CN112512689B - 采集血浆的装置和方法 - Google Patents

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Abstract

本申请描述了一种用于从血液样本采集血浆的装置，该装置包括主体，该主体限定在近端与远端之间延伸的流动通道，该流动通道包括：用于支撑从所述血浆中滤除红细胞的分离膜的膜区域，用于支撑采集所述血浆的吸收膜的血浆采集区域，和用于将所述膜区域与所述血浆采集区域分开的腔室。

Description

采集血浆的装置和方法
技术领域
本发明涉及流体样本的采集。更具体地，本发明各个方面涉及流体采集单元以及相关方法和包括该流体采集单元的装置。
背景技术
从全血中采集和分离血浆的常规方法通常需要由静脉抽血采集相对大量的血液。然后通过离心分离全血，同样产生大量血浆，需要经过培训的技术人员进行人工干预。这种采集方法要求患者处于医疗环境中。横向流动装置已被用于从全血中过滤红细胞，留下血浆。这些装置通常包括用于从全血中过滤红细胞的膜和收集血浆的垫。例如，参见美国专利5064541；5916521；7736907；7785865；8119393；8377379和9816979。
美国专利6036659描述了一种远程站点采集生物样本用于实验室分析的装置。该装置可以制成几种构造，所有这些构造都包括独立的构件，分别用于采集生物样本和将生物样本分离成所需的成分以进行检测或测量。
需要替代组合以克服或减轻现有技术的至少一些缺陷，或提供有用的替代。
发明内容
根据一个方面，提供了一种用于从血液样本采集血浆的装置，所述装置包括主体，所述主体限定在近端与远端之间延伸的流动通道，所述流动通道包括：
膜区域，用于支撑从所述血浆中滤除红细胞的分离膜；和
血浆采集区域，用于支撑采集所述血浆的吸收膜；
其中，所述血浆从所述分离膜到所述吸收膜的流动是受阻碍的。
一方面，所述血浆从所述分离膜到所述吸收膜的流动被阻断。
一方面，通过去除所述分离膜和/或所述吸收膜来阻断所述血浆的流动。
一方面，通过将所述分离膜与所述吸收膜分离来阻断所述血浆的流动。
一方面，所述分离膜和所述吸收膜是相连的。
一方面，所述分离膜和所述吸收膜是重叠的。
一方面，所述血浆采集区域和所述膜区域能够可拆卸地连接。
一方面，所述膜区域和/或所述血浆区域包括与所述血浆区域和/或所述膜区域啮合的舌部。
一方面，所述舌部包括与相应的空隙啮合的突起。
一方面，所述血浆采集区域包括顶部和底部，所述顶部和底部能够可拆卸地连接。
一方面，所述膜区域包括顶部和底部，所述顶部和底部能够可拆卸地连接。
一方面，所述血浆采集区域的所述顶部包括用于与所述膜区域的顶表面配合的横向凸起。
一方面，所述血浆采集区域的所述顶部还包括位于其侧表面和/或底表面上的凹槽，用于与所述血浆采集区域的所述底部的顶表面上的相应突起配合。
一方面，所述血浆采集区域的所述底部包括竖立构件，用于使所述装置在表面上倾斜。
一方面，所述膜区域的所述顶部包括用于噬合所述血浆采集区域的侧表面的臂构件。
一方面，所述膜区域的所述顶部和所述膜区域的所述底部包括能够噬合地配合的柱和腔。
一方面，所述膜区域的所述顶部还包括底表面，所述底表面具有用于与所述膜区域的所述底部的顶表面上的横向突出构件配合的凹槽。
一方面，所述血浆采集区域和所述膜区域能够在没有粘合剂的情况下可拆卸地连接。
一方面，所述吸收膜具有预定的体积。
一方面，所述预定体积为约5μl至约50μl，例如约5μl至约25μl，例如约10μl至约20μl，例如约10μl至约15μl。
一方面，所述膜区域被扩大，使得所述膜区域中的所述流动通道的顶壁和底壁不接触所述分离膜。
一方面，所述膜区域包括一个或多个支撑件，所述支撑件从所述流动通道的顶壁和/或底壁延伸，用于支撑所述分离膜。
一方面，至少一个所述支撑件从所述流动通道的所述底壁延伸。
一方面，所述装置构造为易于移除所述吸收膜。
一方面，所述装置还包括在所述远端的手柄。
一方面，所述手柄包括用于支撑拇指或手指的缩进圆。
一方面，所述装置还包括盖。
一方面，所述装置包括所述分离膜。
一方面，所述分离膜的孔径可容纳红细胞而基本上无溶血。
一方面，所述分离膜的平均孔径约大于红细胞的尺寸，最大约8μm，例如约6μm至约8μm。
一方面，所述分离膜包括玻璃纤维。
一方面，所述分离膜包括与所述血浆的前部一起移动的着色剂。
一方面，所述装置包括所述吸收膜。
一方面，所述吸收膜包括纸垫。
一方面，所述吸收膜未粘附至所述分离膜。
一方面，所述吸收膜包括与所述血浆的前部一起移动的着色剂。
一方面，所述装置容许在一个单一步骤中，血液从所述近端经由所述分离膜采集和流动，所述红细胞在所述分离膜中被保留，所述血浆继续流入所述吸收膜。
一方面，所述装置不需要添加缓冲剂或稀释剂来实现血液流经所述流动通道。
一方面，所述装置还包括窗口，用于目视检查所述样本，用于空气干燥所述样本和/或用于分离所述分离膜和所述吸收膜以阻碍所述血浆流动。
根据一方面，提供了一种用于从血液样本采集血浆的装置，所述装置包括主体，所述主体限定在近端与远端之间延伸的流动通道，所述流动通道包括：
膜区域，用于支撑从所述血浆中滤除红细胞的分离膜，和
血浆采集区域，用于支撑采集所述血浆的吸收膜；
其中，所述吸收膜能够从所述分离膜上移除以停止所述血浆的流动。
一方面，所述分离膜和所述吸收膜是相连的。
一方面，所述分离膜和所述吸收膜是重叠的。
根据一方面，提供了一种用于从血液样本采集血浆的装置，所述装置包括主体，所述主体限定在近端与远端之间延伸的流动通道，所述流动通道包括：
膜区域，用于支撑从所述血浆中滤除红细胞的分离膜，和
血浆采集区域，用于支撑采集所述血浆的吸收膜；
其中，所述血浆的流动是可控的，由此，在第一配置中，所述分离膜和所述吸收膜流体连通；在第二配置中，所述分离膜和所述吸收膜不流体连通。
一方面，在所述第二配置中，所述分离膜和所述吸收膜之间的流体连通被阻断。
一方面，所述第二配置包括去除所述分离膜和/或所述吸收膜。
一方面，所述第二配置包括将所述吸收膜与所述分离膜分离。
一方面，所述分离是永久的。
一方面，所述分离是暂时的。
一方面，所述分离膜和所述吸收膜在所述第一配置中是相连的。
一方面，所述分离膜和所述吸收膜在所述第一配置中是重叠的。
一方面，所述血浆采集区域和所述膜区域能够可拆卸地连接。
一方面，所述膜区域和/或所述血浆区域包括与所述血浆区域和/或所述膜区域啮合的舌部。
一方面，所述舌部包括与相应的空隙啮合的突起。
一方面，所述血浆采集区域包括顶部和底部，所述顶部和底部能够可拆卸地连接。
一方面，所述膜区域包括顶部和底部，所述顶部和底部能够可拆卸地连接。
一方面，所述血浆采集区域的顶部包括用于与所述膜区域的顶表面配合的横向凸起。
一方面，所述血浆采集区域的顶部还包括位于其侧表面和/或底表面上的凹槽，用于与所述血浆采集区域的所述底部的顶表面上的相应突起配合。
一方面，所述血浆采集区域的所述底部包括竖立构件，用于使所述装置在表面上倾斜。
一方面，所述膜区域的所述顶部包括用于噬合所述血浆采集区域的侧表面的臂构件。
一方面，所述膜区域的所述顶部和所述膜区域的所述底部包括能够噬合地配合的柱和腔。
一方面，所述膜区域的顶部还包括底表面，所述底表面具有用于与所述膜区域的所述底部的顶表面上的横向突出构件配合的凹槽。
一方面，所述血浆采集区域和所述膜区域能够在没有粘合剂的情况下可拆卸地连接。
一方面，所述吸收膜具有预定的体积。
一方面，所述预定体积为约5μl至约50μl，例如约5μl至约25μl，例如约10μl至约20μl，例如约10μl至约15μl。
一方面，所述膜区域被扩大，使得所述膜区域中的所述流动通道的顶壁和底壁不接触所述分离膜。
一方面，所述膜区域包括一个或多个支撑件，所述支撑件从所述流动通道的顶壁和/或底壁延伸，用于支撑所述分离膜。
一方面，至少一个所述支撑件从所述流动通道的所述底壁延伸。
一方面，所述装置构造为易于移除所述吸收膜。
一方面，所述装置还包括在所述远端的手柄。
一方面，所述手柄包括用于支撑拇指或手指的缩进圆。
一方面，所述装置还包括盖。
一方面，所述装置包括所述分离膜。
一方面，所述分离膜的孔径可容纳红细胞而基本上无溶血。
一方面，所述分离膜的平均孔径约大于红细胞的尺寸，最大约8μm，例如约6μm至约8μm。
一方面，所述分离膜包括玻璃纤维。
一方面，所述分离膜包括与所述血浆的前部一起移动的着色剂。
一方面，所述装置包括所述吸收膜。
一方面，所述吸收膜包括纸垫。
一方面，所述吸收膜未粘附至所述分离膜。
一方面，所述吸收膜包括与所述血浆的前部一起移动的着色剂。
根据一方面，提供了一种用于从血液样本中采集血浆的装置，所述装置包括主体，所述主体限定在近端与远端之间延伸的流动通道，所述流动通道包括：
膜区域，用于支撑从所述血浆中滤除红细胞的分离膜；
血浆采集区域，用于支撑采集所述血浆的吸收膜；和
用于将所述膜区域与所述血浆采集区域分开的腔室。
一方面，所述腔室的壁包括近端通风口。
一方面，所述近端通风口在所述腔室的底壁中。
一方面，所述腔室的壁包括突起，所述突起用于破坏所述分离膜中的所述血浆的表面张力和/或用于安装所述分离膜。
一方面，所述腔室具有预定的体积。
一方面，所述预定体积为约5μl至约50μl，例如约5μl至约25μl，例如约10μl至约20μl，例如约10μl至约15μl。
一方面，所述膜区域用于在近端和远端支撑所述分离膜。
一方面，所述膜区域被扩大，使得所述膜区域中的所述流动通道的顶壁和底壁不接触所述分离膜。
一方面，所膜区域包括一个或多个支撑件，所述支撑件从所述流动通道的顶壁和/或底壁延伸，用于支撑所述分离膜。
一方面，至少一个所述支撑件从所述流动通道的所述底壁延伸。
一方面，所述装置构造为易于移除所述吸收膜。
一方面，所述装置由两个部分形成，所述两个部分能够可拆卸地连接。
一方面，所述装置还包括在所述远端的手柄。
一方面，所述手柄包括用于支撑拇指或手指的缩进圆。
一方面，所述装置还包括盖。
一方面，所述装置还包括在所述膜区域的上游的具有预定体积的流动路径区域，其中所述预定体积大于所述腔室的体积。
一方面，所述装置包括所述分离膜。
一方面，所述分离膜包括与所述血浆的前部一起移动的着色剂。
一方面，所述分离膜的孔径可容纳红细胞而基本上无溶血。
一方面，所述分离膜的平均孔径约大于红细胞的尺寸，最大约8μm，例如约6μm至约8μm。
一方面，所述分离膜包括玻璃纤维。
一方面，所述装置包括吸收膜。
一方面，所述分离膜包括与所述血浆的前部一起移动的着色剂。
一方面，所述吸收膜包括纸垫。
一方面，所述装置容许在一个单一步骤中，血液从所述近端经由所述分离膜采集和流动，红细胞在所述分离膜中被保留，血浆继续流入所述吸收膜。
一方面，所述装置不需要添加缓冲剂或稀释剂来实现血液流经所述流动通道。
一方面，所述装置还包括窗口，用于目视检查所述样本，用于空气干燥所述样本和/或用于分离所述分离膜和所述吸收膜以阻碍所述血浆流动。
一方面，所述血液样本不需要抗凝剂。
根据一个方面，提供了一种一步法从血液样本采集血浆样本的方法，所述方法包括将血液样本施用于根据本申请所述的装置，所述装置包括所述分离膜和所述吸收膜，允许将样本吸入并流经所述流动通道。
通过以下详细描述，本发明的其他特征和优点将变得明显。然而，应该理解，尽管仅通过说明方式给出描述本发明各方面的说明书和具体实施例。根据所述说明书，本发明的精神和范围内的各种改变和修改对于本领域技术人员来说是显而易见的。
附图简要说明
参考以下附图结合说明书将进一步理解本发明，其中：
图1示出了本申请第一方面的装置的俯透视图。
图2示出了图1装置的仰透视图。
图3示出了图1的装置的侧视图。
图4示出了图1装置的分解透视图。
图5示出了沿图1装置的线5-5的截面图，没有各种膜。
图6示出了沿图1装置的线5-5的截面图，具有分离膜和吸收膜。
图7示出了图6中方框7的详细视图。
图8示出了本申请第二方面的装置的俯透视图。
图9示出了图8装置的仰透视图，未连接背部。
图10示出了图9装置的仰透视图，连接有背部。
图11示出了处于分离构造的图8装置的俯透视图。
图12示出了沿着图8装置的线12-12的截面图，具有分离膜和吸收膜。
图13示出了处于闭合构造的图8装置的血浆采集器部分的俯透视图。
图14示出了具有吸收膜的图8装置的血浆采集器部分的俯透视分解图。
图15示出了具有吸收膜的图8装置的血浆采集器部分的仰透视分解图。
图16示出了处于闭合构造的图8装置的血浆分离器部分的仰透视图。
图17示出了图8装置的血浆分离器部分的仰透视分解图，插入了分离膜。
图18示出了图8装置的血浆分离器部分的仰透视分解图，具有分离膜。
图19示出了图8装置的血浆分离器部分的俯透视分解图，具有分离膜。
图20示出了本申请第二方面的装置的俯透视图。
图21示出了没有连接背部的图20装置的仰透视图。
图22示出了附接有背部的图20装置的仰透视图。
图23示出了处于分离构造的图20装置的俯透视图。
图24示出了处于分离构造的图20装置的仰透视图。
图25示出了沿着图20装置的线25-25的剖视图，具有分离膜和吸收膜。
图26示出了图20装置的血浆采集器部分的仰透视分解图，具有吸收膜。
图27示出了处于闭合构造的图20装置的血浆分离器部分的仰透视图。
图28示出了图20装置的血浆分离器部分的仰透视分解图，插入了分离膜。
图29示出了图20装置的血浆分离器部分的俯透视分解图，具有分离膜。
具体实施方式
本申请从多个方面描述了用于从全血样本中采集和分离已知体积和预定体积的血浆的装置。结合毛细作用和重力作用，足够少的血浆将从全血中分离出来，并被收集于装置内的吸收膜中。可将吸收膜从装置中移除，膜中的血浆可回收并直接进行分析。此外，血细胞可单独采集并进行分析。
在一些方面中，可阻止样本流动至吸收膜，这样一旦采集血浆，血浆与样本的分离是永久的。换句话说，用户可以选择通过物理分离吸收膜与分离膜来停止或破坏样本的流动，从而避免可能导致模糊或干扰采集血浆的实质溶血。本申请所述的装置可以容易地从全血中分离血浆，在各方面，定量血浆和/或剩余血细胞中的分析物。
有利地，仅需要采集少量全血以用于装置中，例如可以从指尖得到全血。另外，所采集的血液不需要转移到任何包含抗凝剂的单独的管中，本申请所述的装置或任何单独的部件也不需要抗凝剂。此外，相比于标准方法，微升范围内的小体积可以低成本运输，而标准方法则抽取毫升范围内的静脉血。另外，任何人都可以进行这些测试，包括被抽血的人。所需要的只是指尖血样，将其施用于本发明的设备上，血浆的分离和采集由设备自动进行，不需要用户进一步的工作。
就此而言，为方便起见，患者可以在家里或任何其他场所采集样本。然后可以将自己采集的样本发送到实验室进行测试。已知这种自采集方法用于毛细管血液，使用吸收纸采集毛细管血液，该吸收纸干燥后可以被送到实验室进行后续测试。然而，传统的采集方法至少有两个局限性：1)样本量未知，因此无法准确确定分析物浓度，尤其是样本干燥后；2)红细胞可能会干扰某些测试，因此优选血浆样本。本申请所述的装置能够采集毛细血管的血液，将红细胞从血液分离出来，并自动分离已知体积的血浆。在各方面，本申请描述的装置的构造是可逆连接的，从而可以容易地组装和拆卸。
本申请所述的一些方面中涉及用于将膜区域与血浆采集区域分开的腔室，这些区域在物理上是分开的，并且膜彼此不接触。这降低了随着时间流逝分离效率降低的风险，因为一旦样本停止流动，溶血的血液就无法继续经由空的腔室进入血浆采集区域。在本申请所述的一些方面中没有腔室，分离膜和吸收膜彼此相连从而流体流通，但该流体流通是可以受阻的。一旦完成样本的流动，膜之间的流体连通就会受到阻碍或破坏，从而停止样本的任何流动，并消除了红细胞或溶血血细胞缓慢流经分离膜进入吸收膜的风险。换句话说，本申请所述装置中的血浆分离被认为是永久性的。
因此，在一些方面，本申请描述的装置可实现一步法操作，将少量毛细血管血液施用于装置，得到已知体积的血浆。如下所述，将全血样本施用于装置上，当接收到足够的体积时，样本进入血浆分离膜，例如玻璃纤维膜。在本申请所述的一些方面，当血浆与红细胞分离时，血浆继续流入具有预定体积的腔室中。当腔室完全充满后，血浆流入吸收膜中。由于存在通风孔结构，吸收膜将吸收存储在第二腔室中的所有血浆，并终止任何进一步流向吸收膜的血浆。在其他或替代方面，装置的构造允许一旦完成分离就阻止血浆的流动。因此，一旦采集了血浆，就可以通过例如使膜彼此物理分离而停止流动。在一些方面中，在任何点上膜都不物理连接在一起，而是简单地彼此接触，或者边缘到边缘的接触或者略微重叠。以此方式，在一些方面中，例如膜缺少将膜彼此固定的背衬卡。它们可以很简单地分开，而无需使用任何工具，例如剪刀或易碎线。可以将用过的装置(或本申请所述装置的部分)送到实验室进行测试，通常是通过从装置上移除吸收膜并洗脱吸收膜中的血浆进行测试，例如进行质谱分析。由于膜中的血浆具有预先确定的和已知的体积，因此所得测试可以是定量的。
定义
如本申请所用，术语“近端”是指装置更靠近血液采集端的部分，而如本申请所用，术语“远端”是指装置更靠近血浆分离端的部分。术语“上游”和“下游”是指流体从近端(上游)到远端(下游)的流动。流体的“前部”是指流体从装置的近端流向远端时的下游边缘。
术语“分析物”旨在涵盖定量或定性测量的任何化学或生物物质。在典型的方面，分析物是血浆样本中发现的。分析物可包括小分子、蛋白质、抗体、DNA、RNA、核酸、碳水化合物、脂质、有机合成代谢物或代谢产物、病毒成分或完整病毒、细菌成分或完整细菌、细胞成分或完整细胞及其复合物和衍生物。
例如，本申请描述的装置尤其适于在不需要训练有素的医疗人员的情况下，用于快速、方便地从受试者身上获取血浆样本。可以获取简单的指尖血样，并将其施用于装置的近端，从而将其吸入流动路径。当获得足够的样本量时，样本将流过分离膜，分离红细胞和其他细胞物质，并在下游端产生血浆样本。然后通过下游端进入已知体积的通风室，允许预定体积的血浆进入吸收垫。然后可以通过常规方法分析含血浆的吸收垫，以识别和任选地量化其中的任何所需分析物。类似地，可以通过常规方法分析血浆上游保留的细胞物质，以识别和任选地定量其中的任何所需分析物。
在理解本申请的范围时，冠词“a”，“an”，“the”和“所述(said)”旨在表示存在一个或多个元件。另外，本申请所使用的术语“包括”及其派生词是开放式术语，其指定了所述特征、元素、组分、组、整数和/或步骤的存在，但不排除存在其他未说明的特征、元素、组分、组、整数和/或步骤。前述内容也适用于具有类似含义的词，例如术语“包含”，“具有”及其派生词。
应当理解，任何方面，“包括”某些组分也可以描述为“由...组成”或“主要由...组成”(反之亦然)，其中“由...组成”具有封闭式或限制性含义，而“主要由...组成”是指包括指定的组分，但不包括其他组分，除了作为杂质存在的材料和用于提供组分的工艺而存在的不可避免的材料以及为达到除本申请所述的技术效果以外的目的而添加的组分。
应当理解，可以通过附带条件或否定限制的方式将本申请限定为包括的任何组件明确地排除在要求保护的发明之外，无论本申请中是隐含限定还是明确限定。另外，无论是否明确指出，本申请给出的所有范围都包括范围的末端以及任何中间范围点。
最后，本申请所用的程度术语，例如“基本上(substantially)”，“约(about)”和“大约(approximately)”，是指所修饰的术语的合理偏离量，使得最终结果不会显著变化。这些程度的术语应被解释为包括至少一个修饰词的±5％的偏差，如果该偏差不会否定其修饰词的含义。
横向流动装置
图1至图7示出了第一方面的用于从血液样本采集血浆的横向流动装置10。图8至图19示出了第二方面的用于从血液样本采集血浆的横向流动装置100。
如图1至图7所示，装置10包括近端12和远端14。在近端12处，把血液样本施用于通常用缺口16或其他标记划界的区域中，以使样本从指尖平稳流出。远端14包括手柄18，手柄18成形为易于用拇指或手指握住，例如成形为具有凹形中心的圆形。装置10通常包括开放的窗口20，用于促进血浆干燥，并用于观察血浆是否被成功采集。可选地，如果采集成功，则可能发生比色变化，例如线条。
装置10通常由两个分开的部件形成，即顶部22和底部24，它们以可拆卸的方式，例如通过摩擦或卡扣配合而连接在一起。连接在一起时，装置的顶部22和底部24形成流动通道26，如图5-7所示。装置10通常包括分离膜28和吸收膜30，该分离膜28用于从血浆中分离红细胞，吸收膜30用于吸收血浆，吸收膜30与含有红细胞的分离膜28分离，分离膜28和吸收膜30都是横向流动膜。图5示出了没有安装分离膜28和吸收膜30的流动通道，而图6和图7示出了具有分离膜28和吸收膜30的流动通道。
流动通道26始于装置10的近端12，血液样本在该近端12处进入流动通道26。流动通道26包括膜区域32，膜区域32通向具有比流动通道26的之前上游区域更大的横截面的腔室中。流动通道26包括紧邻膜区域32的斜面33，该斜面33既有助于将膜保持在适当的位置，又有助于使血液样本进入膜。通过在某些区域减小流动通道26的体积，分离膜28能够通过毛细作用力吸入血液样本。从附图可以看出，流动通道不是完全平坦的，而是随着沿样本流的方向向下游的移动而向下流动。这样，当样本向下游移动时，毛细管力和重力同时作用在样本上。因此，通常，分离膜28保持在流动通道26中，使得血液样本从分离膜28的顶侧进入。直到有足够的体积被吸入分离膜28上游的流动通道中，血液才开始流入分离膜28。以这种方式，装置只有在施用足够量的血液以完成血浆分离和采集时才运行。
如前所述，流动通道26的膜区域32开放程度更大以具有比流动通道26的其余部分更大的体积。当分离膜28在适当位置时，会形成毛细陷阱36，迫使血液完全流经分离膜28。这就避免了血液在分离膜28中或周边流动，而非流经分离膜28，并促进了血浆与血液样本的完全分离，从而使红细胞保留在分离膜28中，只有血浆继续流经流动通道26。膜区域32可包括一个或多个支撑件38，所述支撑件38有助于将分离膜28保持在适当的位置，并减少分离膜28被血液渗透可能发生的下垂。
膜区域32之后，流动通道26再次在收缩部34处收缩，以将分离膜28保持在适当的位置，并促进血浆继续向下游流向腔室40中，腔室40通常不包含任何膜，仅是流动路径内的开放区域。腔室40通常具有比流动路径的近端区域小的横截面。为了确保血浆平稳地流入腔室40，该区域必须具有更大的毛细作用力以从流动通道26的上游区域中抽取样本。在定量装置中，室40具有预定的体积，并且被设计为：通过利用腔室40底壁中的近端通风孔42，只有该体积的血浆会进入吸收膜30。通风孔42的毛细作用力等于或大于腔室40的毛细作用力,但小于吸收膜30的毛细作用力。这样，腔室40将充满血浆，而没有来自通风孔42的气泡，直到血浆的前部接触吸收膜30为止，吸收膜30被保持在血浆采集区域44中的适当位置。一旦发生这种情况，将以足够的力将血浆吸入吸收膜30中，这样通风孔42将允许空气进入腔室40，而不是来自分离膜28的其他血浆进入。这将在吸收膜30中产生限定体积的血浆，并在腔室40中产生气泡，该气泡有效地充当了阻止进一步流动的屏障。
测试完成后，通过握住顶部22，并推动手柄18，可以容易地分离装置10，以便根据需要干燥和运输吸收膜30，或者可以将装置直接运输到实验室进行血浆测试。
如前所述，参照图3至图7，装置10通常由配合的顶部22和底部24形成，以易于制造、插入和移除分离膜28和吸收膜30。装置10也可以形成一个整体。如图所示，有匹配的摩擦配合部46和48，将顶部22和底部24固定在一起。如图所示，这些部件允许顶部22和底部24相对于彼此枢转，因此有利于打开装置10以移除吸收膜30进行测试。
图8至图29示出了第二方面的装置100，该装置也包括近端112和远端114。远端114包括手柄118。装置100通常包括开放的窗口120，用于目视检查样本，以便使用者可以看到吸收膜130何时湿润。这样，当完成血浆采集时，可给出可靠信号。在可选的实施例中，吸收膜130可以包括与血浆前部一起移动的着色剂，例如简单的食品染色剂或已知的有色试剂，而不会影响测试。以这种方式，容易观察到前部的运动。此外，如果所采集的血浆的量不足以填充整个吸收膜130，特别是在干燥吸收膜130时，容易从着色的前部识别填充区域。湿润的血浆前部即使没有颜色也可以看到，但是，当还包含着色剂时，即使在血浆干燥之后，也有助于识别血浆前部，否则很难观察到。在一些方面中，该移动着色剂作为质量控制特征，其中，样本被运送到的实验室可以确认血浆是否按预期填充了整个吸收膜130，或者测试是否完成。可以将吸收膜130称重，切掉着色的前部，然后再次称重，以保持定量测试。
窗口120还允许有效且更快地干燥包含分离的血浆的吸收膜130。此外，窗口120的存在意味着吸收膜130是通向空气的，因此，通常不包括如先前装置10所述的通风孔42。但是，如果需要，可选地包括通风孔。图12示出了具有分离膜128和吸收膜130的流动通道126。
同样地，类似于第一方面的装置10，装置100通常包括流动通道126、分离膜128和吸收膜130，分离膜128和吸收膜130都是横向流动膜。如图8所示，膜128、130与流动通道126流体连通，并且在第一配置中彼此连通。在第二配置中，如图11所示，通过物理上使膜彼此离开而阻碍(例如减慢、停止或阻塞)血浆的流动，导致膜128、130不再彼此流体连通。
在图11中最清楚地看到，装置100包括两个分开的区域，血浆采集区域144和膜区域132，它们以可拆卸的方式，例如通过摩擦或卡扣配合，连接在一起。当装置100完全组装时，血浆采集区域144和膜区域132的这种连接减少了血浆采集区域144和膜区域132的非故意分离。这是有利的，因为如下所述，两个区域132、144的连接或部件结合以产生血浆采集区域144和膜区域132不需要粘合剂彼此粘合。这不仅使得区域132、144(或其部件，如下所述)易于组装和拆卸，而且还为用户提供了较少关联的混乱(例如，处理粘性粘合剂产品)。
图13-15更详细地示出了血浆采集区域144。血浆采集区域144包括可移除地连接在一起的顶部101和底部150，从而形成用于保持吸收膜130(图14)的组装的血浆采集区域144。在一些方面中，血浆采集区域144包括在装置100的远端114处的手柄118。
血浆采集区域144的顶部101具有顶表面106(图14)和底表面108(图15)。在一些方面中，顶表面106包括窗口120，用于目视检查和/或分离或移除吸收膜130。顶表面106包括横向突出部160，其可以跨越顶部101的长度或者可以仅跨过顶部的一部分。当装置将被组装和使用时，横向突出部160用于连接膜区域132的顶表面105。
顶部101的底表面108具有凹槽168，其可沿着底表面108的长度或一部分延伸。突出部160和凹槽168的长度，包括其在本申请所述的表面上的位置，不限于此。
血浆采集区域144的底部150包括顶表面151和底表面153。顶表面151包括例如从顶表面151向上延伸的突出部170，其与顶部101的底表面108的凹槽168对准配合(registerwith)。底部150还可以包括横向突出部164，以促进与顶部101的连接。当顶部101和底部150通过例如凹槽168和突出部170连接时，吸收膜130保持在血浆采集区域144中的适当位置。一旦血浆采集区域144与膜区域132分离，就可以将包含吸收膜130的血浆采集区域144送到实验室进行下一步的测试和分析，而不必从膜血浆采集区域144移除吸收膜130。可替代地，吸收膜130可以从膜血浆采集区域144移除、干燥，然后送到实验室做进一步测试。
在一些方面中，底部150具有可连接至底表面153的竖立构件158。竖立构件158可用于例如将装置100放置在桌子上。在各方面中，竖立构件158具有倾斜的表面，有利于血浆从分离膜128到吸收膜130的向下运动。如本申请所述，竖立构件158还有利于为用户提供“免提”选择，从而不必用一只手握住装置即可将血液样本施用于装置100。
图16-19和图27-29更详细地示出了装置100的膜区域132。膜区域132包括顶部103和底部152，该顶部103和底部152也可移除地连接在一起，从而形成用于托住分离膜128的组装的膜区域132(图17)。
膜区域132的顶部103具有顶表面105(图19)和底表面107(图17)。顶表面105包括臂构件154、156，用于在组装装置100以供使用时围绕血浆采集区域144的一部分并与血浆采集区域144噬合。臂构件154、156可以是任何形状，只要它们与血浆采集区域144对准配合(register with)以将血浆采集区域144和膜区域132可移除地连接在一起。例如，如上所述，膜区域132的顶表面105与血浆采集区域144的横向突出部160相互作用，以在血浆采集区域144和膜区域132之间形成可臂移除的连接。
顶部103的底表面107具有凹槽182，该凹槽可以跨越底表面107的长度或跨越其一部分。凹槽182的长度及其在本申请所述的表面上的位置不限于此，只要它们起到将顶部103可移除地连接到底部152的作用即可。膜区域132的底部152包括顶表面155和底表面157，顶表面155可以包括支撑件138，如装置10所述，所述支撑件138有助于将分离膜128保持在适当的位置，并减少分离膜128被血液渗透可能发生的下垂。
底部152还包括与顶部103的底表面107的凹槽182对准配合的横向突出部180。当顶部103和底部152通过例如凹槽182和突出部180连接时，分离膜128被固定在所述组装膜区域132中。
对于本领域技术人员而言，关于血浆采集区域144和膜区域132和/或血浆采集区域144和膜区域132的顶部101、103，及其底部150、152(例如，上述“部件”)之间的可移除的连接，在本申请所述的范围内，提供可释放(例如，可移除)连接的其他已知方法是可行的。
正如装置10所述，当样本流经流动通道126时，装置100的流动通道126也会打开，其容积比流动通道126的其余部分要大。同样与装置10类似的是，当分离膜128在适当位置时，会形成毛细陷阱136，迫使血液完全流经分离膜128。这就避免了血液在分离膜128中或周边流动，而非流经分离膜128，并促进了血浆与血液样本的完全分离，从而使红细胞保留在分离膜128中，只有血浆继续流经流动通道126。
连接在一起时，膜区域132的顶部103和底部152形成流动通道126，与装置10类似的是，该流动通道126始于装置100的近端112。流动通道126可以包括斜坡133，该斜坡133的作用与装置10中斜坡的作用类似。装置100的流动通道126的描述与装置10的描述相同，因此无需重复介绍。
通常，分离膜128被保持在流动通道126中，使得血液样本从分离膜128的顶侧进入。如图12所示，膜区域132的底部152的顶表面155大体上与分离膜128的顶侧齐平，以使血液样本进入分离膜128的顶侧。正如装置10所描述的那样，在分离膜128上游的流动通道中引入足够的体积之前，血液不会开始流入分离膜128。这样，装置100只有在施用足够量的血液以完成血浆分离和采集时才运行。
图20至图29示出了对装置100的设计的一些修改，其中包括附加特征以协助将分离膜128和吸收膜130固定在适当位置，以及减少蒸发，并改进组装。
图20示出了装置100的俯视图。这些组件大体上与图8至图19中的附图标记相同。图20示出，膜区域132的顶部103具有舌部200，该舌部200朝着远端114延伸并且覆盖了窗口120的一部分。在这样做的过程中，舌部200减少了血浆从窗口120的过早蒸发，从而提高了流量，并提高了吸收膜130中血浆的体积精度。
如图20和图23所示，舌部200包括突起202，该突起202与血浆采集区域144的顶部101的窗口120中的相应空隙204噬合。舌部200帮助固定膜区域132和血浆采集区域144处于使用的适当位置，并且如上所述，减少蒸发。
图28示出了装置100的膜区域132的顶部103和底部152噬合的替代方法。在该实施例中，底部152设置有两个柱206，其与装置100的顶部152中相应的空腔208噬合。这些部分可以通过例如卡扣配合或摩擦配合而噬合。
图25、26和29示出了有助于将分离膜128和/或吸收膜130保持在适当位置的销210。这些仅略微偏向膜128和/或130，从而减小了在使用中或当膜区域132和血浆采集区域144分离时的移动可能性。
吸收膜130具有预定的体积，并被设计成只有该体积的血浆能进入吸收膜130，该吸收膜130被保持在血浆采集区域144中的适当位置。一旦血浆到达分离膜128的边缘，将通过毛细作用力将血浆吸收到吸收膜130中。根据膜128、130的方位配置，例如，如果膜128、130是毗连(横向边对边)接触，或者如果膜128、130重叠，则血浆被吸入到吸收膜130的边缘或吸收膜130的顶侧。一旦血浆被采集在吸收膜130中，由于吸收膜130的体积已知，因此在吸收膜130中提供了限定体积的血浆。
一旦装置100组装完毕，吸收膜130被容纳在血浆采集区域144中，而分离膜128被容纳在膜区域132中。膜128、130可以各自横向结合(例如，其边缘从侧面到侧面接触或可以彼此重叠(例如吸收膜130与分离膜128重叠，反之亦然)。在一些方面中，膜形成为血浆流动的连续表面。不管它们的配置如何，膜128、130彼此流体连通并且与流动通道126流体连通。无论膜128、130相互重叠，还是在边缘相互接触，血浆的流动都是连续的，从流动通道126流动通过膜128、130。这有利于血浆流经装置100的流动速度。有利地，膜128、130彼此结合(例如，通过相邻的横向接触或通过重叠接触)，通过简单地使膜脱离紧密的物理接触，就可以完全阻止或停止血浆流经流动通道126(例如，经过分离膜128到达吸收膜130)。
在一些方面中，当膜128、130处于横向毗连配置或重叠配置时，它们之间不需要粘合剂连接(例如，它们之间彼此物理连接，例如通过条状垫板)。以这种方式，装置10、100(相对于如本申请所述的连接)和膜128、130(相对于如本申请所述的相对于彼此的方位设置)是无粘合剂的。如前所述，在与组装、拆卸和使用相关的有限混乱方面增加了优势，并使膜的分离简单而有效。
另外，由于装置100包括两个区域144、132，这两个区域可以彼此可移除地连接，所以吸收膜130可以通过使区域144、132彼此分开而与分离膜128物理地分离(或移除)。这样，可以阻止(例如，停止或阻碍)血浆的流动。此外，当膜128、130彼此不接触(例如，边对边配置或重叠配置)时，膜128、130彼此不流体连通，但是当膜128、130彼此接触时，膜128、130彼此流体连通。因此，可以将阻止血浆的流动看作是采取两种构造(第一配置中膜128、130处于流体连通，和第二配置中膜128、130不处于流体连通)。在第二配置中，阻止血浆的流动。以此方式，可通过控制膜128、130之间相对于彼此的方位配置(例如，本申请所述的第一配置和第二配置)来控制膜128、130之间的流体连通，从而控制血浆的流动。
在某些方面，这种分离是永久性的。从某些方面来说，血浆流动被减慢(例如，通过使膜128，130彼此部分分离)。在某些方面，血浆的流动被阻断了，例如，完全将膜128，130彼此分离或去除。如本申请所述，阻断或停止(例如，阻碍)血浆的流动可以是不可逆的、可逆的、永久的或暂时的，这取决于用户的需要。
血浆采集过程完成后(即血浆已经被吸入吸收膜130,因此以预定体积被采集)或血浆的流动如上所述被阻断,根据需要，吸收膜130可以被移除、干燥和运输,或装置(作为一个整体,或作为血浆采集区域144)可以直接被运输到实验室进行血浆测试。
应当理解，任何分离膜28、128和/或吸收膜30、130都可以用于本申请所述的装置。在特定的方面，如美国专利7785865、8119393或7238538或国际专利申请公开文本WO 2009/143601或WO 2013/155617所述的膜，每一篇专利都通过引用整体并入本申请。通常，吸收膜30、130具有固定尺寸，从而采集固定体积的血浆。这有助于本申请所述设备的定量特性。然而，重要的是要注意，膜28、128、30、130的尺寸和形状不限于图中看到的那些，而是可以修改的，只要修改允许它们在本申请所述的装置中使用。这是本领域技术人员所能理解的。此外，由于窗口120的尺寸在装置100上可以改变，吸收膜130的尺寸也可以改变。这样，装置100允许吸收膜130的长度变化，因此所采集的血浆的量也发生变化。
尽管本申请所述的采集单元特别适用于采集毛细血管血样，但应理解，它们可用于采集任何需要过滤固体的流体，例如细胞悬浮液、细胞培养上清液、唾液、口腔液、脑脊液、羊水、牛奶、初乳、乳腺分泌物、淋巴液、尿液、汗液、泪液、胃液、滑液、粘液或其组合。
本申请所述的装置适合用于小体积的血液样品，例如少于约1ml；约1μl至约1ml；约1μl至约500μl；约1μl至约250μl；约1μl至约100μl；约1μl、5μl、10μl、15μl、20μl，25μl、30μl、35μl、40μl、45μl、50μl、60μl、70μl、80μl或90μl至约5μl、10μl、15μl、20μl、25μl、30μl、35μl、40μl、45μl、50μl、60μl、70μl、80μl、90μl或100μl的血液。
通风口42被描述为在装置的底壁。应当理解，也可替代地在顶壁或侧壁中，或者在顶壁、底壁或侧壁的组合中。它也可以跨越装置的一个或多个壁。
上面已经解释了，流动通道通常在样本的流动方向上从装置的近端到远端以下坡的方式延伸，从而重力可以与毛细作用力一起，帮助样本沿着流动路径移动。然而，应当理解，流动通道可以是平坦的或基本上平坦的。因此，还考虑到血液样本可以从分离膜28的横向侧面或边缘进入。
使用方法
使用时，本申请所述的装置10、100被置于使其缺口16位于全血样本附近，从而将血样本吸入流动通道26、126中。一旦采集到足够的体积，则血液样本的前部接触分离膜28、128，并被吸入分离膜28、128，红细胞被保留在分离膜中，血浆继续行进。在一些方面中，一旦血浆接触收缩部34，它将有助于破坏表面张力，使血浆进入腔室40。血浆将继续填充腔室40，直到血浆的前部接触吸收膜30。在一些方面中，分离膜128相对于吸收膜130的方位，例如横向接触方位或重叠接触方位，不仅允许膜128、130彼此流体连通，而且还允许分离的血浆容易地从分离膜128转移到吸收膜130。如本申请所述，在该方面，窗口120的存在消除了装置10的通风孔42的必要性。但是，如果需要其功能，则装置100中也可以包括通风孔42。
一旦与本申请的第一实施例所述的装置10的吸收膜30接触，将以足够的力将血浆吸入，使得空气从排气口42进入腔室40，从而防止更多血浆从分离膜28进入腔室40。以此方式，吸收膜30中采集的血浆量对应于腔室40的体积，因此，在吸收膜30中将存在限定的已知血浆量，从而允许对所分离和采集的血浆进行定量分析。如果不需要定量测试，则可以省略通风孔42。
在一些方面中，一旦与本申请的第二实施例所述的装置100的吸收膜130接触，由于吸收膜130具有固定的预定尺寸，一旦血浆到达吸收膜130，吸收膜130中所采集的血浆量将对应于吸收膜130的体积，从而允许对所分离和采集的血浆进行定量测试。
在一些方面中，分离膜128和/或吸收膜30、130中包含着色剂，着色剂在流体和样品的存在下变得可移动，并与样品的前部和所得血浆一起流动。协助识别血浆前部并确认血浆采集过程的完成。如上所述，一旦吸收膜30、130干燥，则可能难以观察到血浆前部停止流动的位置。一旦吸收膜30、130干燥，可移动的着色剂仍然可见，从而有助于质量控制，如果需要的话，提供视觉指示，表明吸收膜30、130可以在何处被切割，从而仍然产生定量结果。
一旦血浆被采集在吸收膜30、130中，就可以将装置10、100运送到实验室进行进一步处理。关于装置100，可以是整个装置100，或者仅仅是本申请所述的血浆采集区域144。可选地，可以打开装置10、100，可以将吸收膜30、130干燥，并容易地运送到中央测试设备或直接进行测试。同样地，在希望对血浆与全血样苯分离后残留的细胞质进行检测的情况下，分离膜28、128可以单独运输，也可以与吸收膜30、130一起运输。
以上公开内容概括地描述了本发明。形式的改变和等价物的替代是根据情况所建议的或使之成为权宜之计而考虑的。尽管本申请使用了特定术语，但是这些术语仅是描述性的，并非用于限制目的。
上面引用的所有出版物、专利和专利申请都通过引用整体并入本申请，其程度与具体地和单独地指出每个单独的出版物、专利或专利申请通过引用整体并入的程度相同。
尽管本申请已经详细描述了本发明的优选方面，但是本领域技术人员应当理解，在不脱离本发明的精神或所附权利要求的范围的情况下，可以对其进行改变。

Claims (37)

1.一种用于从血液样本采集血浆的装置，所述装置包括主体，所述主体限定在近端与远端之间延伸的流动通道，所述流动通道包括：
膜区域，用于支撑从所述血浆中滤除红细胞的分离膜；和
血浆采集区域，用于支撑采集所述血浆的吸收膜；
其中，所述血浆从所述分离膜到所述吸收膜的流动被阻断；
其中，所述血浆采集区域和所述膜区域能够可拆卸地连接，所述膜区域和/或所述血浆采集区域包括与所述血浆采集区域和/或所述膜区域啮合的舌部。
2.根据权利要求1所述的装置，其中，通过去除所述分离膜和/或所述吸收膜来阻断所述血浆的流动。
3.根据权利要求1所述的装置，其中，通过将所述分离膜与所述吸收膜分离来阻断所述血浆的所述流动。
4.根据权利要求1所述的装置，其中，所述分离膜和所述吸收膜是相连的。
5.根据权利要求1所述的装置，其中，所述分离膜和所述吸收膜是重叠的。
6.根据权利要求1所述的装置，其中，所述舌部包括与相应的空隙啮合的突起。
7.根据权利要求1所述的装置，其中，所述血浆采集区域包括顶部和底部，所述顶部和底部能够可拆卸地连接。
8.根据权利要求1所述的装置，其中，所述膜区域包括顶部和底部，所述顶部和底部能够可拆卸地连接。
9.根据权利要求7或8所述的装置，其中，所述血浆采集区域的所述顶部包括用于与所述膜区域的顶表面配合的横向凸起。
10.根据权利要求9所述的装置，其中，所述血浆采集区域的所述顶部还包括位于其侧表面和/或底表面上的凹槽，用于与所述血浆采集区域的所述底部的顶表面上的相应突起配合。
11.根据权利要求7或8或10所述的装置，其中，所述血浆采集区域的所述底部包括竖立构件，用于使所述装置在表面上倾斜。
12.根据权利要求11所述的装置，其中，所述膜区域的所述顶部包括用于噬合所述血浆采集区域的侧表面的臂构件。
13.根据权利要求11所述的装置，其中，所述膜区域的所述顶部和所述膜区域的所述底部包括能够噬合地配合的柱和腔。
14.根据权利要求12或13所述的装置，其中，所述膜区域的所述顶部还包括底表面，所述底表面具有用于与所述膜区域的所述底部的顶表面上的横向突出构件配合的凹槽。
15.根据权利要求8，10，12或13所述的装置，其中，所述血浆采集区域和所述膜区域能够在没有粘合剂的情况下可拆卸地连接。
16.根据权利要求1所述的装置，其中，所述吸收膜具有预定的体积。
17.根据权利要求16所述的装置，其中，所述预定体积为约5μl至约50μl，例如约5μl至约25μl，例如约10μl至约20μl，例如约10μl至约15μl。
18.根据权利要求1所述的装置，其中，所述膜区域被扩大，使得所述膜区域中的所述流动通道的顶壁和底壁不接触所述分离膜。
19.根据权利要求18所述的装置，其中，所述膜区域包括一个或多个支撑件，所述支撑件从所述流动通道的顶壁和/或底壁延伸，用于支撑所述分离膜。
20.根据权利要求19所述的装置，其中，至少一个所述支撑件从所述流动通道的所述底壁延伸。
21.根据权利要求1所述的装置，其中，所述装置构造为易于移除所述吸收膜。
22.根据权利要求1所述的装置，其中，所述装置还包括在所述远端的手柄。
23.根据权利要求22所述的装置，其中，所述手柄包括用于支撑拇指或手指的缩进圆。
24.根据权利要求1所述的装置，还包括盖。
25.根据权利要求1所述的装置，包括所述分离膜。
26.根据权利要求25所述的装置，其中，所述分离膜的孔径可容纳红细胞而基本上无溶血。
27.根据权利要求25或26所述的装置，其中，所述分离膜的平均孔径约大于红细胞的尺寸，最大约8μm，例如约6μm至约8μm。
28.根据权利要求25或26所述的装置，其中，所述分离膜包括玻璃纤维。
29.根据权利要求25或26所述的装置，其中，所述分离膜包括与所述血浆的前部一起移动的着色剂。
30.根据权利要求1所述的装置，包括所述吸收膜。
31.根据权利要求30所述的装置，其中，所述吸收膜包括纸垫。
32.根据权利要求30或31所述的装置，其中，所述吸收膜未粘附至所述分离膜。
33.根据权利要求30或31所述的装置，其中，所述吸收膜包括与所述血浆的前部一起移动的着色剂。
34.根据权利要求1所述的装置，其中，所述装置容许在一个单一步骤中，血液从所述近端经由所述分离膜采集和流动，所述红细胞在所述分离膜中被保留，所述血浆继续流入所述吸收膜。
35.根据权利要求1所述的装置，其中，所述装置不需要添加缓冲剂或稀释剂来实现血液流经所述流动通道。
36.根据权利要求1所述的装置，还包括窗口，用于目视检查所述样本，用于空气干燥所述样本和/或用于分离所述分离膜和所述吸收膜以阻碍所述血浆流动。
37.一种一步法从血液样本采集血浆样本的方法，所述方法包括将血液样本施用于根据权利要求1-36中任一项所述的装置，所述装置包括所述分离膜和所述吸收膜，允许将样本吸入并流经所述流动通道。
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