CN112500451A - 一种修复皮肤免疫力的肽化合物及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种修复皮肤免疫力的肽化合物及其应用，所述修复皮肤免疫力的肽化合物具有如式(I)所示的结构；所述式(I)为：R1‑(AA)n‑Arg‑X1‑X2‑Val‑X3‑Tyr‑R2；其中，R1为取代或未取代的‑NH2，R2为取代或未取代的‑COOH、‑OH或‑NH2中的任意一种；AA为氨基酸，n为大于等于0的整数；X1为氨基酸或化学键，X2为氨基酸，X3为氨基酸或化学键。本发明所述修复皮肤免疫力的肽化合物具有极好的改善肤质、提高皮肤免疫力的功效，可以修复皮肤屏障、修复细胞损伤缓解炎症反应，添加至化妆品中，可以改善痤疮、色斑及皱纹等多种皮肤问题，应用价值极其广泛。

Description

一种修复皮肤免疫力的肽化合物及其应用
技术领域
本发明属于日用化工技术领域，尤其涉及一种修复皮肤免疫力的肽化合物及其应用。
背景技术
皮肤是人体最大的组织器官，可在机体和外界环境之间形成天然屏障，保护人体免受污染、日晒或感染等问题。皮肤还具有独特的免疫功能，并与全身的免疫系统密切相关，若皮肤的免疫系统崩溃，则会引发各种各样的皮肤问题。
皮肤免疫系统分为细胞免疫和体液免疫，细胞免疫由皮肤内的免疫细胞参与组成，而体液免疫则由免疫分子和部分物质组成，二者相互配合，共同保护皮肤。有研究显示，外界的环境因素可以通过影响皮肤的免疫系统，从而影响皮肤的状态。如皮肤中的朗格汉斯细胞与皮肤的美白和老化相关，紫外线照射可使朗格汉斯细胞离开局部皮肤，使其处于无免疫识别的状态，进而促进皮肤细胞异样的生长，引起皮肤发红、发痒及色素沉着等问题。此外，长期暴露于阳光下会破坏皮肤的免疫系统，造成DNA损伤，进而导致皮肤癌变。研究发现，环境污染会导致IL-12分泌减少，影响NK细胞及T细胞的增殖，而IL-10表达增加，进而导致免疫抑制，产生DNA损伤及皮肤老化等问题。
因此，修复并改善皮肤的免疫调节作用，可有效改善及预防肌肤问题的出现。CN103520081B公开了一种调节皮肤免疫力、延缓皮肤老化的外用护肤品，由粉剂、水剂和乳剂组成，其中，所述粉剂包含寡肽-1和人参皂甙，所述水剂包含光果甘草根提取物、茵陈蒿花提取物、桑根提取物、枣果提取物、黄芪根提取物、水解米蛋白和烟酰胺，所述乳剂包含二裂酵母发酵产物溶孢物、肌酸、肌肽、葡糖基橙皮苷、六肽-3、积雪草提取物、辅酶Q10包裹物、仙桃仙人掌茎提取物、红景天提取物、雪莲提取物、三七根提取物和当归提取物包裹物。该产品将粉剂、水剂和乳剂三者合用，具有缓解皱纹、减少皮肤粗糙度、均匀肤色、提高皮肤弹性及紧致皮肤的功效。但原料中含有人参皂甙、三七根提取物及当归提取物等多种名贵的中药，生产成本较高，制备工艺也较为复杂，限制了产品的生产与推广。
CN107822936A公开了一种皮肤抗皱防衰老组合物，包括抗氧化剂0.2％～20％、防晒剂0.1％～10％、保湿剂0.5％～20％和皮肤紧致剂0.2％～20％，余量为水。该产品可以清除自由基、保湿补水，保护皮肤的免疫系统，进而达到抗皱防衰老的效果，但功效相对单一，仅能从预防的角度增强皮肤的免疫力，对于已经受损的皮肤缺少修复能力，应用价值相对较小。
皮肤的健康状况已经受到了人们越来越多的关注，修复、改善皮肤的免疫调节能力是其中至关重要的一环。如何提供一种可以有效改善皮肤免疫力的产品，可以改善肤质，预防肌肤问题，已成为亟待解决的问题。
发明内容
针对现有技术的不足和实际需求，本发明提供一种修复皮肤免疫力的肽化合物及其应用，所述修复皮肤免疫力的肽化合物可以维持皮肤稳定，促进表皮细胞的增殖、胶原及角质的形成，清除自由基，抑制炎症，有效改善因肌肤免疫紊乱引起的各种皮肤问题，添加到护肤品中，可以提高皮肤的免疫力，实现肌肤的全面修复。
为达此目的，本发明采用如下技术方案：
第一方面，本发明提供了一种修复皮肤免疫力的肽化合物，所述修复皮肤免疫力的肽化合物具有如式(I)所示的结构；
所述式(I)为：R1-(AA)n-Arg-X1-X2-Val-X3-Tyr-R2；
其中，R1为取代或未取代的-NH2，R2为取代或未取代的-COOH、-OH或-NH2中的任意一种；
AA为氨基酸(Amino acid)的缩写，表示一个氨基酸，n为大于等于0的整数，例如可以是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
X1为氨基酸或化学键，X2为氨基酸，X3为氨基酸或化学键。
本发明中，具有式(I)结构的肽化合物(包括肽和肽盐)可以提高巨噬细胞的基础免疫水平，抑制炎症因子白介素-1β(IL-1β)和趋化因子CXCL的表达，促进抗炎因子IL-6的分泌，清除细胞内的自由基，调节皮肤的免疫作用，提升肌肤生理修复的效果；具有式(I)结构的肽还可以促进促角化细胞的增殖和迁移及促进成纤维细胞增殖的能力，还可以加速胶原形成及角质层重建，减缓皮肤衰老，促进肌肤的生理修复。
本发明中，术语“肽”或“肽化合物”指彼此通过肽键连接的两个或两个以上氨基酸的肽链或通过修饰的肽链连接在一起的肽序列。
优选地，所述“肽”或“肽化合物”包括天然肽、合成肽、蛋白水解后的片段或肽盐中的任意一种或至少两种的组合，优选为化学合成肽。
优选地，所述X1包括脯氨酸、丙氨酸、赖氨酸、半胱氨酸或化学键中的任意一种。
优选地，所述X2包括甘氨酸、脯氨酸、组氨酸或天冬氨酸中的任意一种，优选为天冬氨酸。
优选地，所述X3包括赖氨酸、丙氨酸、精氨酸或化学键中的任意一种。
优选地，X1和X3表示的化学键相同或不同，所述化学键包括肽键。
优选地，所述R1的取代基包括饱和的烷基链、不饱和的烷基链、取代的酰基基团R3-CO-或未取代的酰基基团R3-CO-中的任意一种或至少两种的组合，例如可以是饱和的烷基链、不饱和的烷基链或取代的酰基基团R3-CO-和未取代的酰基基团R3-CO-的组合。
优选地，所述饱和的烷基链或不饱和的烷基链中的碳原子的数量为1～24，例如可以是1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24。
优选地，所述酰基基团R3-CO-中的R3为碳原子数量为1～24的饱和或不饱和碳链，碳原子数量例如可以是1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24。
优选地，所述碳链包括直链碳链、支链碳链或环链碳链中的任意一种或至少两种的组合，例如可以是直链碳链或支链碳链和环链碳链的组合。
本发明中，通过酰基型基团R1基团取代-NH2，可以提高肽或肽化合物对降解的耐受性，使其活性获得更好的保护。
优选地，所述酰基基团R3-CO-的取代基包括甲基、苯甲酰基、甲苯磺酰基或苄氧羰基型芳基中的任意一种或至少两种的组合，例如可以是甲基、苯甲酰基或甲苯磺酰基和苄氧羰基型芳基的组合。
优选地，所述R2的取代基包括饱和烷基链、不饱和的烷基链、酰基、芳烷基、糖基或烷氧基中的任意一种或至少两种的组合，例如可以是饱和烷基链、不饱和的烷基链、酰基或芳烷基、糖基和烷氧基的组合。
优选地，所述饱和的烷基链或不饱和的烷基链中的碳原子的数量为1～24，例如可以是1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24。
优选地，所述R2包括-COOH、-OH、-O-R4或-NR5R6中的任意一种。
优选地，所述R4包括饱和烷基链、不饱和的烷基链、酰基、芳烷基、糖基或烷氧基中的任意一种或至少两种的组合，例如可以是饱和烷基链、不饱和的烷基链、酰基或芳烷基、糖基和烷氧基的组合。
优选地，所述R5和R6包括各自独立的选自氢、饱和烷基链、不饱和的烷基链、酰基、芳烷基、糖基或烷氧基中的任意一种或至少两种的组合，例如可以是氢、饱和烷基链、不饱和的烷基链、酰基或芳烷基、糖基和烷氧基的组合。
优选地，所述AA包括丙氨酸、组氨酸、甘氨酸、谷氨酰胺、脯氨酸、或赖氨酸中的任意一种或至少两种的组合，例如可以是丙氨酸、组氨酸、甘氨酸或谷氨酰胺、脯氨酸和赖氨酸的组合。
优选地，所述AA包括L-氨基酸和D-氨基酸，优选为L-氨基酸。
优选地，所述n选自0～4的整数，例如可以是0、1、2、3或4。
优选地，所述修复皮肤免疫力的肽化合物包括SEQ ID No.1～6中的任意一种或至少两种的组合。
所述SEQ ID No.1～6的序列如下：
SEQ ID No.1：Arg-Cys-Asp-Val-Tyr；
SEQ ID No.2：Ala-His-Arg-Asp-Val-Tyr；
SEQ ID No.3：Arg-Lys-Asp-Val-Arg-Tyr；
SEQ ID No.4：Arg-Lys-Asp-Val-Tyr；
SEQ ID No.5：Gly-Gln-Pro-Arg-Lys-Asp-Val-Tyr；
SEQ ID No.6：Gly-His-Lys-Arg-Lys-Asp-Val-Tyr。
优选地，所述修复皮肤免疫力的肽化合物可溶解于一种或多种生理学上可接受的溶剂中，包括水、甘油、乙醇、丙二醇、丁二醇、二丙二醇、乙氧基化二甘醇、丙氧基化二甘醇或环状多元醇中的任意一种或至少两种的组合，例如可以是水、甘油、乙醇或丙二醇、丁二醇和二丙二醇的组合。
本发明中，所述生理学上可接受的溶剂包括适合用于与人皮肤或皮肤附件接触，同时不具有毒性、不耐受、不稳定性、过敏反应或其他不利作用风险的溶剂或介质。
第二方面，本发明提供了一种第一方面所述的修复皮肤免疫力的肽化合物在化妆品制备中的应用。
本发明中，所述修复皮肤免疫力的肽化合物具有抗炎、激活细胞免疫的功效，可以提高皮肤免疫力，还具有促进胶原合成及角质层形成的功效，可以缓解各类肌肤问题，实现肌肤的全面修复，并且可以溶于多种溶剂中，可供选择的化妆品种类较为广泛，应用价值极高。
第三方面，本发明提供了一种化妆品，所述化妆品包括第一方面所述的修复皮肤免疫力的肽化合物。
本发明中，添加了所述修复皮肤免疫力的肽化合物的化妆品，具有极好的提高皮肤免疫力、抗炎、改善肌肤紊乱、清除自由基、促进角质层细胞增殖等功效，可以通过皮肤屏障修复、细胞损伤修复和炎症反应修复，改善皮肤各种炎症、痤疮、粉刺、色斑、干燥脱皮和皱纹等问题，且质地温和，不刺激皮肤，适合肌肤敏感、皮肤免疫力低下的人群使用。
优选地，所述修复皮肤免疫力的肽化合物在所述化妆品中的添加量为0.1～5000ppm，例如可以是0.1ppm、0.5ppm、1ppm、5ppm、10ppm、50ppm、100ppm、500ppm、1000ppm、1500ppm、2000ppm、2500ppm、3000ppm、3500ppm、4000ppm、4500ppm或5000ppm，优选为1～50ppm。
本发明中，所述修复皮肤免疫力的肽化合物的添加量在0.1～5000ppm的范围内时，即可提升皮肤的基础免疫水平，产生较好的抗炎修复效果，又不会造成活性物质的浪费，降低了生产成本。
优选地，所述化妆品中还包括活性物质。
优选地，所述活性物质包括再生剂、抗衰老剂、抗氧化剂、抗皱剂、抗糖化剂、抗炎剂、抗菌剂、脱屑剂、防晒剂、基质金属蛋白酶抑制剂、信号肽、神经递质抑制肽或抗色素沉着剂中的任意一种或至少两种的组合，例如可以是再生剂、抗衰老剂、抗皱剂、抗氧化剂和抗糖化剂的组合或抗菌剂、脱屑剂和防晒剂的组合。
优选地，所述抗氧化剂包括维生素C、维生素E、虾青素、姜黄素、肌肽、脱羧肌肽、二肽-4或三肽-1中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，所述抗糖化剂包括飞蓟素、碧萝芷、白藜芦醇、四肽-30、乙酰基四肽-5、二肽-2或三肽-1中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，所述抗炎剂包括虾青素、芍药苷、南蛇藤素、甘草亭酸、甘草酸二钾、抗菌肽、棕榈酰四肽-7或防御素中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，所述基质金属蛋白酶抑制剂包括没食子酸、儿茶素没食子酸酯、咖啡酸、覆盆子、圆野葡萄的水提取物或厚朴酚中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，所述信号肽包括棕榈酰五肽-3、棕榈酰三肽-1、棕榈酰六肽、棕榈酰三肽-5、六肽-9、棕榈酰五肽-4、棕榈酰四肽-7或肉豆蔻酰五肽-11中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，所述神经递质抑制肽包括乙酰基六肽-3、乙酰基八肽-1、五肽-3、二肽类蛇毒素、β-丙胺酰羟脯氨酰胺或乙酰基六肽-8中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，所述化妆品还包括溶剂、增稠剂、稀释剂、乳化剂、表面活性剂、着色剂、佐剂、色素、填料、成膜聚合物、化学过滤物、矿物过滤物、防腐剂或香料中的任意一种或至少两种的组合，例如可以是溶剂、增稠剂、稀释剂、乳化剂和表面活性剂的组合或着色剂、佐剂和色素的组合。
优选地，所述化妆品包括化妆水、面霜、乳液或身体乳中的任意一种。
优选地，所述化妆品为局部施用的化妆品。
相比于现有技术，本发明具有如下有益效果：
(1)本发明所述的修复皮肤免疫力的肽化合物可以通过调节与皮肤屏障相关的LOR、FLG和CASP 14基因的表达量提高，从而提高皮肤屏障的修复能力，维持皮肤的稳定和平衡；通过促进成纤维细胞的增殖，以及促进促角质形成细胞的增殖和迁移，从而加速皮肤角质层的重建；促进I型胶原的生成，从而减缓皮肤衰老，促进肌肤的生理修复；
(2)本发明所述的修复皮肤免疫力的肽化合物可以抑制细胞内的自由基水平，减少紫外线对表层细胞的伤害，加速皮肤屏障的修复；抑制炎症因子IL-1β和趋化因子CXCL的表达，促进抗炎因子IL-6的分泌，缓解细胞感染及炎症反应，调节皮肤的免疫作用，提升皮肤的修复能力；激活免疫细胞的能力，提高细胞内的活性氧水平，增强了皮肤的主动防御能力，提高了基础的免疫水平，进一步提升了对皮肤的修复能力；
(3)本发明所述的修复皮肤免疫力的肽化合物可以缓解各类肌肤问题，实现肌肤的全面修复，可以在多种溶剂中溶解，添加至化妆品中，制成的产品通过修复皮肤屏障、调节细胞损伤和缓解炎症反应，对痤疮、红血丝、色斑、干燥脱皮、皱纹及瘙痒等皮肤问题均有明显的改善效果，改善率均不低于50％，甚至高达100％，帮助肌肤敏感、皮肤免疫力低下的人群提高肌肤的修复功能，应用极其广泛。
附图说明
图1为本发明中促进成纤维细胞增殖能力评价实验的结果图片；
图2为本发明中促进促角质形成细胞增殖能力评价实验的结果图片；
图3为本发明中促进成纤维细胞迁移能力评价实验的结果图片；
图4为本发明中促进I型胶原生成能力评价实验的结果图片；
图5A为本发明中自由基清除能力评价实验中控制组细胞的荧光显微图片，图5B为本发明中自由基清除能力评价实验中实验组细胞的荧光显微图片；
图6为本发明中抗炎能力评价实验中IL-1β相对表达水平的图片；
图7为本发明中抗炎能力评价实验中IL-6相对表达水平的图片；
图8为本发明中抗炎能力评价实验中CXCL10相对表达水平的图片；
图9A为本发明中对免疫细胞的激活能力评价实验中实施例4的肽处理后的结果图片，图9B为本发明中对免疫细胞的激活能力评价实验中实施例6的肽处理后的结果图片。
具体实施方式
为进一步阐述本发明所采取的技术手段及其效果，以下结合实施例和附图对本发明作进一步地说明。可以理解的是，此处所描述的具体实施方式仅仅用于解释本发明，而非对本发明的限定。
实施例中未注明具体技术或条件者，按照本领域内的文献所描述的技术或条件，或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可通过正规渠道商购获得的常规产品。
原料：
SLS购自百灵威科技有限公司；
RNA提取试剂购自上海碧云天生物技术有限公司；
反转录试剂购自上海碧云天生物技术有限公司；
qPCR试剂购自上海碧云天生物技术有限公司；
枯草杆菌素购自上海碧云天生物技术有限公司；
新霉素购自上海碧云天生物技术有限公司；
MTT试剂购自上海碧云天生物技术有限公司；
自由基检测荧光探针购自Life technologies；
ELISA试剂购自上海碧云天生物技术有限公司；
内毒素购自上海碧云天生物技术有限公司；
昆布多糖购自上海碧云天生物技术有限公司；
细胞应激活性氧(ROS)鲁米诺化学发光法试剂盒购自上海碧云天生物技术有限公司。
实施例1
本实施例提供一种修复皮肤免疫力的肽，为SEQ ID No.1，氨基酸序列为：Arg-Cys-Asp-Val-Tyr。
实施例2
本实施例提供一种修复皮肤免疫力的肽，为SEQ ID No.2，氨基酸序列为：Ala-His-Arg-Asp-Val-Tyr。
实施例3
本实施例提供一种修复皮肤免疫力的肽，为SEQ ID No.3，氨基酸序列为：Arg-Lys-Asp-Val-Arg-Tyr。
实施例4
本实施例提供一种修复皮肤免疫力的肽，为SEQ ID No.4，氨基酸序列为：Arg-Lys-Asp-Val-Tyr。
实施例5
本实施例提供一种修复皮肤免疫力的肽，为SEQ ID No.5，氨基酸序列为：Gly-Gln-Pro-Arg-Lys-Asp-Val-Tyr。
实施例6
本实施例提供一种修复皮肤免疫力的肽，为SEQ ID No.6，氨基酸序列为：Gly-His-Lys-Arg-Lys-Asp-Val-Tyr。
皮肤屏障修复能力评价
培养人角质形成细胞NHEK，分为平行的6组，分别为控制组、阴性对照组、实施例1组、实施例2组、实施例4组和实施例6组。
控制组细胞不做任何处理，阴性对照组细胞中加入100ppm的SLS孵育，实施例1组、实施例2组、实施例4组和实施例6组细胞加入100ppm的SLS后，再加入50ppm实施例1、实施例2、实施例4和实施例6中的肽共同孵育。
将上述6组细胞在37℃、5％的CO2浓度的条件下孵育1d，提取NHEK细胞的总RNA，以mRNA作为模板，使用Oligo(dT)作为引物，反转录得到cDNA。以cDNA为模板，通过qPCR验证KRT 10、KRT 16、AQP 3、LOR、FLG和CASP 14基因的表达量，以控制组细胞基因的表达量为1，计算阴性对照组、实施例1组、实施例2组、实施例4组和实施例6组细胞的基因的相对表达量，结果如表1所示。
表1
Figure BDA0002839529680000101
由表1可知：
(1)SLS处理后，KRT 10、KRT 16和AQP 3的表达下调，而LOR、FLG和CASP 14的表达上调，其中，KRT 10为表皮细胞早期特异性分化蛋白；KRT16维持细胞的结构，与细胞的分化相关；AQP 3参与细胞的水和，具有屏障的功能；LOR为皮肤屏障中的角化包膜形成的相关蛋白；FLG参与表皮细胞的分化及相关蛋白的形成；CASP 14可以维持表皮的稳定与平衡；
(2)与阴性对照组相比，除FLG基因的表达水平无明显变化外，其余基因的相对表达水平均有提高，其中，KRT 10的相对表达水平均不低于0.15，KRT16的相对表达水平均不低于0.23，AQP 3的相对表达水平均不低于0.14，LOR的相对表达水平均不低于5.18，而CASP14的表达量提升最大，与阴性对照组6.23的相对表达量相比，加入了肽化合物的细胞的表达量均不低于18.7，甚至高达31.7，CASP 14主要参与表皮稳定与平衡状态的维持，这表明当皮肤受到损伤时，本发明所述的修复皮肤免疫力的肽化合物可以通过调节相关基因的表达，帮助角质层细胞的修复，修复肌肤屏障，维持表皮的稳定和平衡。
促进成纤维细胞增殖能力评价
培养HDF-α细胞，分为平行的4组，分别为控制组、阴性对照组、修复实验组和肽实验组。
控制组细胞不做任何处理，阴性对照组细胞加入100ppm枯草杆菌素和200ppm新霉素，修复实验组细胞中加入枯草杆菌素、新霉素和50ppm的实施例3中的肽，肽实验组细胞中加入50ppm的实施例3中的肽。
将上述4组细胞在37℃、5％的CO2浓度的条件下培养1d，使用MTT法检测成纤维细胞的增殖率。
统计控制组、阴性对照组、修复实验组和肽实验组细胞的增殖率，结果如图1所示。
由图1可知：
(1)与控制组相比，阴性对照组细胞的增殖速率减缓，说明加入了枯草杆菌素和新霉素后会抑制成纤维细胞的增殖；
(2)与控制组及阴性对照组相比，修复实验组和肽实验组的细胞的增殖速率均有提升，这表明本发明的修复皮肤免疫力的肽化合物可以促进成纤维细胞的增殖，即使在加入枯草杆菌素和新霉素等抑制剂后，细胞的增殖速率也有明显提升，这表明在细胞受到不利的环境因素时，本发明的肽化合物可以通过促进成纤维细胞的增殖进而对表皮进行修复，提高肌肤的免疫力。
促进促角质形成细胞增殖能力评价
培养促角质形成细胞，分为平行的3组，分别为控制组、10ppm肽组和50ppm肽组。
控制组细胞不做任何处理，10ppm肽组和50ppm肽组细胞分别加入10ppm和50ppm的实施例4中的肽。
将上述3组细胞在37℃、5％的CO2浓度的条件下培养，在培养后的24h、48h、72h、96h和120h，使用MTT法检测促角质形成细胞的增殖率，结果如图2所示。
由图2可知：
(1)与控制组相比，加入了10ppm和50ppm实施例4中的肽的促角质形成细胞的增殖率明显提升，且随着肽化合物添加量的增加，增殖速率也明显提升，10ppm肽组提升了约25％，50ppm肽组提升了约50％，这表明本发明的修复皮肤免疫力的肽化合物可以促进促角质形成细胞的增殖，且增殖速率与剂量呈正相关；
(2)控制组细胞在不同时间点的增殖率基本维持不变，而加入了肽化合物的细胞其增殖率随时间的推移而增加，这表明本发明的修复皮肤免疫力的肽化合物的促进细胞增殖的能力较为持久，细胞的增殖速率与时间也呈正相关。
促进成纤维细胞迁移能力评价
培养成纤维细胞HDF-α，分为平行的2组，分为控制组和肽实验组。
使细胞铺满培养皿，在培养皿表面划开一条宽度为50μm的划痕。控制组细胞不做处理，肽实验组细胞中加入500ppm的实施例4中的肽。
将上述2组细胞在37℃、5％的CO2浓度的条件下继续培养，在培养后的24h和48h进行拍照，使用ImageJ软件分析划痕区域细胞的覆盖比例，作为迁移率；
迁移率＝已被细胞覆盖的面积/初始划痕的面积×100％。
对计算结果进行统计，结果如图3所示。
由图3可知：
(1)将48h的控制组细胞的迁移率与24h的控制组细胞的迁移率相比，可知48h的细胞的迁移率均高于24h，这表明成纤维细胞本身即具有迁移的能力，可以随培养时间的增加，对划痕产生的空白区域进行覆盖；
(2)肽实验组细胞在48h的迁移率也高于其在24h的迁移率，表明加入肽化合物后成纤维细胞依旧具备迁移的能力，然而，在24h和48h，肽处理组细胞的迁移率均高于控制组细胞的迁移率，这说明本发明的修复皮肤免疫力的肽化合物具有促进细胞迁移的能力，说明其可以通过刺激肌肤的再生进而加快创伤部位的修复，促进已经受损的表皮细胞的更新与修复，强化肌肤屏障，提升皮肤对于外界不利环境因素的抵抗能力。
促进I型胶原生成能力评价
培养成纤维细胞HDF-α，分为平行的6组，分别为控制组、5ppm组、10ppm组、15ppm组、20ppm组和50ppm组。
控制组细胞不做处理，5ppm组、10ppm组、15ppm组、20ppm组和50ppm组分别加入5ppm、10ppm、15ppm、20ppm和50ppm的实施例4中的肽。
将上述6组细胞在37℃、5％的CO2浓度的条件下培养48h，收集上清，使用ELISA法检测I型胶原含量，结果如图4所示。
由图4可知：
(1)控制组细胞也可以合成I型胶原，说明HDF-α本身即具备合成I型胶原的能力；
(2)与控制组细胞相比，加入了肽化合物的细胞合成的I型胶原的浓度明显提升，且I型胶原的合成浓度随肽添加量的增加而增加，与控制组相比，在肽浓度为15ppm时即表现出差异，在肽浓度达到20ppm时显示出显著的差异，这说明本发明的修复皮肤免疫力的肽化合物具有促进I型胶原合成的能力，可以预防皱纹的产生，具有抗衰的功效。
自由基清除能力评价
培养人角质形成细胞，分为平行的2组，分别为控制组和实验组。
控制组细胞不做处理，实验组细胞使用500ppm的实施例5中的肽进行预处理，每日2次，处理1d。将控制组细胞和实验组细胞中的细胞暴露于345nm和415nm的光源下，在1mW/cm2下持续照射30min。使用500ppm的实施例5中的肽对照射后的控制组和实验组细胞进行处理，每日2次，处理1d。重复照射实验1次，随后进行自由基检测。
将处理后的细胞与荧光探针在37℃下孵育30min，固定冲洗后，在Zeiss Axiovert200M型荧光显微镜下观察细胞内的自由基水平，结果如图5A和图5B所示。
由图5A和图5B可知，经过实施例5中的肽处理后的细胞内的自由基水平明显降低，这表明经过肽化合物的处理，可以显著降低细胞内因紫外照射而产生的自由基，限制细胞内的氧化应激，这说明本发明的修复皮肤免疫力的肽化合物可以降低角质形成细胞中的自由基水平，保护皮肤表层细胞，实现皮肤屏障的修复。
抗炎能力评价
培养巨噬细胞Raw 264.7，分为平行的7组，分别为控制组、阴性对照组和0.1ppm组、1ppm组、10ppm组、20ppm组和50ppm组。
控制组细胞不做处理，阴性对照组加入50ppm的内毒素，0.1ppm组、1ppm组、10ppm组、20ppm组和50ppm组分别加入50ppm的内毒素和剂量分别为0.1ppm、1ppm、10ppm、20ppm和50ppm的实施例4中的肽。
将上述7组细胞在37℃、5％的CO2浓度的条件下培养1d，收集上清，使用ELISA法检测IL-1β的含量，对数据进行统计，结果如图6所示。
由图6可知：
(1)与控制组细胞相比，加入了内毒素的阴性对照组细胞的IL-1β的表达量显著提高，这说明内毒素可以诱导细胞感染，导致炎症因子IL-1β的表达量增加；
(2)与阴性对照组相比，加入实施例4中的肽后，细胞中IL-1β的表达量降低，且降低趋势随肽化合物添加量的升高而更加明显，表明炎症因子的表达量降低，这说明本发明所述的修复皮肤免疫力的肽化合物具有抑制炎症因子过度表达的能力，从而缓解炎症反应，提升皮肤的修复能力。
培养巨噬细胞Raw 264.7，分为平行的6组，分别为控制组、阴性对照组和1ppm组、10ppm组、15ppm组和20ppm组。
控制组细胞不做处理，阴性对照组加入50ppm的内毒素，1ppm组、10ppm组、15ppm组和20ppm组分别加入剂量分别为1ppm、10ppm、15ppm和20ppm的实施例4中的肽。
将上述6组细胞在37℃、5％的CO2浓度的条件下培养1d，收集上清，使用ELISA法检测IL-6的含量，对数据进行统计，结果如图7所示。
由图7可知：
(1)与控制组细胞相比，加入了内毒素的阴性对照组细胞的IL-6的表达量有所提高，这说明内毒素诱导细胞感染后，细胞产生炎症反应，从而激活细胞内抗炎因子的表达；
(2)与阴性对照组相比，加入实施例4中的肽后，IL-6的表达量显著增加，且增加趋势随肽化合物添加量的升高而更加明显，这表明本发明所述的修复皮肤免疫力的肽化合物可以促进细胞内抗炎因子的表达，且这种促进作用具有剂量效应，从而提高巨噬细胞的基础免疫水平，增强了皮肤的主动防御能力，修复肌肤屏障。
培养巨噬细胞Raw 264.7，分为平行的7组，分别为控制组、阴性对照组和0.1ppm组、1ppm组、10ppm组、20ppm组和50ppm组。
控制组细胞不做处理，阴性对照组加入50ppm的内毒素，0.1ppm组、1ppm组、10ppm组、20ppm组和50ppm组分别加入50ppm的内毒素和剂量分别为0.1ppm、1ppm、10ppm、20ppm和50ppm的实施例5中的肽。
将上述7组细胞在37℃、5％的CO2浓度的条件下培养1d，收集上清，使用ELISA法检测CXCL10的含量，对数据进行统计，结果如图8所示。
由图8可知：
(1)与控制组细胞相比，加入了内毒素的阴性对照组细胞的CXCL10的表达量显著提高，这说明内毒素可以诱导细胞感染，细胞产生炎症反应，炎症因子CXCL10的表达量提高；
(2)与阴性对照组细胞相比，加入实施例5中的肽后，CXCL10的表达量明显降低，且降低趋势随肽化合物添加量的增加而更加明显，这说明本发明所述的修复皮肤免疫力的肽化合物可以抑制炎症因子的表达，缓解炎症反应，提升皮肤及组织的修复能力，提高皮肤的免疫力。
结合图6～8的结果，可知本发明所述的修复皮肤免疫力的肽化合物可以抑制炎症因子的表达，促进抗炎因子的表达，从而缓解炎症反应，修复皮肤屏障，提高皮肤的免疫力。
对免疫细胞的激活能力评价
培养树突细胞BMDC，分为平行的2组，分别为未处理组和Dectin-1组。
未处理组细胞不做任何处理，Dectin-1组细胞使用终浓度为50mM的昆布多糖阻断Dectin-1信号通路。再分别向2组细胞中加入50ppm的实施例4中的肽，使用细胞应激活性氧(ROS)鲁米诺化学发光法试剂盒，定量检测不同时间点细胞中的ROS的含量，结果如图9A所示。
采用相同的方法对细胞进行处理，再分别向2组细胞中加入100ppm的实施例6中的肽，定量检测不同时间点细胞中的ROS的含量，结果如图9B所示。
由图9A和图9B可知：
(1)未处理组细胞中加入了肽化合物后，细胞内的活性氧(ROS)水平得到提高，这表明本发明的修复皮肤免疫力的肽化合物可以激活免疫细胞，免疫调节通路的蛋白pSyk同时被激活，免疫能力得以提升；
(2)向阻断了Dectin-1通路的细胞添加肽化合物后，ROS水平基本无变化，这表明肽化合物是通过与免疫细胞表面的特异性受体分子Dectin-1结合，从而激活细胞的免疫功能，若Dectin-1被阻断，肽分子无法与其结合，则不能发挥激活免疫细胞的功能。
应用例1
本应用例提供一种修复皮肤免疫力乳霜，其原料中含有实施例6中的肽。所述修复皮肤免疫力乳霜的原料及其百分含量由表2所示。
表2
Figure BDA0002839529680000171
Figure BDA0002839529680000181
所述修复皮肤免疫力乳霜的制备方法包括以下步骤：
(1)将A相和B相中的组分分别加热至65℃，搅拌后，将A相和B相混合，均质5min；
(2)步骤(1)所得混合液体冷却至50℃，加入C相，搅拌；
(3)步骤(2)所得混合液体冷却至25℃，将入D相和E相，搅拌，得到所述修复皮肤免疫力乳霜。
对比应用例1
与应用例1的区别仅在于，本对比应用例中不添加SEQ ID No.6的肽，缺少的质量分数由水补足，其余原料及制备方法与应用例1相同。
改善皮肤状况能力评价
寻找16名志愿者，志愿者的性别随机确定，年龄在25～45之间，符合《化妆品安全技术规范》(2015年版)的标准。将志愿者随机分为2组，每组8人，分别为应用例1组和对比应用例1组，应用例1组和对比应用例1组的志愿者分别试用应用例1和对比应用例1制备的乳霜。
试验前(D0)，利用Visia 7皮肤检测仪对志愿者的肌肤状况做评估，评估项目包括痤疮、红血丝、色斑、皱纹、干燥脱皮和瘙痒，分别统计每组志愿者中具有上述症状的人数及症状的强度，其中，轻度记为+，中度记为++，重度记为+++，无症状为-。评估后，每组志愿者分别试用对应组别的乳霜，每日在早上试用1次，剂量为2mg/cm2，测试时间为6周。
实验结束后(D42)，利用Visia 7皮肤检测仪对志愿者的肌肤状况再次进行评估，评估的方法及标准相同，统计结果后进行分析：根据数据分布的正态性，使用T检验分析差异的显著性，肌肤症状减轻(如重度转为中度或轻度、中度转为轻度或轻度转为无症状等)视为有改善，并计算改善率，
改善率＝有改善症状的志愿者人数/测试前有症状的志愿者人数×100％。
测试试验的结果如表3所示：
表3
Figure BDA0002839529680000191
Figure BDA0002839529680000201
其中“*”表示：显著性差异；“**”表示：极显著差异；“N/A”表示无明显变化。平均值n＝16±SEM
由表3可知：
(1)对比应用例1的乳霜对皮肤症状无改善效果，对比应用例1中未添加肽化合物，由此可知乳霜中的其他成分不具有修复皮肤的功效；
(2)应用例1制备的修复皮肤免疫力乳霜对痤疮、红血丝、色斑、皱纹、干燥脱皮及瘙痒等症状均有明显的修复效果，试用42天后，改善率均不低于50％，甚至在痤疮及瘙痒的治疗中改善率可达100％。应用例1中添加了实施例6中的肽化合物，这表明本发明的修复皮肤免疫力的肽化合物具有极好的修复皮肤的功效，添加至化妆品中，修复效果明显，对多种皮肤症状均有治疗效果，可以有效缓解皮肤的敏感性问题，提高皮肤的免疫力。
综上所述，本发明提供了一种修复皮肤免疫力的肽化合物，所述修复皮肤免疫力的肽化合物可以通过调节皮肤屏障的修复能力、促进成纤维细胞的增殖、促进促角质细胞的增殖与迁移、促进I型胶原的生成、清除表皮细胞内的自由基、抗炎及激活免疫细胞等多个方面发挥功效，实现了皮肤的全面修复，添加至化妆品中，对痤疮、红血丝、色斑、皱纹、干燥脱皮及瘙痒等皮肤症状均有明显的改善效果，可以改善肤质，治疗肌肤问题，应用前景十分广泛。
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的详细方法，但本发明并不局限于上述详细方法，即不意味着本发明必须依赖上述详细方法才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。
SEQUENCE LISTING
<110> 中科院过程工程研究所南京绿色制造产业创新研究院
中国科学院过程工程研究所
<120> 一种修复皮肤免疫力的肽化合物及其应用
<130> 2020
<160> 6
<170> PatentIn version 3.3
<210> 1
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工合成
<400> 1
Arg Cys Asp Val Tyr
1 5
<210> 2
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工合成
<400> 2
Ala His Arg Asp Val Tyr
1 5
<210> 3
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工合成
<400> 3
Arg Lys Asp Val Arg Tyr
1 5
<210> 4
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工合成
<400> 4
Arg Lys Asp Val Tyr
1 5
<210> 5
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工合成
<400> 5
Gly Gln Pro Arg Lys Asp Val Tyr
1 5
<210> 6
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工合成
<400> 6
Gly His Lys Arg Lys Asp Val Tyr
1 5

Claims (10)

1.一种修复皮肤免疫力的肽化合物，其特征在于，所述修复皮肤免疫力的肽化合物具有如式(I)所示的结构；
所述式(I)为：R1-(AA)n-Arg-X1-X2-Val-X3-Tyr-R2；
其中，R1为取代或未取代的-NH2，R2为取代或未取代的-COOH、-OH或-NH2中的任意一种；
AA为氨基酸，n为大于等于0的整数；
X1为氨基酸或化学键，X2为氨基酸，X3为氨基酸或化学键。
2.根据权利要求1所述的修复皮肤免疫力的肽化合物，其特征在于，所述X1包括脯氨酸、丙氨酸、赖氨酸、半胱氨酸或化学键中的任意一种；
优选地，所述X2包括甘氨酸、脯氨酸、组氨酸或天冬氨酸中的任意一种，优选为天冬氨酸；
优选地，所述X3包括赖氨酸、丙氨酸、精氨酸或化学键中的任意一种；
优选地，所述X1和X3表示的化学键相同或不同，所述化学键包括肽键。
3.根据权利要求1所述的修复皮肤免疫力的肽化合物，其特征在于，所述R1的取代基包括饱和的烷基链、不饱和的烷基链、取代的酰基基团R3-CO-或未取代的酰基基团R3-CO-中的任意一种或至少两种的组合；
优选地，所述饱和的烷基链或不饱和的烷基链中的碳原子的数量为1～24；
优选地，所述酰基基团R3-CO-中的R3为碳原子数量为1～24的饱和或不饱和碳链；
优选地，所述碳链包括直链碳链、支链碳链或环链碳链中的任意一种或至少两种的组合；
优选地，所述酰基基团R3-CO-的取代基包括甲基、苯甲酰基、甲苯磺酰基或苄氧羰基型芳基中的任意一种或至少两种的组合。
4.根据权利要求1-3任一项所述的修复皮肤免疫力的肽化合物，其特征在于，所述R2的取代基包括饱和烷基链、不饱和的烷基链、酰基、芳烷基、糖基或烷氧基中的任意一种或至少两种的组合；
优选地，所述饱和的烷基链或不饱和的烷基链中的碳原子的数量为1～24；
优选地，所述R2包括-COOH、-OH、-O-R4或-NR5R6中的任意一种；
优选地，所述R4包括饱和烷基链、不饱和的烷基链、酰基、芳烷基、糖基或烷氧基中的任意一种或至少两种的组合；
优选地，所述R5和R6各自独立的包括氢、饱和烷基链、不饱和的烷基链、酰基、芳烷基、糖基或烷氧基中的任意一种或至少两种的组合；
优选地，所述AA包括丙氨酸、组氨酸、甘氨酸、谷氨酰胺、脯氨酸或赖氨酸中的任意一种或至少两种的组合；
优选地，所述n选自0～4的整数。
5.根据权利要求1-4任一项所述的修复皮肤免疫力的肽化合物，其特征在于，所述修复皮肤免疫力的肽化合物包括SEQ ID No.1～6中的任意一种或至少两种的组合；
所述SEQ ID No.1～6的序列如下：
SEQ ID No.1：Arg-Cys-Asp-Val-Tyr；
SEQ ID No.2：Ala-His-Arg-Asp-Val-Tyr；
SEQ ID No.3：Arg-Lys-Asp-Val-Arg-Tyr；
SEQ ID No.4：Arg-Lys-Asp-Val-Tyr；
SEQ ID No.5：Gly-Gln-Pro-Arg-Lys-Asp-Val-Tyr；
SEQ ID No.6：Gly-His-Lys-Arg-Lys-Asp-Val-Tyr。
6.权利要求1-5任一项所述的修复皮肤免疫力的肽化合物在化妆品制备中的应用。
7.一种化妆品，其特征在于，所述化妆品包括权利要求1-5任一项所述的修复皮肤免疫力的肽化合物。
8.根据权利要求7所述的化妆品，其特征在于，所述修复皮肤免疫力的肽化合物在所述化妆品中的添加量为0.1～5000ppm，优选为1～50ppm。
9.根据权利要求7或8所述的化妆品，其特征在于，所述化妆品中还包括活性物质；
优选地，所述活性物质包括再生剂、抗衰老剂、抗氧化剂、抗皱剂、抗糖化剂、抗炎剂、抗菌剂、脱屑剂、防晒剂、基质金属蛋白酶抑制剂、信号肽、神经递质抑制肽或抗色素沉着剂中的任意一种或至少两种的组合；
优选地，所述化妆品还包括溶剂、增稠剂、稀释剂、乳化剂、表面活性剂、着色剂、佐剂、色素、填料、成膜聚合物、化学过滤物、矿物过滤物、防腐剂或香料中的任意一种或至少两种的组合。
10.根据权利要求7-9任一项所述的化妆品，其特征在于，所述化妆品包括化妆水、面霜、乳液或身体乳中的任意一种；
优选地，所述化妆品为局部施用的化妆品。
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Applicant before: Institute of Process Engineering, Chinese Academy of Sciences

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