CN112457322A - 一种具有杀虫、抗菌的5-亚氨基取代衍生物及制备方法和应用 - Google Patents

一种具有杀虫、抗菌的5-亚氨基取代衍生物及制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种具有杀虫、抗菌的5‑亚氨基取代衍生物，所述5‑亚氨基取代衍生物是多取代‑1H‑1,2,4‑三唑脒类化合物。本申请首次报道了5‑亚氨基取代二氢血根碱或白屈菜红碱衍生物在农用化学品领域中的应用，获得5‑亚氨基取代二氢血根碱或白屈菜红碱衍生物具有活性高、合成方法方便等特性，且该衍生物还具有较好的杀虫活性、抗菌活性，丰富了博落回血根碱类似物的结构及其在农用化学品领域中的应用。

Description

一种具有杀虫、抗菌的5-亚氨基取代衍生物及制备方法和 应用
技术领域
本发明属于农药生产加工技术领域，尤其涉及一种具有杀虫、抗菌的5-亚氨基取代衍生物及制备方法和应用。
背景技术
新农药创制有随机筛选、类同合成、天然产物模型及生物合理设计等多种途径，其中以生物活性天然产物为先导进行结构修饰来创制新农药显示了极大的潜力和广阔的应用前景。
血根碱从武陵山区丰富的博落回资源中提取而得，已研制开发出的血根碱母药以及血根碱植物源杀虫剂，具有胃毒、触杀、麻痹神经等作用，可用于防治菜豆蚜虫、十字花科蔬菜菜青虫和蚜虫等。另有研究表明，博落回生物碱在实验室条件下对多种植物病原真菌具有优良的防病效果；博落回鲜草榨汁及干草粉碎体对防治水稻白叶枯病、小麦黑穗病也有良好的防治效果。可以看出，血根碱是一个良好的先导化合物，并且在现有的农药品种中，普遍存在着亚胺、多氮结构，如三唑类、磺酰脲类农药品种。这些多氮药物品种表现出的优异活性，使得多氮结构越来越受研究工作者的重视。
亚胺结构在药物分子中并不少见，是药物分子修饰和衍生的常用手段之一。另一方面，杂环结构、多取代杂环、多氮结构任然备受研究工作者的重视。而且从计算化学、生物化学中可知，含氮化合物在和受体结合时，分子中氮原子容易和受体蛋白上的氨基酸残基形成氢键，而氢键是药物分子和受体之间最主要的作用力之一，氢键的形成与否、氢键的数量直接影响药物分子与受体之间的结合能力，对化合物的生物活性有着重要影响。
虽然杂环结构在药物分子结构中并不少见，但是，此前尚未有关在血根碱分子中5-位通过亚胺结构引入氮杂环的研究，也没有在博落回血根碱分子或白屈菜红碱中通过5-位上引入亚胺结构取代的衍生物及其在农用化学品中应用的研究报道。
发明内容
本发明为解决上述技术问题，提供了一种具有杀虫、抗菌的5-亚氨基取代衍生物及制备方法和应用。
为了能够达到上述所述目的，本发明采用以下技术方案：
一种具有杀虫、抗菌的5-亚氨基取代衍生物，所述5-亚氨基取代衍生物是多取代-1H-1,2,4-三唑脒类化合物，其结构通式为：
Figure BDA0002812080420000021
进一步地，结构通式中的R1选自H、通式为CnH2n+1或CmH2m-1的直链或支链脂肪烃基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的苄基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的三唑基，其中，n是1-18的整数，m是3-13的整数。
进一步地，结构通式中的R1为取代或未取代的1,2,4-三唑基、氯代吡啶基、氯代噻唑基中的一种或一种以上。
进一步地，所述取代基为F、Cl、Br、I、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、氨基、硝基、氰基、羧基、丙酰氧基、乙酰氧基、乙酰基、甲酰基中的一种或一种以上。
进一步地，所述取代基为多取代或单取代，当取代基为多取代时，取代基的个数是1个、2个、3个、4个或5个；当取代基为单取代时，取代基在邻位、对位或间位。
进一步地，所述多取代-1H-1,2,4-三唑脒类化合物具有杀虫、杀菌作用。
本申请所述饱和或不饱和脂肪烃基为直链或支链。
进一步地，一种如上述所述的具有杀虫、抗菌的5-亚氨基取代衍生物的制备方法，包括以下步骤：
(1)称取KOH于反应容器中，室温下加入铁氰化钾，加热搅拌至物料温度为45℃并完全溶解，加入底物博落回血根碱季铵盐，加热至95℃，反应3h，TLC检测反应完全后抽滤，水洗至中性，再经硅胶柱层析纯化，制得白色的氧化血根碱；
(2)称取步骤(1)制得的氧化血根碱于反应容器中，加入POCl3，加热回流2h，将反应液冷却至室温后抽滤，先后用氯仿、乙醚洗涤，真空干燥，制得红色的氯化5-氯代血根碱季铵盐；
(3)称取步骤(2)制得的氯化5-氯代血根碱季铵盐于反应容器中，加入甲苯，在氮气保护下，室温搅拌，缓慢加入苯胺，反应3小时，TLC检测反应完全后，加入NaOH溶液调节PH值为8～9，反应液用DCM萃取三次，合并有机相，再用无水硫酸镁干燥，浓缩滤液，再经硅胶柱层析，得到所述5-亚氨基取代衍生物。
进一步地，在步骤(1)，所述KOH、铁氰化钾、博落回血根碱季铵盐的摩尔质量比为＝4.5～5.5:4.5～5.5:1；所述硅胶柱层析时所用DCM和甲醇的体积比＝99～101:1。
进一步地，在步骤(2)，所述氧化血根碱、POCl3的摩尔质量比为＝1:34～38。
进一步地，在步骤(3)，所述氯化5-氯代血根碱季铵盐、苯胺的摩尔质量比＝1:1.8～2.3；所述硅胶柱层析时使用梯度洗脱从PE:DCM＝5:1到DCM:EA＝1:1。甲苯为反应溶剂，适量能溶解反应物即可。
进一步地，一种如上述所述的具有杀虫、抗菌的5-亚氨基取代衍生物在制备具有杀虫、杀菌作用的农药上的应用。
采用5-亚氨基取代衍生物作为农药原料的应用效果测定：
一、杀虫活性测定
1、试验材料
供试药剂：本申请制得的5-亚氨基取代衍生物。
试验害虫：桃蚜(Myzus persicae)，采自田间的种群。
2、试验处理与方法
毒力测定方法如下：先将原药用N,N-二甲基甲酰胺配制成的母液(质量分数2％)，再用Triton X-100的水溶液(质量分数0.05％)稀释至测定浓度。用药液浸渍法，将事先挑选好的带蚜叶片浸入药液，轻摇10s后取出用吸水纸吸去多余药液，计数后放入培养皿内，皿内放有湿润吸水纸保湿，加保鲜膜加盖置251℃下恢复。
用不含药水溶液作空白对照。
48h后在台式放大镜下检查结果。以毛笔尖轻触虫体。无反应和不能正常爬行者为死亡。普筛时所测药剂浓度为500g/mL。测定LC50时所测药剂浓度梯度设定为1，5，10，20，80，200，400g/mL。每个梯度平行测定3次。试验结果用Probit软件进行统计分析，计算LC50值，目标化合物的杀虫活性数据见表1和表2。
3、测试结果：5-亚氨基取代衍生物在500g/mL浓度下对桃蚜的杀虫活性如表1所示，5-亚氨基取代衍生物对桃蚜的LC50值及95％置信限如下表2所示。
表1
编号 校正死亡率(％) 编号 校正死亡率(％)
1 46.8 9 89.5
2 75.3 10 84.7
3 84.8 11 43.8
4 86.2 12 89.3
5 86.8 13 88.2
6 91.6 14 87.5
7 93.1 15 92.2
8 94.5
表2
Figure BDA0002812080420000051
由表1、表2实验数据可知，本申请制得的5-亚氨基取代衍生物具有较好的杀虫活性作用。
二、杀菌活性测定
1、试验材料
供试药剂：本申请制得的5-亚氨基取代衍生物；98％百菌清原药(湘潭华源精细化工有限公司)；98％多菌灵原药(浙江一帆化工有限公司)。
试验菌种：水稻立枯病原(Rhizoctonia solani Kühn.)；油菜菌核病原(Sclerotinia sclerotiorum(Lib.)de Bary)；棉花枯萎病病原(Fusarium oxysporumSchl.f.sp.vasinfectum(Atk.)Snyd.&Hans.)；瓜果腐霉病病原(Pythiumcucurbitacearum Takim.)；番茄灰霉病原(Botrytis cinerea Pers.)。
2、试验处理与方法
药液的配制：用万分之一电子天平分别称取本申请制得的5-亚氨基取代衍生物25±1mg、51mg多菌灵原药、52.6mg百菌清原药，分别用5mL的DMSO溶解制备成5000g/mL的母液。在无菌操作条件下，把配制好的5000g/mL母液用培养基稀释成50g/mL的含毒培养基平板，试验设不含药剂处理的空白对照，各处理重复3次。
试验方法：按照中华人民共和国农业行业标准(NY/T 1156.2-2006)，采用菌丝生长速率法进行测定；将培养好的各种病原菌，在无菌操作条件下用直径7mm的灭菌打孔器，自菌落边缘切取菌饼，用接种器将菌饼接种于含药平板中央，菌丝面向下，盖上皿盖，置于25℃培养箱中培养。
3、调查和计算
根据空白对照培养皿中菌落的生长情况调查病原菌菌丝生长情况，待空白对照中的菌落充分生长后，以十字交叉法测量各处理的菌落直径，采用下面公式计算菌落增长直径，取其平均值。
菌落增长直径＝菌落直径-菌饼直径(1)
测定结果用下列方法计算，以空白对照菌落增长直径和药剂处理的菌落增长直径计算各药剂处理对各种病原菌的菌丝生长抑制率(参见下面公式)。
Figure BDA0002812080420000061
4、测试结果：5-亚氨基取代衍生物的杀菌活性(50g/mL)如下表3所示。
表3
Figure BDA0002812080420000071
由表3实验数据可知，本申请制得的5-亚氨基取代衍生物具有较好的杀菌活性作用。
三、5-亚氨基取代衍生物结构通式III的部分结构
本申请制得5-亚氨基取代衍生物的III中R1的部分结构如表4中所示，但5-亚氨基取代衍生物的III中R1的结构并不限定于表4中。
表4
Figure BDA0002812080420000072
Figure BDA0002812080420000081
注：表4中的外观和熔点是5-亚氨基取代衍生物的特征。
本申请中，5-亚氨基取代衍生物结构III的最佳合成路线如下：
Figure BDA0002812080420000082
5-亚氨基取代衍生物结构IV按照同样的方法合成。
由于本发明采用了以上技术方案，具有以下有益效果：
(1)本申请首次报道了5-亚氨基取代二氢血根碱或白屈菜红碱衍生物在农用化学品领域中的应用，且该类5-亚氨基取代二氢血根碱或白屈菜红碱衍生物具有较好的杀虫活性和一定的杀菌活性。
(2)本申请在先导化合物中引入多氮结构或者杂环结构，获得5-亚氨基取代二氢血根碱或白屈菜红碱衍生物，该衍生物具有活性高、合成方法方便等特性，且该衍生物还具有较好的杀虫活性、抗菌活性，丰富了博落回血根碱类似物的结构及其在农用化学品领域中的应用，具有很强的市场竞争力。
具体实施方式
下面对本发明的具体实施方式作进一步详细的说明，但本发明并不局限于这些实施方式，任何在本实施例基本精神上的改进或代替，仍属于本发明权利要求所要求保护的范围。
实施例1
一种具有杀虫、抗菌的5-亚氨基取代衍生物，所述5-亚氨基取代衍生物是多取代-1H-1,2,4-三唑脒类化合物，其结构通式为：
Figure BDA0002812080420000091
进一步地，结构通式中的R1选自H、通式为CnH2n+1或CmH2m-1的直链或支链脂肪烃基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的苄基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的三唑基，其中，n是1-18的整数，m是3-13的整数；结构通式中的R1为取代或未取代的1,2,4-三唑基、氯代吡啶基、氯代噻唑基中的一种或一种以上；所述取代基为F、Cl、Br、I、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、氨基、硝基、氰基、羧基、丙酰氧基、乙酰氧基、乙酰基、甲酰基中的一种或一种以上；所述取代基为多取代或单取代，当取代基为多取代时，取代基的个数是1个、2个、3个、4个或5个；当取代基为单取代时，取代基在邻位、对位或间位；所述多取代-1H-1,2,4-三唑脒类化合物具有杀虫、杀菌作用。
一种如上述所述的具有杀虫、抗菌的5-亚氨基取代衍生物的制备方法，包括以下步骤：
(1)称取KOH于反应容器中，室温下加入铁氰化钾，加热搅拌至物料温度为45℃并完全溶解，加入底物博落回血根碱季铵盐，加热至95℃，反应3h，TLC检测反应完全后抽滤，水洗至中性，再经硅胶柱层析纯化，制得白色的氧化血根碱；
1H NMR(CDCl3，300MHZ)δppm:7.41(1H,s)、7.20(1H,s)、6.64(1H,d,J＝8.8Hz)、7.99(1H,d,J＝8.8Hz)、8.29(1H,d,J＝8.8Hz)、7.43(1H,d,J＝8.8Hz)、6.18(2H，s，-OCH2O),6.27(2H,s，-OCH2O),3.76(3H,s,N-CH3)；
所述KOH、铁氰化钾、博落回血根碱季铵盐的摩尔质量比为＝4.5:4.5:1；所述硅胶柱层析时所用DCM和甲醇的体积比＝99:1；
(2)称取步骤(1)制得的氧化血根碱于反应容器中，加入POCl3，加热回流2h，将反应液冷却至室温后抽滤，先后用氯仿、乙醚洗涤，真空干燥，制得红色的氯化5-氯代血根碱季铵盐；
所述氧化血根碱、POCl3的摩尔质量比为＝1:34；
(3)称取步骤(2)制得的氯化5-氯代血根碱季铵盐于反应容器中，加入甲苯，在氮气保护下，室温搅拌，缓慢加入苯胺，反应3小时，TLC检测反应完全后，加入NaOH溶液调节PH值为8，反应液用DCM萃取三次，合并有机相，再用无水硫酸镁干燥，浓缩滤液，再经硅胶柱层析，得到所述5-亚氨基取代衍生物；
所述氯化5-氯代血根碱季铵盐、苯胺的摩尔质量比＝1:1.8；所述硅胶柱层析时使用梯度洗脱从PE:DCM＝5:1到DCM:EA＝1:1。
1H NMR(DMSO-d6，300MHZ)δppm:6.26(s,2H,CH2),6.12(s,2H,CH2),7.62-7.34(m,5H,Ph-H),7.30-6.93(m,6H,Ph-H),3.36(s,3H,CH3).13C NMR(DMSO-d6，300MHZ)δppm:101.2,101.3,148.4,147.8,146.4,147.4,155.5,139.4,153.4,118.4,96.8,103.8,112.4,117.1,121.9,129.9,124.0,122.3,121.3,122.3,119.8,118.0,130.0,130.0,127.2,36.5.HRMS calcd for C26H18N2O4(M+H)+422.1267,found422.1267。
一种如上述所述的具有杀虫、抗菌的5-亚氨基取代衍生物在制备具有杀虫、杀菌作用的农药上的应用。
实施例2
一种具有杀虫、抗菌的5-亚氨基取代衍生物，所述5-亚氨基取代衍生物是多取代-1H-1,2,4-三唑脒类化合物，其结构通式为：
Figure BDA0002812080420000111
进一步地，结构通式中的R1选自H、通式为CnH2n+1或CmH2m-1的直链或支链脂肪烃基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的苄基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的三唑基，其中，n是1-18的整数，m是3-13的整数；结构通式中的R1为取代或未取代的1,2,4-三唑基、氯代吡啶基、氯代噻唑基中的一种或一种以上；所述取代基为F、Cl、Br、I、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、氨基、硝基、氰基、羧基、丙酰氧基、乙酰氧基、乙酰基、甲酰基中的一种或一种以上；所述取代基为多取代或单取代，当取代基为多取代时，取代基的个数是1个、2个、3个、4个或5个；当取代基为单取代时，取代基在邻位、对位或间位；所述多取代-1H-1,2,4-三唑脒类化合物具有杀虫、杀菌作用。
一种如上述所述的具有杀虫、抗菌的5-亚氨基取代衍生物的制备方法，包括以下步骤：
(1)称取KOH于反应容器中，室温下加入铁氰化钾，加热搅拌至物料温度为45℃并完全溶解，加入底物博落回血根碱季铵盐，加热至95℃，反应3h，TLC检测反应完全后抽滤，水洗至中性，再经硅胶柱层析纯化，制得白色的氧化血根碱；
1H NMR(CDCl3，300MHZ)δppm:7.41(1H,s)、7.20(1H,s)、6.64(1H,d,J＝8.8Hz)、7.99(1H,d,J＝8.8Hz)、8.29(1H,d,J＝8.8Hz)、7.43(1H,d,J＝8.8Hz)、6.18(2H，s，-OCH2O),6.27(2H,s，-OCH2O),3.76(3H,s,N-CH3)；
所述KOH、铁氰化钾、博落回血根碱季铵盐的摩尔质量比为＝5.5:5.5:1；所述硅胶柱层析时所用DCM和甲醇的体积比＝101:1；
(2)称取步骤(1)制得的氧化血根碱于反应容器中，加入POCl3，加热回流2h，将反应液冷却至室温后抽滤，先后用氯仿、乙醚洗涤，真空干燥，制得红色的氯化5-氯代血根碱季铵盐；
所述氧化血根碱、POCl3的摩尔质量比为＝1:38；
(3)称取步骤(2)制得的氯化5-氯代血根碱季铵盐于反应容器中，加入甲苯，在氮气保护下，室温搅拌，缓慢加入苯胺，反应3小时，TLC检测反应完全后，加入NaOH溶液调节PH值为9，反应液用DCM萃取三次，合并有机相，再用无水硫酸镁干燥，浓缩滤液，再经硅胶柱层析，得到所述5-亚氨基取代衍生物；
所述氯化5-氯代血根碱季铵盐、苯胺的摩尔质量比＝1:2.3；所述硅胶柱层析时使用梯度洗脱从PE:DCM＝5:1到DCM:EA＝1:1。
1H NMR(DMSO-d6，300MHZ)δppm:6.26(s,2H,CH2),6.12(s,2H,CH2),7.62-7.34(m,5H,Ph-H),7.30-6.93(m,6H,Ph-H),3.36(s,3H,CH3).13C NMR(DMSO-d6，300MHZ)δppm:101.2,101.3,148.4,147.8,146.4,147.4,155.5,139.4,153.4,118.4,96.8,103.8,112.4,117.1,121.9,129.9,124.0,122.3,121.3,122.3,119.8,118.0,130.0,130.0,127.2,36.5.HRMS calcd for C26H18N2O4(M+H)+422.1267,found422.1267。
一种如上述所述的具有杀虫、抗菌的5-亚氨基取代衍生物在制备具有杀虫、杀菌作用的农药上的应用。
实施例3
一种具有杀虫、抗菌的5-亚氨基取代衍生物，所述5-亚氨基取代衍生物是多取代-1H-1,2,4-三唑脒类化合物，其结构通式为：
Figure BDA0002812080420000131
进一步地，结构通式中的R1选自H、通式为CnH2n+1或CmH2m-1的直链或支链脂肪烃基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的苄基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的三唑基，其中，n是1-18的整数，m是3-13的整数；结构通式中的R1为取代或未取代的1,2,4-三唑基、氯代吡啶基、氯代噻唑基中的一种或一种以上；所述取代基为F、Cl、Br、I、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、氨基、硝基、氰基、羧基、丙酰氧基、乙酰氧基、乙酰基、甲酰基中的一种或一种以上；所述取代基为多取代或单取代，当取代基为多取代时，取代基的个数是1个、2个、3个、4个或5个；当取代基为单取代时，取代基在邻位、对位或间位；所述多取代-1H-1,2,4-三唑脒类化合物具有杀虫、杀菌作用。
一种如上述所述的具有杀虫、抗菌的5-亚氨基取代衍生物的制备方法，包括以下步骤：
(1)称取KOH于反应容器中，室温下加入铁氰化钾，加热搅拌至物料温度为45℃并完全溶解，加入底物博落回血根碱季铵盐，加热至95℃，反应3h，TLC检测反应完全后抽滤，水洗至中性，再经硅胶柱层析纯化，制得白色的氧化血根碱；
1H NMR(CDCl3，300MHZ)δppm:7.41(1H,s)、7.20(1H,s)、6.64(1H,d,J＝8.8Hz)、7.99(1H,d,J＝8.8Hz)、8.29(1H,d,J＝8.8Hz)、7.43(1H,d,J＝8.8Hz)、6.18(2H，s，-OCH2O),6.27(2H,s，-OCH2O),3.76(3H,s,N-CH3)；
所述KOH、铁氰化钾、博落回血根碱季铵盐的摩尔质量比为＝4.7:4.7:1；所述硅胶柱层析时所用DCM和甲醇的体积比＝99.5:1；
(2)称取步骤(1)制得的氧化血根碱于反应容器中，加入POCl3，加热回流2h，将反应液冷却至室温后抽滤，先后用氯仿、乙醚洗涤，真空干燥，制得红色的氯化5-氯代血根碱季铵盐；
所述氧化血根碱、POCl3的摩尔质量比为＝1:35；
(3)称取步骤(2)制得的氯化5-氯代血根碱季铵盐于反应容器中，加入甲苯，在氮气保护下，室温搅拌，缓慢加入苯胺，反应3小时，TLC检测反应完全后，加入NaOH溶液调节PH值为8.2，反应液用DCM萃取三次，合并有机相，再用无水硫酸镁干燥，浓缩滤液，再经硅胶柱层析，得到所述5-亚氨基取代衍生物；
所述氯化5-氯代血根碱季铵盐、苯胺的摩尔质量比＝1:1.9；所述硅胶柱层析时使用梯度洗脱从PE:DCM＝5:1到DCM:EA＝1:1。
1H NMR(DMSO-d6，300MHZ)δppm:6.26(s,2H,CH2),6.12(s,2H,CH2),7.62-7.34(m,5H,Ph-H),7.30-6.93(m,6H,Ph-H),3.36(s,3H,CH3).13C NMR(DMSO-d6，300MHZ)δppm:101.2,101.3,148.4,147.8,146.4,147.4,155.5,139.4,153.4,118.4,96.8,103.8,112.4,117.1,121.9,129.9,124.0,122.3,121.3,122.3,119.8,118.0,130.0,130.0,127.2,36.5.HRMS calcd for C26H18N2O4(M+H)+422.1267,found422.1267。
一种如上述所述的具有杀虫、抗菌的5-亚氨基取代衍生物在制备具有杀虫、杀菌作用的农药上的应用。
实施例4
一种具有杀虫、抗菌的5-亚氨基取代衍生物，所述5-亚氨基取代衍生物是多取代-1H-1,2,4-三唑脒类化合物，其结构通式为：
Figure BDA0002812080420000151
进一步地，结构通式中的R1选自H、通式为CnH2n+1或CmH2m-1的直链或支链脂肪烃基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的苄基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的三唑基，其中，n是1-18的整数，m是3-13的整数；结构通式中的R1为取代或未取代的1,2,4-三唑基、氯代吡啶基、氯代噻唑基中的一种或一种以上；所述取代基为F、Cl、Br、I、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、氨基、硝基、氰基、羧基、丙酰氧基、乙酰氧基、乙酰基、甲酰基中的一种或一种以上；所述取代基为多取代或单取代，当取代基为多取代时，取代基的个数是1个、2个、3个、4个或5个；当取代基为单取代时，取代基在邻位、对位或间位；所述多取代-1H-1,2,4-三唑脒类化合物具有杀虫、杀菌作用。
一种如上述所述的具有杀虫、抗菌的5-亚氨基取代衍生物的制备方法，包括以下步骤：
(1)称取KOH于反应容器中，室温下加入铁氰化钾，加热搅拌至物料温度为45℃并完全溶解，加入底物博落回血根碱季铵盐，加热至95℃，反应3h，TLC检测反应完全后抽滤，水洗至中性，再经硅胶柱层析纯化，制得白色的氧化血根碱；
1H NMR(CDCl3，300MHZ)δppm:7.41(1H,s)、7.20(1H,s)、6.64(1H,d,J＝8.8Hz)、7.99(1H,d,J＝8.8Hz)、8.29(1H,d,J＝8.8Hz)、7.43(1H,d,J＝8.8Hz)、6.18(2H，s，-OCH2O),6.27(2H,s，-OCH2O),3.76(3H,s,N-CH3)；
所述KOH、铁氰化钾、博落回血根碱季铵盐的摩尔质量比为＝5.2:5.2:1；所述硅胶柱层析时所用DCM和甲醇的体积比＝100.5:1；
(2)称取步骤(1)制得的氧化血根碱于反应容器中，加入POCl3，加热回流2h，将反应液冷却至室温后抽滤，先后用氯仿、乙醚洗涤，真空干燥，制得红色的氯化5-氯代血根碱季铵盐；
所述氧化血根碱、POCl3的摩尔质量比为＝1:37；
(3)称取步骤(2)制得的氯化5-氯代血根碱季铵盐于反应容器中，加入甲苯，在氮气保护下，室温搅拌，缓慢加入苯胺，反应3小时，TLC检测反应完全后，加入NaOH溶液调节PH值为8.9，反应液用DCM萃取三次，合并有机相，再用无水硫酸镁干燥，浓缩滤液，再经硅胶柱层析，得到所述5-亚氨基取代衍生物；
所述氯化5-氯代血根碱季铵盐、苯胺的摩尔质量比＝1:2.2；所述硅胶柱层析时使用梯度洗脱从PE:DCM＝5:1到DCM:EA＝1:1。
1H NMR(DMSO-d6，300MHZ)δppm:6.26(s,2H,CH2),6.12(s,2H,CH2),7.62-7.34(m,5H,Ph-H),7.30-6.93(m,6H,Ph-H),3.36(s,3H,CH3).13C NMR(DMSO-d6，300MHZ)δppm:101.2,101.3,148.4,147.8,146.4,147.4,155.5,139.4,153.4,118.4,96.8,103.8,112.4,117.1,121.9,129.9,124.0,122.3,121.3,122.3,119.8,118.0,130.0,130.0,127.2,36.5.HRMS calcd for C26H18N2O4(M+H)+422.1267,found422.1267。
一种如上述所述的具有杀虫、抗菌的5-亚氨基取代衍生物在制备具有杀虫、杀菌作用的农药上的应用。
实施例5
一种具有杀虫、抗菌的5-亚氨基取代衍生物，所述5-亚氨基取代衍生物是多取代-1H-1,2,4-三唑脒类化合物，其结构通式为：
Figure BDA0002812080420000171
进一步地，结构通式中的R1选自H、通式为CnH2n+1或CmH2m-1的直链或支链脂肪烃基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的苄基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的三唑基，其中，n是1-18的整数，m是3-13的整数；结构通式中的R1为取代或未取代的1,2,4-三唑基、氯代吡啶基、氯代噻唑基中的一种或一种以上；所述取代基为F、Cl、Br、I、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、氨基、硝基、氰基、羧基、丙酰氧基、乙酰氧基、乙酰基、甲酰基中的一种或一种以上；所述取代基为多取代或单取代，当取代基为多取代时，取代基的个数是1个、2个、3个、4个或5个；当取代基为单取代时，取代基在邻位、对位或间位；所述多取代-1H-1,2,4-三唑脒类化合物具有杀虫、杀菌作用。
一种如上述所述的具有杀虫、抗菌的5-亚氨基取代衍生物的制备方法，包括以下步骤：
(1)称取KOH于反应容器中，室温下加入铁氰化钾，加热搅拌至物料温度为45℃并完全溶解，加入底物博落回血根碱季铵盐，加热至95℃，反应3h，TLC检测反应完全后抽滤，水洗至中性，再经硅胶柱层析纯化，制得白色的氧化血根碱；
1H NMR(CDCl3，300MHZ)δppm:7.41(1H,s)、7.20(1H,s)、6.64(1H,d,J＝8.8Hz)、7.99(1H,d,J＝8.8Hz)、8.29(1H,d,J＝8.8Hz)、7.43(1H,d,J＝8.8Hz)、6.18(2H，s，-OCH2O),6.27(2H,s，-OCH2O),3.76(3H,s,N-CH3)；
所述KOH、铁氰化钾、博落回血根碱季铵盐的摩尔质量比为＝5:5:1；所述硅胶柱层析时所用DCM和甲醇的体积比＝100:1；
(2)称取步骤(1)制得的氧化血根碱于反应容器中，加入POCl3，加热回流2h，将反应液冷却至室温后抽滤，先后用氯仿、乙醚洗涤，真空干燥，制得红色的氯化5-氯代血根碱季铵盐；
所述氧化血根碱、POCl3的摩尔质量比为＝1:36；
(3)称取步骤(2)制得的氯化5-氯代血根碱季铵盐于反应容器中，加入甲苯，在氮气保护下，室温搅拌，缓慢加入苯胺，反应3小时，TLC检测反应完全后，加入NaOH溶液调节PH值为8.5，反应液用DCM萃取三次，合并有机相，再用无水硫酸镁干燥，浓缩滤液，再经硅胶柱层析，得到所述5-亚氨基取代衍生物；
所述氯化5-氯代血根碱季铵盐、苯胺的摩尔质量比＝1:2.0；所述硅胶柱层析时使用梯度洗脱从PE:DCM＝5:1到DCM:EA＝1:1。
1H NMR(DMSO-d6，300MHZ)δppm:6.26(s,2H,CH2),6.12(s,2H,CH2),7.62-7.34(m,5H,Ph-H),7.30-6.93(m,6H,Ph-H),3.36(s,3H,CH3).13C NMR(DMSO-d6，300MHZ)δppm:101.2,101.3,148.4,147.8,146.4,147.4,155.5,139.4,153.4,118.4,96.8,103.8,112.4,117.1,121.9,129.9,124.0,122.3,121.3,122.3,119.8,118.0,130.0,130.0,127.2,36.5.HRMS calcd for C26H18N2O4(M+H)+422.1267,found422.1267。
一种如上述所述的具有杀虫、抗菌的5-亚氨基取代衍生物在制备具有杀虫、杀菌作用的农药上的应用。
本申请5-亚氨基取代衍生物结构III对桃蚜表现出优秀的杀虫活性，对多种病原菌表现出较好的杀菌活性。
在500g/mL浓度下，结构III系列5-亚氨基取代衍生物对桃蚜表现出优秀的杀虫活性，大部分5-亚氨基取代衍生物的校正死亡率在85％以上。LC50测定中，部分化合物的LC50在10g/mL以下，仍对桃蚜表现出优秀的杀虫活性。
而且，在50g/mL浓度下，结构III系列5-亚氨基取代衍生物对水稻立枯病原、油菜菌核病原、棉花枯萎病病原、瓜果腐霉病病原和番茄灰霉病原进行了杀菌活性实验，测试结果表明，部分5-亚氨基取代衍生物具有一定的杀菌活性。
对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在没有背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点来看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同含义和范围内的所有变化囊括在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种具有杀虫、抗菌的5-亚氨基取代衍生物，其特征在于：所述5-亚氨基取代衍生物是多取代-1H-1,2,4-三唑脒类化合物，其结构通式为：
Figure FDA0002812080410000011
2.根据权利要求1所述的一种具有杀虫、抗菌的5-亚氨基取代衍生物，其特征在于：结构通式中的R1选自H、通式为CnH2n+1或CmH2m-1的直链或支链脂肪烃基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的苄基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的三唑基，其中，n是1-18的整数，m是3-13的整数。
3.根据权利要求2所述的一种具有杀虫、抗菌的5-亚氨基取代衍生物，其特征在于：结构通式中的R1为取代或未取代的1,2,4-三唑基、氯代吡啶基、氯代噻唑基中的一种或一种以上。
4.根据权利要求3所述的一种具有杀虫、抗菌的5-亚氨基取代衍生物，其特征在于：所述取代基为F、Cl、Br、I、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、氨基、硝基、氰基、羧基、丙酰氧基、乙酰氧基、乙酰基、甲酰基中的一种或一种以上；所述取代基为多取代或单取代，当取代基为多取代时，取代基的个数是1个、2个、3个、4个或5个；当取代基为单取代时，取代基在邻位、对位或间位。
5.根据权利要求1所述的一种具有杀虫、抗菌的5-亚氨基取代衍生物，其特征在于：所述多取代-1H-1,2,4-三唑脒类化合物具有杀虫、杀菌作用。
6.一种如权利要求1～5任一项所述的具有杀虫、抗菌的5-亚氨基取代衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)称取KOH于反应容器中，室温下加入铁氰化钾，加热搅拌至物料温度为45℃并完全溶解，加入底物博落回血根碱季铵盐，加热至95℃，反应3h，TLC检测反应完全后抽滤，水洗至中性，再经硅胶柱层析纯化，制得白色的氧化血根碱；
(2)称取步骤(1)制得的氧化血根碱于反应容器中，加入POCl3，加热回流2h，将反应液冷却至室温后抽滤，先后用氯仿、乙醚洗涤，真空干燥，制得红色的氯化5-氯代血根碱季铵盐；
(3)称取步骤(2)制得的氯化5-氯代血根碱季铵盐于反应容器中，加入甲苯，在氮气保护下，室温搅拌，缓慢加入苯胺，反应3小时，TLC检测反应完全后，加入NaOH溶液调节PH值为8～9，反应液用DCM萃取三次，合并有机相，再用无水硫酸镁干燥，浓缩滤液，再经硅胶柱层析，得到所述5-亚氨基取代衍生物。
7.根据权利要求6所述的一种具有杀虫、抗菌的5-亚氨基取代衍生物的制备方法，其特征在于：在步骤(1)，所述KOH、铁氰化钾、博落回血根碱季铵盐的摩尔质量比为＝4.5～5.5:4.5～5.5:1；所述硅胶柱层析时所用DCM和甲醇的体积比＝99～101:1。
8.根据权利要求6所述的一种具有杀虫、抗菌的5-亚氨基取代衍生物的制备方法，其特征在于：在步骤(2)，所述氧化血根碱、POCl3的摩尔质量比为＝1:34～38。
9.根据权利要求6所述的一种具有杀虫、抗菌的5-亚氨基取代衍生物的制备方法，其特征在于：在步骤(3)，所述氯化5-氯代血根碱季铵盐、苯胺的摩尔质量比＝1:1.8～2.3；所述硅胶柱层析时使用梯度洗脱从PE:DCM＝5:1到DCM:EA＝1:1。
10.一种如权利要求1～9任一项所述的具有杀虫、抗菌的5-亚氨基取代衍生物在制备具有杀虫、杀菌作用的农药上的应用。
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