CN112399850A - 用于在减少由治疗诱导的炎症中使用的粪便微生物群组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及粪便微生物群移植用于在有此需要的个体中防止和/或减少全身的和肠的由治疗诱导的炎症的用途。
Description
发明领域
本发明涉及抗癌疗法或者其他需要会引起局部或全身炎症的治疗的疗法的领域,并且提供了用于防止和/或减少医源性炎症,由此减少不利事件的手段和组合物。
背景和现有技术
急性髓性白血病(AML)是一种比较罕见但是潜在地致死的血液癌症。AML以在骨髓和外周血内恶性的、分化不良的髓样细胞的异常增殖为特征(Saultz和Garzon,2016)。对于AML的标准疗法依赖于常规的化学疗法,具有或没有干细胞移植。合格的患者首先经历使用高强度化学疗法的诱导阶段。如果取得完全缓解,那么就进行巩固疗法以加深应答并且取得持久的缓解。标准诱导和巩固疗法包括一轮或数轮的高强度化学疗法和/或造血干细胞移植(HSCT),取决于患者的风险特性谱(Weisdorf和D,2015)。由于高的威胁生命的感染性并发症的风险,AML的不同治疗阶段需要延长的在受保护的环境中的住院和多个疗程的抗生素治疗(Mayer等人,2015)。
此类治疗已被证明急剧地改变人肠微生物群的组成(Galloway-Pena等人,2016;等人,2017)。所诱导的所谓的生态失调以下列为特征:总体微生物多样性的减少,支持宿主防御的有益细菌的破坏,和通常亚优势的细菌物种(包括一些病原体和致病共生体和多抗药性(MDR)细菌)的优势的上升(Jandhyala等人,2015;Montassier等人,2015)。因此,化学疗法和抗生素治疗破坏了宿主与微生物之间的互利共生关系,并且促进了涉及不受控的局部免疫应答和潜在地全身性炎症的病理学状况(Palm,Zoete和Flavell,2015)。
最近的研究证明,高的肠微生物多样性与患者中经改善的临床结果和减少的感染性并发症相关联(Galloway-Pena等人,2016;等人,2017;Malard等人,2018)。在来自AML患者的粪便样品中观察到在诱导性化学疗法的过程期间微生物多样性的显著降低。此外,已知诱导性化学疗法对于胃肠道上皮具有引人注目的后果,导致具有严重腹痛的结肠炎、腹泻、具有肠炎迹象的便血(Hogan等人,2002;Camera等人,2003)。在诱导性化学疗法后,AML患者的全身性炎症状态显示出显著增加,如用炎症的两种血清标志物所测量的:C-反应蛋白(CRP)和铁蛋白水平(Khitam AW Ali,Alaa F Alwan,2015)。因此,AML治疗的肠道后果可以干扰患者的最佳护理:感染相关并发症(例如,脓毒症)的增加、差的营养状态、更长的住院持续时间、由于治疗毒性而引起的中断或延迟的巩固过程(Elting等人,2003)。
对于开发出用于减轻在AML患者中由抗癌治疗诱导的肠炎症的治疗性解决办法存在需求。
开发出诸如粪便微生物群转移(FMT)的策略以恢复在疾病治疗期间丢失的多样的微生物群落,并因此遏制或减少在AML患者中的与治疗相关的并发症,可以提供新的治疗可能性(Khanna,2018;Malard等人,2018;Khanna 2017)。在实施例1中所报道的单臂前瞻性临床试验的目的是在用高强度化学疗法和抗生素进行治疗的AML患者中使用自体FMT(AFMT),以便恢复其肠微生物群多样性并且减少由治疗诱导的MDRB携带。令人惊讶地,发明人还显示,在AML患者中的FMT导致炎症(尤其是局部肠道炎症)的减少。该试验(称为ODYSSEE)的临床实验方案的描述由Mohty等人发表["Prevention of Dysbiosis Complications withAutologous Fecal Microbiota Transplantation(auto-FMT)in Acute MyeloidLeukemia(AML)Patients Undergoing lntensive Treatment(ODYSSEE study):FirstResults of a Prospective Multicenter Trial",Blood,2017年12月7日,eA17-12-07]。在该文献中既未公开粪便微生物群样品制备的方法,也未公开试验的结果。
许多出版物公开了在治疗由化学疗法诱导的肠生态失调中使用FMT。例如,Wang等人:"P038 Fecal Microbiota Transplant(Fmt)For Immunocheckpoint Inhibitor-Induced Colitis(ICI-C)in 50Year Old Female with Bladder Cancer",InflammatoryBowel Diseases,vol.24,no.51,2018年1月18日(2018-01-18),第S13页;Le Bastard等人:"Fecal microbiota transplantation reverses antibiotic and chemotherapy-induced gut dysbiosis in mice",Scientific Reports,vol.8,no.1,2018年4月18日(2018-04-18);和Cui等人:"Faecal microbiota transplantation protects againstradiation-induced toxicity",EMBO Molecular medicine(online),vol.9,no.4,2017年2月27日(2017-02-27),第448-461页。
鉴于当今癌症(特别是AML)的持续流行,对于提供与现有AML治疗互补或扩展其效力或减少其副作用的、可靠的、可再现的且有效的治疗性解决办法存在需求。当然,此类治疗性解决办法应当适合于在患者中,特别是在脆弱人群,例如具有癌症的那些中使用。
特别地,对于提供在安全性和效力方面满足当前制药学要求的治疗性解决办法存在需求。存在这样的需求,即此类治疗性产品可以通过使用符合“良好生产规范(GoodManufacturing Practice;GMP)”的方法来生产。
发明概述
本发明涉及粪便微生物群组合物用于在有此需要的个体中防止和/或减少由治疗诱导的炎症的用途。
根据本发明的一个实施方案,所述粪便微生物群组合物通过包括下列步骤的方法来获:
(i)收集粪便样品并且在收集后至多5分钟将它置于厌氧条件下;
(ii)仍然在厌氧条件下,将所述样品与包含至少一种冷冻保护剂和/或填充剂的盐水水溶液相混合;和
(iii)过滤经稀释的样品。
根据本发明的一个实施方案,所述粪便微生物群组合物包含来自取自相同个体的至少两个或至少三个或至少四个粪便样品的微生物群。
根据本发明的一个实施方案,所述粪便微生物群组合物包含从取自需要用于减少炎症的治疗的个体的至少一个粪便样品获得的微生物群。
根据本发明的一个实施方案,所述粪便微生物群组合物用于在有此需要的个体中防止和/或减少由治疗诱导的肠炎症。
根据本发明的一个实施方案,所述粪便微生物群组合物用于防止和/或减少由抗癌疗法(包括化学疗法)诱导的炎症。
根据本发明的一个实施方案,防止和/或减少所述炎症通过在所述抗癌疗法结束后1至30天进行至少一次FMT来进行。优选地,可以以1-7天的间隔进行两次FMT。
根据本发明的一个实施方案,所述粪便微生物群组合物导致在待治疗的患者的肠中新蝶呤的降低和/或在待治疗的患者的血清中CRP和/或铁蛋白的降低。
根据本发明的一个实施方案,所述粪便微生物群组合物的施用导致在正进行治疗的个体的胃肠道中有益细菌比例的提高和有害细菌比例的降低。
根据本发明的一个实施方案,下列15个属中的一些或全部的比例相对于在抗癌疗法结束后的水平而言增加:布劳特氏菌属(Blautia)、栖粪杆菌属(Faecalibacterium)、别样棒杆菌属(Alistipes)、真杆菌属(Eubacterium)、双歧杆菌属(Bifidobacterium)、瘤胃球菌属(Ruminococcus)、梭菌属(Clostridium)、粪球菌属(Coprococcus)、臭味杆菌属(Odoribacter)、罗斯伯里氏菌属(Roseburia)、霍尔德曼氏菌属(Holdemanella)、厌氧棒杆菌属(Anaerostipes)、摆动杆菌属(Oscillibacter)、欺骗性小粒菌属(Subdoligranulum)和丁酸弧菌属(Butyrivibrio)。
根据本发明的一个实施方案,所施用的粪便微生物群组合物包含来自下列15个属的微生物群:布劳特氏菌属、栖粪杆菌属、别样棒杆菌属、真杆菌属、双歧杆菌属、瘤胃球菌属、梭菌属、粪球菌属、臭味杆菌属、罗斯伯里氏菌属、霍尔德曼氏菌属、厌氧棒杆菌属、摆动杆菌属、欺骗性小粒菌属和丁酸弧菌属。
根据本发明的一个实施方案,所述待治疗的个体为癌症患者。
根据本发明的一个实施方案,所述待治疗的个体具有血液学疾病。
根据本发明的一个实施方案,所述待治疗的个体具有急性白血病。
附图说明
图1:Odyssee研究流程图
图2:对于经治疗的患者群体(n=25)的生物化学和免疫学参数的演化。(a)全身水平:IL-6、CRP和铁蛋白。(b)局部水平:新蝶呤、IgA。
图3:对于经治疗的群体(n=25)的生物化学和免疫学参数的演化。(a)sCD14。(b)TAS。(c)TNFα。
图4:对于每一实验方案群体(n=20),在AML诊断时、在施用AFMT之前和在施用AFMT之后粪便微生物群的表征。(a)物种多样性。(b)在物种水平上的辛普森指数(Simpsonindex)。(c)在物种水平上的Bray Curtis指数。(d)在微生物群落中基因的总数目。
图5:在每一实验方案患者(n=20)的微生物群中有益细菌(a)和有害细菌(b)的比例。
图6:在医院访问V1、V2、V3和V4中的每一个之后,在ODYSSEE研究中的患者之中所选择的15个产丁酸的属(称为“butycore”)(即布劳特氏菌属、栖粪杆菌属、别样棒杆菌属、真杆菌属、双歧杆菌属、瘤胃球菌属、梭菌属、粪球菌属、臭味杆菌属、罗斯伯里氏菌属、霍尔德曼氏菌属、厌氧棒杆菌属、摆动杆菌属、欺骗性小粒菌属和丁酸弧菌属)的相对丰度。
图7:对于经治疗的患者的生存曲线。(a)总体生存曲线。(b)无白血病生存(LFS)曲线。
图8:OSIRIS研究流程图。
图9:对于具有随访的OSIRIS患者(n=42)的生物化学和免疫学参数的演化。(a)连蛋白。(b)新蝶呤。
优选实施方案的详细描述
在本文本中,使用下面的一般性定义:
肠微生物群
“肠微生物群”(正式称为肠区系或微生物区系)是指生活在属于动物界的任何生物(人、动物、昆虫等)的肠中的微生物(细菌、古细菌、真菌、病毒)群体。虽然每个个体具有独特的微生物群组成,但是在总共400-500个不同的细菌物种/个体的基础上,超过50%的所采样的人群共有60至80个细菌物种。
肠微生物群在所有个体中执行相似的主要生理学功能并且对于个体的健康具有直接的影响:
·它有助于胃和小肠不能够消化的某些食物(主要是不可消化的纤维)的消化;
·它有助于有些维生素(B和K)的产生;
·它通过维持肠粘膜的完整性来针对来自其他微生物的攻击进行保护;
·它在固有免疫系统的发育中发挥重要作用;
·健康的、多样的和平衡的肠微生物群对于确保固有的肠道机能运转来说是关键的。
考虑到肠微生物群在机体的正常机能运转中所发挥的主要作用和它所完成的不同功能,现今它被认为是一种“器官”。但是,它是一种“获得性的”器官,因为微生物的肠道移殖建群在出生后就开始了并且此后在整个生命自始至终持久地演化,并且是不同的环境影响(分娩方式、膳食、医源性应激因素、…)的结果。
虽然占优势的肠道微生物群的通常组成在大多数健康的人中是相似的(4个主要的门,即硬壁菌门(Firmicutes)、拟杆菌门(Bacteroidetes)、放线菌门(Actinobacteria)和变形菌门(Proteobacteria)),但是在物种水平上组成是高度个人化的并且在很大程度上由个体的遗传、环境、膳食和病史决定。
生态失调
虽然其可以适应变化并且具有高的复原能力,但是在一些特定的情形下可能发生肠微生物群组成的平衡的丧失。这被称为“生态失调”,即在主要细菌群丰度和多样性方面偏离了被认为“健康的”微生物群(即,在肠中在潜在地“有害的”和“有益的”细菌之间的失衡),从而导致宿主与其微生物群之间的共生关系的破裂。生态失调可能与健康问题例如功能性肠病症、炎症性肠病、变态反应、肥胖症和糖尿病相关联。它也可以是医学治疗例如细胞毒性治疗(即,化学疗法)或抗生素治疗的后果,并且引起不利事件例如腹痛和腹泻。由治疗诱导的生态失调还可以促成严重的不利事件例如感染和脓毒症。
抗癌疗法
“抗癌疗法”在本文中意指任何类型的用于对抗癌症的治疗,例如化学疗法、生物学疗法(包括免疫疗法)、放射疗法和外科手术。
抗癌化学疗法
“化学疗法”在本文中被定义为用一种或多种“化学治疗性试剂”对癌症进行治疗。化学治疗性试剂是通过杀死快速分裂(大多数癌细胞的主要特性之一)的细胞来起作用的化学分子。化学疗法试剂包括:
-烷化剂,例如氮芥类(双氯乙基甲胺、环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、异环磷酰胺、白消安等)、亚硝基脲类(N-亚硝基-N-甲基脲(MNU)、卡莫司汀(BCNU)、洛莫司汀(CCNU)、司莫司汀(MeCCNU)等)、四嗪类(达卡巴嗪、米托唑胺、替莫唑胺等)、吖丙啶类(塞替派、丝裂霉素、地吖醌(AZQ)等)和非传统的烷化剂(例如,丙卡巴肼和六甲蜜胺);
-纺锤体毒药,例如甲苯达唑、秋水仙碱;
-细胞毒性/抗肿瘤抗生素:例如蒽环类抗生素(例如:多柔比星、柔红霉素、阿霉素、伊达比星、表柔比星和米托蒽醌、戊柔比星)、链霉菌抗生素(例如:放线菌素、博来霉素、丝裂霉素、普卡霉素);
-抗代谢物(例如嘧啶类似物(例如:氟嘧啶类似物、5-氟尿嘧啶(5-FU)、氟尿苷(FUDR)、胞嘧啶阿拉伯糖苷(阿糖胞苷)、吉西他滨卡培他滨);嘌呤类似物(例如:硫唑嘌呤、巯嘌呤、硫鸟嘌呤、氟达拉滨、喷司他丁、克拉屈滨、卡培他滨、氯法拉滨);叶酸类似物(例如:氨甲蝶呤、叶酸、培美曲塞、氨基蝶呤、雷替曲塞、甲氧苄啶、乙胺嘧啶));
-拓扑异构酶抑制剂(例如,喜树碱类:伊立替康、托泊替康、安吖啶、依托泊苷、磷酸依托泊苷、替尼泊苷);
-DNA甲基转移酶抑制剂:2'-脱氧-5-氮杂胞苷(DAC)、5-氮杂胞苷、5-氮杂-2'-脱氧胞苷、1-β-D-阿拉伯呋喃糖基-5-氮杂胞嘧啶、二氢-5-氮杂胞苷;
-血管破坏试剂,例如黄酮乙酸衍生物,5,6-二甲基呫吨酮-4-乙酸(DMXAA)和黄酮乙酸(FAA);
-其他化学治疗性药物,例如阿瑞吡坦、硼替佐米(MilleniumPharmaceuticals)、甲磺酸伊马替尼卡莫司汀(BCNU)、洛莫司汀(CCNU)、他莫昔芬、吉非替尼、厄洛替尼、羧胺三唑(carboxyamidotriazole)、乙法昔罗、替拉扎明、克西君、胸腺法新、长春氟宁。
抗癌生物学疗法
抗癌“生物学疗法”涉及使用活生物、源自活生物的物质或此类物质的实验室产生的版本来治疗癌症,通过直接靶向癌细胞或者通过刺激机体的免疫系统针对癌细胞起作用(免疫疗法)。生物学疗法包括单克隆抗体(Mab),包括靶向癌细胞表面的那些(例如,利妥昔单抗和阿仑珠单抗);靶向免疫检查点的抗体,例如抗-CTLA4 Mab(例如,伊匹木单抗)、抗-PD1 Mab、抗-PD-L1 Mab(例如,阿特珠单抗(Atezolizumab)或德瓦鲁单抗(Durvalumab))、抗-PD-L2Mab、抗-Tim3 Mab、抗-ICOS Mab等;靶向生长因子的抗体(例如:贝伐珠单抗、西妥昔单抗、帕尼单抗和曲妥珠单抗);免疫缀合物(例如:90Y-替伊莫单抗、131I-托西莫单抗和ado-trastuzumab emtansine)。其他生物学疗法包括细胞因子(包括干扰素例如IFNα;白介素例如IL-2、IL-11;G-CSM、GM-CSF)、治疗性疫苗(例如:Sipuleucel-T)、卡-介杆菌、杀癌病毒、基因疗法和过继T细胞转移。
抗癌免疫疗法
“免疫疗法”在本文中是指任何通过经由使用上面所描述的生物学疗法或任何其他试剂来调节患者的免疫系统而起作用的疗法。
癌症、治疗等
如在本文中所使用的,“癌症”意指所有类型的癌症。特别地,所述癌症可以是实体癌或非实体癌。癌症的非限制性例子为癌或腺癌,例如乳腺、前列腺、卵巢、肺、胰腺或结肠癌症,肉瘤,淋巴瘤,骨髓瘤,黑素瘤,白血病,生殖细胞癌症,和胚细胞瘤。
当需要时,将在下面详细说明其他定义。
如在下面实验部分中所描述的,发明人证明,在与抗生素相组合的诱导性化学疗法之后接受粪便微生物群移植(FMT)的AML患者不仅受益于其肠微生物群多样性的恢复和由治疗诱导的MDRB携带的减少,而且还在全身和局部肠道水平上都具有炎症的降低。该出人意料的结果具有巨大的重要性,因为抗癌治疗的几种不利事件与炎症相关。
因此,根据第一个方面,本发明涉及粪便微生物群组合物用于在有此需要的个体中防止和/或减少由治疗诱导的炎症的用途。
在本文本中,需要FMT以防止和/或减少由治疗诱导的炎症的个体为人个体或非人动物。
在本文本中,“粪便微生物群组合物”是指包含具有活的粪便细菌的粪便材料的组合物,尤其是适合于粪便微生物群移植(FMT)的组合物。根据一个特别的实施方案,所述粪便微生物群组合物包含存在于粪便样品中的整个微生物群或者从不同样品获得的这样的微生物群的汇集物。
发明人已显示,FMT减少由治疗诱导的或医源性的全身炎症,如通过CRP水平和/或铁蛋白水平的降低所证明的。该减少对于患者是非常有益的,因为已知全身炎症是一些与重度治疗例如抗癌治疗相关联的严重不利事件(例如,脓毒症)的原因或风险因素。始终如一地,在接受根据本发明的FMT后至少40天内,发明人在AML患者中未观察到任何脓毒症。因此,更特别地,本发明涉及粪便微生物群组合物用于防止和/或减少全身性的由治疗诱导的炎症和相关的并发症(例如脓毒症)的用途。
发明人还证明了,FMT减少局部肠炎症,如通过粪便新蝶呤水平的降低所证明的。根据一个特别的实施方案,因此使用所述粪便微生物群组合物来防止和/或减少肠炎症和相关的胃肠道综合征例如结肠炎和腹泻。
根据本发明的一个特别的实施方案,用于防止和/或减少由治疗诱导的炎症的粪便微生物群组合物通过包括下列步骤的方法来获得:
(i)收集粪便样品并且在收集后至多5分钟将它置于厌氧条件下;
(ii)仍然在厌氧条件下,将所述样品与包含至少一种冷冻保护剂和/或填充剂的盐水水溶液相混合;和
(iii)过滤经稀释的样品,例如在大约265μm。
根据一个优选的实施方案,在步骤(ii)中所使用的水溶液包含麦芽糖糊精和/或海藻糖,从而使得麦芽糖糊精的最终浓度(w/vol)在5%-15%的范围内,和/或海藻糖的最终浓度(w/vol)在5%-15%的范围内。
可以向上述方法添加额外的任选步骤,例如:
(ia)控制所述粪便样品,例如:
-在所述样品上进行微生物学测试,以避免向所述个体施用致病共生体和/或多抗药性细菌(MDRB);
-目视评估在起始材料中尿和血液的不存在;
-起始材料的布里斯托尔粪便量表归类;
-目视评估产物的均一性和颜色,并且检查在所述样品中存在的细菌的生存力(通过粪便培养);
(iv)汇集几个步骤(iii)的产物:混合所述产物中的两个或更多个并且使所述混合物均质化;
(va)在-80℃下冷冻步骤(iii)或(iv)的产物;在解冻后,该液体接种物将会适合于通过灌肠法进行施用;
(vb)通过使用通常的冷冻干燥材料和实验方案来冷冻干燥步骤(iii)和(iv)的产物。那么,所述接种物冷冻干燥物适合于以液体溶液通过灌肠法进行施用或者以肠溶胶囊通过口服进行施用;
(vc)将步骤(vb)的经冷冻干燥的材料置于合适的胶囊中以用于口服施用;
(vi)检查在步骤(iii)、(iv)、(va)、(vb)或(vc)中获得的产物中的细菌的生存力和多样性,和/或在所述产物中致病共生体和MDRB的不存在。
根据本发明所使用的粪便微生物群组合物可以包含来自单个供者或来自几个供者的微生物群。例如,可以在上面所描述的方法的步骤(iv)中混合几个经稀释和经过滤的样品。本领域技术人员将会依据情况来选择对于患者来说接受单供者FMT(例如,来自患者本身或来自患者的亲戚)还是多供者FMT是优选的。
根据一个特别的实施方案,所述粪便微生物群组合物包含从取自需要用于减少炎症的治疗的个体的粪便样品获得的微生物群。该实施方案包括自体FMT(AFMT)(即,所述组合物由仅来自该个体的粪便材料来制备),以及多供者FMT,如果所述个体的微生物群与来自至少一个其他个体的微生物群相汇集。
当在本发明的范围内进行自体FMT时,优选的是在将会诱导炎症和/或生态失调的治疗开始之前从患者收集粪便,如在下面的实施例1中所举例说明的。
根据另一个特别的实施方案,所述粪便微生物群组合物包含至少90%的在所使用的样品中存在的属。特别地,在AFMT的情况下,所述粪便微生物群组合物包含至少90%的在炎症诱导性治疗之前收集的个体样品中存在的属。
抗癌治疗通常诱导全身和/或局部炎症,其可以是不适和有时几种不利事件(其反过来可以导致治疗中断)的原因。根据一个特别的实施方案,本发明因此涉及上面所描述的粪便微生物群组合物用于防止和/或减少由抗癌疗法(其可能与抗生素疗法和/或造血干细胞移植(HSCT)相组合)所诱导的炎症的用途。
根据另一个特别的实施方案,本发明涉及上面所描述的粪便微生物群组合物用于防止和/或减少由抗肿瘤试剂(其可能与抗生素疗法和/或造血干细胞移植(HSCT)相组合)所诱导的炎症的用途。“抗肿瘤试剂”在本文中是指除了外科手术之外的任何用于癌症的治疗。它们包括化学疗法、生物学疗法(包括免疫疗法)和放射疗法。
根据另外一个特别的实施方案,本发明涉及上面所描述的粪便微生物群组合物用于防止和/或减少由化学疗法(其可能与抗生素疗法和/或造血干细胞移植(HSCT)相组合)所诱导的炎症的用途。
当实施本发明时,可以在抗癌疗法之前、期间和/或之后,例如在一线化学疗法之前、期间和/或之后,例如在诱导性化学疗法(例如,用阿糖胞苷和蒽环类抗生素或柔红霉素的“7+3”化学疗法)之前、期间和/或之后,施用所述粪便微生物群组合物以进行粪便微生物群移植(FMT)。
在本发明的范围内可以设想几种施用制度。根据在下面的实施例1中所举例说明的一个特别的实施方案,在抗癌疗法结束后1至30天,更特别地在诱导性化学疗法结束后20至30天(对于这些患者来说,这相应于抗生素疗法的结束),进行至少一次FMT。
根据也在下面的实施例1中所举例说明的另一个特别的实施方案,以1至7天的间隔进行至少两次FMT。
本发明还涉及上面所描述的粪便微生物群组合物用于在接受抗癌治疗的个体中防止和/或减少由治疗诱导的炎症的用途,其中在癌症诊断之时、在所述抗癌治疗之前、期间和/或之后每天施用所述粪便微生物群组合物,例如在口服胶囊中。根据一个特别的实施方案,包含所述粪便微生物群组合物的口服胶囊的每日摄取在诱导性化学疗法开始时起始并且持续至少3至6个月。
如已经所提及的,发明人证明,FMT导致在经治疗的患者中医源性肠炎症的减少,这通过在所收集的粪便中新蝶呤水平的降低而得到证明。根据本发明的一个特别的实施方案,用上面所描述的粪便微生物群组合物进行的FMT导致在肠中新蝶呤的降低,这可以在来自经治疗的个体的粪便样品中测量到。更特别地,新蝶呤的水平降低至少10%、至少20%、至少30%或至少40%。
发明人还证明,FMT导致在经治疗的患者中医源性全身炎症的减少,这通过在患者血清中CRP和/或铁蛋白水平的降低而得到证明。根据本发明的一个特别的实施方案,用上面所描述的粪便微生物群组合物进行的FMT导致在经治疗的个体的血清中CRP和/或铁蛋白的降低。更特别地,CRP的血清水平降低至少10%、至少20%、至少30%或至少40%;和/或铁蛋白的血清水平降低10%、至少20%、至少30%或至少40%。
本发明的另一个方面是上面所描述的粪便微生物群组合物用于在个体中防止和/或减少由治疗诱导的炎症的用途,其中用所述粪便微生物群组合物进行的FMT导致在胃肠道中有益细菌比例的提高和有害细菌比例的降低。
在本发明的情形下,“有益细菌”包括属于毛螺菌科(Lachnospiraceae)、瘤胃球菌科(Ruminococcaceae)、双岐杆菌科(Bifidobacteriaceae)、链球菌科(Streptococcaceae)、阿克曼斯氏菌科(Akkermansiaceae)、乳杆菌科(Lactobacillaceae)、真杆菌科(Eubacteriaceae)、丹毒丝菌科(Erysipelotrichaceae)、埃格特氏菌科(Eggerthellaceae)、梭菌科(Clostridiaceae)、普雷沃氏菌科(Prevotellaceae)、颤螺菌科(Oscillospiraceae)、理研菌科(Rikenellaceae)和臭味杆菌科(Odoribacteraceae)的细菌;而“有害细菌”包括属于拟杆菌科(Bacteroidaceae)和肠球菌科(Enterococcaceae)的细菌。根据本发明,粪便微生物群组合物被认为导致在胃肠道中有益细菌比例的提高和有害细菌比例的降低,如果在用所述组合物进行的FMT后2天至3周,上面所列出的有益细菌的丰度的总和高于紧在FMT之前所测量的,和上面所列出的有害细菌的丰度的总和低于紧在FMT之前所测量的。
申请人的数据(参见下面的实施例)确认,本发明对于在罹患癌症的患者中防止和/或减少由治疗诱导的炎症是特别有用的。
本发明还可用于在罹患血液学疾病例如急性白血病(例如,急性髓性白血病-AML)、自身免疫性血细胞减少症和特发性骨髓发育不全的患者中防止和/或减少由治疗诱导的炎症。
进一步地,在下面的实施例中的申请人的数据揭示了与其他针对血液疾病(尤其是恶性血液疾病)的治疗相组合的微生物疗法的潜力。
特别地,与未用FMT进行治疗的患者(实施例2)相反,用FMT产品进行的治疗与在患者中的炎症状态的降低相关联(实施例1)。炎症和炎症综合征与患者的增加的共病现象和负的评分有关。确实,血液炎症标志物例如CRP和血清铁蛋白对于在经历HSCT的患者中的全身感染的发生率具有预测价值(Hong等人,2015)。令人感兴趣的是,治疗前(即,在HSCT调理之前)CRP为对于allo-HSCT结果的预测者:更高的CRP水平与更多的3至4级的感染毒性、肝毒性、更长的HCT住院、更多的aGVHD、更大的非复发死亡率和较低的总存活相关(Artz等人,2008)。因此,根据本发明的一个实施方案,在化学治疗过程期间在白血病患者护理期间重复的FMT减少了炎症状态和CRP水平,因而防止allo-HSCT毒性和相关的发病率/死亡率(在作为关于allo-HSCT的候选者的那些患者中)。此外,对于局部肠道炎症的正面影响对于患者的生活质量具有有益的效应,例如具有胃肠道病症例如腹痛和/或腹泻的减少。
相反地,在实施例2中的发明人的数据显示了长期抗生素疗法治疗的有害影响,这在下面的OSIRIS实验方案中得到证明,其中具有96个在患者中所报告的胃肠道相关的AE。这些患者未接受FMT。这样的结果强调了需要联合治疗以减少肠相关炎症和相关的并发症。
最近已显示,肠微生物群可以调节对于癌症疗法(化学疗法、放射疗法和免疫疗法)的应答和对于毒性副作用的易感性(Roy和Trinchieri,2017;Routy等人,2018)。因此,提出具有多样性增加的肠微生物群的恢复能够改善效力和减少毒性(Alexander等人,2017)。此外,肠微生物群的高度多样性已显示出在allo-HSCT后的总体存活中和在GvHD患者结果中发挥关键作用(Taur等人,2014)。总之,这些论点证明了“健康的”和多样的微生物群对于具有癌症和尤其是血液学恶性肿瘤的患者的结果的有益影响,并且强烈支持对于在所有患者护理期间使用微生物疗法作为辅助疗法的合理性。
在IC之后,在ODYSSEE患者的微生物群中有益和有害细菌的比例明显被改变了,其中有益细菌显著降低而有害细菌提高,与在血液和粪便中所评估的炎症标志物的增加相关。确实,在有益细菌之中,发明人发现了具有15个格外有益的细菌属的一个特定的组:布劳特氏菌属、栖粪杆菌属、别样棒杆菌属、真杆菌属、双歧杆菌属、瘤胃球菌属、梭菌属、粪球菌属、臭味杆菌属、罗斯伯里氏菌属、霍尔德曼氏菌属、厌氧棒杆菌属、摆动杆菌属、欺骗性小粒菌属和丁酸弧菌属。发明人已将这组属命名为“butycore”。
如在实施例1中所描述的,发明人已将上面15个属的存在与肠炎症的降低(其通过在患者中炎症标志物(粪便的和血液的)新蝶呤和血浆CRP的水平而得到证明)相关联。因此,在待在FMT中施用的粪便样品中这15个属的存在对于使所述样品的抗炎能力最大化来说是所希望的。
因此,本发明包括施用其中存在所述15个有益属中的一些或全部的粪便微生物群样品。
在有害细菌之中,鉴定了一些科,包括促炎细菌例如埃希氏菌属(Escherichia)或克雷伯氏菌属(Klebsiella)。这些促炎细菌中的一些可以是多抗药性的,例如肠球菌属(Enterococcus)(Steck等人,2011;Strickertsson等人,2013),这加强了在患者中减少这些微生物的携带的合理性。值得注意的是,32%的在OSIRIS实验方案中的患者呈现出在其抗生素疗程后在粪便中获取到了多抗药性细菌(数据未显示)。在ODYSSEE研究中在FMT后多样性和有益/有害细菌比例的恢复与局部和全身炎症的减少相关联,这强调了FMT对于宿主的潜在的有益的抗炎效应。
因此,根据本发明的一个实施方案,向患者施用所述粪便微生物群组合物增加上面所提及的15个属的相对丰度和/或降低有害的促炎细菌的丰度。
特别地,根据本发明的一个优选的实施方案,所述粪便微生物群组合物包含布劳特氏菌属、栖粪杆菌属、别样棒杆菌属、真杆菌属、双歧杆菌属、瘤胃球菌属、梭菌属、粪球菌属、臭味杆菌属、罗斯伯里氏菌属、霍尔德曼氏菌属、厌氧棒杆菌属、摆动杆菌属、欺骗性小粒菌属和丁酸弧菌属。
一般而言和如上面所显示的,从治疗的观点看,这15个属在所述粪便微生物群组合物中的存在在肠道炎症(尤其是与肠道生态失调相关联的肠道炎症)的治疗中是有利的。
给癌症患者提供粪便微生物群组合物通常可以调节肠炎症,并且更好地加强其他抗癌治疗。
在本文中所描述的FMT产品提供了宽范围的活性,其在肠微生物群、肠代谢、肠上皮和全身循环之间产生特定的且正的相互作用回路。因此,该正回路在对抗癌细胞,尤其是血液癌细胞,例如在AML患者中存在的髓性胚细胞的免疫过程中是一个关键的步骤。
通常,由生态失调诱导的后果例如感染和胃肠道症状例如结肠炎、腹泻、腹痛、胃气胀通过施用所述粪便微生物群组合物而得到减少。优选地,待向患者施用的粪便微生物群组合物包含上面所提及的产丁酸的细菌属中的一些,或更优选地全部。根据本发明的一个优选的实施方案,待向患者施用的粪便微生物群组合物来自取自相同患者的至少一个或至少两个或至少三个或至少四个粪便样品。例如,根据本发明的一个实施方案,所述FMT样品按照下列步骤来制备:
(i)收集粪便样品并且在收集后至多5分钟将它置于厌氧条件下;
(ii)仍然在厌氧条件下,将所述样品与包含至少一种冷冻保护剂和/或填充剂的盐水水溶液相混合;
(iii)过滤经稀释的样品,例如在大约265μm;和
(iv)汇集几个步骤(iii)的产物:混合所述产物中的两个或更多个并且使所述混合物均质化。
因此,所述患者可以接受源自至少两个经汇集的粪便接种物(即,步骤(iii)的产物)的微生物群组合物。例如,所述患者可以在待进行抗癌疗法之前的一个或两个或三个连续天捐献一个或多个粪便样品。将这些粪便样品用于制备接种物(即,步骤(iii)的产物),然后将其汇集(上面的步骤(iv))并且然后在抗癌疗法(例如,化学疗法或免疫疗法)后作为一个或两个(或更多个)均匀的FMT产品进行施用。如果设想一次或多次进一步的抗癌疗法施用,那么一旦已经在个体中充分恢复了肠道微生物群,通常从在前一次FMT治疗后大约一周(或者更少,如果在那时之前微生物群已恢复)开始,就可以收集下一次粪便样品。因此,可以尽需要经常地,并且只要施行抗癌疗法,重复该程序。
根据本发明的某些实施方案,可以从健康供者(其不是患者)收集粪便样品。在这种情况下,进行同种异体FMT,而不是自体FMT。在这种情况下,对供者进行筛选,从而使得供者样品适合于在患者的治疗中使用,例如所述样品没有致病性细菌或病毒。在同种异体FMT的情况下,可以如上面所描述的那样汇集来自不同供者的粪便接种物(即,步骤(iii)的产物)。因此,对于同种异体FMT,可以使用来自一名或两名或三名或四名或更多名供者的样品。优选地,使用至少四名供者,如果使用经汇集的同种异体产物。
所移植的产品的细菌多样性是尽可能高的,并且在移植给相同人的不同剂的产品之间存在均一性(批次内均一性)。在所产生的不同批次之间也存在均一性(批次间均一性)。细菌的生存力也得到保存。高的肠微生物群多样性的维持(其通过施用在本文中所描述的粪便微生物群组合物而得到证明)具有上面所描述的有益效应。
发明人已注意到,在分开的临床研究(ULYSSE,数据未显示)中,12名罹患AML并且未接受任何FMT的患者的肠道微生物群组成在第一轮化学疗法后受到负面影响,并且此后保持负面地被改变,其中具有低的微生物物种丰富度并且具有与其基线微生物群非常不同的微生物组成(低的Bray Curtis相似度)。
来自ULYSSE(其可以被视为ODYSSEE研究的一种阴性臂(但在不同的群组中))的数据证明,在实施例1中所观察到的抗炎效应直接归因于所述FMT产品的施用,如上面所描述的。
本发明的其他特征也将会在下面的对于生物学测定法的描述的过程中变得明显,所述生物学测定法在本发明的范围内进行并且给本发明提供了所需要的实验支持,而不限制其范围。
实施例
实施例1:用自体粪便微生物群转移(FMT)在经历高强度化学疗法的急性髓性白血
病(AML)患者中恢复了肠微生物群多样性:Odys sée研究的结果
患者和方法
患者和研究设计
在2016年6月和2017年7月之间从7个法国医学中心筛选了总共62名具有从头AML诊断的年龄为24至69岁的患者,并且追踪直至2018年6月(临床试验标识号NCT02928523)。从该试验中排除具有急性早幼粒细胞白血病和/或罹患其他严重疾病(包括消化道病症(炎性肠病、严重结肠炎、...))或者直到在研究纳入前4天接受了抗生素疗法的患者(表1)。评估了在纳入后立即收集的粪便中的细菌学安全性,并且检测出MDR细菌、细菌病原体、艰难梭菌(Clostridium difficile)、寄生虫、诺如病毒(norovirus)和/或轮状病毒导致排除所述患者。最后,治疗群组包括25名符合所有纳入标准的患者(表2)。
表1:用于所述研究的患者的选择
表2:筛选失败的原因(n=37)
在患者纳入后立即并且在诱导性化学疗法(IC)和任何抗生素疗法起始之前,收集粪便和血液(访问V1,第0天)(关于研究流程图,参见图1)。在粪便样品上进行细菌学、生物化学和宏基因组学分析,和在血浆样品上进行免疫学和生物化学分析。在良好生产规范(GMP)平台上作为AFMT产品制备和储存粪便以用于患者的未来治疗。然后,让患者住院以开始IC,并且按照血液科的标准程序在临床上和在生物学上进行监测。在造血恢复后,在抗生素停用前2天内收集粪便和血液以进行生物化学、细菌学、宏基因组学和免疫学分析(访问V2)。在抗生素停用后24小时(在IC结束时和在巩固性化学疗法开始之前),在该程序之前那一晚和/或该程序之前1小时进行直肠灌肠法之后进行AFMT。患者相隔一天通过使用引入到其直肠中的直肠探针而接受2个包含30g粪便的150mL接种物,并且在移植过程的整个时间期间进行监测直至出院。在起始巩固性化学疗法之前,收集粪便和血液以用于与之前一样的分析(访问V3),并且在住院结束时收集最后的粪便样品(访问V4)。在每次访问(V1至V4)时,评估患者的生活质量,其中使用EQ-5D-5L问卷,其评价活动能力、自我护理、日常活动、疼痛/不适、焦虑和抑郁。最后,在6个月(访问V5)和1年(访问V6)后,报告临床信息和安全性评估。
在25名经治疗的患者之中,4名患者由于患者状况(AFMT不可行,因为结肠炎或痔)而在第一次巩固性化学疗法之后而不是之前接受AFMT,和在一名患者中观察到实验方案偏离;因此按照实验方案考虑了20名患者。所有图和表格将会呈现从这些患者获得的数据,除非另外具体说明。
AFMT接种物的产生
在患者入选之时,在IC开始之前,收集粪便。在72小时内用在WO 2016/170285(A1)和WO 2017/103550(A1)中所描述的冷冻保护稀释剂在专有装置(与在WO 2016/170290(A1)中所描述的那种相似)中将粪便在GMP条件下进行加工,过滤,调理,并且在-80℃下冷冻储存直至移植。更准确而言,首先的目视检查确保不存在尿和血液,和基于布里斯托尔粪便量表的质地的评估。然后,称量粪便以适应待使用的冷冻保护稀释剂的量。然后,向该装置中添加稀释剂,并且两者的轻柔混合确保了悬浮液的均质化。在混合使其通过筛子的同时,过滤悬浮液。所有这些步骤都在密闭的装置中进行,以确保没有空气与所述微生物群相接触。然后,经由装置的底部孔口收集悬浮液,并且经由封闭系统和管道(在抗冷冻塑料袋中)进行调理,其中展示出数个连接,以允许通过分开的方式使产品进入和退出。在该步骤结束时收集样品以用作QC。最后,将产品储存于-80℃。最后,在产品发行之前,进行微生物学测试(根据卫生机构指南,在新鲜粪便上进行)和通过流式细胞术的生存力评估。
平行地,进行严格的微生物学筛选(参见微生物学分析部分和表3),并且在检疫期后允许研究用医学产品(Investigational Medicinal Product;IMP)的发行。
表3:在用于批量发行的粪便中进行的筛选测试的列表
微生物学分析
分别通过使用PCR和在特异的分离培养基上的培养,在前三次访问期间收集的粪便样品中进行艰难梭菌、沙门氏菌属物种、志贺氏菌属物种和MDR细菌(抗甲氧西林的金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus),抗万古霉素和抗糖肽的肠球菌,产超广谱β-内酰胺酶(ESBL)的细菌,和产碳青霉烯酶的细菌)的检测。在首次访问期间收集的粪便样品中筛选寄生虫、病毒和致病性细菌以核实用于AFMT用途的粪便的安全性。在粪便浓缩后,通过使用PCR(微孢子目、脆弱双核阿米巴)或显微术(粪类圆线虫、环孢子虫属物种、等孢子球虫属物种、溶组织内阿米巴、肠贾第虫、隐孢子虫属物种、人芽囊原虫)来检测寄生虫。分别通过PCR和免疫色谱法来鉴定诺如病毒和轮状病毒,并且通过使用PCR(弯曲杆菌属)和培养(利斯特氏菌属物种、弧菌属物种、耶尔森氏菌属物种)来检测致病性细菌。
生物化学和免疫学分析
在前三次访问期间收集的不同血液和粪便样品上进行生物化学和免疫学分析。分别通过使用Neopterin ELISA(IBL International)和IgA Secretory Human ELISA(EUROBIO)试剂盒来从粪便上清液中测量新蝶呤和分泌性IgA(sIgA)。通过使用Hitachi912试剂盒(RANDOX Laboratories)来从血浆中测量总抗氧化剂状态(Total AntioxidantStatus;TAS),按照其自身的内部程序在不同的医学中心从血浆/血清样品中测量CRP和铁蛋白。从血浆样品中测量免疫学标志物:IL6和TNFα(Human Cytokine/Chemokine MagneticBead Panel试剂盒(EMD Millipore));可溶性CD14(sCD14)(Human CD14 QuantikineELISA试剂盒(R&D System))。
DNA分离和宏基因组测序
通过使用NucleoSpin Soil试剂盒(Macherey Nagel),从在前四次访问期间收集的粪便样品中提取基因组DNA。按照制造商的说明书,通过使用TruSeq试剂盒(Illumina)来为每个DNA样品构建测序文库。然后,以2个配对末端(2x 125bp)HiSeq2500(Illumina)轮次对文库进行测序。
生物信息学分析
在通过使用Trimmomatic(Bolger,Lohse和Usadel,2014)进行质量过滤后,通过使用Bowtie2(Langmead,Ben和Salzberg,2013)来进行宿主序列去污染。因此,从不同的样品中获得936060至37212124对读数(平均数:34811750对读数)。为了进行公平的比较,将每个样品的序列数目随机标准化为相同的测序深度,即1500000个配对末端序列/样品。然后,用Kraken v.0.10.5-beta(Wood 2014)和RefSeq基因组数据库(2015年6月发布,http://www.ncbi.nlm.nih.gov/refseq/)进行分类学剖析研究。使用vegan和phyloseq软件包,在10个二次抽样后在R统计学软件(R Core Team2015,3.4.4版,http://www.R-project.org)中进行中值α-和β-多样性指数的测量。有益细菌的比例被定义为有益微生物科的相对丰度之和(基于微生物群分类学剖析研究):毛螺菌科、瘤胃球菌科、双岐杆菌科、链球菌科、阿克曼斯氏菌科、乳杆菌科、真杆菌科、丹毒丝菌科、埃格特氏菌科、梭菌科、普雷沃氏菌科和颤螺菌科。类似地,有害细菌的比例被定义为拟杆菌科和肠球菌科的丰度之和。
基于基因的和抗生素抗性的分析通过用Bowtie 2的基因作图来进行,其中分别使用Integrated Gene Catalogue(IGC)(Li等人,2014)和MEGARes(https://megares.meglab.org/)数据库。
统计学分析
借助于双侧成对t检验比较了下列参数的V3/V1和V2/V1的比率:
-关于物种和基因的丰富度指数,
-关于物种的辛普森指数。
将Wilcoxon成对检验应用于下列参数:
-抗生素抗性的拷贝数,
-有益细菌-有害细菌(%),
-Bray-Curtis指数,
-CRP、铁蛋白、新蝶呤、IL-6、sCD14、IgA、TNFα、TAS。
结果
患者特征
在我们的研究中在7个不同的中心筛选了总共62名AML患者,25名用AFMT进行了治疗,并且20名被认为是按实验方案的群体,对其进行了下面的分析。在表4中列出了经治疗的和按实验方案的患者的基线特征。在按实验方案的患者群体中男性多于女性(比率3:1),并且中值年龄为50岁。大多数患者(80%的经治疗的和按实验方案的患者两者)被认为来自中等风险AML,而经治疗的群体中的3名和2名患者分别来自有利风险组和不利风险组。所有患者都接受了高强度诱导性化学疗法(经典的“3+7”制度或等价制度)。
表4:经治疗的和按实验方案的患者的基线人口统计数据和临床特征
BMI:体重指数
安全性结果
平均的AFMT产品保留时间长于预期(对于第一次和第二次AFMT分别为189.50分钟和173.33分钟,而不是推荐的120分钟),这证明了灌肠法程序的可行性和对于患者没有不适。
在AFMT治疗期间,未观察到经治疗的患者的生命体征的有害变化(心率、血压)。然后,在AFMT后的首个24小时期间,在4名经治疗的患者(16%)中报告了5个不利事件(AE)(表5)。
在该时间段期间在经治疗的群体中未报告严重不利事件(SAE)。
表5:在经治疗的患者(n=25)中通过SOC的在AFMT后24小时的AE
在AFMT后首个24小时之后和直至1-年随访期结束,在25名经治疗的患者中的24名(96%)之中报告了415个AE(表6)。在他们之中,2名与灌肠法程序有关,和1名与AFMT产品有关。其他AE都与白血病患者特性谱相一致。最常见的AE为血液和淋巴系统病症(n=58;14%)、胃肠道病症(n=78;19%)、一般病症和施用部位状况(n=39;9%)以及感染和侵染(n=88;21%)。大多数AE出现在纳入和AFMT之间(V1-V2)(27.06%的发生率),和出现在访问V3和访问V4之间(15.07%的发生率)(补充图S2)。另外,在15名患者(15%)中报告了30个严重不利事件(SAE)(表7),他们中的大多数是感染和侵染(n=13;43%)。至于AE,大多数SAE出现在纳入和AFMT之间(V1-V2)(1.57%的发生率),和出现在访问V3和访问V4之间(0.90%的发生率)。这些SAE中没有任何一个出现在AFMT之后第一个月期间,并且现场调查者宣称仅一个可能与AFMT治疗有关。患者在第二次AFMT后93天展现出高热和胃肠道症状,并且被诊断为具有大肠杆菌(Escherichia coli)脓毒症。受试者的过往病史包括在为了巩固性化学疗法而住院后,即在第二次AFMT后22天,在粪便中多抗药性大肠杆菌的移殖建群。在抗生素疗法后,患者完全康复了。在巩固性化学疗法开始时收集的粪便中未检测到该多抗药性细菌。该SAE出现在AFMT后3个月,这因此提出了其与所施行的治疗的联系的问题。
表6:在经治疗的患者(n=25)中通过SOC的在AFMT后首个24小时之后的AE
SOC | #(%) |
血液和淋巴系统病症 | 58(14%) |
心脏病症 | 2(0%) |
先天性、家族性和遗传性病症 | 8(2%) |
眼病症 | 1(0%) |
胃肠道病症 | 78(18%) |
一般病症和施用部位状况 | 39(9%) |
肝胆管病症 | 8(9%) |
免疫系统病症 | 6(1%) |
感染和侵染 | 88(21%) |
损伤、中毒和手术并发症 | 13(3%) |
调查 | 20(5%) |
代谢和营养病症 | 14(3%) |
肌肉骨骼和结缔组织病症 | 12(3%) |
神经系统病症 | 18(4%) |
精神病学病症 | 5(1%) |
肾和泌尿系统病症 | 2(0%) |
生殖系统和乳腺病症 | 1(0%) |
呼吸系统、胸和纵膈病症 | 17(4%) |
皮肤和皮下组织病症 | 15(4%) |
外科手术和医疗程序 | 1(0%) |
血管病症 | 9(2%) |
表7:在经治疗的患者(n=25)中通过SOC的在AFMT后首个24小时之后的SAE
在25名经治疗的患者中报告了四例死亡(16%)(在按实验方案的群体中的相同的结果:在20名患者中4例死亡(20%))(表8)。从第二次AFMT开始至死亡的中值时间为182.5天(范围:113-225天)。一名患者在HSCT后34天(在AFMT后143天)死于多器官衰竭。另一名患者在同种异体移植后发育不全期间(在AFMT后113天)经历了在感染情形下的多器官衰竭。报告了在肺栓塞后的心脏病发作,其可能与慢性心房纤维性颤动和动脉高血压的病史有关。死亡出现在AFMT后225天。第四例死亡(在AFMT后222天)归因于IV级抗性胃肠道GvHD,其通过对于产ESBL的肺炎克雷伯氏菌(Klebsiella pneumoniae)和嗜麦芽糖寡养单胞菌(Stenotrophomonas maltophilia)的败血症而加重,在尿中多耐药性阴沟肠杆菌(Enterobacter cloacae)的存在,巨细胞病毒再激活,人疱疹病毒6病毒血症,和急性脑炎的情形。所有死亡都由现场调查者考虑,并且由数据和安全监测委员会(Data and SafetyMonitoring Board;DMSB)确认与AFMT治疗无关。
表8:经治疗的患者(n=25)的临床结果
通过临床研究评价了按实验方案的患者的生活质量。所获得的数据显示,在AFMT后(V3)的问卷的结果相比于在AFMT之前在V2时的那些而言是相似的或者倾向于改善(尤其是自我护理、日常活动以及焦虑和抑郁参数),这强调了AFMT对于患者的总体健康没有负面影响(表9)。类似地,对于经治疗的患者在整个研究中未观察到显著的BMI变化,但是平均体重在V2和V3之间倾向于增加(26.89至27.26),这暗示在经治疗的患者中没有消化道问题。
表9:对于经治疗的患者的生活质量问卷的描述性统计
通过在3个最初访问期间局部地在肠中以及全身性地在血浆中测量炎症参数来评价AFMT的安全性。在全身方法中,我们测量了血浆中的炎性蛋白质和细胞因子,例如C-反应蛋白(CRP)、铁蛋白、IL-6、TNFα和sCD14(图2和3)。我们观察到在V2时CRP显著增加(V1:11.80±18.25mg/L;V2:24.40±23.92mg/L;p=0.04),和在V3时返回基线(V3:10.16±22.07mg/L;V2对V3:p=0.02)。铁蛋白水平遵循相同的变化,其中在V2时增加和在V3时返回基线。通过其他炎症参数的定量而观察到另外的倾向,其中显示了在AFMT治疗后IL-6、TNFα和sCD14没有显著增加(图3)。我们还测量了作为氧化应激(其可以由于肠微生物群改变而被诱导)标志物的在血浆中的总抗氧化剂状态(TAS)。以前的研究已报道,氧化应激与癌症的发生和发展紧密相关(Wu等人,2017),并且还与肠生态失调相关联。在炎症期间出现的氧化应激是通过强烈地降低在肠中的微生物多样性和通过促进特定细菌分类群向外生长而放大生态失调的因素(Weiss和Hennet,2017)。我们观察到在V1和V2之间TAS水平降低(V1:1.33±0.09mmol/L;V2:1.31±0.19mmol/L)和在AFMT后显著增加(V3:1.59±0.58mmol/L;p=0.006),其可能与肠微生物群恢复相关联。
通过测量粪便新蝶呤和分泌性IgA评估了在肠中的局部免疫性和炎症。新蝶呤从用各种诱导物例如IFNγ、TNFα和细菌组分进行刺激的经激活的巨噬细胞产生和释放(Nancey等人,2013),并且反映了由细胞介导的免疫应答的程度和因此肠道炎症的水平。我们观察到在IC后平均粪便新蝶呤水平的显著增加(V1:2.79±4.02ng/g粪便,而V2:32.70±40.15ng/g粪便;p=0.0006),这强调了所预期的在IC和抗生素疗法后患者的炎性肠道状态。在AFMT后水平显著降低并返回基线(V3:5.41±7.42ng/g粪便;p=0.001)。这些变化与CRP变化相一致。作为局部免疫性的一面镜子,还在粪便中测量了分泌性IgA并且观察到相似的倾向(V1:1.95±2.05mg/g粪便;V2:2.75±1.81mg/g粪便;V3:2.39±2.15mg/g粪便)。总之,这些数据清楚地指出在AFMT后在局部方面和在全身方面都不存在任何有害的炎症反应。
肠微生物群组成的演化
然后,检查了在按实验方案的患者中IC和随后的AFMT治疗对于粪便微生物群的系统发育丰富度和多样性的影响。发明人证明了,IC诱导微生物群落的急剧偏移,其中在物种水平上在V1和V2之间α-多样性指数在统计学上显著地降低:39.3%的估计的平均丰富度的降低(960.45至589.71个物种;p<0.001)(图4a)和42.3%的估计的平均辛普森指数的降低(0.85至0.50;p<0.001)(图4b和图5)。在AFMT治疗后,物种丰富度(957.70个物种;p<0.001)和辛普森指数(0.86;p<0.001)返回其初始水平,其中在V1和V3时的值之间没有统计学差异。因此,在物种水平上基于丰富度和辛普森指数两者,在按实验方案的群体中,在AFMT后在V3时肠微生物群被重构至超过90%(p<0.001)。用β-多样性的测量也观察到微生物群落的该改变(图4c和图5)。确实,Bray-Curtis相异性指数(BC)证明了在IC后微生物生态失调的诱导(平均BC V1-V2:0.76)和在AFMT治疗后微生物群落的恢复,其组成在物种水平上接近于初始群落的组成(平均BCV1-V3:0.40)(图5)。
然后,测量了在V1和V3之间在按实验方案的患者的微生物群中有益和有害细菌的比例(图5a和5b)。有益细菌的比例在V1和V2之间显著降低(平均V1:5.54%;V2:2.43%;p<0.01),并且然后在AFMT后在V3时增加而返回其基线水平(平均V3:6.82%)。相反地,有害细菌的比例在V2时显著增加(平均V1:10.95%;V2:32.29%;p<0.5),并且在AFMT后在V3时降低而返回其初始状态(平均V3:10.65%)。
为了评价在治疗过程中肠微生物群的功能丰富度,通过将读数针对IGC数据库进行作图来评价在按实验方案的患者的肠微生物群中基因的总数目。结果证明,基因的平均数目在IC后显著减少了78%(531500.20至21361.50个总基因;p<0.001),和在AFMT后显著增加(424374.15个基因),从而对于按实验方案的群体,超过70%的初始基因丰富度得到了恢复(p=0.025)(图4d、图5)。
基于临床数据来确定与减少的炎症相关联的丁酸产生者的精细列表:
基于从文献中建立的具有34个产丁酸的属的列表,发明人在ODYSSEE试验中进行了在患者中每个属与粪便新蝶呤(炎症标志物)的水平之间的相关性检验,以确定丁酸产生者的精细列表(称为butycore)。用R(来自统计学软件包的功能相关性检验)来计算斯皮尔曼(Spearman)相关性和斯皮尔曼相关性检验。对于这些分析未应用多重检验校正。
结果:
确定了具有15个产丁酸的属(其与粪便新蝶呤显著相关并且在ODYSSEE研究中具有>0.1%的估计的相对丰度)的列表。该列表由下列属组成:布劳特氏菌属、栖粪杆菌属、别样棒杆菌属、真杆菌属、双歧杆菌属、瘤胃球菌属、梭菌属、粪球菌属、臭味杆菌属、罗斯伯里氏菌属、霍尔德曼氏菌属、厌氧棒杆菌属、摆动杆菌属、欺骗性小粒菌属和丁酸弧菌属(参见表10)。
表10.基于相关性分析和相对丰度过滤的十五个产丁酸的属
在ODYSSEE试验中,所述15个产丁酸的属与粪便和血浆新蝶呤和CRP负相关。相对丰度在化学疗法和IC后在V2时降低,并且在AFMT治疗后在V3时恢复至基线。对于大多数患者,所述15个属中的大多数在V1时存在(基线),大多数属在V2时被去除,并且在V3时由于FMT而恢复,其显示出与在V1时所测量的相似的butycore(图6)。
MDRB去移殖建群
通过在宏基因组数据集中抗性基因的分析,在V1和V3之间评价了在患者的粪便中艰难梭菌和MDRB的存在。
将总的测序读数在MEGARes抗生素抗性基因数据库上进行作图。看到IC和相关联的抗生素治疗对于按实验方案的患者诱导了在V2时针对抗生素抗性基因进行作图的读数的平均数目的显著增加(167546至371465个读数,p<0.01)。然后,在AFMT后在V3时观察到所作图的读数的平均数目的43%的显著减少(211127个读数,p<0.001)。
临床结果
临床结果概括在表2中。对于死亡患者的中值随访时间为7.13个月(范围,4.8-8.5个月)。在6个月时,总存活(OS)率为88%(3例死亡)(图8)。在经治疗的患者中,21名(84%)取得了完全缓解(基于血液学应答),和1名(4%)取得了部分缓解。对于经治疗的群体,1-年OS率为84%(4例死亡)(图8)。总共17名患者(68%)在12个月时仍然处于完全缓解,和1名患者(4%)处于部分缓解。另外,在一年时,对于经治疗的患者中的3名(12%)观察到白血病进展。
实施例2:Osiris临床研究的结果,其显示医源性生态失调和肠炎症在FMT不存在
下未正常化
患者和方法
患者和研究设计
在2017年1月和2017年9月之间从5个法国医学中心筛选了总共62名怀疑具有骨和关节感染(BJI)的患者,并且追踪直至2018年3月(临床试验标识号NCT03011502)。患者被分类为如下三个类别:天然(n=27,平均年龄=56)、骨缝合术(n=13,平均年龄=52)和修复术(n=22,平均年龄=66)BJI。
表11:用于OSIRIS研究的患者的选择
在患者纳入后立即并且在抗生素疗法起始之前,收集粪便和血液(访问V1,第0天)(关于研究流程图,参见图8)。在粪便样品上进行细菌学、生物化学和宏基因组学分析,和在血浆样品上进行生物化学分析。在抗生素疗法完成后,收集粪便和血液以进行生物化学、细菌学、宏基因组学分析(访问V3)。在抗生素疗法中断后两周,收集粪便和血液以用于与之前一样的分析(访问V4)。在每次访问(V1至V4)时,评估患者的生活质量,其中使用EQ-5D-5L问卷(其评价活动能力、自我护理、日常活动、疼痛/不适、焦虑和抑郁)。最后,在纳入后6个月(访问V5)之后,报告临床信息和安全性评估。
微生物学分析
分别通过使用PCR和在特异的分离培养基上的培养,在五次访问期间收集的粪便样品中进行艰难梭菌、沙门氏菌属物种、志贺氏菌属物种和MDR细菌(抗甲氧西林的金黄色葡萄球菌,抗万古霉素和抗糖肽的肠球菌,产超广谱β-内酰胺酶(ESBL)的细菌,和产碳青霉烯酶的细菌)的检测。
生物化学分析
在访问V1、V3和V4期间收集的粪便样品上进行生物化学分析。分别通过使用Neopterin ELISA(IBL International)和IgA Secretory Human ELISA(EUROBIO)试剂盒来从粪便上清液中测量新蝶呤和分泌性IgA(sIgA)。按照其自身的内部程序在不同的医学中心从血浆样品中测量CRP。
DNA分离和宏基因组测序
通过使用NucleoSpin Soil试剂盒(Macherey Nagel),从在前四次访问期间收集的粪便样品中提取基因组DNA。按照制造商的说明书,通过使用TruSeq试剂盒(Illumina)来为每个DNA样品构建测序文库。然后,以2个配对末端(2x 125bp)HiSeq2500(Illumina)轮次对文库进行测序。
生物信息学分析
在通过使用Trimmomatic(Bolger,Lohse和Usadel,2014)进行质量过滤后,通过使用Bowtie2(Langmead,Ben和Salzberg,2013)来进行宿主序列去污染。为了进行公平的比较,将每个样品的序列数目随机标准化为相同的测序深度,即1500000个配对末端序列/样品。然后,用Kraken v.0.10.5-beta(Wood 2014)和RefSeq基因组数据库(2015年6月发布,http://www.ncbi.nlm.nih.gov/refseq/)进行分类学剖析研究。使用vegan和phyloseq软件包,在10个二次抽样后在R统计学软件(R Core Team 2015,3.4.4版,http://www.R-project.org)中进行中值α-和β-多样性指数的测量。基于基因的和抗生素抗性的分析通过用Bowtie 2的基因作图来进行,其中分别使用Integrated Gene Catalogue(IGC)(Li等人,2014)和MEGARes(https://megares.meglab.org/)数据库。
统计学分析
成对t检验
结果
患者特征
在我们的研究中在5个不同的中心筛选了总共62名BJI患者,42名被认为是打算进行治疗的群体,对其进行了一些分析。在表12中列出了总的和按实验方案的患者的基线特征。在按实验方案的患者中男性多于女性(比率2:1),并且中值年龄为59岁。
表12:基线人口统计数据和临床特征。BMI:体重指数
然后,通过测量粪便连蛋白、钙防卫蛋白、新蝶呤和分泌性IgA评估了在肠中的局部免疫性和炎症。我们观察到在抗生素疗法后平均粪便新蝶呤水平的显著增加(V1:97.7ng/g粪便,而在治疗后:504ng/g粪便;p<0.001),这强调了所预期的在抗生素疗法后患者的炎性肠道状态。在抗生素疗法结束后两周,水平未返回基线(285.4ng/g粪便;p=0.02)。这些变化与连蛋白浓度相一致。
总之,这些数据清楚地指出在抗生素疗法后在局部方面存在有害的炎症反应。值得注意的是,几乎70%的来自OSIRIS实验方案(没有FMT治疗)的患者遭受胃肠道症状。具有随访的42名患者中的9名呈现出严重腹泻症状。
肠微生物群组成的演化
在物种水平上测量的Bray-Curtis(BC)相异性指数(数据未显示)证明了在抗微生物治疗后微生物生态失调的诱导(平均BC V1-V3:0.321)以及在两周后没有恢复初始的微生物群落(平均BC V1-V4:0.367)。
在OSIRIS研究中,上面所讨论的15个产丁酸的属的相对丰度也与粪便新蝶呤负相关,并且butycore的相对丰度在抗微生物治疗后降低。
实施例3:用于产生粪便微生物群组合物的粪便样品的细菌特性谱在最终产品中
得到保持
在专有装置(与在WO 2016/170290A1中所描述的那种相似)中如在WO 2016/170285A1中所描述的那样而产生的接种物允许优异地保存所有属于所收集的人微生物群的细菌的科和属。进一步地,该封闭的方法防止了被其他环境细菌污染。
通过使用16S rDNA分析,分析了四个新鲜粪便和按照上面所描述的方法所产生的接种物。所有样品都储存于-80℃,并且通过使用Soil试剂盒(MachereyNagel)来提取DNA。通过使用靶向V3-V4区的引物,用MyTag HS Mix试剂盒(Bioline)制成了16S rDNA文库。进行测序以获得80 000-90 000对读数(160 000-180000个读数)/文库。16SrDNA文库的测序通过使用MiSeq V3 2x300 bp测序仪(Illumina)来实现。
在所有分类学水平上分析了微生物群,并且关于主要科和属的结果呈现在表13和表14中。
这些分析证明,所述方法允许以接近的相对丰度保存在原始粪便中存在的所有细菌;通常大于90%的在初始粪便中所观察到的属在冷冻产品中得到保持。
表13:在4个粪便(标识为SF)和相应的接种物(标识为IN)中鉴定出的主要科的相对丰度(以%表示)
红色的:未检测出(值<0.001%)
表14:在4个粪便(标识为SF)和相应的接种物(标识为IN)中鉴定出的主要属的相对丰度(以%表示)
红色的:未检测出(值<0.001%)
此外,将用所描述的方法而产生的接种物用于接种无菌小鼠。还将用于制备冷冻样品的新鲜微生物群接种至无菌小鼠。在WO 2016/170285(A1)中所给出的数据显示,在接种了新鲜粪便的小鼠和接种了经加工的粪便的小鼠中所观察到的属之间发现优异的一致性。更特别地,对于这两个组,已知对需氧条件非常敏感的栖粪杆菌属以相同的水平在小鼠肠中移殖建群,而在用用经NaCl加工的微生物群进行接种的对照组中,栖粪杆菌属没有成功进行移殖建群。相反地,拟杆菌属在NaCl组中过度生长,其中它在接种了新鲜粪便和接种了经加工的粪便的小鼠两者中以相似的水平被发现。结论是,在WO 2016/170285(A1)中所描述的方法允许在所收集的粪便中存在的主要属的优异恢复。
参考文献
Alexander,J.L.等人,(2017)‘Gut microbiota modulation of chemotherapyefficacy and toxicity’,Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology.NaturePublishing Group,14(6),pp.356-365.doi:10.1038/nrgastro.2017.20.
Artz,A.S.等人,(2008)‘Pre-treatment C-reactive Protein(CRP)is aPredictor for Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation Outcomes’,Biologyof blood and marrow transplantation:journal of the American Society for Bloodand Marrow Transplantation,14(11),p.1209.doi:10.1016/j.bbmt.2008.08.004.Pre-treatment.
Bolger,A.M.,Lohse,M.和Usadel,B.(2014)‘Trimmomatic:A flexible trimmerfor Illumina sequence data’,Bioinformatics,30(15),pp.2114-2120.doi:10.1093/bioinformatics/btu170.
Camera,A.等人,(2003)‘Intestinal toxicity during inductionchemotherapy with cytarabine-based regimens in adult acute myeloid leukemia’,Hematology Journal,4(5),pp.346-350.doi:10.1038/sj.thj.6200304.
Derrien,M.,Belzer,C.和de Vos,W.M.(2017)‘Akkermansia muciniphila andits role in regulating host functions’,Microbial Pathogenesis.Elsevier Ltd,106,pp.171-181.doi:10.1016/j.micpath.2016.02.005.
H.,Weisdorf,D.J.和D,B.C.(2015)‘Acute Myeloid Leukemia’,TheNew England Journal of Medicine,373(12),pp.1136-52.doi:10.1056/NEJMra1406184.
Elting,L.S.等人,(2003)‘The burdens of cancer therapy:Clinical andeconomic outcomes of chemotherapy-induced mucositis’,Cancer,98(7),pp.1531-1539.doi:10.1002/cncr.11671.
Galloway-Pena,J.R.等人,(2016)‘The role of the gastrointestinalmicrobiome in infectious complications during induction chemotherapy foracute myeloid leukemia’,Cancer,122(14),pp.2186-2196.doi:10.1002/cncr.30039.
J.R.等人,(2017)‘Characterization of oral and gutmicrobiome temporal variability in hospitalized cancer patients’,GenomeMedicine.Genome Medicine,9(1),pp.1-14.doi:10.1186/s13073-017-0409-1.
Hogan,W.J.等人,(2002)‘Neutropenic colitis after treatment of acutemyelogenous leukemia with idarubicin and cytosine arabinoside’,Mayo ClinicProceedings,77(8),pp.760-762.doi:10.4065/77.8.760.
Hong,J.等人,(2015)‘Pre-treatment blood inflammatory markers aspredictors of systemic infection during induction chemotherapy:results of anexploratory study in patients with acute myeloid leukemia’,Supportive Care inCancer,24(1),pp.187-194.doi:10.1007/s00520-015-2762-1.
Iida,N.等人,(2013)‘Commensal bacteria control cancer response totherapy by modulating the tumor microenvironment’,Science,342(6161),pp.967-970.doi:10.1126/science.1240527.
Jandhyala,S.M.等人,(2015)‘Role of the normal gut microbiota’,WorldJournal of Gastroenterology,21(29),pp.8836-8847.doi:10.3748/wjg.v21.i29.8787.
Jenq,R.R.等人,(2015)‘Intestinal Blautia is associated with reduceddeath from graft-versus-host disease’,Biol Blood Marrow Transplant.,21(8),pp.1373-1383.doi:10.1016/j.cogdev.2010.08.003.Personal.
Khanna,S.(2018)‘Microbiota Replacement Therapies:Innovation inGastrointestinal Care’,Clinical Pharmacology and Therapeutics,103(1),pp.102-111.doi:10.1002/cpt.923.
Khitam AW Ali,Alaa F Alwan,H.A.M.(2015)‘C-Reactive protein and ironstatus in Iraqi patients with acute myeloid leukemia before and aftertreatment’,Iraqi J.Hematology.
Langmead,Ben和Salzberg,S.(2013)‘Fast gapped-read alignment withBowtie2’,Nature methods,9(4),pp.357-359.doi:10.1038/nmeth.1923.Fast.
Lehouritis,P.等人,(2015)‘Local bacteria affect the efficacy ofchemotherapeutic drugs’,Scientific Reports.Nature Publishing Group,5,pp.1-12.doi:10.1038/srep14554.
Li,J.等人,(2014)‘An integrated catalog of reference genes in thehuman gut microbiome’,Nature Biotechnology,32(8),pp.834-841.doi:10.1038/nbt.2942.
Malard,F.等人,(2018)‘High gastrointestinal microbial diversity andclinical outcome in graft-versus-host disease patients’,Bone MarrowTransplantation.Springer US.doi:10.1038/s41409-018-0254-x.
Mayer,K.等人,(2015)‘Comparison of antibiotic prophylaxis withcotrimoxazole/colistin(COT/COL)versus ciprofloxacin(CIP)in patients withacute myeloid leukemia’,Supportive Care in Cancer,23(5),pp.1321-1329.doi:10.1007/s00520-015-2621-0.
Montassier,E.等人,(2015)‘Alimentary Pharmacology and TherapeuticsChemotherapy-driven dysbiosis in the intestinal microbiome’,(July).doi:10.1111/apt.13302.
Nancey,S.等人,(2013)‘Neopterin is a novel reliable fecal marker asaccurate as calprotectin for predicting endoscopic disease activity inpatients with inflammatory bowel diseases’,Inflammatory Bowel Diseases,19(4),pp.1043-1052.doi:10.1097/MIB.0b013e3182807577.
Palm,N.W.,Zoete,M.R.De和Flavell,R.A.(2015)‘Immune–microbiotainteractions in health and disease’,Clinical Immunology,159,pp.122-127.doi:10.1016/j.clim.2015.05.014.
Routy,B.等人,(2018)‘Gut microbiome influences efficacy of PD-1{\textendash}based immunotherapy against epithelial tumors’,Science,359(6371),pp.91-97.doi:10.1126/science.aan3706.
Roy,S.和Trinchieri,G.(2017)‘Microbiota:A key orchestrator of cancertherapy’,Nature Reviews Cancer.Nature Publishing Group,17(5),pp.271-285.doi:10.1038/nrc.2017.13.
Saultz,J.和Garzon,R.(2016)‘Acute Myeloid Leukemia:A Concise Review’,Journal of Clinical Medicine,5(3),p.33.doi:10.3390/jcm5030033.
Sokol,H.等人,(2008)‘Faecalibacterium prausnitzii is an anti-inflammatory commensal bacterium identified by gut microbiota analysis ofCrohn disease patients’,Proceedings of the National Academy of Sciences,105(43),pp.16731-16736.doi:10.1073/pnas.0804812105.
Steck,N.等人,(2011)‘Enterococcus faecalis metalloprotease compromisesepithelial barrier and contributes to intestinal inflammation’,Gastroenterology.Elsevier Inc.,141(3),pp.959-971.doi:10.1053/j.gastro.2011.05.035.
Strickertsson,J.A.B.等人,(2013)‘Enterococcus faecalis InfectionCauses Inflammation,Intracellular Oxphos-Independent ROS Production,and DNADamage in Human Gastric Cancer Cells’,PLoS ONE,8(4).doi:10.1371/journal.pone.0063147.
Taur,Y.等人,(2014)‘The effects of intestinal tract bacterialdiversity on mortality following allogeneic hematopoietic stem celltransplantation’,Transplantation,124(7),pp.1174-1182.doi:10.1182/blood-2014-02-554725.The.
Weiss,G.A.和Hennet,T.(2017)‘Mechanisms and consequences of intestinaldysbiosis’,Cellular and Molecular Life Sciences.Springer InternationalPublishing,74(16),pp.2959-2977.doi:10.1007/s00018-017-2509-x.
Wu,R.等人,(2017)‘Significance of serum total oxidant/antioxidantstatus in patients with colorectal cancer’,PLoS ONE,12(1),pp.1-13.doi:10.1371/journal.pone.0170003.
Claims (15)
1.粪便微生物群组合物,其用于在有此需要的个体中防止和/或减少由治疗诱导的炎症之中使用,其中所述粪便微生物群组合物通过包括下列步骤的方法来获得:
(i)收集粪便样品并且在收集后至多5分钟将它置于厌氧条件下;
(ii)仍然在厌氧条件下,将所述样品与包含至少一种冷冻保护剂和/或填充剂的盐水水溶液相混合;和
(iii)过滤经稀释的样品。
2.权利要求1的粪便微生物群组合物,其中在步骤(ii)中,所述盐水水溶液包含至少一种冷冻保护剂和填充剂。
3.权利要求1或2的粪便微生物群组合物,其中所述粪便微生物群组合物包含来自取自所述个体的一个或几个粪便样品的微生物群。
4.权利要求3的粪便微生物群组合物,其中所述粪便微生物群组合物包含至少90%的存在于取自所述个体的所述至少一个样品中的物种。
5.权利要求1至4中任一项的粪便微生物群组合物,其用于在有此需要的个体中防止和/或减少由治疗诱导的肠炎症之中使用。
6.权利要求1至5中任一项的粪便微生物群组合物,其用于在防止和/或减少由抗癌疗法诱导的炎症之中使用。
7.权利要求1至6中任一项的粪便微生物群组合物,其中在所述抗癌疗法结束后1至30天进行至少一次粪便微生物群转移(FMT)。
8.权利要求1至7中任一项的粪便微生物群组合物,其中以1-7天的间隔进行两次FMT。
9.权利要求1至8中任一项的粪便微生物群组合物,其中用所述粪便微生物群组合物进行的FMT导致在肠中新蝶呤的降低和/或在血清中CRP和/或铁蛋白的降低。
10.权利要求1至9中任一项的粪便微生物群组合物,其中用所述粪便微生物群组合物进行的FMT导致在胃肠道中有益细菌比例的提高和有害细菌比例的降低。
11.权利要求1至10中任一项的粪便微生物群组合物,其中下列15个属中的一些或全部的比例相对于在FMT之前的水平而言增加:布劳特氏菌属(Blautia)、栖粪杆菌属(Faecalibacterium)、别样棒杆菌属(Alistipes)、真杆菌属(Eubacterium)、双歧杆菌属(Bifidobacterium)、瘤胃球菌属(Ruminococcus)、梭菌属(Clostridium)、粪球菌属(Coprococcus)、臭味杆菌属(Odoribacter)、罗斯伯里氏菌属(Roseburia)、霍尔德曼氏菌属(Holdemanella)、厌氧棒杆菌属(Anaerostipes)、摆动杆菌属(Oscillibacter)、欺骗性小粒菌属(Subdoligranulum)和丁酸弧菌属(Butyrivibrio)。
12.权利要求1至11中任一项的粪便微生物群组合物,其中所施用的粪便微生物群组合物包含下列15个属中的一些或全部:布劳特氏菌属、栖粪杆菌属、别样棒杆菌属、真杆菌属、双歧杆菌属、瘤胃球菌属、梭菌属、粪球菌属、臭味杆菌属、罗斯伯里氏菌属、霍尔德曼氏菌属、厌氧棒杆菌属、摆动杆菌属、欺骗性小粒菌属和丁酸弧菌属。
13.权利要求1至12中任一项的粪便微生物群组合物,其中所述个体为癌症患者。
14.权利要求1至13中任一项的粪便微生物群组合物,其中所述个体具有血液学疾病。
15.权利要求1至14中任一项的粪便微生物群组合物,其中所述个体具有急性白血病。
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN114517231A (zh) * | 2022-03-03 | 2022-05-20 | 山东第一医科大学(山东省医学科学院) | 埃格特氏菌(Eggerthella lenta)的特异性引物、检测方法及试剂盒 |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN111748640B (zh) * | 2020-04-22 | 2021-01-19 | 中国医学科学院北京协和医院 | 肠道菌群在肌少症中的应用 |
CN111944907B (zh) * | 2020-08-26 | 2022-12-27 | 山东大学齐鲁医院 | 粪杆菌作为急性髓性白血病诊断、预后或治疗标志物的应用 |
CN114045353B (zh) * | 2021-11-12 | 2022-09-27 | 中华人民共和国台州海关 | 与诺如病毒感染性腹泻相关的微生物标志物及其用途 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN106170557A (zh) * | 2013-11-21 | 2016-11-30 | 古斯达威罗斯研究所 | 作为化疗应答标志物的微生物群组合物,以及微生物调节剂(益生元、益生菌或合生元)用于提高癌症治疗效力的用途 |
CN107249609A (zh) * | 2014-11-25 | 2017-10-13 | 纪念斯隆-凯特琳癌症中心 | 肠道微生物群和gvhd |
CN107530280A (zh) * | 2015-04-24 | 2018-01-02 | 玛阿特制药公司 | 粪便微生物群样品的制备方法 |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2600877A4 (en) * | 2010-08-04 | 2014-05-07 | Borody Thomas J | COMPOSITIONS FOR FLORAL TRANSPLANTATION OF FECAL MATERIALS AND METHODS OF MAKING AND USING SAME, AND DEVICES FOR THEIR ADMINISTRATION |
US20180296582A1 (en) * | 2015-04-23 | 2018-10-18 | Kaleido Biosciences, Inc. | Microbiome regulators and related uses thereof |
FR3035317B1 (fr) | 2015-04-24 | 2019-06-14 | Maat Pharma | Dispositif de prelevement de micro-organismes, kit de prelevement comprenant un tel dispositif et procede de prelevement mettant en œuvre un tel dispositif |
KR20240059639A (ko) * | 2015-06-01 | 2024-05-07 | 더 유니버서티 오브 시카고 | 공생 미생물총의 조작에 의한 암의 치료 |
FR3045383B1 (fr) | 2015-12-18 | 2019-06-14 | Maat Pharma | Procede de lyophilisation d'un echantillon de microbiote fecal |
US20190032004A1 (en) * | 2016-07-28 | 2019-01-31 | Bobban Subhadra | Devices, systems and methods for the production of humanized gut commensal microbiota |
US20180036352A1 (en) * | 2016-08-03 | 2018-02-08 | Crestovo Holdings Llc | Methods for treating ulcerative colitis |
-
2018
- 2018-07-20 EP EP18305997.1A patent/EP3597202A1/en not_active Ceased
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Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN106170557A (zh) * | 2013-11-21 | 2016-11-30 | 古斯达威罗斯研究所 | 作为化疗应答标志物的微生物群组合物,以及微生物调节剂(益生元、益生菌或合生元)用于提高癌症治疗效力的用途 |
CN107249609A (zh) * | 2014-11-25 | 2017-10-13 | 纪念斯隆-凯特琳癌症中心 | 肠道微生物群和gvhd |
CN107530280A (zh) * | 2015-04-24 | 2018-01-02 | 玛阿特制药公司 | 粪便微生物群样品的制备方法 |
Non-Patent Citations (7)
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN114517231A (zh) * | 2022-03-03 | 2022-05-20 | 山东第一医科大学(山东省医学科学院) | 埃格特氏菌(Eggerthella lenta)的特异性引物、检测方法及试剂盒 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA3102488A1 (en) | 2020-01-23 |
AU2019304530A1 (en) | 2021-01-07 |
IL279282B1 (en) | 2024-03-01 |
KR20210033984A (ko) | 2021-03-29 |
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JP2021530527A (ja) | 2021-11-11 |
IL279282A (en) | 2021-01-31 |
EP3597202A1 (en) | 2020-01-22 |
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US20200360449A1 (en) | Microbiota composition, as a marker of responsiveness to chemotherapy, and use of microbial modulators (pre-, pro- or synbiotics) for improving the efficacy of a cancer treatment | |
CN112399850A (zh) | 用于在减少由治疗诱导的炎症中使用的粪便微生物群组合物 | |
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PB01 | Publication | ||
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