CN112402433A - 二甲双胍格列本脲组合物及其制备方法 - Google Patents

二甲双胍格列本脲组合物及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及二甲双胍格列本脲组合物，按重量份算包括：格列本脲1.25~2.5mg、盐酸二甲双胍250~500mg、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯250~500mg、氢氧化钠3~5mg、低取代羟丙纤维素12.5~25mg；还包括辅助剂；还公开了制备方法。本发明达到的有益效果是：溶出度高、杂质少、有效药分含量多。

Description

二甲双胍格列本脲组合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及化学医学领域，特别是二甲双胍格列本脲组合物及其制备方法。
背景技术
糖尿病是我国患病人数最多的慢性病，并正趋向年轻化。糖尿病是一组由遗传和环境因素相互作用而引起的临床综合征。因胰岛素分泌绝对或相对不足以及靶组织细胞对胰岛素敏感性降低，引起糖、蛋白、脂肪、水和电解质等一系列代谢紊乱。临床以高血糖为主要标志，久病可引起多个系统损害。病情严惩或应激时可发生急性代谢紊乱如酮症酸中毒等。
二甲双胍格列本脲复方制剂早已在国内上市，并有两种规格：分别为含盐酸二甲双胍250mg和含格列本脲1.25mg(二甲双胍格列本脲Ⅰ)/2.5mg(二甲双胍格列本脲Ⅱ),由于其疗效确切，很受市场青睐，市场占有率越来越高。但现有制备技术存在缺陷，不利于规模及连续化生产，本发明提供一种热熔挤出制粒制备二甲双胍格列本脲片方法，这种热熔挤出制粒具体以下优点：混合效果好，无死角；药物损失少，产率高；集混合、制粒等多工序于一体，可实现连续生产；自动化高，工艺重现性好；不使用溶剂制粒，安全环保。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的缺点，提供溶出度高、杂质少、有效药分含量多的二甲双胍格列本脲组合物及其制备方法。
本发明通过以下技术方案来实现：二甲双胍格列本脲组合物及其制备方法，按重量份算包括：格列本脲1.25～2.5mg、盐酸二甲双胍250～500mg、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯250～500mg、氢氧化钠3～5mg、低取代羟丙纤维素12.5～25mg；还包括辅助剂。
进一步地，所述辅助剂为吐温80，按重量份算为5～25mg。优选地，格列本脲1.25mg、盐酸二甲双胍250mg、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯250mg、氢氧化钠3mg、低取代羟丙纤维素12.5mg、吐温80为5mg。
进一步地，所述辅助剂为聚乙二醇，按重量份算为5～25mg。优选地，格列本脲2.5mg、盐酸二甲双胍250mg、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯250mg、氢氧化钠5mg、低取代羟丙纤维素12.5mg、聚乙二醇为5mg。
进一步地，所述辅助剂包括5～25mg的十二烷基硫酸钠、10～100mg的乳糖、3～15mg的交联羧甲纤维素钠、1～10mg的硬脂酸镁。优选地，格列本脲2.5mg、盐酸二甲双胍250mg、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯250mg、氢氧化钠5mg、低取代羟丙纤维素12.5mg；还包括5mg的十二烷基硫酸钠、10mg的乳糖、3mg的交联羧甲纤维素钠、3mg的硬脂酸镁。
二甲双胍格列本脲组合物的制备方法，步骤为：
S1、将盐酸二甲双胍、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯以热熔的方式制备形成盐酸二甲双胍固体分散体，切制并过20目筛筛选，得到20目颗粒；
S2、将格列本脲与氢氧化钠、低取代羟丙纤维素配制成混合溶液后经喷雾干燥得到30目颗粒；
S3、将步骤S1中的20目颗粒和步骤S2中的30目颗粒混合，并加入辅助剂压制成片。
进一步地，所述的步骤S1中：先将盐酸二甲双胍、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯预混合，经定量后送料至进料斗，并经双螺杆均匀输送；双螺杆螺杆分段加热，逐级升温，物料逐级熔融，在中间段实现共融且该段的温度为110～150℃，再经逐级降温，最后由螺杆挤压通过孔板形成致密硬实条状物，条状物经传送剪切装置制得颗粒。
进一步地，所述的步骤S2中，格列本脲、低取代羟丙纤维素与氢氧化钠水溶液三者混合均匀经喷雾干燥、粉碎即得；先将格列本脲微粉至1μm～50μm，再将氢氧化钠加水配制成1％～10％溶液，低取代羟丙纤维素加入上述溶液中充分溶解配制成3％～10％溶液，将经微粉的格列本脲加入上述配制溶液中，配制0.3％～1％的混合液，充分搅拌分散3h～5h，将上述混合溶液喷雾干燥，干燥温度不超过80℃，用20目～50目整粒备用。
本方案中，生产中注意加料速度和螺杆转速是一组互相关联的参数，加料速度相比于螺杆转速过快，会引起加料口的物料堆积，而不能连续操作；螺杆转速相比于加料速度过快，物料在机筒中有效填充率偏低，螺杆磨损加剧。两者共同决定了物料在机筒中的停留时间，停留时间过短会导致物料熔融、混合不充分。
本方案中，温度是物料改性和成型的关键因素，也是物料热稳定的关键因素，因此是热熔挤出技术的关键因素。挤出温度必须进行分段控制，本发明设定熔融区温度为110℃～150℃，略高于混合物的玻璃态转化温度。
本方案中，采用醋酸羟丙甲纤维素琥酸酯(控制质量指标：甲氧基含量20％～28％，羟丙氧基含量4％～20％)为载体；以吐温80/聚乙二醇/十二烷基硫酸钠为增塑剂，加入比例2％～10％；热熔挤出温度控制110℃～150℃，控制载药量60％～80％.
本发明具有以下优点：热熔时，通过逐渐升温的方式，让组分逐渐充分熔融，而不会出现将未熔融部分包裹的情况，熔融时起到充分混合的作用，利于后续的溶出；先将格列本脲微粉至1μm～50μm的方式，相比于普通制药时直接投入的方式，混合更为均匀。
具体实施方式
下面对本发明做进一步的描述，但本发明的保护范围不局限于以下所述。
实施例一
二甲双胍格列本脲组合物，按重量份算，包括格列本脲1.25mg、盐酸二甲双胍250mg、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯250mg、氢氧化钠3mg、低取代羟丙纤维素12.5mg，还包括5mg的吐温80作为辅助剂。
实施例二
二甲双胍格列本脲组合物，按重量份算，包括辅助剂为聚乙二醇，按重量份算为5～25mg。优选地，格列本脲2.5mg、盐酸二甲双胍250mg、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯250mg、氢氧化钠5mg、低取代羟丙纤维素12.5mg，还包括5mg的聚乙二醇作为辅助剂。
实施例三
二甲双胍格列本脲组合物，按重量份算，包括,辅助剂包括5～25mg的十二烷基硫酸钠、10～100mg的乳糖、3～15mg的交联羧甲纤维素钠、1～10mg的硬脂酸镁。优选地，格列本脲2.5mg、盐酸二甲双胍250mg、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯250mg、氢氧化钠5mg、低取代羟丙纤维素12.5mg；还包括5mg的十二烷基硫酸钠、10mg的乳糖、3mg的交联羧甲纤维素钠、3mg的硬脂酸镁形成的辅助剂。
二甲双胍格列本脲组合物的制备方法，实施例一、实施例二和实施例三均用到，步骤为：S1、将盐酸二甲双胍、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯以热熔的方式制备形成盐酸二甲双胍固体分散体，切制并过20目筛筛选，得到20目颗粒；
S2、将格列本脲与氢氧化钠、低取代羟丙纤维素配制成混合溶液后经喷雾干燥得到30目颗粒；
S3、将步骤S1中的20目颗粒和步骤S2中的30目颗粒混合，并加入辅助剂压制成片。
进一步地，所述的步骤S1中：先将盐酸二甲双胍、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯预混合，经定量后送料至进料斗，并经双螺杆均匀输送；双螺杆螺杆分段加热，逐级升温，物料逐级熔融，在中间段实现共融且该段的温度为110～150℃，再经逐级降温，最后由螺杆挤压通过孔板形成致密硬实条状物，条状物经传送剪切装置制得颗粒。
进一步地，所述的步骤S2中，格列本脲、低取代羟丙纤维素与氢氧化钠水溶液三者混合均匀经喷雾干燥、粉碎即得；先将格列本脲微粉至1μm～50μm，再将氢氧化钠加水配制成1％～10％溶液，低取代羟丙纤维素加入上述溶液中充分溶解配制成3％～10％溶液，将经微粉的格列本脲加入上述配制溶液中，配制0.3％～1％的混合液，充分搅拌分散3h～5h，将上述混合溶液喷雾干燥，干燥温度不超过80℃，用20目～50目整粒备用。
实验例
为了更好的证明本发明技术方案具有良好的化学反应情况、良好的溶出情况、良好的有效药分情况，选取上述实施例一、实施例二、实施例三按制备方法制备形成的样品，按现行版的《中国药典》进行检验，检验结果如表1所示：可以看出，不仅各项符合规定，而且平均溶出量在百分之九十以上，高于药典规定的的百分之七十五；且杂质含量少，有效药分含量大。
表1检测结果表
Figure BDA0002821330150000041

Claims (10)

1.二甲双胍格列本脲组合物，其特征在于：按重量份算包括：
格列本脲1.25~2.5mg、盐酸二甲双胍250~500mg、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯250~500mg、氢氧化钠3~5mg、低取代羟丙纤维素12.5~25mg；
还包括辅助剂。
2.根据权利要求1所述的二甲双胍格列本脲组合物，其特征在于：所述辅助剂为吐温80，按重量份算为5~25mg。
3.根据权利要求2所述的二甲双胍格列本脲组合物，其特征在于：所述的格列本脲1.25mg、盐酸二甲双胍250mg、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯250mg、氢氧化钠3mg、低取代羟丙纤维素12.5mg、吐温80为5mg。
4.根据权利要求1所述的二甲双胍格列本脲组合物，其特征在于：所述辅助剂为聚乙二醇，按重量份算为5~25mg。
5.根据权利要求4所述的二甲双胍格列本脲组合物，其特征在于：所述的格列本脲2.5mg、盐酸二甲双胍250mg、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯250mg、氢氧化钠5mg、低取代羟丙纤维素12.5mg、聚乙二醇为5mg。
6.根据权利要求1所述的二甲双胍格列本脲组合物，其特征在于：所述辅助剂包括5~25mg的十二烷基硫酸钠、10~100mg的乳糖、3~15mg的交联羧甲纤维素钠、1~10mg的硬脂酸镁。
7.根据权利要求6所述的二甲双胍格列本脲组合物，其特征在于：所述的格列本脲2.5mg、盐酸二甲双胍250mg、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯250mg、氢氧化钠5mg、低取代羟丙纤维素12.5mg；还包括5mg的十二烷基硫酸钠、10mg的乳糖、3mg的交联羧甲纤维素钠、3mg的硬脂酸镁。
8.权利要求2~7任意一项所述二甲双胍格列本脲组合物的制备方法，其特征在于：步骤为：
S1、将盐酸二甲双胍、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯以热熔的方式制备形成盐酸二甲双胍固体分散体，切制并过20目筛筛选，得到20目颗粒；
S2、将格列本脲与氢氧化钠、低取代羟丙纤维素配制成混合溶液后经喷雾干燥得到30目颗粒；
S3、将步骤S1中的20目颗粒和步骤S2中的30目颗粒混合，并加入辅助剂压制成片。
9.根据权利要求8所述的二甲双胍格列本脲组合物的制备方法，其特征在于：所述的步骤S1中：先将盐酸二甲双胍、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯预混合，经定量后送料至进料斗，并经双螺杆均匀输送；双螺杆螺杆分段加热，逐级升温，物料逐级熔融，在中间段实现共融且该段的温度为110~150℃，再经逐级降温，最后由螺杆挤压通过孔板形成致密硬实条状物，条状物经传送剪切装置制得颗粒。
10.根据权利要求9所述的二甲双胍格列本脲组合物的制备方法，其特征在于：所述的步骤S2中，格列本脲、低取代羟丙纤维素与氢氧化钠水溶液三者混合均匀经喷雾干燥、粉碎即得；先将格列本脲微粉至1μm~50μm，再将氢氧化钠加水配制成1%~10%溶液，低取代羟丙纤维素加入上述溶液中充分溶解配制成3%~10%溶液，将经微粉的格列本脲加入上述配制溶液中，配制0.3%~1%的混合液，充分搅拌分散3h~5h，将上述混合溶液喷雾干燥，干燥温度不超过80℃，用20目~50目整粒备用。
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GR01 Patent grant
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