CN112438977A - 一种含苯并咪唑的杨梅素衍生物、制备方法及用途 - Google Patents

一种含苯并咪唑的杨梅素衍生物、制备方法及用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种含苯并咪唑的杨梅素衍生物、其制备方法及用途，其结构通式如下所示：

Description

一种含苯并咪唑的杨梅素衍生物、制备方法及用途
技术领域
本发明涉及化工技术领域，具体来说涉及一种含苯并咪唑的杨梅素衍生物，同时还该含苯并咪唑梅素衍生物的制备方法，及该含苯并咪唑的杨梅素衍生物在抑制癌细胞药剂方面的应用。
背景技术
杨梅素(Myricetin),又名杨梅树皮素、杨梅黄酮、杨梅酮属黄酮醇类化合物，具有广泛的生物活性，外观为黄色针状结晶，可溶于甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、微溶于水，难溶于氯仿、石油醚，广泛地存在于多种植物中，如：日常食用的水果，蔬菜和饮料，有丰富的来源途径。药理研究表明，杨梅素具有抗氧化、抗病毒、抗癌以及抑菌等生物活性，具有一定的研究和应用价值，近年来人们对它的研究也越来越多。
2005年，Lyu等(Lyu,S.Y.；RHim,J.Y.；et al.ArcH.PHarm.Res.2005,28,1293－1301.)采用空斑减数实验发现，杨梅素在5、10和50μmol/L对I、II型单纯孢疹病毒的空斑抑制率可达到50％－80％。
2014年，赵等(赵洪菊.贵州大学,2014)报道了一系列含杂环烷基类杨梅素衍生物，利用MTT法，测试了所有化合物对乳腺癌细胞MDA-MB-231的体外增殖抑制活性，其中，在浓度为1μmol/L时，部分化合物的抑制活性均高于对照药吉非替尼(9.73±8.04％)。
2015年，Xue等(Xue,W.；Song,B.A.；Zhao,H.J.；et al.Eur.J.Med.Chem.2015,97,155－163.)报道了一系列含酰腙类杨梅素衍生物。利用MTT法，对所合成的化合物进行了人类乳腺癌细胞MDA－MB－231的体外增殖抑制活性测试，研究结果表明：杨梅素酰腙类衍生物对人类乳腺癌细胞MDA－MB－231都表现较好的抑制率。
2016年，李等(李有富,李辉,韩涛,等.西北药学杂志,2016,3,270-274.)采用体外培养人宫颈癌HeLa细胞,MTT和SRB法检测细胞增殖抑制率；流式细胞仪检测细胞凋亡,计算机分析细胞周期；Western Blot法检测caspase-3、caspase-9和survivin含量。结果表明杨梅素对HeLa细胞的体外增殖具有抑制作用,并具有浓度和时间依耐性；杨梅素体外诱导HeLa细胞凋亡,并将细胞周期阻滞在S期；杨梅素促进caspase-3和caspase-9蛋白表达,抑制survivin蛋白表达。结论杨梅素可抑制HeLa细胞的增殖,诱导其凋亡,其凋亡途径同时涉及细胞内途径和细胞外途径。
2020年，Tang等(Tang,X.；Zhang,C.；Chen,M.；et al.New J.Chem.2020,44,2374－2379.)合成了一系列的阿魏酸杨梅素衍生物，并采用半叶枯斑法对所合成的化合物进行了抗病毒活性(TMV)测试,结果表明：部分化合物在500μg/mL浓度下，对烟草花叶病毒的保护活性EC50值为196.1、425.3和386.7μg/mL，优于对照药剂宁南霉素(447.92μg/mL)。
2020年Jiang等(Jiang,S.C.；Su,S.J.；Chen,M.；et al.J.Agric.FoodChem.2020,68,5641－5647.)报导了一系列的二硫代氨基甲酸酯杨梅素衍生物，并采用浊度法测试了目标化合物的抗菌活性，结果表明：部分化合物对柑橘溃疡病的EC50值为0.01μg/mL和0.83μg/mL，优于对照药噻菌铜(59.97μg/mL)和叶枯唑(48.93μg/mL),部分化合物对水稻白叶枯病菌的EC50值分别为1.58μg/mL和3.28μg/mL，优于对照药噻菌铜(83.04μg/mL)和叶枯唑(56.05μg/mL)。
综上所述，杨梅素来源广泛，在药物的研究与应用中有资源优势，但是还未见有将含苯并咪唑活性基团引入杨梅素结构中，合成含苯并咪唑的杨梅素衍生物，也未见含苯并咪唑的杨梅素衍生物在抑制癌细胞药剂方面的相关报道。
发明内容
本发明的目的在于克服上述缺点而提供的含苯并咪唑的杨梅素类化合物及其衍生物。
本发明的目的之一在于提供了含苯并咪唑的杨梅素类化合物。
本发明的另一目的在于提供了制备上述中间体化合物及其制备方法。
本发明还有一目的是提供了一种含有上述化合物。
本发明还有一目的是提供了上述化合物的用途。
本发明的再一目的是提供该含苯并咪唑类杨梅素衍生物在抑制癌细胞药剂方面的应用。
为实现上述目的，本发明采用了下述技术方案：
一种含苯并咪唑的杨梅素衍生物，其结构通式如下所示：
Figure BDA0002812910010000031
其中，R为苯基、取代苯基、取代芳杂环基；n为碳链中碳的个数分别为2－5。
上述的含苯并咪唑的杨梅素衍生物，其中：所述的取代苯基为对甲基苯基、对氯苯基、间氯苯基、间溴苯基、间氟苯基、对硝基苯基或间硝基苯基。
上述的含苯并咪唑的杨梅素衍生物，其中：取代芳杂环基为噻吩基、呋喃基或吡啶基。
本发明的含苯并咪唑的杨梅素衍生物的制备方法，其合成路线如下：
(1)以邻苯二胺和取代芳香醛或杂环醛为原料，甲醇(CH3OH)为溶剂，60℃回流制备中间体A：取代的1H-苯并咪唑，如下所示：
Figure BDA0002812910010000032
(2)以杨梅苷和碘甲烷为原料，结晶碳酸钾为催化剂，酸性调节制备中间体B：3-羟基-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧苯基)-4H-色烯-4-酮，如下所示：
Figure BDA0002812910010000033
(3)以中间体B和不同链长的二溴烷烃为原料，碳酸钾为催化剂，N,N-二甲基甲酰胺为溶剂,冰浴下制备中间体C：3-溴-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮，如下所示：
Figure BDA0002812910010000041
(4)以中间体C和中间体A为原料，碳酸钾为催化剂，N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，105℃回流制备目标化合物I：含苯并咪唑的杨梅素衍生物，如下所示：
Figure BDA0002812910010000042
本发明的一种含苯并咪唑的杨梅素衍生物在抑制癌细胞药剂方面的应用。
本发明(中间体B)的合成中，实验过程中分别使用了无水碳酸钾和结晶碳酸钾作为催化剂，实验证明：使用结晶碳酸钾为催化剂得到的产率(62.5％)比使用无水碳酸钾为催化剂的产率(53.8％)的高。且结晶碳酸钾比无水碳酸钾廉价，其合成工艺简单，与前技术相比，具有明显的有益效果。本发明主要以二溴烷烃为桥梁，将天然产物杨梅素和苯并咪唑进行活性拼接，得到的化合物具有较高的抗癌活性。
具体实施方式
实施例1
5,7-二甲氧基-3-(3-(2-(对甲苯基)-1H-苯并咪唑)丙氧基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物I1)的制备方法如下：
(1)2-(对甲苯基)-1H-苯并咪唑(中间体A)的制备：
在50mL圆底烧瓶中加入0.50g(4.62mmol)邻苯二胺和30mL CH3OH,升温至60℃后缓慢加入0.55g(4.62mmol)对甲基苯甲醛，TLC跟踪反应(石油醚：乙酸乙酯＝3:1,V/V)。停止反应后，减压浓缩得到黄色固体，乙醇重结晶得黄色固体(中间体A)备用。产率：64.4％。
(2)3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(中间体B)的制备：
在250mL圆底烧瓶中依次加入5.00g(10.77mmol)杨梅苷、19.34g(140mmol)结晶K2CO3和120mL DMF，常温下搅拌0.5－1h后，缓慢滴加7.50mL(120mmol)碘甲烷，室温搅拌48h，TLC跟踪反应(甲醇:乙酸乙酯＝1:4,V/V)。停止反应后，过滤沉淀，滤渣用二氯甲烷洗涤滤渣，合并滤液，用100mL水稀释，用二氯甲烷萃取三次，合并有机层，减压浓缩，然后将浓缩物溶于100mL无水乙醇中，升温至回流，待溶液澄清后，回流下加入12mL浓盐酸，随后有黄色固体析出，继续反应2h，冷却至室温，过滤，得到粗产物3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(中间体B)，产率：62.5％。
(3)3-(3-溴丙氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(中间体C)的制备：
在100mL的单口圆底烧瓶中依次加入1.23g(3.17mmol)3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(中间体B)、1.31g K2CO3(9.50mmol)和30mL DMF，冰浴下搅拌0.5－1h后，加入1.92g(9.50mmol)1,3-二溴丙烷，在此温度下继续反应12h，TLC监测反应(乙酸乙酯)。停止反应后，反应液用100mL的水分散，有白色固体析出，抽滤，烘干后再将固体加入装有30mL溶液(乙酸乙酯：正己烷＝3:1)的圆底烧瓶中常温搅拌4－5h，抽滤，减压柱层析分离提纯(石油醚：乙酸乙酯＝2:1,V/V)得到白色固体(中间体C)，产率：74.6％。
(4)5,7-二甲氧基-3-(3-(2-(对甲苯基)-1H-苯并咪唑)丙氧基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物I1)的制备：在100mL的单口烧瓶中依次加入0.24g(1.18mmol)的2-(对甲苯基)-1H-苯并咪唑(中间体A),0.41g(2.94mmol)K2CO3和30mL DMF,80℃下搅拌0.5－1h后，加入0.5g(0.98mmol)3-(3-溴丙氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(中间体C)，升温至105℃，TLC追踪反应(乙酸乙酯：石油醚＝3:1,V/V)，停止反应后，冷却，将其倒入装有200mL的水中，用5％的HCl溶液调pH至4－5，有白色沉淀析出，待溶液澄清后，抽滤得到粗产物，经柱层析分离提纯(乙酸乙酯：石油醚＝3:1,V/V)得到白色固体(目标化合物I1)，产率：46.7％。
实施例2
3-(3-(2-(4-氯苯基)-1H-苯并咪唑)丙氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物I2)的制备方法如下：
(1)2-(4-氯苯基)-1H-苯并咪唑(中间体A)的制备：
如实施例1中的第(1)步，区别在于以4-氯苯甲醛为原料。
(2)3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(中间体B)的制备：
如实施例1中的第(2)步。
(3)3-(3-溴丙氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(中间体C)的制备：
如实施例1中的第(3)步。
(4)3-(3-(2-(4-氯苯基)-1H-苯并咪唑)丙氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物I2)的制备：
如实施例1中的第(4)步，区别在于以2-(4-氯苯基)-1H-苯并咪唑(中间体A)为原料。产率：52.7％。
实施例3
3-(3-(2-(3-氯苯基)-1H-苯并咪唑)丙氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物I3)的制备方法如下：
(1)2-(3-氯苯基)-1H-苯并咪唑(中间体A)的制备：
如实施例1中的第(1)步，区别在于以3-氯苯甲醛为原料。
(2)3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(中间体B)的制备：
如实施例1中的第(2)步。
(3)3-(3-溴丙氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(中间体C)的制备：
如实施例1中的第(3)步。
(4)3-(3-(2-(3-氯苯基)-1H-苯并咪唑)丙氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物I3)的制备：
如实施例1中的第(4)步，区别在于以2-(3-氯苯基)-1H-苯并咪唑(中间体A)为原料。产率：31.0％。
实施例4
3-(3-(2-(呋喃基)-1H-苯并咪唑)丙氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物I4)的制备方法如下：
(1)2-(呋喃基)-1H-苯并咪唑(中间体A)的制备：
如实施例1中的第(1)步，区别在于以呋喃-2-甲醛为原料。
(2)3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(中间体B)的制备：
如实施例1中的第(2)步。
(3)3-(3-溴丙氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(中间体C)的制备：
如实施例1中的第(3)步。
(4)3-(3-(2-(呋喃基)-1H-苯并咪唑)丙氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物I4)的制备：
如实施例1中的第(4)步，区别在于以2-(呋喃基)-1H-苯并咪唑(中间体A)为原料。产率：45.7％。
实施例5
5,7-二甲氧基-3-(3-(2-(噻吩基)-1H-苯并咪唑)丙氧基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物I5)的制备方法如下：
(1)2-(噻吩基)-1H-苯并咪唑(中间体A)的制备：
如实施例1中的第(1)步，区别在于以噻吩-2-甲醛为原料。
(2)3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(中间体B)的制备：
如实施例1中的第(2)步。
(3)3-(3-溴丙氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(中间体C)的制备：
如实施例1中的第(3)步。
(4)5,7-二甲氧基-3-(3-(2-(噻吩基)-1H-苯并咪唑)丙氧基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物I5)的制备：
如实施例1中的第(4)步，区别在于以2-(噻吩基)-1H-苯并咪唑(中间体A)为原料。产率：36.8％。
实施例6
3-(3-(2-(3-氟苯基)-1H-苯并咪唑)丙氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物I6)的制备方法如下：
(1)2-(3-氟苯基)-1H-苯并咪唑(中间体A)的制备：
如实施例1中的第(1)步，区别在于以3-氟苯甲醛为原料。
(2)3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(中间体B)的制备：
如实施例1中的第(2)步。
(3)3-(3-溴丙氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(中间体C)的制备：
如实施例1中的第(3)步。
(4)3-(3-(2-(3-氟苯基)-1H-苯并咪唑)丙氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物I6)的制备：
如实施例1中的第(4)步，区别在于以2-(3-氟苯基)-1H-苯并咪唑(中间体A)为原料。产率：68.1％。
实施例7
3-(3-(2-(3-溴苯基)-1H-苯并咪唑)丙氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物I7)的制备方法如下：
(1)2-(3-溴苯基)-1H-苯并咪唑(中间体A)的制备：
如实施例1中的第(1)步，区别在于以3-溴苯甲醛为原料。
(2)3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(中间体B)的制备：
如实施例1中的第(2)步。
(3)3-(3-溴丙氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(中间体C)的制备：
如实施例1中的第(3)步。
(4)3-(3-(2-(3-溴苯基)-1H-苯并咪唑)丙氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物I7)的制备：
如实施例1中的第(4)步，区别在于以2-(3-溴苯基)-1H-苯并咪唑(中间体A)为原料。产率：46.3％。
实施例8
5,7-二甲氧基-3-(3-(2-(吡啶基)-1H-苯并咪唑)丙氧基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物I8)的制备方法如下：
(1)2-(吡啶基)-1H-苯并咪唑(中间体A)的制备：
如实施例1中的第(1)步，区别在于以吡啶甲醛为原料。
(2)3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(中间体B)的制备：
如实施例1中的第(2)步。
(3)3-(3-溴丙氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(中间体C)的制备：
如实施例1中的第(3)步。
(4)5,7-二甲氧基-3-(3-(2-(吡啶基)-1H-苯并咪唑)丙氧基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物I8)的制备：
如实施例1中的第(4)步，区别在于以2-(吡啶基)-1H-苯并咪唑(中间体A)为原料。产率：26.1％。
实施例9
5,7-二甲氧基-3-(3-(2-苯基-1H-苯并咪唑)丙氧基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物I9)的制备方法如下：
(1)2-苯基-1H-苯并咪唑(中间体A)的制备：
如实施例1中的第(1)步，区别在于以苯甲醛为原料。
(2)3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(中间体B)的制备：
如实施例1中的第(2)步。
(3)3-(3-溴丙氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(中间体C)的制备：
如实施例1中的第(3)步。
(4)5,7-二甲氧基-3-(3-(2-苯基-1H-苯并咪唑)丙氧基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物I9)的制备：
如实施例1中的第(4)步，区别在于以2-苯基-1H-苯并咪唑(中间体A)为原料。产率：37.1％。
实施例10
5,7-二甲氧基-3-(3-(2-(3-硝基苯基)-1H-苯并咪唑)丙氧基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物I10)的制备方法如下：
(1)2-(3-硝基苯基)-1H-苯并咪唑(中间体A)的制备：
如实施例1中的第(1)步，区别在于以3-硝基苯甲醛为原料。
(2)3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(中间体B)的制备：
如实施例1中的第(2)步。
(3)3-(3-溴丙氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(中间体C)的制备：
如实施例1中的第(3)步。
(4)5,7-二甲氧基-3-(3-(2-(3-硝基苯基)-1H-苯并咪唑)丙氧基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物I10)的制备：
如实施例1中的第(4)步，区别在于以2-(3-硝基苯基)-1H-苯并咪唑的制备(中间体A)为原料，产率：36.4％。
实施例11
5,7-二甲氧基-3-(3-(2-(4-硝基苯基)-1H-苯并咪唑)丙氧基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物I11)的制备方法如下：
(1)2-(4-硝基苯基)-1H-苯并咪唑(中间体A)的制备：
如实施例1中的第(1)步，区别在于以4-硝基苯甲醛为原料。
(2)3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(中间体B)的制备：
如实施例1中的第(2)步。
(3)3-(3-溴丙氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(中间体C)的制备：
如实施例1中的第(3)步。
(4)5,7-二甲氧基-3-(3-(2-(3-硝基苯基)-1H-苯并咪唑)丙氧基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物I11)的制备：
如实施例1中的第(4)步，区别在于以2-(4-硝基苯基)-1H-苯并咪唑的制备(中间体A)为原料。产率：37.1％。
实施例12
5,7-二甲氧基-3-(4-(2-(对甲苯基)-1H-苯并咪唑)丁氧基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物I12)的制备方法如下：
(1)2-(对甲苯基)-1H-苯并咪唑(中间体A)的制备：
如实施例1中的第(1)步。
(2)3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(中间体B)的制备：
如实施例1中的第(2)步。
(3)3-(4-溴丁氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(中间体C)的制备：
如实施例1中的第(3)步，区别在于以1,4-二溴丁烷为原料。
(4)5,7-二甲氧基-3-(4-(2-(对甲苯基)-1H-苯并咪唑)丁氧基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物I12)的制备：
如实施例1中的第(4)步，产率：45.0％。
实施例13
3-(4-(2-(4-氯苯基)-1H-苯并咪唑)丁氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物I13)的制备方法如下：
(1)2-(4-氯苯基)-1H-苯并咪唑(中间体A)的制备：
如实施例2中的第(2)步。
(2)3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(中间体B)的制备：
如实施例1中的第(2)步。
(3)3-(4-溴丁氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(中间体C)的制备：
如实施例12中的第(3)步。
(4)3-(4-(2-(4-氯苯基)-1H-苯并咪唑)丁氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物I13)的制备：
如实施例2中的第(4)步。产率：62.9％。
实施例14
3-(4-(2-(3-氯苯基)-1H-苯并咪唑)丁氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物I14)的制备方法如下：
(1)2-(3-氯苯基)-1H-苯并咪唑(中间体A)的制备：
如实施例3中的第(1)步。
(2)3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(中间体B)的制备：
如实施例1中的第(2)步。
(3)3-(4-溴丁氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(中间体C)的制备：
如实施例12中的第(3)步。
(4)3-(4-(2-(3-氯苯基)-1H-苯并咪唑)丁氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物I14)的制备：
如实施例3中的第(4)步。产率：41.3％。
实施例15
3-(4-(2-(呋喃基)-1H-苯并咪唑-)丁氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4酮(目标化合物I15)的制备方法如下：
(1)2-(呋喃基)-1H-苯并咪唑(中间体A)的制备：
如实施例4中的第(1)步。
(2)3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(中间体B)的制备：
如实施例1中的第(2)步。
(3)3-(4-溴丁氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(中间体C)的制备：
如实施例12中的第(3)步。
(4)3-(4-(2-(呋喃基)-1H-苯并咪唑)丁氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-4-酮(目标化合物I15)的制备：
如实施例4中的第(4)步。产率：56.8％。
实施例16
5,7-二甲氧基-3-(4-(2-(噻吩基)-1H-苯并咪唑)丁氧基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物I16)的制备方法如下：
(1)2-(噻吩基)-1H-苯并咪唑(中间体A)的制备：
如实施例5中的第(1)步。
(2)3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(中间体B)的制备：
如实施例1中的第(2)步。
(3)3-(4-溴丁氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(中间体C)的制备：
如实施例12中的第(3)步。
(4)5,7-二甲氧基-3-(4-(2-(噻吩基)-1H-苯并咪唑)丁氧基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物I16)的制备：
如实施例5中的第(4)步。产率：32.6％。
实施例17
3-(4-(2-(3-氟苯基)-1H-苯并咪唑)丁氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物I17)的制备方法如下：
(1)2-(3-氟苯基)-1H-苯并咪唑(中间体A)的制备：
如实施例6中的第(1)步。
(2)3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(中间体B)的制备：
如实施例1中的第(2)步。
(3)3-(4-溴丁氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(中间体C)的制备：
如实施例12中的第(3)步。
(4)3-(4-(2-(3-氟苯基)-1H-苯并咪唑)丁氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物I17)的制备：
如实施例6中的第(4)步。产率：46.6％。
实施例18
3-(4-(2-(3-溴苯基)-1H-苯并咪唑)丁氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物I18)的制备方法如下：
(1)2-(3-溴苯基)-1H-苯并咪唑(中间体A)的制备：
如实施例7中的第(1)步。
(2)3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(中间体B)的制备：
如实施例1中的第(2)步。
(3)3-(4-溴丁氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(中间体C)的制备：
如实施例12中的第(3)步
(4)3-(4-(2-(3-溴苯基)-1H-苯并咪唑)丁氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物I18)的制备：
如实施例7中的第(4)步。产率：37.8％。
实施例19
5,7-二甲氧基-3-(4-(2-(吡啶基)-1H-苯并咪唑)丁氧基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物I19)的制备方法如下：
(1)2-(吡啶基)-1H-苯并咪唑(中间体A)的制备：
如实施例8中的第(1)步。
(2)3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(中间体B)的制备：
如实施例1中的第(2)步。
(3)3-(4-溴丁氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(中间体C)的制备：
如实施例12中的第(3)步。
(4)5,7-二甲氧基-3-(4-(2-(吡啶基)-1H-苯并咪唑)丁氧基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物I19)的制备：
如实施例8中的第(4)步。产率：36.0％。
实施例20
5,7-二甲氧基-3-(4-(2-苯基-1H-苯并咪唑)丁氧基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物I20)的制备方法如下：
(1)2-苯基-1H-苯并咪唑(中间体A)的制备：
如实施例9中的第(1)步。
(2)3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(中间体B)的制备：
如实施例1中的第(2)步。
(3)3-(4-溴丁氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(中间体C)的制备：
如实施例12中的第(3)步。
(4)5,7-二甲氧基-3-(4-(2-苯基-1H-苯并咪唑)丁氧基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物I20)的制备：
如实施例9中的第(4)步。产率：40.5％。
实施例21
5,7-二甲氧基-3-(4-(2-(3-硝基苯基)-1H-苯并咪唑)丁氧基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物I21)的制备方法如下：
(1)2-(3-硝基苯基)-1H-苯并咪唑(中间体A)的制备：
如实施例10中的第(1)步。
(2)3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(中间体B)的制备：
如实施例1中的第(2)步。
(3)3-(4-溴丁氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(中间体C)的制备：
如实施例12中的第(3)步。
(4)5,7-二甲氧基-3-(4-(2-(3-硝基苯基)-1H-苯并咪唑)丁氧基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物I21)的制备：
如实施例10中的第(4)步。产率：51.0％。
实施例22
5,7-二甲氧基-3-(4-(2-(4-硝基苯基)-1H-苯并咪唑)丁氧基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物I22)的制备方法如下：
(1)2-(4-硝基苯基)-1H-苯并咪唑(中间体A)的制备：
如实施例11中的第(1)步。
(2)3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(中间体B)的制备：
如实施例1中的第(2)步。
(3)3-(4-溴丁氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(中间体C)的制备：
如实施例12中的第(3)步。
(4)5,7-二甲氧基-3-(4-(2-(4-硝基苯基)-1H-苯并咪唑)丁氧基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物I22)的制备：
如实施例11中的第(4)步。产率：44.2％
所合成含苯并咪唑的杨梅素衍生物的理化性质和质谱数据见表1，核磁共振氢谱(1H NMR),碳谱(13C NMR)和氟谱(19F NMR)数据见表2。
表1实施例化合物I1-I22的理化性质
Figure BDA0002812910010000151
Figure BDA0002812910010000161
表2目标化合物I1-I22核磁共振氢谱、碳谱和氟谱数据
Figure BDA0002812910010000162
Figure BDA0002812910010000171
Figure BDA0002812910010000181
Figure BDA0002812910010000191
Figure BDA0002812910010000201
Figure BDA0002812910010000211
实施例23目标化合物I1－I22的抑制癌细胞活性测试(以A549肺癌细胞为例)：
1测试方法
(1)细胞培养
实验所用A549细胞于含5％CO2的37℃恒温培养箱中培养传代，用含10％胎牛血清及100U/mL青霉素、100μg/mL链霉素的RPMI1640培养基培养；用0.25％胰酶-EDTA消化传代，每周传代两次。以DMSO作为阴性对照组，吉西他滨作为阳性对照，作用于对数生长期的细胞。
(2)MTT比色法
将对数生长期的A549细胞，用0.25％胰酶-EDTA消化后，配制成一定浓度的单细胞悬液，按4000个/孔接种于96孔板，每孔加入细胞悬液200μL。24h后，加入含不同浓度化合物及相应溶剂对照的新鲜培养基，每孔加200μL(DMSO终浓度<0.1％)，每种受试化合物设5个剂量组，于37℃继续培养72h后，每孔加入5mg/mL MTT溶液20μL，继续培养4h，弃上清后，每孔加入200μL DMSO溶解MTT甲臜(Formazan)沉淀，微型振荡器振荡混匀后，酶标仪测定570nm光密度值(OD)，以溶剂对照处理的肿瘤细胞为对照组，用以下公式计算化合物对肿瘤细胞的抑制率，并用SPSS软件计算IC50：
Figure BDA0002812910010000221
(3)统计学方法
实验结果利用SPSS11.5运用One-Way ANOVA方法分析，P<0.05表示数据间有显著性差异。
2抑制A549肺癌细胞活性测试结果
表3化合物I1－I22在设定浓度下分别对A549肺癌细胞的抑制率(％)
化合物 n R IC<sub>50</sub>(μM) 化合物 n R IC<sub>50</sub>(μM)
Ⅰ1 3 4-CH<sub>3</sub>-Ph 1.56 Ⅰ12 4 4-CH<sub>3</sub>-Ph 1.90
Ⅰ2 3 4-Cl-Ph 3.38 Ⅰ13 4 4-Cl-Ph 5.30
Ⅰ3 3 3-Cl-Ph 17.59 Ⅰ14 4 3-Cl-Ph 28.23
Ⅰ4 3 Furan-2-yl 11.35 Ⅰ15 4 Furan-2-yl 2.16
Ⅰ5 3 Thiophene-2-yl 2.52 Ⅰ16 4 Thiophene-2-yl 2.22
Ⅰ6 3 3-F-Ph 4.47 Ⅰ17 4 3-F-Ph 1.60
Ⅰ7 3 3-Br-Ph 23.64 Ⅰ18 4 3-Br-Ph 37.97
Ⅰ8 3 Pyridine-2-yl 27.36 Ⅰ19 4 Pyridine-2-yl 19.24
Ⅰ9 3 Ph 2.16 Ⅰ20 4 Ph 4.92
Ⅰ10 3 3-NO<sub>2</sub>-Ph 13.29 Ⅰ21 4 3-NO<sub>2</sub>-Ph 25.48
Ⅰ11 3 4-NO<sub>2</sub>-Ph 16.33 Ⅰ22 4 4-NO<sub>2</sub>-Ph 10.45
吉非替尼 - - 10.38 吉非替尼 - - 10.38
采用MTT法对所合成的化合物进行A549肺癌细胞活性测试，表3的测试结果表明：部分化合物显示出良好的抑制活性，化合物Ⅰ1,Ⅰ2,Ⅰ5,Ⅰ6,Ⅰ9,Ⅰ12,Ⅰ15,Ⅰ16,Ⅰ17和Ⅰ20对A549肺癌细胞的抑制率(IC50)值分别为1.56,3.38,2.52，4.47,2.16,1.90,2.16,2.22,1.60,和4.92μM,优于对照药吉非替尼(10.38μM)。
以上实验活性数据表明含苯并咪唑的杨梅素衍生物对A549肺癌细胞具有一定的抑制作用，其中部分目标化合物对A549肺癌细胞表现出优良活性，可作为潜在的抑制肺癌细胞药物，具有较好的应用前景。
综上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明作任何形式上的限制，任何未脱离本发明技术方案内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明技术方案的范围内。

Claims (4)

1.一种含苯并咪唑的杨梅素衍生物在制备医用抑制癌细胞药剂方面的应用，所述的衍生物结构通式如下所示：
Figure FDA0002812906000000011
其中，R为苯基、取代苯基、取代芳杂环基；n为碳链中碳的个数为2－5。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述的取代苯基为对甲基苯基、对氯苯基、间氯苯基、间溴苯基、间氟苯基、对硝基苯基或间硝基苯基。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述的取代芳杂环基中的芳杂环基为噻吩基、呋喃基或吡啶基。
4.如权利要求1所述的含苯并咪唑的杨梅素衍生物的制备方法，其特征在于：包含具体步骤如下：
(1)以邻苯二胺和取代芳香醛或杂环醛为原料，甲醇为溶剂，回流制备中间体A：取代的1H-苯并咪唑，如下所示：
Figure FDA0002812906000000012
(2)以杨梅苷和碘甲烷为原料，结晶碳酸钾为催化剂，酸性调节制备中间体B：3-羟基-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧苯基)-4H-色烯-4-酮,如下所示：
Figure FDA0002812906000000013
(3)以中间体B和不同链长的二溴烷烃为原料，碳酸钾为催化剂，N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，冰浴下制备中间体C:3-溴-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮，如下所示：
Figure FDA0002812906000000021
(4)以中间体C和中间体A为原料，碳酸钾为催化剂，N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，回流制备目标化合物I：含苯并咪唑的杨梅素衍生物，如下所示：
Figure FDA0002812906000000022
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