CN112402367A - 一种甲硝唑组合物及制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种含有甲硝唑的乳膏及其制备方法，属于药物制剂技术领域。本发明的技术方案是：所述甲硝唑乳膏，单位剂量组合物中含有：甲硝唑0.3g，液体石蜡1.6～2.5g，聚乙二醇十六十八醇醚0.05～0.13g，苯氧乙醇0.02～0.08g，一定量的肉豆蔻酸异丙酯、及一定量的山嵛酸甘油酯，所述肉豆蔻酸异丙酯用量为聚乙二醇十六十八醇醚质量的4～6倍，山嵛酸甘油酯用量为聚乙二醇十六十八醇醚质量的3～5倍。本发明提供了一种稳定的甲硝唑乳膏。

Description

一种甲硝唑组合物及制备方法
技术领域
本发明涉及一种含有甲硝唑的乳膏及其制备方法，属于药物制剂技术领域。
背景技术
甲硝唑是一种无抑菌活性的药物前体，需在细胞内激活才能发挥灭菌作用。甲硝唑选择性杀灭厌氧菌和原虫的作用机制主要取决于这些微生物体内电子传递链组成成分的氧还电势。在这些微生物体内，甲硝唑的氧还电势为-415mv，铁氧还蛋白的氧还电势为-430～-460mv。一旦甲硝唑进入厌氧和原虫细胞后，丙酮酸在丙酮酸氧化还原酶复合物(POR)的作用下脱羧基产生的电子传递给铁氧还蛋白或者黄素氧还蛋白，然后这些携带电子的具有较低氧还电势的载体蛋白(铁氧还蛋白或者黄素氧还蛋白)进一步将电子传递给氧还势能较高的终末电子受体-甲硝唑。甲硝唑得到电子后，其硝基团被还原成硝基阴离子和其他复合物，如：亚硝基和羟氨衍生物。这些还原产物可作用于大分子物质，使DNA降解和单链断裂，从而杀灭细菌。进人细胞内的甲硝唑不断被还原，在细胞膜两侧形成了跨膜浓度梯度，有助于甲硝唑向细胞内扩散，进而更有效的杀灭细菌。甲硝唑乳膏用于炎症性丘疹、脓疱疮、酒渣鼻红斑的局部治疗。
甲硝唑乳膏的规格为10g:0.3g，甲硝唑微溶于水，水中溶解度为14mg/g，在乳膏中不能完全溶解，因此在制备过程和稳定性考察过程中容易出现溶解和结晶的动态过程而导致破乳，即油水分离现象，严重影响产品质量。
发明内容
发明目的：为了解决上述技术问题，本发明提供了一种甲硝唑乳膏及其制备方法。
申请人发现：甲硝唑乳膏中，加入肉豆蔻酸异丙酯作为经皮渗透促进剂，既能够促进甲硝唑的透皮吸收，又能显著提高乳膏中的乳化剂的乳化能力，对甲硝唑乳膏的稳定性起到非常积极的作用。
本发明的技术方案是：
一种甲硝唑乳膏，含有：甲硝唑、液体石蜡、经皮渗透促进剂，乳化剂、增稠剂和防腐剂，其中经皮渗透促进剂选择肉豆蔻酸异丙酯，乳化剂选择聚乙二醇十六十八醇醚，增稠剂选择山嵛酸甘油酯，防腐剂选择苯氧乙醇。
一种甲硝唑乳膏，单位剂量组合物中含有：甲硝唑0.3g，液体石蜡1.6～2.5g，聚乙二醇十六十八醇醚0.05～0.13g，苯氧乙醇0.02～0.08g，一定量的肉豆蔻酸异丙酯、及一定量的山嵛酸甘油酯，加入纯化水用量至10g/支，所述肉豆蔻酸异丙酯用量为聚乙二醇十六十八醇醚质量的4～6倍，山嵛酸甘油酯用量为聚乙二醇十六十八醇醚质量的3～5倍。在所述比例范围内，经皮渗透效果良好，且不会发生破乳现象。
优选地，本发明所述组合物，含有：甲硝唑0.075g，液体石蜡1.8～2.3g，，聚乙二醇十六十八醇醚0.07～0.12g，苯氧乙醇0.03～0.06g，一定量的肉豆蔻酸异丙酯、及一定量的山嵛酸甘油酯，加入纯化水用量至10g/支，所述肉豆蔻酸异丙酯用量为聚乙二醇十六十八醇醚质量的4.5～5.5倍，山嵛酸甘油酯用量为聚乙二醇十六十八醇醚质量的3.5～4.5倍。
本发明组合物中，选用肉豆蔻酸异丙酯作为透皮渗透促进剂，显著提高了聚乙二醇十六十八醇醚的乳化能力，并且对乳膏稳定性起到非常积极的作用。
发明人经过大量的实验发现，山嵛酸甘油酯作为增稠剂，同时对乳膏的稳定性起到积极的作用，保护了乳膏在贮存过程稳定。若选用明胶、羧甲基淀粉钠、硬脂酸等作为增稠剂，在相同黏度下，稳定考察过程中破乳。
本发明的目的还在于提供一种制备所述甲硝唑乳膏的方法，具体工艺步骤如下：
步骤1：处方量的山嵛酸甘油酯和聚乙二醇十六十八醇醚加入到配制罐中，设置配制罐加热温度为60℃，搅拌至完全溶解，形成混合液；
步骤2：处方量的液体石蜡加入到油相配制罐中，设置配制罐加热温度为60℃，物料温度达到55℃时，将上述混合液和肉豆蔻酸异丙酯加入油相灌中，开启搅拌桨，搅拌至完全溶解，备用；
步骤3：处方量的纯化水加入水相配制罐中，设置配制罐加热温度为60℃，物料温度达到55℃时，加入处方量的苯氧乙醇，开启搅拌桨，搅拌至完全溶解，备用；
步骤4：将上述水相加入油相中，开启搅拌桨和乳化机乳化10min，然后加入甲硝唑，启搅拌桨和乳化机乳化20min，通冷凝水降温，降至物料温度35℃以下时，采用铝塑管灌装，热封，包装规格为10g/支。
有益效果：
本发明提供了一种稳定的甲硝唑乳膏。处方中的山嵛酸甘油酯不仅可以增加乳膏的黏度，对乳膏的成乳和稳定性也起着非常积极的作用；肉豆蔻酸异丙酯作为透皮渗透促进剂，显著提高了聚乙二醇十六十八醇醚的乳化能力，并且对乳膏稳定性起到非常积极的作用；甲硝唑乳膏，均匀细腻，无论在贮存运输还是稳定性考察过程中，都表现出良好的稳定性，适合规模化生产。
具体实施方式
为了更好地说明本发明及其取得的成果，下边将结合具体实施例来进一步说明，但本发明的范围并非局限于实施例的具体方案。
实施例1
处方：甲硝唑30g，液体石蜡180g，肉豆蔻酸异丙酯66g，山嵛酸甘油酯54g，聚乙二醇十六十八醇醚12g，苯氧乙醇3g，纯化水655g。
肉豆蔻酸异丙酯用量为聚乙二醇十六十八醇醚的5.5倍，山嵛酸甘油酯用量为聚乙二醇十六十八醇醚的4.5倍，按说明书技术方案所述制备方法制备100支甲硝唑乳膏，考察产品外观，黏度和成乳状态。
实施例2
处方：甲硝唑30g，液体石蜡230g，肉豆蔻酸异丙酯28g，山嵛酸甘油酯35g，聚乙二醇十六十八醇醚7g，苯氧乙醇6g，纯化水664g。
肉豆蔻酸异丙酯用量为聚乙二醇十六十八醇醚的4倍，山嵛酸甘油酯用量聚乙二醇十六十八醇醚的5倍，按说明书技术方案所述制备方法制备100支甲硝唑乳膏，考察产品外观，黏度和成乳状态。
实施例3
处方：甲硝唑30g，液体石蜡200g，肉豆蔻酸异丙酯60g，山嵛酸甘油酯30g，聚乙二醇十六十八醇醚10g，苯氧乙醇5g，纯化水665g。
肉豆蔻酸异丙酯用量为聚乙二醇十六十八醇醚的6倍，山嵛酸甘油酯用量为聚乙二醇十六十八醇醚的3倍，按说明书技术方案所述制备方法制备100支甲硝唑乳膏，考察产品外观，黏度和成乳状态。
对比例1
处方：甲硝唑30g，液体石蜡180g，肉豆蔻酸异丙酯15g，山嵛酸甘油酯10g，聚乙二醇十六十八醇醚5g，苯氧乙醇3g，纯化水757g。
肉豆蔻酸异丙酯用量为聚乙二醇十六十八醇醚的3倍，山嵛酸甘油酯用量为聚乙二醇十六十八醇醚的2倍，按说明书技术方案所述制备方法制备100支甲硝唑乳膏，考察产品外观，黏度和成乳状态。
对比例2
处方：甲硝唑30g，液体石蜡180g，肉豆蔻酸异丙酯84g，山嵛酸甘油酯72g，聚乙二醇十六十八醇醚12g，苯氧乙醇3g，纯化水619g。
肉豆蔻酸异丙酯用量为聚乙二醇十六十八醇醚的7倍，山嵛酸甘油酯用量为聚乙二醇十六十八醇醚的6倍，按说明书技术方案所述制备方法制备100支甲硝唑乳膏，考察产品外观，黏度和成乳状态。
对比例3
处方：甲硝唑30g，液体石蜡180g，肉豆蔻酸异丙酯80g，山嵛酸甘油酯20g，聚乙二醇十六十八醇醚10g，苯氧乙醇3g，纯化水677g。
肉豆蔻酸异丙酯用量为聚乙二醇十六十八醇醚的8倍，山嵛酸甘油酯用量为聚乙二醇十六十八醇醚的2倍，按说明书技术方案所述制备方法制备100支甲硝唑乳膏，考察产品外观，黏度和成乳状态。
对比例4
处方：甲硝唑30g，液体石蜡180g，肉豆蔻酸异丙酯16g，山嵛酸甘油酯72g，聚乙二醇十六十八醇醚8g，苯氧乙醇3g，纯化水691g。
肉豆蔻酸异丙酯用量为聚乙二醇十六十八醇醚的2倍，山嵛酸甘油酯用量为聚乙二醇十六十八醇醚的9倍，按说明书技术方案所述制备方法制备100支甲硝唑乳膏，考察产品外观，黏度和成乳状态。
对比例5
处方：甲硝唑30g，液体石蜡200g，肉豆蔻酸异丙酯50g，硬脂酸40g，聚乙二醇十六十八醇醚10g，苯氧乙醇5g，纯化水665g。
肉豆蔻酸异丙酯用量为聚乙二醇十六十八醇醚的5倍，硬脂酸用量为聚乙二醇十六十八醇醚的4倍，按说明书技术方案所述制备方法制备100支甲硝唑乳膏，考察产品外观，黏度和成乳状态。
对比例6
处方：甲硝唑30g，液体石蜡200g，山嵛酸甘油酯40g，聚乙二醇十六十八醇醚50g，苯氧乙醇5g，纯化水675g。
聚乙二醇十六十八醇醚用量显著高于本发明用量范围，不添加肉豆蔻酸异丙酯，按说明书技术方案所述制备方法制备100支甲硝唑乳膏，考察产品外观，黏度和成乳状态。
试验例
分别取实施例1-3和对比例1-5的甲硝唑乳膏各20支，置于加速试验箱（30℃/RH65%）中，分别于0天和30天取样，考察乳膏外观，黏度和成乳状态，结果见表1。黏度和成乳状态考察方法如下：
黏度：取本品，用旋转式黏度计（型号：NDJ-79）、减速器100倍*10#转子，20℃时稳定1分钟，依法测定（中国药典2020年版四部通则0633第三法），黏度应为18~25Pa.s。
成乳状态：取本品，加入10ml离心管中，开启离心机，设定转速4000rpm，离心20min，观察是否有油水分离现象，如果有则是破乳，如果没有则是状态良好。
表1 甲硝唑乳膏质量稳定性考察
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。
表1数据结果显示：
按照本发明技术方案制备的实施例1-3产品外观均匀细腻，黏度符合规定，成乳状态良好，加速条件放置30天各项指标没有显著变化，质量稳定。
对比例1产品，肉豆蔻酸异丙酯和山嵛酸甘油酯用量低于本发明范围时，制备样品0天时就出现外观粗糙、油水分离的破乳现象；对比例2产品，肉豆蔻酸异丙酯和山嵛酸甘油酯用量高于本发明范围时，制备样品0天时各项指标良好，加速30天时外观粗糙，出现油水分离的破乳现象；对比例3产品，肉豆蔻酸异丙酯用量高于本发明范围，山嵛酸甘油酯用量低于本发明范围时，制备样品0天时就出现外观粗糙、油水分离的破乳现象；对比例4产品，肉豆蔻酸异丙酯用量低于本发明范围，山嵛酸甘油酯用量高于本发明范围时，制备样品0天时就出现外观粗糙、油水分离的破乳现象；对比例5产品，硬脂酸作为增稠剂，制备样品0天时各项指标良好，加速30天时外观粗糙，出现油水分离的破乳现象，说明选用山嵛酸甘油酯不仅可以增加乳膏的黏度，而且对乳膏的成乳和稳定性起着非常积极的作用。对比例6处方中没有肉豆蔻酸异丙酯，乳化剂聚乙二醇十六十八醇醚显著高于本发明范围，制备样品0天时各项指标良好，加速30天时外观粗糙，出现油水分离的破乳现象，与实施例3相比可知，选择肉豆蔻酸异丙酯作为透皮渗透促进剂时，少量的乳化剂就可以制备出均匀细腻，稳定性良好的乳膏，说明肉豆蔻酸异丙酯显著提高了聚乙二醇十六十八醇醚的乳化能力，并且对乳膏稳定性起到非常积极的作用。综上所述，本发明制备的甲硝唑乳膏，外观均匀细腻，成乳状态良好，在长期贮存过程中质量稳定性非常良好，适合工业化生产。

Claims (3)

1.一种甲硝唑乳膏，其特征在于，单位剂量组合物中含有：甲硝唑0.3g，液体石蜡1.6～2.5g，聚乙二醇十六十八醇醚0.05～0.13g，苯氧乙醇0.02～0.08g，一定量的肉豆蔻酸异丙酯、及一定量的山嵛酸甘油酯，加入纯化水用量至10g/支，所述肉豆蔻酸异丙酯用量为聚乙二醇十六十八醇醚质量的4～6倍，山嵛酸甘油酯用量为聚乙二醇十六十八醇醚质量的3～5倍。
2.根据权利要求1所述甲硝唑乳膏，其特征在于，单位剂量组合物中含有：甲硝唑0.075g，液体石蜡1.8～2.3g，，聚乙二醇十六十八醇醚0.07～0.12g，苯氧乙醇0.03～0.06g，一定量的肉豆蔻酸异丙酯、及一定量的山嵛酸甘油酯，加入纯化水用量至10g/支，所述肉豆蔻酸异丙酯用量为聚乙二醇十六十八醇醚质量的4.5～5.5倍，山嵛酸甘油酯用量为聚乙二醇十六十八醇醚质量的3.5～4.5倍。
3.权利要求1所述甲硝唑乳膏的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1：处方量的山嵛酸甘油酯和聚乙二醇十六十八醇醚加入到配制罐中，设置配制罐加热温度为60℃，搅拌至完全溶解，形成混合液；
步骤2：处方量的液体石蜡加入到油相配制罐中，设置配制罐加热温度为60℃，物料温度达到55℃时，将上述混合液和肉豆蔻酸异丙酯加入油相灌中，开启搅拌桨，搅拌至完全溶解，备用；
步骤3：处方量的纯化水加入水相配制罐中，设置配制罐加热温度为60℃，物料温度达到55℃时，加入处方量的苯氧乙醇，开启搅拌桨，搅拌至完全溶解，备用；
步骤4：将上述水相加入油相中，开启搅拌桨和乳化机乳化10min，然后加入甲硝唑，启搅拌桨和乳化机乳化20min，通冷凝水降温，降至物料温度35℃以下时，采用铝塑管灌装，热封，包装规格为10g/支。
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TA01 Transfer of patent application right
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