、E、F、Q、もしくはDであり、またはそれが存在せず;
X15が、K、R、E、F、V、W、H、もしくはDであり、またはそれが存在せず;
ただし、前記配列がIHVTIPADLWDWINK(配列番号1)でもIHVTIPADLWDWINでもIHVTIPADLWDWIでもIHVTIPADLWDWでもないことを条件とする);
または式(II):
(II) an−DLSAVCWAFPWDPECH−bn’
(式中、互いに独立に:
a、bが、A、R、N、D、C、E、Q、G、H、I、L、K、M、F、P、S、T、W、Y、またはVから選択され;
n=0〜3の整数であり;
n’=0〜3の整数である)。 - 前記式(I)において:
X1が、I、V、A、G、L、またはPであり;
X2が、H、M、K、R、E、Q、W、またはYであり;
X3が、V、F、A、G、L、P、I、Y、またはWであり;
X4が、T、Q、S、N、またはYであり;
X5が、I、F、A、G、L、P、V、またはYであり;
X6が、P、G、A、L、V、I、またはNであり;
X7が、A、Q、G、L、P、V、I、N、またはEであり;
X8が、D、E、N、Q、またはYであり;
X9が、L、V、F、W、A、G、P、I、またはHであり;
X10が、W、Y、F、もしくはQであり、またはそれが存在せず;
X11が、D、E、もしくはNであり、またはそれが存在せず;
X12が、W、F、H、もしくはYであり、またはそれが存在せず;
X13が、I、V、F、E、K、A、G、L、P、もしくはYであり、またはそれが存在せず;
X14が、N、R、E、Q、もしくはDであり、またはそれが存在せず;
X15が、K、R、E、V、W、H、もしくはDであり、またはそれが存在せず;
ただし、前記配列がIHVTIPADLWDWINK(配列番号1)でもIHVTIPADLWDWINでもIHVTIPADLWDWIでもIHVTIPADLWDWでもないことを条件とする、
請求項1に記載のペプチド。 - 15アミノ酸の配列を有する、請求項1または2に記載のペプチド。
- 前記式(I)において:
X1が、I、V、もしくはLであり;
X2が、H、M、R、K、もしくはEであり;
X3が、V、F、もしくはIであり;
X4が、T、Q、S、Y、もしくはNであり;
X5が、I、F、もしくはVであり;
X6が、Pであり;
X7が、A、Q、もしくはLであり;
X8が、D、E、もしくはQであり;
X9が、L、W、F、V、もしくはIであり;
X10が、W、Y、もしくはFであり;
X11が、D、E、もしくはNであり;
X12が、W、もしくはFであり;
X13が、I、V、F、もしくはLであり;
X14が、N、R、Q、もしくはEであり;
X15が、K、R、H、もしくはEであり;
ただし、前記配列が、IHVTIPADLWDWINK(配列番号1)ではないことを条件とし;
または
X1が、I、もしくはVであり;
X2が、H、M、もしくはRであり;
X3が、V、もしくはFであり;
X4が、T、もしくはQであり;
X5が、I、F、もしくはVであり;
X6が、P、もしくはGであり;
X7が、A、もしくはQであり;
X8が、D、もしくはEであり;
X9が、Lであり;
X10が、W、もしくはYであり;
X11が、D、もしくはEであり;
X12が、Wであり;
X13が、I、もしくはVであり;
X14が、N、R、もしくはEであり;
X15が、K、R、もしくはEであり;
ただし、前記配列が、IHVTIPADLWDWINK(配列番号1)ではないことを条件とし;
または
X1が、I、もしくはVであり;
X2が、H、もしくはM,
X3が、Vであり;
X4が、Tであり;
X5が、Iであり;
X6が、Pであり;
X7が、Aであり;
X8が、Dであり;
X9が、L、W、F、V、もしくはIであり;
X10が、W、もしくはYであり;
X11が、D、もしくはEであり;
X12が、Wであり;
X13が、I、もしくはVであり;
X14が、N、R、もしくはEであり;
X15が、K、R、もしくはEであり;
ただし、前記配列が、IHVTIPADLWDWINK(配列番号1)ではないことを条件とし;
または
X1が、I、V、A、G、L、もしくはPであり;
X2が、M、K、R、E、Q、W、もしくはYであり;
X3が、V、F、A、G、L、P、I、Y、もしくはWであり;
X4が、T、Q、S、N、もしくはYであり;
X5が、I、F、A、G、L、P、V、もしくはYであり;
X6が、P、G、A、L、V、I、もしくはNであり;
X7が、A、Q、G、L、P、V、I、N、もしくはEであり;
X8が、D、E、N、Q、もしくはYであり;
X9が、L、V、F、W、A、G、P、I、もしくはHであり;
X10が、Y、F、もしくはQであり;
X11が、D、E、もしくはNであり;
X12が、W、F、H、もしくはYであり;
X13が、I、V、F、E、K、A、G、L、もしくはPであり;
X14が、N、R、E、Q、もしくはDであり;
X15が、K、R、E、V、W、H、もしくはDであり;
または
X1が、V、A、G、L、もしくはPであり;
X2が、H、M、K、R、E、Q、W、もしくはYであり;
X3が、V、F、A、G、L、P、I、Y、もしくはWであり;
X4が、T、Q、S、N、もしくはYであり;
X5が、I、F、A、G、L、P、V、もしくはYであり;
X6が、P、G、A、L、V、I、もしくはNであり;
X7が、A、Q、G、L、P、V、I、N、もしくはEであり;
X8が、D、E、N、Q、もしくはYであり;
X9が、L、V、F、W、A、G、P、I、もしくはHであり;
X10が、Y、F、もしくはQであり;
X11が、D、E、もしくはNであり;
X12が、W、F、H、もしくはYであり;
X13が、I、V、F、E、K、A、G、L、P、もしくはYであり;
X14が、N、R、E、Q、もしくはDであり;
X15が、K、R、E、V、W、H、もしくはDであり;
または
X1が、V、A、G、L、もしくはPであり;
X2が、M、K、R、E、Q、W、もしくはYであり;
X3が、V、F、A、G、L、P、I、Y、もしくはWであり;
X4が、T、Q、S、N、もしくはYであり;
X5が、I、F、A、G、L、P、V、もしくはYであり;
X6が、P、G、A、L、V、I、もしくはNであり;
X7が、A、Q、G、L、P、V、I、N、もしくはEであり;
X8が、D、E、N、Q、もしくはYであり;
X9が、L、V、F、W、A、G、P、I、もしくはHであり;
X10が、Y、F、もしくはQであり;
X11が、D、E、もしくはNであり;
X12が、W、F、H、もしくはYであり;
X13が、I、V、F、E、K、A、G、L、P、もしくはYであり;
X14が、N、R、E、Q、もしくはDであり;
X15が、K、R、E、V、W、H、もしくはDであり;
または
X1が、V、A、G、L、もしくはPであり;
X2が、H、M、K、R、E、Q、W、もしくはYであり;
X3が、V、F、A、G、L、P、I、Y、もしくはWであり;
X4が、T、Q、S、N、もしくはYであり;
X5が、I、F、A、G、L、P、V、もしくはYであり;
X6が、P、G、A、L、V、I、もしくはNであり;
X7が、A、Q、G、L、P、V、I、N、もしくはEであり;
X8が、D、E、N、Q、もしくはYであり;
X9が、L、V、F、W、A、G、P、I、もしくはHであり;
X10が、W、Y、F、もしくはQであり;
X11が、D、E、もしくはNであり;
X12が、W、F、H、もしくはYであり;
X13が、V、F、E、K、A、G、L、P、もしくはYであり;
X14が、N、R、E、Q、もしくはDであり;
X15が、K、R、E、V、W、H、もしくはDであり;
または
X1が、I、V、A、G、L、もしくはPであり;
X2が、M、K、R、E、Q、W、もしくはYであり;
X3が、V、F、A、G、L、P、I、Y、もしくはWであり;
X4が、T、Q、S、N、もしくはYであり;
X5が、I、F、A、G、L、P、V、もしくはYであり;
X6が、P、G、A、L、V、I、もしくはNであり;
X7が、A、Q、G、L、P、V、I、N、もしくはEであり;
X8が、D、E、N、Q、もしくはYであり;
X9が、L、V、F、W、A、G、P、I、もしくはHであり;
X10が、W、Y、F、もしくはQであり;
X11が、D、E、もしくはNであり;
X12が、W、F、H、もしくはYであり;
X13が、V、F、E、K、A、G、L、P、もしくはYであり;
X14が、N、R、E、Q、もしくはDであり;
X15が、K、R、E、V、W、H、もしくはDであり;
または
X1が、I、V、A、G、L、もしくはPであり;
X2が、H、M、K、R、E、Q、W、もしくはYであり;
X3が、V、F、A、G、L、P、I、Y、もしくはWであり;
X4が、T、Q、S、N、もしくはYであり;
X5が、I、F、A、G、L、P、V、もしくはYであり;
X6が、P、G、A、L、V、I、もしくはNであり;
X7が、A、Q、G、L、P、V、I、N、もしくはEであり;
X8が、D、E、N、Q、もしくはYであり;
X9が、L、V、F、W、A、G、P、I、もしくはHであり;
X10が、Y、F、もしくはQであり;
X11が、D、E、もしくはNであり;
X12が、W、F、H、もしくはYであり;
X13が、V、F、E、K、A、G、L、P、もしくはYであり;
X14が、N、R、E、Q、もしくはDであり;
X15が、K、R、E、V、W、H、もしくはDであり;
または
X1が、I、V、A、G、L、もしくはPであり;
X2が、M、K、R、E、Q、W、もしくはYであり;
X3が、V、F、A、G、L、P、I、Y、もしくはWであり;
X4が、T、Q、S、N、もしくはYであり;
X5が、I、F、A、G、L、P、V、もしくはYであり;
X6が、P、G、A、L、V、I、もしくはNであり;
X7が、A、Q、G、L、P、V、I、N、もしくはEであり;
X8が、D、E、N、Q、もしくはYであり;
X9が、L、V、F、W、A、G、P、I、もしくはHであり;
X10が、Y、F、もしくはQであり;
X11が、D、E、もしくはNであり;
X12が、W、F、H、もしくはYであり;
X13が、V、F、E、K、A、G、L、P、もしくはYであり;
X14が、N、R、E、Q、もしくはDであり;
X15が、K、R、E、V、W、H、もしくはDであり;
または
X1が、V、A、G、L、もしくはPであり;
X2が、H、M、K、R、E、Q、W、もしくはYであり;
X3が、V、F、A、G、L、P、I、Y、もしくはWであり;
X4が、T、Q、S、N、もしくはYであり;
X5が、I、F、A、G、L、P、V、もしくはYであり;
X6が、P、G、A、L、V、I、もしくはNであり;
X7が、A、Q、G、L、P、V、I、N、もしくはEであり;
X8が、D、E、N、Q、もしくはYであり;
X9が、L、V、F、W、A、G、P、I、もしくはHであり;
X10が、Y、F、もしくはQであり;
X11が、D、E、もしくはNであり;
X12が、W、F、H、もしくはYであり;
X13が、V、F、E、K、A、G、L、P、もしくはYであり;
X14が、N、R、E、Q、もしくはDであり;
X15が、K、R、E、V、W、H、もしくはDであり;
または
X1が、V、A、G、L、もしくはPであり;
X2が、M、K、R、E、Q、W、もしくはYであり;
X3が、V、F、A、G、L、P、I、Y、もしくはWであり;
X4が、T、Q、S、N、もしくはYであり;
X5が、I、F、A、G、L、P、V、もしくはYであり;
X6が、P、G、A、L、V、I、もしくはNであり;
X7が、A、Q、G、L、P、V、I、N、もしくはEであり;
X8が、D、E、N、Q、もしくはYであり;
X9が、L、V、F、W、A、G、P、I、もしくはHであり;
X10が、Y、F、もしくはQであり;
X11が、D、E、もしくはNであり;
X12が、W、F、H、もしくはYであり;
X13が、V、F、E、K、A、G、L、P、もしくはYであり;
X14が、N、R、E、Q、もしくはDであり;
X15が、K、R、E、V、W、H、もしくはDであり;
または
X1が、I、V、A、G、L、もしくはPであり;
X2が、M、K、N、R、E、Q、W、もしくはYであり;
X3が、V、F、A、G、L、P、I、Y、もしくはWであり;
X4が、T、Q、S、N、もしくはYであり;
X5が、I、F、A、G、L、P、V、もしくはYであり;
X6が、P、G、A、L、V、I、もしくはNであり;
X7が、A、Q、G、L、P、V、I、N、もしくはEであり;
X8が、D、E、N、Q、もしくはYであり;
X9が、L、V、F、W、A、G、P、I、もしくはHであり;
X10が、W、Y、F、もしくはQであり;
X11が、E、もしくはNであり;
X12が、W、F、H、もしくはYであり;
X13が、I、V、F、E、K、A、G、L、P、もしくはYであり;
X14が、N、R、E、Q、もしくはDであり;
X15が、K、R、E、V、W、H、もしくはDであり;
または
X1が、I、V、A、G、L、もしくはPであり;
X2が、H、M、K、N、R、E、Q、W、もしくはYであり;
X3が、V、F、A、G、L、P、I、Y、もしくはWであり;
X4が、T、Q、S、N、もしくはYであり;
X5が、I、F、A、G、L、P、V、もしくはYであり;
X6が、P、G、A、L、V、I、もしくはNであり;
X7が、A、Q、G、L、P、V、I、N、もしくはEであり;
X8が、D、E、N、Q、もしくはYであり;
X9が、L、V、F、W、A、G、P、I、もしくはHであり;
X10が、W、Y、F、もしくはQであり;
X11が、E、もしくはNであり;
X12が、W、F、H、もしくはYであり;
X13が、I、V、F、E、K、A、G、L、P、もしくはYであり;
X14が、N、R、E、Q、もしくはDであり;
X15が、K、R、E、V、W、H、もしくはDであり;
または
X1が、V、A、G、L、もしくはPであり;
X2が、M、K、N、R、E、Q、W、もしくはYであり;
X3が、V、F、A、G、L、P、I、Y、もしくはWであり;
X4が、T、Q、S、N、もしくはYであり;
X5が、I、F、A、G、L、P、V、もしくはYであり;
X6が、P、G、A、L、V、I、もしくはNであり;
X7が、A、Q、G、L、P、V、I、N、もしくはEであり;
X8が、D、E、N、Q、もしくはYであり;
X9が、L、V、F、W、A、G、P、I、もしくはHであり;
X10が、W、Y、F、もしくはQであり;
X11が、E、もしくはNであり;
X12が、W、F、H、もしくはYであり;
X13が、I、V、F、E、K、A、G、L、P、もしくはYであり;
X14が、N、R、E、Q、もしくはDであり;
X15が、K、R、E、V、W、H、もしくはDであり;
または
X1が、I、V、A、G、L、もしくはPであり;
X2が、H、M、K、R、E、Q、W、もしくはYであり;
X3が、V、F、A、G、L、P、I、Y、もしくはWであり;
X4が、T、Q、S、N、もしくはYであり;
X5が、I、F、A、G、L、P、V、もしくはYであり;
X6が、P、G、A、L、V、I、もしくはNであり;
X7が、A、Q、G、L、P、V、I、N、もしくはEであり;
X8が、D、E、N、Q、もしくはYであり;
X9が、L、V、F、W、A、G、P、I、もしくはHであり;
X10が、Y、F、もしくはQであり;
X11が、E、もしくはNであり;
X12が、W、F、H、もしくはYであり;
X13が、I、V、F、E、K、A、G、L、P、もしくはYであり;
X14が、N、R、E、Q、もしくはDであり;
X15が、K、R、E、V、W、H、もしくはDであり;
または
X1が、I、V、A、G、L、もしくはPであり;
X2が、H、M、K、R、E、Q、W、もしくはYであり;
X3が、V、F、A、G、L、P、I、Y、もしくはWであり;
X4が、T、Q、S、N、もしくはYであり;
X5が、I、F、A、G、L、P、V、もしくはYであり;
X6が、P、G、A、L、V、I、もしくはNであり;
X7が、A、Q、G、L、P、V、I、N、もしくはEであり;
X8が、D、E、N、Q、もしくはYであり;
X9が、L、V、F、W、A、G、P、I、もしくはHであり;
X10が、W、Y、F、もしくはQであり;
X11が、E、もしくはNであり;
X12が、W、F、H、もしくはYであり;
X13が、V、F、E、K、A、G、L、P、もしくはYであり;
X14が、N、R、E、Q、もしくはDであり;
X15が、K、R、E、V、W、H、もしくはDであり;
または
X1が、I、V、A、G、L、もしくはPであり;
X2が、H、M、K、R、E、Q、W、もしくはYであり;
X3が、V、F、A、G、L、P、I、Y、もしくはWであり;
X4が、T、Q、S、N、もしくはYであり;
X5が、I、F、A、G、L、P、V、もしくはYであり;
X6が、P、G、A、L、V、I、もしくはNであり;
X7が、A、Q、G、L、P、V、I、N、もしくはEであり;
X8が、D、E、N、Q、もしくはYであり;
X9が、L、V、F、W、A、G、P、I、もしくはHであり;
X10が、Y、F、もしくはQであり;
X11が、E、もしくはNであり;
X12が、W、F、H、もしくはYであり;
X13が、V、F、E、K、A、G、L、P、もしくはYであり;
X14が、N、R、E、Q、もしくはDであり;
X15が、K、R、E、V、W、H、もしくはDであり;
または
X1が、I、V、A、G、L、もしくはPであり;
X2が、H、M、K、R、E、Q、W、もしくはYであり;
X3が、V、F、A、G、L、P、I、Y、もしくはWであり;
X4が、T、Q、S、N、もしくはYであり;
X5が、I、F、A、G、L、P、V、もしくはYであり;
X6が、P、G、A、L、V、I、もしくはNであり;
X7が、A、Q、G、L、P、V、I、N、もしくはEであり;
X8が、D、E、N、Q、もしくはYであり;
X9が、L、V、F、W、A、G、P、I、もしくはHであり;
X10が、W、Y、F、もしくはQであり;
X11が、D、E、もしくはNであり;
X12が、W、F、H、もしくはYであり;
X13が、I、V、F、E、K、A、G、L、P、もしくはYであり;
X14が、R、E、Q、もしくはDであり;
X15が、R、E、V、W、H、もしくはDであり;
または
X1が、V、A、G、L、もしくはPであり;
X2が、H、M、K、R、E、Q、W、もしくはYであり;
X3が、V、F、A、G、L、P、I、Y、もしくはWであり;
X4が、T、Q、S、N、もしくはYであり;
X5が、I、F、A、G、L、P、V、もしくはYであり;
X6が、P、G、A、L、V、I、もしくはNであり;
X7が、A、Q、G、L、P、V、I、N、もしくはEであり;
X8が、D、E、N、Q、もしくはYであり;
X9が、L、V、F、W、A、G、P、I、もしくはHであり;
X10が、W、Y、F、もしくはQであり;
X11が、D、E、もしくはNであり;
X12が、W、F、H、もしくはYであり;
X13が、I、V、F、E、K、A、G、L、P、もしくはYであり;
X14が、R、E、Q、もしくはDであり;
X15が、R、E、V、W、H、もしくはDであり;
または
X1が、I、V、A、G、L、もしくはPであり;
X2が、M、K、R、E、Q、W、もしくはYであり;
X3が、V、F、A、G、L、P、I、Y、もしくはWであり;
X4が、T、Q、S、N、もしくはYであり;
X5が、I、F、A、G、L、P、V、もしくはYであり;
X6が、P、G、A、L、V、I、もしくはNであり;
X7が、A、Q、G、L、P、V、I、N、もしくはEであり;
X8が、D、E、N、Q、もしくはYであり;
X9が、L、V、F、W、A、G、P、I、もしくはHであり;
X10が、W、Y、F、もしくはQであり;
X11が、D、E、もしくはNであり;
X12が、W、F、H、もしくはYであり;
X13が、I、V、F、E、K、A、G、L、P、もしくはYであり;
X14が、R、E、Q、もしくはDであり;
X15が、R、E、V、W、H、もしくはDである、
請求項1〜3のいずれか一項に記載のペプチド。 - 式(I)において、X1がVである、請求項1〜4のいずれか一項に記載のペプチド。
- 配列番号2、配列番号3、配列番号4、配列番号5、配列番号6、配列番号7、配列番号8、配列番号9、配列番号10、配列番号11、配列番号12、配列番号13、配列番号14、配列番号15、配列番号16、配列番号17、配列番号18、配列番号42、配列番号111、配列番号112、配列番号113、配列番号114、配列番号115、配列番号116、配列番号117、配列番号118、配列番号119、配列番号120、配列番号121、配列番号122、配列番号123、配列番号124、配列番号125、配列番号126、配列番号127、配列番号128、配列番号129、配列番号130、配列番号131、配列番号132、配列番号133、配列番号134、配列番号135、配列番号136、配列番号137、配列番号138、配列番号139、配列番号140、配列番号141、配列番号142、配列番号143、配列番号144、配列番号145、配列番号146、配列番号147、配列番号148、配列番号149、配列番号150、配列番号151、配列番号152、配列番号153、配列番号154、配列番号155、配列番号158、配列番号159、配列番号160、配列番号161、配列番号162、配列番号163、配列番号164、配列番号165、配列番号166、配列番号167、配列番号168、配列番号169、配列番号170、配列番号171、配列番号172、配列番号173、配列番号174、配列番号175、配列番号176、配列番号177、配列番号178、配列番号179、配列番号180、配列番号181、配列番号182、配列番号183、配列番号184、配列番号185、配列番号186、配列番号187、配列番号188、配列番号189、配列番号190、配列番号191、配列番号192、配列番号193、配列番号194、配列番号195、配列番号196、配列番号197、配列番号198、配列番号200、配列番号201、配列番号202、配列番号203、配列番号204、配列番号205、配列番号206、配列番号207、配列番号208、配列番号209、配列番号210、配列番号211、配列番号212、配列番号213、配列番号214、配列番号215、配列番号216、配列番号217、配列番号218、配列番号219、配列番号220、配列番号221、配列番号222、配列番号223、配列番号224、配列番号225、配列番号226、配列番号227、配列番号228、配列番号229、配列番号230、配列番号231、配列番号232、配列番号233、配列番号234、配列番号235、配列番号236、配列番号237、配列番号238、配列番号239、配列番号240、配列番号241、配列番号242、配列番号243、配列番号244、配列番号245、配列番号246、配列番号247、配列番号248、配列番号249、配列番号250、配列番号251、配列番号252、配列番号253、配列番号254、配列番号255、配列番号256、および配列番号257から選択されるアミノ酸配列を有する、請求項1または2に記載の式(I)のペプチド。
- 請求項1〜6のいずれか一項に記載のペプチドの配列、ならびに前記配列のC末端および/またはN末端における、以下の式(III)のアミノ酸配列を有する配列Aという配列からなるアミノ酸配列を有するペプチド:
(III) Y1−Y2−Y3−Y4−Y5−Y6−Y7−Y8−Y9−Y10−Y11−Y12−Y13−Y14−Y15−Y16
(式中:
Y1が、A、T、V、K、R、I、L、X、またはGであり;
Y2が、R、W、P、E、Q、またはAであり;
Y3が、K、W、G、T、I、R、またはPであり;
Y4が、K、T、E、W、A、R、D、G、X、またはFであり;
Y5が、A、E、T、G、W、I、R、P、またはVであり;
Y6が、A、W、E、R、G、P、または不在であり;
Y7が、K、S、W、T、F、R、V、G、または不在であり;
Y8が、A、Q、W、R、G、または不在であり;
Y9が、N、G、または不在であり;
Y10が、R、または不在であり;
Y11が、R、または不在であり;
Y12が、M、または不在であり;
Y13が、K、または不在であり;
Y14が、W、または不在であり;
Y15が、K、または不在であり;
Y16が、K、または不在である)。 - 配列番号21、配列番号22、配列番号23、配列番号24、配列番号25、配列番号26、配列番号27、配列番号28、配列番号31、配列番号32、配列番号33、配列番号34、配列番号35、配列番号36、配列番号37、配列番号38、配列番号39、または配列番号40の配列を有する、請求項7に記載のペプチド。
- 請求項1〜6のいずれか一項に記載のペプチドの配列、ならびに前記配列のC末端および/またはN末端における、配列(A)m(式中、Aが、R、K、G、E、Q、またはA、好ましくはR、K、G、E、またはAから選択されるアミノ酸であり、mが1〜10の間の整数である)からなるアミノ酸配列を有するペプチド。
- 配列番号19、配列番号20、配列番号29、配列番号30、配列番号43の配列を有する、請求項9に記載のペプチド。
- 前記ペプチドがC末端および/またはN末端において保護的キャップ基と結合しており、好ましくは、C末端と結合した前記保護的キャップ基が、アミド、アルデヒド、エステル、p−ニトロアニリド、7−アミノ−4−メチルクマリンから選択され、N末端と結合した前記保護的キャップ基が、アセチル、ホルミル、ピログルタミル、脂肪酸、尿素、カルバメート、スルホンアミド、アルキルアミンから選択される、請求項1〜10のいずれか一項に記載のペプチド。
- 請求項1〜11のいずれか一項に記載の2つのペプチドにより形成された二量体。
- 前記ペプチドがポリエチレンスペーサーによって連結されている、請求項12に記載の二量体。
- 請求項1〜10のいずれか一項に記載のペプチドおよび生体分子を含むバイオコンジュゲートであって、好ましくは、前記分子が前記ペプチドのN末端および/またはC末端と結合している、バイオコンジュゲート。
- 前記生体分子が、好ましくは、カプリン酸、カプロン酸、アスコルビン酸、NAG−NAM、NAG、NAM、ヒアルロン酸、アルギン酸、キチン、(GalNAc)2、Gal−α1,3−GalNAc、およびトリガラクツロン酸から選択される、請求項14に記載のバイオコンジュゲート。
- 請求項1〜11のいずれか一項に記載のペプチド、請求項12または13に記載の二量体、あるいは請求項14または15に記載のバイオコンジュゲート、および少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を含む、薬学的組成物。
- 関節リウマチ、多発性硬化症、クローン病、全身性エリテマトーデス、喘息、ベーチェット病、高IgE症候群、強直性脊椎炎、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、乾性角結膜炎、春季角結膜炎、間質性ヘルペス性角膜炎、角膜同色移植片拒絶、角膜感染症、ヘルペスウイルスまたはシュードモナス・エルジーノサ(Pseudomonas aeruginosa)角膜炎、およびドライアイ疾患から選択される疾患、好ましくは乾癬またはドライアイ疾患の処置および/または予防における使用のための、請求項1〜11のいずれか一項に記載のペプチド、請求項12もしくは13に記載の二量体、または請求項14もしくは15に記載のバイオコンジュゲート。
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