CN112438951A - 一种制备异烟肼制剂的方法及其制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明属于制药技术领域，具体涉及一种降低异烟肼制剂中游离肼含量的制备方法及其制备的异烟肼片剂和一种降低异烟肼制剂中杂质的制备方法。所述制备方法采用直接压片法将异烟肼制剂的组合物进行压片制得低游离肼含量的制剂，所述组合物由异烟肼、填充剂、交联聚维酮、助流剂、氢化植物油组成。采用直接压片法相较于其他发明所用的湿法制粒的方法，制得的组合物化学稳定性更高，产生的游离肼和有关杂质更少；所述制备方法避免了活性物质受水的影响，且无高温状态产生，从而提高了产品的安全性。
Description
技术领域
本发明属于制药技术领域，具体涉及一种降低异烟肼制剂中游离肼含量的制备方法及其制备的异烟肼片剂和一种降低异烟肼制剂中杂质的制备方法。
背景技术
结核病是由于结核杆菌感染引起的慢性传染病。结核菌可能侵入人体全身各种器官，但主要侵犯肺脏，称为肺结核病。据世界卫生组织称，世界上约有三分之一的人口感染了肺结核疾病。亚洲和非洲的发展中国家占感染人数的大多数。结核病是上个世纪曾经传染范围很广的传染病，现在又出现了病例增多的趋势。
异烟肼是治疗结核病的基础药物，异烟肼发明于1952年，异烟肼的发明使治疗结核病起了根本性的变化。在这接近50年的使用历史中，虽然有的病人所感染的结核菌已经产生了耐药性，但绝大多数医生仍认为它是治疗结核病的一个不可缺少的主药。异烟肼与利福平(rifampicin)、乙胺丁醇(ethambutol)、链霉素(sterptomycin)和吡嗪酰胺(pyrazinamide)同为一线抗结核药。
异烟肼主要是通过乙酰化和脱肼基反应代谢。异烟肼可抑制细菌细胞壁的重要成分分枝菌酸的合成。在治疗水平上，异烟肼是活跃在细胞内和细胞外结核分枝杆菌的杀菌剂。
中国专利号CN108186638公开了一种异烟肼组合物及其制备方法。该专利的制备方法是采用了湿法制粒技术，且该专利中有乳糖作为填充剂，乳糖中的羟基会与异烟肼中的伯氨基发生美拉德反应，产生肼。虽然湿法制粒技术是医药工业中应用最为广泛的方法，但对于热敏性、湿敏性等物料不适合采用该法。
游离肼为基因毒性杂质，是一种诱变剂和致癌物质，人体接触过多，会对人体健康造成极大安全隐患。依据ICH M7(R1)的PDE值计算，异烟肼片成品中限度值应控制为40ppm(肼PDE值为39μg/天，异烟肼的最大日剂量为900mg，计算结果为43.33ppm)。迄今为止，暂未有文献披露如何通过不同工艺来较好的控制制剂过程中游离肼的产生。若选用不同于中国专利号CN108186638中涉及的辅料，先采用湿法制粒的工艺制备样品，发现游离肼接近PDE值，若人体接触过多，会造成较大的安全隐患。
由于在湿法制粒过程中，有水的加入，并且会以高温状态进行干燥，而异烟肼本身不稳定，易受温度、光、重金属、pH、水等因素的影响，故采用湿法制粒技术会产生较高的游离肼。
因此，为克服上述异烟肼制剂的缺陷，本发明提出了一种异烟肼组合物的制备新方法，使得异烟肼产品的安全性更高、副作用风险更低，更有利于异烟肼作为抗结核病的一线药物的使用。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的之一在于提出一种降低异烟肼制剂中游离肼含量的制备方法，该制备方法使得粉末能够具备较好的流动性，并能保证压片过程顺利，产品片重差异符合要求，最重要的是明显降低了游离肼的含量。
为实现上述目的，本发明采用以下方案：
所述降低异烟肼制剂中游离肼含量的制备方法，采用直接压片法将异烟肼制剂的组合物进行压片制得低游离肼含量的制剂，所述组合物按照重量份计由以下组分组成：异烟肼30～70份、填充剂40～50份、交联聚维酮2～5份、助流剂0.5～1.5份、氢化植物油1～5份。
在研发过程中，发明人创造性的发现采用直压的方式制备样品，发现游离肼明显降低很多。采用直接压片的方式，没有水的引入，无高温状态产生，可减少游离肼和有关物质的生成，从而使产品更加安全。但直接压片法面临许多问题，比如对辅料的种类和用量十分挑剔、粉末的流动性差、片重差异大等。本发明选用流动性较好的填充剂、助流剂、润滑剂，筛选最优配比，以最佳混合工序进行制备，可提高粉末的流动性，保证片重差异较小。
进一步，所述制备方法的具体步骤为：
1)将配方量的异烟肼、填充剂和交联聚维酮进行预混合；
2)将步骤1)得到的粉末过0.4-1.5mm筛网整粒；
3)加入配方量的助流剂和氢化植物油混合均匀后压片。
进一步，所述填充剂为预胶化淀粉和/或微晶纤维素。
进一步，所述助流剂为滑石粉和/或胶态二氧化硅。
创造性地通过使用填充剂、助流剂的种类和用量来制成流动性良好的粉末，同时能够保证压片过程顺利，并且片重差异较小。
进一步，步骤1)预混合时的设备转速为5～20r/min，混合时间2～10min。
进一步，步骤2)粉末过1.0mm的筛网整粒。
进一步，步骤3)混合时混合转速为5～50r/min，混合时间在5～50min。
本发明目的之二在于提出一种所述制备方法制备的异烟肼片剂。
为实现上述目的，本发明采用以下方案：
所述异烟肼片剂的硬度为2～15kg。
本发明的目的之三在于提出一种降低异烟肼制剂中杂质的制备方法，所述制备方法采用了所述降低异烟肼制剂中游离肼含量的制备方法，所述杂质包括杂质A、杂质C和杂质E。
进一步，所述杂质A、杂质C和杂质E的结构式如下：
具体的，所述杂质还包括异烟肼制剂中的其他的杂质。
本发明的有益效果在于：
1)改善了粉末的流动性，从而保证了片重差异，使得压片过程更加顺利；
2)采用直接压片法相较于其他发明所用的湿法制粒的方法，制得的组合物化学稳定性更高，产生的游离肼和有关杂质更少；
3)避免了活性物质受水的影响，且无高温状态产生，从而提高了产品的安全性；
4)所制备的异烟肼片剂根据ICH和药典要求来进行控制，限制了患者对游离肼的接触，大大减轻了人体健康的威胁。
具体实施方式
所举实施例是为了更好地对本发明进行说明，但并不是本发明的内容仅局限于所举实施例。所以熟悉本领域的技术人员根据上述发明内容对实施方案进行非本质的改进和调整，仍属于本发明的保护范围。
实施例1制备异烟肼片剂
1)处方(重量比)：
2)制备工艺
a)将处方量的异烟肼、微晶纤维素、预胶化淀粉、交联聚维酮以10r/min预混合5min；
b)将混合均匀的粉末过0.5mm筛网整粒；
c)在整粒后的粉末中加入处方量的滑石粉、胶态二氧化硅、氢化植物油，以10r/min混合30min，制得总混粉末；
d)取总混粉末压片。
实施例2制备异烟肼片剂
1)处方(重量比)：
2)制备工艺
a)将处方量的异烟肼、微晶纤维素、预胶化淀粉、交联聚维酮以10r/min预混合5min；
b)将混合均匀的粉末过1.0mm筛网整粒；
c)在整粒后的粉末中加入处方量的滑石粉、胶态二氧化硅、氢化植物油，以10r/min混合30min，制得总混粉末；
d)取总混粉末压片。
实施例3制备异烟肼片剂
1)处方(重量比)：
2)制备工艺
a)将处方量的异烟肼、预胶化淀粉、微晶纤维素、交联聚维酮以10r/min预混合5min；
b)将混合均匀的粉末过1.5mm筛网整粒；
c)在整粒后的粉末中加入处方量的滑石粉、胶态二氧化硅、氢化植物油，以10r/min混合30min，制得总混粉末；
d)取总混粉末压片。
实施例4制备异烟肼片剂
1)处方(重量比)：
2)制备工艺
a)将处方量的异烟肼、预胶化淀粉、微晶纤维素、交联聚维酮以10r/min预混合5min；
b)将混合均匀的粉末过1.0mm筛网整粒；
c)在整粒后的粉末中加入处方量的滑石粉、胶态二氧化硅、氢化植物油，以10r/min混合30min，制得总混粉末；
d)取总混粉末压片。
对比实施例A
1)处方(重量比)：
2)制备工艺
a)将处方量的异烟肼、预胶化淀粉、微晶纤维素、交联聚维酮以10r/min预混合5min；
b)将混合均匀的粉末过1.0mm筛网整粒；
c)在整粒后的粉末中加入处方量的滑石粉、胶态二氧化硅、氢化植物油，以10r/min混合30min，制得总混粉末；
d)取总混粉末压片。
对比实施例B
1)处方(重量比)：
2)制备工艺
a)将处方量的异烟肼、乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、交联聚维酮以10r/min预混合5min；
b)将混合均匀的粉末过1.0mm筛网整粒；
c)在整粒后的粉末中加入处方量的滑石粉、胶态二氧化硅、氢化植物油，以10r/min混合30min，制得总混粉末；
d)取总混粉末压片。
对比实施例C
1)处方(重量比)：
2)制备工艺
a)将处方量的异烟肼、预胶化淀粉、微晶纤维素、交联聚维酮以10r/min预混合5min；
b)将混合均匀的粉末过1.0mm筛网整粒；
c)在整粒后的粉末中加入处方量的滑石粉、硬脂酸镁、胶态二氧化硅、氢化植物油，以10r/min混合30min，制得总混粉末；
d)取总混粉末压片。
对比实施例D
1)处方(重量比)：
2)制备工艺
a)将处方量的异烟肼、预胶化淀粉、微晶纤维素、交联聚维酮以10r/min预混合5min；
b)加入适量纯化水制粒、干燥；
c)加入处方量的滑石粉、胶态二氧化硅、氢化植物油，以10r/min混合10min，制得总混颗粒；
d)取总混颗粒压片。
对比实施例E
1)处方(重量比)：
2)制备工艺
a)将处方量的异烟肼、乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、交联聚维酮以10r/min预混合5min；
b)加入适量纯化水制粒、干燥；
c)加入处方量的滑石粉、胶态二氧化硅、氢化植物油，以10r/min混合10min，制得总混颗粒；
d)取总混颗粒压片。
对比实施例F
1)处方(重量比)：
2)制备工艺
a)将处方量的异烟肼、乳糖、预胶化淀粉以10r/min预混合5min；
b)加入配制好的聚维酮粘合剂，制粒、干燥；
c)加入处方量的胶态二氧化硅、硬脂酸，以10r/min混合10min，制得总混颗粒；
d)取总混颗粒压片。
实施例5流动性的测定
取总混粉末适量，将粉末从漏斗上方慢慢加入，从漏斗底部漏出的物料在水平面上形成圆锥状堆积体的倾斜角，此倾斜角的大小即为休止角。
表1：本发明制剂组合物休止角
从表1可知，当采用直压方式，填充剂超出了50份后(对比实施例A)，其流动性明显不好，不符合要求；当采用直压方式，填充剂多加入乳糖后(对比实施例B)，其流动性明显不好，不符合要求；当采用直压方式，助流剂多加入硬脂酸镁后(对比实施例C)，其流动性明显不好，不符合要求；当采用湿法制粒(对比实施例D)，其流动性明显要比采用直压方式制备出的样品的流动性要差；当采用湿法制粒，填充剂多加入乳糖后(对比实施例E)，其流动性明显要比采用直压方式制备出的样品的流动性要差，不符合要求；当选用不同辅料(对比实施例F)，采用湿法制粒工艺，以配制粘合剂的形式倒入并制粒、干燥，其流动性不好，不符合要求。
实施例6异烟肼片剂中游离肼的测定
取本品10片，精密称定，研细，精密称取细粉适量(约相当于异烟肼50mg)，置10ml量瓶中，加水3ml，超声使溶解，再加入溶剂A[2％(v/v)苯甲醛乙腈溶液，临用新制]5ml，摇匀，放置45分钟后，再加入溶剂B[乙腈-水(50：50)]稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液；取硫酸肼约53mg，精密称定(约相当于肼13.1mg)，置50ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，精密量取2.5ml，置100ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，精密量取1ml，置25ml量瓶中，再加入溶剂A 2.5ml，摇匀，放置45分钟后，再加入溶剂B稀释至刻度，摇匀，精密量取7.5ml，置10ml量瓶中，加溶剂B稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。照高效液相色谱法(中国药典2015年版四部通则0512)试验，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(Agilent SB-C18 4.6mm×250mm，5μm或效能相当的色谱柱)，以水-乙腈(40:60)为流动相，检测波长为300nm，流速为每分钟1.0ml。精密量取供试品溶液和对照品溶液10μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至衍生物(二苄肼)峰保留时间的1.8倍(约30分钟)。按外标法以二苄肼的峰面积计算。
表2：本发明制剂组合物游离肼(单位：ppm)
从表2可知，采用湿法制粒工艺(对比实施例D)制出的样品比直压工艺制出的样品产生的游离肼较高。在高温状态下游离肼的含量也会增长，且湿法制粒工艺比直压工艺增长得高，说明水的加入、高温会导致游离肼增大；当采用湿法制粒工艺中加入乳糖(对比实施例E)，游离肼的含量明显增高，不符合要求；当选用不同辅料(对比实施例F)，采用湿法制粒工艺，以配制粘合剂的形式倒入并制粒、干燥，游离肼的含量依旧很高，不符合要求。当采用直压方式制备的样品，填充剂或助流剂的种类或量超出后(对比实施例A～C)，其粉末流动性均不符合要求，故可不考虑进行游离肼的对比。
实施例7异烟肼片剂中异烟肼片剂中有关物质的测定
杂质A、C、E的来源为合成工艺或降解杂质。异烟肼主要降解途径及产物，酸碱降解杂质A、E，氧化降解杂质A、C、E。杂质是影响药物纯度的主要因素,如药物中含有超过限量的杂质,就有可能使理化常数变动,外观性状产生变异,并影响药物的稳定性；杂质增多也必然使药物的含量偏低或活性降低,毒副作用显著增加。因此,药物的杂质检查是控制药物纯度,提高药品质量的一个非常重要的环节。
取本品研细后的粉末适量(约含异烟肼100mg)，置100ml量瓶中，加溶剂(0.02mol/L磷酸二氢钠溶液)适量，超声使溶解，加溶剂稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液；精密量取供试品溶液1ml，置100ml量瓶中，加溶剂稀释刻度，摇匀，精密量取5ml，置50ml量瓶中，加溶剂稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液；取杂质A、杂质C和杂质E各适量，加少量甲醇使溶解并用溶剂稀释制成每1ml含各杂质约0.1mg的杂质混合溶液，取异烟肼对照品和杂质混合溶液各适量，加溶剂使溶解并稀释制成每1ml中约含异烟肼1mg、杂质A 2μg、杂质C 2μg和杂质E 2μg的溶液，作为系统适用性试验溶液。照含量测定项下色谱条件，取系统适用性试验溶液10μl注入液相色谱仪，异烟肼峰与相邻峰的分离度应符合要求。精密量取供试品溶液和对照溶液各10μl，分别注入液相色谱仪中，记录色谱图至主成分峰保留时间的6倍。供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，溶剂峰除外，按加校正因子的主成分自身对照法计算，各杂质含量应符合下表的规定，杂质总量不得过1.0％。供试品溶液色谱图中任何小于对照溶液主峰面积0.5倍的峰可忽略不计。
表3
注：各杂质定位以系统适用性试验溶液色谱图为准，上表中相对保留时间仅供参考。
表4：本发明制剂组合物有关物质
根据表4可知，采用直压工艺制出的样品中，有关物质都符合要求，但采用湿法制粒工艺(对比实施例D)，有关物质超标，不符合要求；当增加填充剂的种类采用湿法制粒时(对比实施例E)，有关物质也超标，不符合要求；当选用不同辅料(对比实施例F)，采用湿法制粒工艺，以配制粘合剂的形式倒入并制粒、干燥时，有关物质超标，不符合要求。当采用直压方式制备的样品，填充剂或助流剂的种类或量超出后(对比实施例A～C)，其粉末流动性均不符合要求，故可不考虑进行有关物质的对比。
最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。
Claims (10)
1.一种降低异烟肼制剂中游离肼含量的制备方法，其特征在于，采用直接压片法将异烟肼制剂的组合物进行压片制得低游离肼含量的制剂，所述组合物按照重量份计由以下组分组成：异烟肼30～70份、填充剂40～50份、交联聚维酮2～5份、助流剂0.5～1.5份、氢化植物油1～5份。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，具体为以下步骤：
1)将配方量的异烟肼、填充剂和交联聚维酮进行预混合；
2)将步骤1)得到的粉末过0.4-1.5mm筛网整粒；
3)加入配方量的助流剂和氢化植物油混合均匀后压片。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述填充剂为预胶化淀粉和/或微晶纤维素。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述助流剂为滑石粉和/或胶态二氧化硅。
5.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤1)预混合时的设备转速为5～20r/min，混合时间2～10min。
6.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤2)粉末过1.0mm的筛网整粒。
7.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤3)混合时混合转速为5～50r/min，混合时间在5～50min。
8.权利要求1-7任一项所述制备方法制备的低肼含量的异烟肼片剂。
9.根据权利要求8所述的异烟肼片剂，其特征在于，所述异烟肼片剂的硬度为2～15kg。
10.一种降低异烟肼制剂中杂质的制备方法，其特征在于，采用权利要求1-7任一项所述制备方法；所述杂质包括杂质A、杂质C和杂质E；所述所述杂质A、杂质C和杂质E的结构式如下：
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Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2011012987A1 (en) * | 2009-07-31 | 2011-02-03 | Cadila Pharmaceuticals Ltd. | Pharmaceutical composition of isoniazid |
| JP2011098908A (ja) * | 2009-11-06 | 2011-05-19 | Asahi Kasei Chemicals Corp | 活性成分と加工澱粉からなる組成物 |
| CN104739799A (zh) * | 2013-12-27 | 2015-07-01 | 辰欣药业股份有限公司 | 一种用于直接压片的苯磺酸氨氯地平组合物及其片剂制备方法 |
| CN108186638A (zh) * | 2018-03-08 | 2018-06-22 | 重庆华邦制药有限公司 | 异烟肼的药物组合物 |
-
2019
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Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2011012987A1 (en) * | 2009-07-31 | 2011-02-03 | Cadila Pharmaceuticals Ltd. | Pharmaceutical composition of isoniazid |
| JP2011098908A (ja) * | 2009-11-06 | 2011-05-19 | Asahi Kasei Chemicals Corp | 活性成分と加工澱粉からなる組成物 |
| CN104739799A (zh) * | 2013-12-27 | 2015-07-01 | 辰欣药业股份有限公司 | 一种用于直接压片的苯磺酸氨氯地平组合物及其片剂制备方法 |
| CN108186638A (zh) * | 2018-03-08 | 2018-06-22 | 重庆华邦制药有限公司 | 异烟肼的药物组合物 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| CONTRACT PHARMACY SERVICES-PA: ""ISONIAZID- isoniazid tablet"", 《HTTPS://FDA.REPORT/DAILYMED/EC0DF56A-7746-45F2-88DC-A975CF48ABC9.PDF》 * |
| 傅超美等主编: "《中药药剂学》", 31 August 2018, 中国医药科技出版社 * |
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