CN112390844A - 甘氨胆酸酯、其制备方法及甘氨胆酸的制备方法 - Google Patents
甘氨胆酸酯、其制备方法及甘氨胆酸的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了一种甘氨胆酸酯的制备方法、一种甘氨胆酸酯以及一种甘氨胆酸的制备方法，本发明的甘氨胆酸酯的制备方法，使用氮杂卡宾衍生物作为缩合试剂，在较广的溶剂范围内通过“一锅法”就能高效完成甘氨胆酸酯的合成，收率可达到90％以上，且反应条件温和，可适用于绝大多数甘氨胆酸酯的制备，能够更好的适用于放大及工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于医药化工技术领域，具体地说，涉及一种甘氨胆酸酯、其制备方法及甘氨胆酸的制备方法。
背景技术
胆酸是一类人体内源性亲水性胆汁酸，可有效治疗原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎及病毒性肝炎等多种胆汁淤积性疾病。胆酸在分泌到胆囊之前，通过BA-CoA氨基酸N-酰化酶转移酶(BAAT)与甘氨酸结合，形成甘氨胆酸，随胆汁排入小肠，随后进入肝脏，不断地进行并形成人体内肝肠循环。在人体中，胆酸N-酰化过程中的改变和缺陷是导致一系列严重肝病的原因，有研究表明可以使用甘氨胆酸作为人体内胆酸合成及代谢过程异常的诊断工具。
此外，有研究表明，甘氨胆酸盐能显著抑制鼻腔粘膜内蛋白水解酶的活性，降低胰岛素在粘膜内的降解速度，对整个呼吸道水解蛋白酶的活性都有一定的抑制作用。也有报道指出，甘氨胆酸对于弗氏完全佐剂所致炎症大鼠外周血中的一氧化氮含量具有显著降低作用，表明甘氨胆酸具有显著的抗炎作用。
基于甘氨胆酸在药物及生物诊疗中的一系列重要应用，发展简单高效的甘氨胆酸合成技术具有十分重要的意义。
目前，国内外关于甘氨胆酸或其衍生物的制备方法主要有以下三种：叠氮化法、混合酸酐法和缩合剂法。
1937年，Frank Cortese(JACS.1937,5(2):532.)报道了使用叠氮化法制备甘氨胆酸的方法。该方法在低温条件下制备叠氮胆酸中间体，该中间体再进一步与甘氨酸反应得到相应的甘氨胆酸。由于该中间体叠氮胆酸的稳定性较差且存在一定安全隐患，因此在大量制备方面存在一定的缺陷。
2010年，龚启明等人报道了混合酸酐法，以熊去氧胆酸为原料，与氯甲酸乙酯反应形成混酐，再与甘氨酸乙酯反应得到甘氨熊去氧胆酸乙酯，最后在碱性条件下水解得到甘氨熊去氧胆酸，收率可达到90％以上。2014年，叶俊等人报道了使用混合酸酐法制备甘氨胆酸钠的方法，以氯甲酸乙酯作为活化试剂，胆酸经过活化后与甘氨酸反应得到甘氨胆酸，分离后继续与氢氧化钠反应得到高纯度的甘氨胆酸钠。这类反应在反应过程中使用了属于管制类药品且剧毒的氯甲酸乙酯，从安全性方面考虑其在工业生产中存在一定缺陷，不适合大规模制备反应。
2012年，Qingyong Li(Letters in Drug Design&Discovery.2012,9:573-580)报道了利用N-羟基琥珀酸亚胺活化胆酸羧基形成活性中间体，该中间体进一步与甘氨酸反应，以DMSO作为溶剂，在三乙胺做催化剂的条件下得到目标产物甘氨胆酸。这种方法由于底物甘氨酸的溶解性差，中间体与甘氨酸的缩合反应必须使用二甲亚砜做溶剂，该溶剂极性大、沸点高，后处理操作复杂；而且该方法需要分两步进行，操作不简便。
1997年，Toshiaki Momose等(lipids.1997,32:775-778.)公开了一种在室温条件下，以焦碳酸二乙酯(DEPC)为缩合试剂，以较高的收率得到甘氨胆酸的方法。该方法反应条件温和，通过重结晶或反相色谱柱得到目标产物，但是该缩合剂DEPC价格昂贵，不适合大批量工业化生产推广。
1997年，Bishambar Dayal(lipids.1997,32:1331-1340)使用2-乙氧基-1-乙氧碳酰基-1，2-二氢喹啉(EEDQ)作为缩合试剂，与甘氨酸乙酯盐酸盐反应，在微波辅助的条件下得到一系列甘氨胆酸酯的衍生物，在碱性条件下进一步水解得到一系列甘氨胆酸衍生物，但是该方法需要借助微波辅助，不适合大规模生产。
综上可得：现有的制备甘氨胆酸的方法，存在收率不够高、缩合剂价格昂贵不易得、操作复杂、反应体系溶剂范围窄、放大生产安全性差等问题，需要开发一种新的制备甘氨胆酸的方法以解决以上问题。
发明内容
针对现有技术中上述的不足，本发明提供一种甘氨胆酸酯的制备方法，该方法使用氮杂卡宾衍生物作为缩合试剂，在较广的溶剂范围内通过“一锅法”就能高效完成甘氨胆酸酯的合成，收率可达到90％以上，甚至可以达到99％。
本发明还提供一种甘氨胆酸酯，该甘氨胆酸酯只需要经过简单的水解步骤就能得到较高收率的甘氨胆酸。
本发明在上述基础上还提供了一种甘氨胆酸的制备方法，能够以简单安全的操作获得高收率的甘氨胆酸。
为了达到上述目的，本发明采用的解决方案是：一种甘氨胆酸酯的制备方法，该制备方法包括如下步骤：
S1，式III所示的胆酸类化合物与式IV所示的甘氨酸酯或其盐酸盐在缩合剂的作用下发生缩合反应，生成式V所示的甘氨胆酸酯；
其中，n＝1或2；R3为甲基或乙基；
所述缩合剂为式Ia和式Ib所示的任意一种或两种化合物的组合，
其中，X为氯、溴、碘、四氟化硼和六氟磷酸中的一种；R1，R2各自独立地选自C1-C4的烷基或者任意位置被一个或多个C1-C4的烷基取代的苯基。
采用式Ia或式Ib所示的化合物作为缩合剂，采用式III所示的胆酸类化合物与式IV所示的甘氨酸酯或其盐酸盐作为反应原料，利用反应原料与缩合剂之间的结构特点，使得反应可以在较为温和的条件下反应，且能够使得反应完全，收率好，除此之外，本发明的原料和缩合剂均具有较为广泛的溶剂适应性，使得整个反应可以选择安全、便宜、易分离的溶剂，便于实现规模化生产。
作为优选的，缩合剂为式Iaa、式Iab、式Iba和式Ibb中的任意一种或多种的物质的组合，
其中，X为氯、溴、碘、四氟化硼和六氟磷酸中的一种。
进一步地，步骤S1所述缩合反应的具体步骤包括：将式III所示的胆酸类化合物、式IV所示的甘氨酸酯或其盐酸盐、式Ia或式Ib的缩合剂及碱性物质按照一定比例混合后加入溶剂；在20-100℃下反应5～20h，制得式V所示的甘氨胆酸酯。
优选的，步骤S1的反应温度为40-70℃。
优选的，步骤S1的反应时间为6～12h。
优选的，步骤S1的反应时间为8～10h。
作为优选的，步骤S1中胆酸类化合物为鹅去氧胆酸、nor-鹅去氧胆酸、熊去氧胆酸和nor-熊去氧胆酸中的至少一种。
作为优选的，步骤S1中，所述胆酸类化合物、所述缩合剂和所述甘氨酸酯或其盐酸盐的摩尔比为1:1:1-1:6:6。
优选的，步骤S1中，所述胆酸类化合物、所述缩合剂和所述甘氨酸酯或其盐酸盐的摩尔比为1:2:2-1:4:4。
作为优选的，所述碱性物质为碳酸钾、叔丁醇钾、氢氧化钾、三乙胺、磷酸钾和N,N-二异丙基乙胺中的至少一种。
优选的，碱性物质为三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、磷酸钾和碳酸钾中的至少一种。
优选的，碱性物质为三乙胺和碳酸钾中的至少一种。
作为优选的，所述溶剂为二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、乙腈、1,4-二氧六环、乙醇、丙酮、甲苯和四氢呋喃中的至少一种。
优选的，溶剂为二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、乙腈、丙酮、甲苯和四氢呋喃中的至少一种。
优选的，溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、乙腈、丙酮、甲苯和四氢呋喃中的至少一种。
优选的，溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯和丙酮中的至少一种。
优选的，溶剂为丙酮。
本发明还提供一种如式V所示的甘氨胆酸酯，由上述方法制得，
其中，n＝1或2，R3为甲基或乙基。
作为优选的，本发明的甘氨胆酸酯为式Va所示的甘氨鹅去氧胆酸酯、式Vb所示的甘氨熊去氧胆酸酯、式Vc所示的甘氨nor-鹅去氧胆酸酯和式Vd所示的甘氨nor-熊去氧胆酸酯中的至少一种，
其中，R3为甲基或乙基。
本发明还提供一种甘氨胆酸的制备方法，包括如下步骤：
(1)，式V所示的甘氨酸酯在碱性条件下发生水解反应得到式VI所示的甘氨胆酸，
其中，式V所示的甘氨胆酸酯由上述方法制得；
步骤(1)中，所述碱性条件下水解为在氢氧化钠或者氢氧化钾水溶液中进行。
本发明的有益效果是：
本发明的甘氨胆酸酯的制备方法，合理的选择原料与缩合剂，使得反应条件温和，收率好，具有广泛的溶剂适应性，制得的甘氨胆酸酯可以通过简单的水解反应实现简单、安全、高收率的甘氨胆酸的制备；本发明的甘氨胆酸酯的制备方法能够适用于绝大多数甘氨胆酸酯的的制备，可以获得绝大多数的甘氨胆酸，适用性广；本发明的甘氨胆酸酯的制备方法使用“一锅法”即可制得所需甘氨胆酸酯，操作简单；综上，本发明的甘氨胆酸酯及甘氨胆酸的制备方法适用于放大化及工业化生产。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
下面结合实施例对本发明的甘氨胆酸酯及甘氨胆酸的制备方法进行具体说明。
以下实施例中使用的缩合剂为氮杂卡宾氯盐酸盐缩合剂，该缩合剂的结构式为本发明的发明内容中所示的Iaa、Iba、Iab、Ibb中的一种，其中X为氯、溴、碘、四氟化硼和六氟磷酸中的一种。
实施例1
一种甘氨胆酸酯的制备方法，具体为：在试管中加入熊去氧胆酸(23.6mg，0.06mmol)，甘氨酸乙酯盐酸盐(33.4mg，0.24mmol)，氮杂卡宾氯盐酸盐缩合剂(90mg，0.24mmol)，三乙胺(100uL，0.72mmol)，最后加入2mL丙酮，70℃下反应10h。用水淬灭反应，用乙酸乙酯提取，有机相分别用0.5 M NaOH溶液，0.5 M HCl溶液洗涤，最后水洗，过柱，收率90％。
一种甘氨胆酸酯，其NMR检测结果为：1H NMR(300 MHz,Chloroform-d)δ6.59(t,J＝5.5 Hz,1H),4.12(d,J＝7.1 Hz,1H),3.91(d,J＝5.3 Hz,2H),3.47(d,J＝12.4 Hz,2H),2.22(d,J＝12.0 Hz,1H),2.07(dt,J＝14.5,7.4 Hz,1H),1.93(d,J＝11.1 Hz,1H),1.74(q,J＝11.1,10.6 Hz,3H),1.54(d,J＝11.5 Hz,1H),1.35(t,J＝7.9 Hz,5H),1.20(t,J＝7.2 Hz,5H),1.11–0.96(m,0H),0.86(s,7H),0.60(s,3H)。
实施例2
一种甘氨胆酸酯的制备方法，具体为：在试管中加入熊去氧胆酸(23.6mg，0.06mmol)，甘氨酸乙酯盐酸盐(33.4mg，0.24mmol)，氮杂卡宾氯盐酸盐缩合剂(90mg，0.24mmol)，三乙胺(100uL，0.72mmol)，最后加入2mL二甲基亚砜(DMSO)，25℃下反应19h。用水淬灭反应，用乙酸乙酯提取，有机相分别用0.5 M NaOH溶液，0.5 M HCl溶液洗涤，最后水洗，旋干后过柱收率35％。
实施例3
一种甘氨胆酸酯的制备方法，具体为：在试管中加入熊去氧胆酸(23.6mg，0.06mmol)，甘氨酸乙酯盐酸盐(16.7mg，0.12mmol)，氮杂卡宾氯盐酸盐缩合剂(45mg，0.12mmol)，三乙胺(50uL，0.36mmol)，最后加入2mL丙酮，回流反应10h。用水淬灭反应，用乙酸乙酯提取，有机相分别用0.5 M NaOH溶液，0.5 M HCl溶液洗涤，最后水洗，旋干过柱收率92％。
实施例4
一种甘氨胆酸酯的制备方法，具体为：在试管中加入熊去氧胆酸(23.6mg，0.06mmol)，甘氨酸乙酯盐酸盐(16.7mg，0.12mmol)，氮杂卡宾氯盐酸盐缩合剂(45mg，0.12mmol)，三乙胺(50uL，0.36mmol)，最后加入2mL丙酮，回流反应6h。用水淬灭反应，用乙酸乙酯提取，有机相分别用0.5 M NaOH溶液，0.5 M HCl溶液洗涤，最后水洗，旋干后过柱收率75％。
实施例5
一种甘氨胆酸酯的制备方法，具体为：在试管中加入熊去氧胆酸(23.6mg，0.06mmol)，甘氨酸乙酯盐酸盐(16.7mg，0.12mmol)，氮杂卡宾氯盐酸盐缩合剂(45mg，0.12mmol)，三乙胺(50uL，0.36mmol)，最后加入2mL丙酮，回流反应12h。用水淬灭反应，用乙酸乙酯提取，有机相分别用0.5 M NaOH溶液，0.5 M HCl溶液洗涤，最后水洗，旋干过柱收率93％。
实施例6
一种甘氨胆酸酯的制备方法，具体为：在试管中加入熊去氧胆酸(23.6mg，0.06mmol)，甘氨酸乙酯盐酸盐(16.7mg，0.12mmol)，氮杂卡宾氯盐酸盐缩合剂(45mg，0.12mmol)，三乙胺(50uL，0.36mmol)，最后加入1mL丙酮，回流反应10h。用水淬灭反应，用乙酸乙酯提取，有机相分别用0.5 M NaOH溶液，0.5 M HCl溶液洗涤，最后水洗，旋干过柱收率90％。
实施例7
一种甘氨胆酸酯的制备方法，具体为：在试管中加入熊去氧胆酸(23.6mg，0.06mmol)，甘氨酸乙酯盐酸盐(16.7mg，0.12mmol)，氮杂卡宾氯盐酸盐缩合剂(45mg，0.12mmol)，三乙胺(50uL，0.36mmol)，最后加入2mL丙酮，回流反应10h。用水淬灭反应，用乙酸乙酯提取，有机相分别用0.5 M NaOH溶液，0.5 M HCl溶液洗涤，最后水洗，旋干过柱收率90％。
实施例8
一种甘氨胆酸酯的制备方法，具体为：在试管中加入鹅去氧胆酸(23.6mg，0.06mmol)，甘氨酸乙酯盐酸盐(16.7mg，0.12mmol)，氮杂卡宾氯盐酸盐缩合剂(45mg，0.12mmol)，三乙胺(50uL，0.36mmol)，最后加入2mL丙酮，回流反应10h。用水淬灭反应，用乙酸乙酯提取，有机相分别用0.5 M NaOH溶液，0.5 M HCl溶液洗涤，最后水洗，旋干后过柱收率85％。
实施例9
一种甘氨胆酸酯的制备方法，具体为：在试管中加入nor-熊去氧胆酸(23.6mg，0.06mmol)，甘氨酸乙酯盐酸盐(16.7mg，0.12mmol)，氮杂卡宾氯盐酸盐缩合剂(45mg，0.12mmol)，三乙胺(50uL，0.36mmol)，最后加入2mL丙酮，回流反应10h。用水淬灭反应，用乙酸乙酯提取，有机相分别用0.5 M NaOH溶液，0.5 M HCl溶液洗涤，最后水洗，旋干后过柱收率91％。
实施例10
一种甘氨胆酸酯的制备方法，具体为：在试管中加入nor-鹅去氧胆酸(23.6mg，0.06mmol)，甘氨酸乙酯盐酸盐(16.7mg，0.12mmol)，氮杂卡宾氯盐酸盐缩合剂(45mg，0.12mmol)，三乙胺(50uL，0.36mmol)，最后加入2mL丙酮，回流反应10h。用水淬灭反应，用乙酸乙酯提取，有机相分别用0.5 M NaOH溶液，0.5 M HCl溶液洗涤，最后水洗，旋干后过柱收率90％。
实施例11
一种甘氨胆酸酯的制备方法，具体为：在试管中加入nor-鹅去氧胆酸(23.6mg，0.06mmol)，甘氨酸乙酯盐酸盐(8.35mg，0.06mmol)，氮杂卡宾氯盐酸盐缩合剂(22.5mg，0.06mmol)，三乙胺(25uL，0.18mmol)，最后加入2mL丙酮，回流反应10h。用水淬灭反应，用乙酸乙酯提取，有机相分别用0.5 M NaOH溶液，0.5 M HCl溶液洗涤，最后水洗，旋干后过柱收率80％。
实施例12
一种甘氨胆酸酯的制备方法，具体为：在试管中加入nor-熊去氧胆酸(23.6mg，0.06mmol)，甘氨酸乙酯盐酸盐(50.1mg，0.36mmol)，氮杂卡宾氯盐酸盐缩合剂(135mg，0.36mmol)，三乙胺(100uL，0.72mmol)，最后加入2mL丙酮，回流反应10h。用水淬灭反应，用乙酸乙酯提取，有机相分别用0.5 M NaOH溶液，0.5 M HCl溶液洗涤，最后水洗，旋干后过柱收率86％。
实施例13
一种甘氨胆酸酯的制备方法，具体为：在试管中加入nor-鹅去氧胆酸(23.6mg，0.06mmol)，甘氨酸乙酯盐酸盐(16.7mg，0.12mmol)，氮杂卡宾氯盐酸盐缩合剂(45mg，0.12mmol)，三乙胺(50uL，0.36mmol)，最后加入2mL乙酸乙酯，回流反应10h。用水淬灭反应，用乙酸乙酯提取，有机相分别用0.5 M NaOH溶液，0.5 M HCl溶液洗涤，最后水洗，旋干后过柱收率87％。
实施例14
一种甘氨胆酸酯的制备方法，具体为：在试管中加入nor-鹅去氧胆酸(23.6mg，0.06mmol)，甘氨酸乙酯盐酸盐(16.7mg，0.12mmol)，氮杂卡宾氯盐酸盐缩合剂(45mg，0.12mmol)，磷酸钾50uL，最后加入2mL乙醇，回流反应12h。用水淬灭反应，用乙酸乙酯提取，有机相分别用0.5 M NaOH溶液，0.5 M HCl溶液洗涤，最后水洗，旋干后过柱收率82％。
实施例15
一种甘氨胆酸酯的制备方法，具体为：在试管中加入nor-鹅去氧胆酸(23.6mg，0.06mmol)，甘氨酸乙酯盐酸盐(16.7mg，0.12mmol)，氮杂卡宾氯盐酸盐缩合剂(45mg，0.12mmol)，叔丁醇锂50uL，最后加入2mL四氢呋喃，回流反应8h。用水淬灭反应，用乙酸乙酯提取，有机相分别用0.5 M NaOH溶液，0.5 M HCl溶液洗涤，最后水洗，旋干后过柱收率75％。
实施例16
一种甘氨胆酸酯的制备方法，具体为：在试管中加入nor-鹅去氧胆酸(23.6mg，0.06mmol)，甘氨酸乙酯盐酸盐(16.7mg，0.12mmol)，氮杂卡宾氯盐酸盐缩合剂(45mg，0.12mmol)，碳酸钾50uL，最后加入2mL N，N-二甲基甲酰胺，回流反应17h。用水淬灭反应，用乙酸乙酯提取，有机相分别用0.5 M NaOH溶液，0.5 M HCl溶液洗涤，最后水洗，旋干后过柱收率81％。
实施例17
一种甘氨胆酸酯的制备方法，具体为：在试管中加入nor-鹅去氧胆酸(23.6mg，0.06mmol)，甘氨酸乙酯盐酸盐(16.7mg，0.12mmol)，氮杂卡宾氯盐酸盐缩合剂(45mg，0.12mmol)，N，N-二异丙基乙胺50uL，最后加入2mL甲苯，回流反应15h。用水淬灭反应，用乙酸乙酯提取，有机相分别用0.5 M NaOH溶液，0.5 M HCl溶液洗涤，最后水洗，旋干后过柱收率83％。
实施例18
一种甘氨胆酸酯的制备方法，具体为：在试管中加入nor-鹅去氧胆酸(23.6mg，0.06mmol)，甘氨酸乙酯盐酸盐(16.7mg，0.12mmol)，氮杂卡宾四氟化硼盐酸盐缩合剂(61.5mg，0.12mmol)，三乙胺50uL，最后加入2mL丙酮，回流反应10h。用水淬灭反应，用乙酸乙酯提取，有机相分别用0.5 M NaOH溶液，0.5 M HCl溶液洗涤，最后水洗，旋干后过柱收率88％。
实施例19
一种甘氨胆酸酯的制备方法，具体为：在试管中加入nor-鹅去氧胆酸(23.6mg，0.06mmol)，甘氨酸乙酯盐酸盐(16.7mg，0.12mmol)，氮杂卡宾六氟磷酸盐酸盐缩合剂(68.4mg，0.12mmol)，三乙胺50uL，最后加入2mL丙酮，回流反应10h。用水淬灭反应，用乙酸乙酯提取，有机相分别用0.5 M NaOH溶液，0.5 M HCl溶液洗涤，最后水洗，旋干后过柱收率86％。
实施例20
一种甘氨胆酸的制备方法，具体为：将实施例1制得的甘氨胆酸酯在氢氧化钠的水溶液中进行水解，得到甘氨胆酸。
下面以放大为实例，对本发明的甘氨胆酸酯的制备方法做进一步说明。
实施例21
在圆底烧瓶中加入熊去氧胆酸(UDCA)(1.0g，2.55mmol)，氮杂卡宾氯盐酸盐缩合剂(1.91g，5.09mmol)，甘氨酸乙酯盐酸盐(0.707g，5.09mmol)，三乙胺(2.1mL，15.28mmol)，最后加入40mL丙酮，于70℃下反应13h。用水淬灭反应，用乙酸乙酯提取，有机相分别用0.5M NaOH溶液，0.5 M HCl溶液洗涤，最后水洗。通过柱层析得到白色固体，收率92％。
实施例22
将甘氨酸熊去氧胆酸乙酯(GUDCA-OEt)(100mg，0.21mmol)溶解于5mL甲醇中，加入碳酸钾(64mg，0.46mmol)，回流搅拌一小时。蒸干溶剂，残余物加水溶解，再加入5％HCl溶液，剧烈搅拌，有大量白色固体析出。将反应液抽滤，取滤饼烘干，称重，得到86mg白色固体，收率91％。
以上仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种甘氨胆酸酯的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1，式III所示的胆酸类化合物与式IV所示的甘氨酸酯或其盐酸盐在缩合剂的作用下发生缩合反应，生成式V所示的甘氨胆酸酯，
其中，n＝1或2，R3为甲基或乙基；
所述缩合剂为式Ia和式Ib所示的任意一种或两种物质的组合，
其中，X为氯、溴、碘、四氟化硼和六氟磷酸中的一种；R1，R2各自独立地选自C1-C4的烷基或者任意位置被一个或多个C1-C4的烷基取代的苯基。
2.根据权利要求1所述的甘氨胆酸酯的制备方法，其特征在于，所述缩合剂为式Iaa、式Iab、式Iba和式Ibb中的任意一种或多种物质的组合，
其中，X为氯、溴、碘、四氟化硼和六氟磷酸中的一种。
3.根据权利要求1所述的甘氨胆酸酯的制备方法，其特征在于，步骤S1所述缩合反应的具体步骤包括：
将式III所示的胆酸类化合物，式IV所示的甘氨酸酯或其盐酸盐，式Ia或式Ib的缩合剂及碱性物质按照一定比例混合后加入溶剂；在20-100℃下反应5～20h，制得式V所示的甘氨胆酸酯。
4.根据权利要求3所述的甘氨胆酸酯的制备方法，其特征在于，步骤S1中胆酸类化合物为鹅去氧胆酸、nor-鹅去氧胆酸、熊去氧胆酸、nor-熊去氧胆酸中的至少一种。
5.根据权利要求3所述的甘氨胆酸酯的制备方法，其特征在于，步骤S1中，所述胆酸类化合物、所述缩合剂和所述甘氨酸酯或其盐酸盐的摩尔比为1:1:1-1:6:6。
6.根据权利要求3所述的甘氨胆酸酯的制备方法，其特征在于，步骤S1中，所述碱性物质为碳酸钾、叔丁醇钾、氢氧化钾、三乙胺、磷酸钾和N，N-二异丙基乙胺中的至少一种。
7.根据权利要求3所述的甘氨胆酸酯的制备方法，其特征在于，步骤S1中，所述溶剂为二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、乙腈、1，4-二氧六环、乙醇、丙酮、甲苯和四氢呋喃中的至少一种。
8.一种如式V所示的甘氨胆酸酯，由权利要求1-7任一所述方法制得，
其中，n＝1或2，R3为甲基或乙基。
9.根据权利要求8所述的甘氨胆酸酯，其特征在于，为式Va所示的甘氨鹅去氧胆酸酯、式Vb所示的甘氨熊去氧胆酸酯、式Vc所示的甘氨nor-鹅去氧胆酸酯和式Vd所示的甘氨nor-熊去氧胆酸酯中的至少一种，
其中，R3为甲基或乙基。
10.一种甘氨胆酸的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)，式V所示的甘氨酸酯在碱性条件下发生水解反应得到式VI所示的甘氨胆酸化合物，
其中，式V所示的甘氨胆酸酯由权利要求1-7任一所述方法制得；
步骤(1)中，所述碱性条件下水解为在氢氧化钠或者氢氧化钾水溶液中进行水解。
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