CN112386703A - 治疗als的联合用药物及其应用 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种治疗ALS的联合用药物，包括联合使用的抗胆碱药物和镇静类药物。本发明将抗胆碱药物和镇静类药物在本发明特定配比下使用，可以有效增强治疗效果。本发明联合用药副作用小或者无副作用，安全性高。同时，本发明联合用药可有效治疗ALS，效果优于抗胆碱药东莨菪碱的单独使用，说明所述药物在本发明特定配比下配合使用具有协同增效的作用，临床应用前景良好。

Description

治疗ALS的联合用药物及其应用

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，具体涉及联合用药物，包括抗胆碱药物和镇静类药物，用于治疗ALS。

背景技术

肌萎缩侧索硬化(amyotrophiclateralsclerosis，ALS)是一种病因不详、发病后进展迅速而又缺乏有效治疗手段的严重致死性神经系统变性疾病，是运动神经元病中最常见和最严重的类型。ALS主要累及锥体束、脑干和脊髓前角运动神经元，临床表现为进行性加重的肌肉萎缩、无力及延髓麻痹，最终因呼吸衰竭死亡。

ALS以上、下运动神经元损害的运动症状与体征为主要表现，如上运动神经元受累可表现肌张力增高，腱反射活跃或亢进，病理征阳性及动作笨拙等；下运动神经元受累表现为肌张力降低、肌肉萎缩、肌力下降、肌肉束颤和腱反射减弱或消失等。除了典型的运动症状外，ALS还存在一些非运动症状，如焦虑、抑郁、疲乏、疼痛、认知功能损害等。近年来疼痛和认知功能损害受到越来越多的关注。研究发现，15％～85％的ALS患者在整个病程中存在疼痛。约有50％患者合并轻－中度认知功能障碍，15％的患者可合并额颞叶痴呆。研究者对145例ALS患者采用阿登布鲁克认知评估量表评估也发现30.34％的中国ALS患者存在认知功能受损，以语言流畅性、定向力/注意力、视空间等认知域受损最为常见。这些非运动症状严重影响患者的生活质量，并给照料者增加了负担。

目前ALS缺乏特效治疗手段，主要针对延长生存期和生活质量，以药物治疗、营养管理、呼吸支持和心理及对症治疗等在内的多学科综合管理。利鲁唑(Riluzole)是第一个获美国FDA和欧盟批准用于治疗ALS的药物，主要通过各种途径抑制谷氨酸对神经元的毒性损伤，从而延缓ALS的病情进展，但仅能延长生存期3～6个月。由于氧化应激在ALS发病机制中的重要作用，2017年5月美国FDA批准了针对氧化应激过程中产生的自由基的清除剂——依达拉奉，用于治疗轻症ALS，并不是治疗ALS的特异性药物，是改善急性脑梗塞所致的神经症状，对ALS的一些症状有所缓解，但不能从根本上逆转病情的发展。其他药物尚无肯定证据。

因此，寻找新的有效的治疗方案一直是ALS病研究的重点。

发明内容

为了解决以上问题，本发明提供了一种治疗ALS的联合用药物。

东莨菪碱、山莨菪碱、阿托品为经典具有抗胆碱作用的药物。东莨菪碱、山莨菪碱、阿托品有可调节多种神经体液因子，调节机体免疫反应，改善细胞能量代谢和改善微循环等新的药理作用。

安定、咪唑安定、丙泊酚静脉注射后迅速分布于全身，40秒钟内可产生睡眠状态，进入镇静迅速、平稳，还具有改善微循环的新药理作用。

右旋美托咪啶对呼吸没有抑制作用，可以调节交感神经活动，与东莨菪碱、山莨菪碱、阿托品的副交感神经调节作用互补，具有协同增效的作用。

因此本领域技术人员希望能够开发出一种联合用药物，包括抗胆碱药物和镇静类药物，所述联合用药物能够应用于治疗ALS，并且应用方便、不产生副作用或产生副作用小，同时治愈率高。

具体来说，在本发明的第一个方面，提供一种用于治疗ALS的联合用药物，所述联合用药物包括抗胆碱药物与镇静类药物。

本发明联合用药物中的抗胆碱药物特别涉及东莨菪碱、山莨菪碱及阿托品，联合用药物中的镇静类药物特别涉及安定、咪唑安定、丙泊酚及右旋美托咪啶。

本发明联合用药物可以不同形式存在，例如游离酸、游离碱、酯和其它前药、盐和互变异构体，例如，本申请包括所述联合用药物的所有变体形式。

上述的联合用药物除了包含治疗有效量的抗胆碱药东莨菪碱、东莨菪碱的衍生物、东莨菪碱的盐类形式、山莨菪碱、山莨菪碱的衍生物、山莨菪碱的盐类形式中的至少一种和镇静类药物安定、安定的衍生物、安定的盐类形式、咪唑安定、咪唑安定的衍生物、咪唑安定的盐类形式、丙泊酚、丙泊酚的衍生物、丙泊酚的盐类形式、右美托嘧啶、右美托嘧啶的衍生物、右美托嘧啶的盐类形式中的至少一种之外，还包含药学上可接受的载体，所述药学上可接受的载体是指药学领域常规的药物载体，例如：稀释剂、赋形剂和水等；填充剂如淀粉、蔗糖、乳糖、微晶纤维素等；粘合剂如纤维素衍生物、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮等；湿润剂如甘油；崩解剂如琼脂、碳酸钙、碳酸氢钠等；吸收促进剂如季铵化合物；表面活性剂如十六烷醇等；吸附载体如高岭土和皂粘土；润滑剂如滑石粉、硬脂酸钙、聚乙二醇等，另外还可以在组合物中加入其它辅剂如香味剂、甜味剂等。

上述联合用药物是药剂学上所说的任何一种剂型，包括片剂、胶囊剂、软胶囊、凝胶剂、口服剂、混悬剂、冲剂、贴剂、软膏、丸剂、散剂、注射剂、输液剂、冻干注射剂、静脉乳剂、脂质体注射剂、栓剂、缓释制剂或控释制剂。优选为注射剂。

本发明联合用药物的各种剂型可以按照药学领域的常规生产方法制备，然后将其制成所需的剂型。进一步地，所述联合用药物制备成注射给药剂型。

所述的联合用药物应用至治疗ALS。

进一步地，所述镇静类药物选自安定、咪唑安定、丙泊酚及右旋美托咪啶中的至少一种，所述安定、咪唑安定及丙泊酚的用量分别为每公斤体重0.01-0.05mg/h、0.01-0.05mg/h及4-10mg/h，给药2h～6h；所述右旋美托咪啶的用量为每公斤体重0.3ug/h～2ug/h，给药2h～12h。

进一步地，所述联合用药物的应用方法为：持续使用所述镇静类药物至患者苏醒前0.5h～2h，当患者进入睡眠状态5min～30min后，使用抗胆碱类药物。

进一步地，所述镇静类药物包括安定、咪唑安定及丙泊酚中的至少一种且包括右旋美托咪啶，所述安定、咪唑安定及丙泊酚的用量分别为每公斤体重0.01-0.05mg/h、0.01-0.05mg/h及4-10mg/h，给药5min～30min；所述右旋美托咪啶的用量为每公斤体重0.3ug/h～2ug/h，给药2h～12h。

进一步地，先使用安定、咪唑安定及丙泊酚中的至少一种至患者进入睡眠状态5min～30min，此时停止使用安定、咪唑安定及丙泊酚中的至少一种并同时使用右旋美托咪啶及抗胆碱类药物。

进一步地，所述抗胆碱药物包括东莨菪碱及山莨菪碱中的至少一种且包括阿托品，先使用阿托品，阿托品结束后使用东莨菪碱或/和山莨菪碱，其中阿托品的用量为每公斤体重0.01-0.2mg，生理盐水50ml稀释，给药速度为10-100μg/kg/h；东莨菪碱的用量为每公斤体重0.01-0.3mg，给药速度为1-20μg/kg/h；山莨菪碱的用量为每公斤体重1mg-8mg，1h-12h内给药完成。

进一步地，所述抗胆碱药物及所述镇静类药物均使用静脉注射的方式给药。

本发明的联合用药物中的实际剂量水平可以进行改变，从而获得对于具体患者有效、能够达到一定治疗响应的实际剂量。选定的剂量水平取决于具体化合物的活性、给药途径、待治疗疾病的严重程度以及待治疗患者的情况和前病史。本领域的技术人员可以从较低的剂量开始给药，该剂量低于达到理想治疗效果所需要的剂量，然后逐渐增加剂量直到获得理想疗效。

本发明联合用药物可以用于治疗ALS,术语“治疗”包括改善ALS的一或多种症状的治疗，或者延缓此类疾病进程的治疗，例如延缓ALS患者发病，改善对头皮，指甲，手，脚部位皮损程度；它也包括治愈此类疾病的治疗，使得患者进入正常功能状态和/或将患者维持在正常功能状态或者延长复发时间。

因此抗胆碱药和镇静药及其相关化合物联合用药可开发为预防或治疗ALS的药物，具有很好的应用前景。

具体实施方式

本文所公开的“范围”以下限和上限的形式。可以分别为一个或多个下限，和一个或多个上限。给定范围是通过选定一个下限和一个上限进行限定的。选定的下限和上限限定了特别范围的边界。所有可以这种方式进行限定的范围是包含和可组合的，即任何下限可以与任何上限组合形成一个范围。例如，针对特定参数列出了60-120和80-110的范围，理解为60-110和80-120的范围也是预料到的。此外，如果列出的最小范围值1和2，和如果列出了最大范围值3，4和5，则下面的范围可全部预料到：1-3、1-4、1-5、2-3、2-4和2-5。

在本发明中，如果没有特别的说明，本文所提到的所有实施方式以及优选实施方式可以相互组合形成新的技术方案。在本发明中，如果没有特别的说明，本文所提到的所有技术特征以及优选特征可以相互组合形成新的技术方案。

本发明提供一种治疗ALS的联合用药物，包括联合使用的抗胆碱药物和镇静类药物。其中，抗胆碱药物选自东莨菪碱、山莨菪碱及阿托品中的至少一种；镇静类药物选自安定、咪唑安定、丙泊酚及右旋美托咪啶中的至少一种。可以理解地，至少一种抗胆碱药物与至少一种镇静类药物联合使用即可，搭配方式多种，例如，该联合用药物包括联合使用的东莨菪碱和丙泊酚，或者包括联合使用的东莨菪碱、丙泊酚和右旋美托咪啶，或者包括联合使用的东莨菪碱、山莨菪碱、丙泊酚、安定、右旋美托咪啶和咪唑安定均可，在此不作限制。

下面详述本方案的治疗ALS的联合用药物的药理：

抗胆碱药物，能与胆碱受体结合而本身不产生或较少产生拟胆碱作用，能妨碍胆碱能神经递质或拟胆碱与受体的结合，从而产生抗胆碱作用，表现为胆碱能神经功能被抑制的种种作用。按其对M和N受体选择性的不同，可分为M胆碱受体阻断药和N胆碱受体阻断药，后者又包括N1、N2胆碱受体阻断药。

阿托品、东莨菪碱、山莨菪碱等药物均归类在抗胆碱药物中具有能对抗乙酰胆碱毒蕈碱作用的药物，即毒蕈碱胆碱能阻断药(M受体阻滞药)。M胆碱受体阻断药(平滑肌解痉药，节后抗胆碱药)阿托品为代表，能阻断节后胆碱能神经支配的效应器上的胆碱受体，因而能拮抗乙酰胆碱及各种拟胆碱药的毒蕈碱样作用。表现为松弛多种平滑肌，抑制多种腺体分泌，增快心率，扩大瞳孔等。抗胆碱药物自身也可作为镇静药，但不能单独使用，单独使用会给患者造成不适，如口干、脸红、心跳加快、血压增高等，配合镇静类药物使用不仅可使患者进入深度睡眠，还可缓解患者的各种不适。

镇静类药物选用安定、咪唑安定、丙泊酚或/和右旋美托咪啶，其中，安定、咪唑安定、丙泊酚静脉注射后迅速分布于全身，40秒钟内可产生睡眠状态，进入镇静迅速、平稳，还具有改善微循环的新药理作用；右旋美托咪啶对呼吸没有抑制作用，可以调节交感神经活动，与东莨菪碱/山莨菪碱/阿托品的副交感神经调节作用互补，具有协同增效的作用。最佳地，镇静类药物同时选用安定、咪唑安定及丙泊酚中的至少一种以及右旋美托咪啶，使用安定、咪唑安定、丙泊酚具有抑制呼吸的缺陷，单独使用右旋美托咪啶具有起效慢的缺陷，一般需要至少1h起效而使患者进入深度睡眠状态，然而，两者配合使用后既可快速起效，又不会抑制患者呼吸。

进一步地，所述联合用药物的应用方法为：持续使用所述镇静类药物至患者苏醒前0.5h～2h，当患者进入睡眠状态5min～30min后，使用抗胆碱类药物。

进一步地，所述镇静类药物包括安定、咪唑安定及丙泊酚中的至少一种且包括右旋美托咪啶。

进一步地，先使用安定、咪唑安定及丙泊酚中的至少一种至患者进入睡眠状态5min～30min，此时停止使用安定、咪唑安定及丙泊酚中的至少一种并同时使用右旋美托咪啶及抗胆碱类药物。

于本实施例中，联合用药物制备成注射给药剂型，并通过静脉注射的方式给药。在以静脉注射的方式给药的情况下，所述抗胆碱药物包括东莨菪碱及山莨菪碱中的至少一种且包括阿托品，先使用阿托品，阿托品结束后使用东莨菪碱或/和山莨菪碱，其中阿托品的用量为每公斤体重0.01-0.2mg，生理盐水50ml稀释，给药速度为10-100μg/kg/h；东莨菪碱的用量为每公斤体重0.01-0.3mg，给药速度为1-20μg/kg/h；山莨菪碱的用量为每公斤体重1mg-8mg，1h-12h内给药完成；当所述镇静类药物选自安定、咪唑安定、丙泊酚及右旋美托咪啶中的至少一种时，安定、咪唑安定及丙泊酚的用量分别为每公斤体重0.01-0.05mg/h、0.01-0.05mg/h、4-10mg/h，给药2h～6h；右旋美托咪啶的用量为每公斤体重0.3ug/h～2ug/h，给药2h～12h；当所述镇静类药物包括安定、咪唑安定及丙泊酚中的至少一种且包括右旋美托咪啶，所述安定、咪唑安定及丙泊酚中的至少一种的用量分别为每公斤体重0.01-0.05mg/h、0.01-0.05mg/h及4-10mg/h，给药5min～30min；所述右旋美托咪啶的用量为每公斤体重0.3ug/h～2ug/h，给药2h～12h。

可以理解地，联合用药物也可制备成其他剂型，如片剂等，当联合用药物制备成其他剂型时，其用量应根据使用效果进行调整。

以下列举一些具体实施例，但需注意，下列实施例并没有穷举所有可能的用药情况。根据病人的实际病情，以及耐药性程度，可以任意加减或者选取不同量的组分，从而得到下列没有列出的实施例。

下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。

实验对象为ALS患者，患者纳入标准：1、经神经内科专科明确诊断；2、病史5年以内；3、年龄60岁以下。患者排除标准：1、严重心脑器官功能障碍；2、认知功能障碍；3、严重呼吸功能障碍。

实施地点在上海交通大学医学院附属瑞金医院、瑞金北院和卢湾分院。

实验材料：阿托品(天津金耀药业有限公司)；丙泊酚(来自阿斯利康公司)；东莨菪碱(上海禾丰制药有限公司)；右旋美托咪啶(辰欣药业股份有限公司)；利鲁唑。其中，丙泊酚、东莨菪碱及右旋美托咪啶为注射给药剂型，可稀释使用或未稀释使用，未稀释时最好使用微量泵或输液泵，以便控制输注速率；若稀释，只能用5％葡糖糖静脉注射液稀释，存于PVC输液袋或输液玻璃瓶中，稀释度不得超过1：5，稀释液应该无菌制备，在给药前配制。值得注意的是，本发明提到的用量均为未稀释时的用量。

入选治疗组患者按计划到指定医院办理入院手续，治疗前4h禁食，1h禁饮，入手术室心电监护和血压监测，开放外周静脉。对照组患者筛选期为30天，停所有ALS治疗药物4周后入组。

各治疗组及对照组的用药如下表所示，其中，单位ug/kg/h表示患者每千克的体重每小时所需注射的药量(ug)；单位mg/kg表示患者每千克的体重所需注射的总药量(mg)。

对于治疗组1～3，丙泊酚持续静脉泵入，直到苏醒前1h，患者入睡后30min后，静脉泵入阿托品，阿托品使用结束后使用东莨菪碱，维持心率、血压波动在20％以内，持续监测患者生命体征，BIS监测浅镇静睡眠状态，直到患者完全清醒。对于治疗组4～6，右旋美托咪啶持续静脉泵入，直到苏醒前1h，患者入睡30min后，持续静脉泵入阿托品，阿托品使用结束后使用东莨菪碱，维持心率、血压波动在20％以内，持续监测患者生命体征，BIS监测浅镇静睡眠状态，直到患者完全清醒。对于治疗组7～9，先持续静脉泵入丙泊酚至患者入睡30min左右，约用时25min～35min，接着同时泵入阿托品及右旋美托咪啶，阿托品使用结束后接着使用东莨菪碱，阿托品换东莨菪碱时右旋美托咪啶持续使用不变，维持心率、血压波动在20％以内，持续监测患者生命体征，BIS监测浅镇静睡眠状态，直到患者完全清醒。其中阿托品用生理盐水50ml稀释，给药速度为10-100μg/kg/h。

治疗组及对照组连续治疗5天，停2天，再连续治疗5天为一个疗程，一个疗程后出院，一个月后再治疗下一个疗程，共治疗6个疗程。6个疗程后通过ALSFRS来比较治疗效果。具体的评分标准如下：

一、言语

4、言语正常；

3、可发觉的言语紊乱；

2、重复后可理解；

1、结合非语言的交流方式；

0、失去有效的言语表达能力。

二、流涎

4、正常；

3、轻度但明确的唾液增多，可能有夜间流涎；

2、中等程度的唾液增多；可能有轻度流涎表现；

1、显著的唾液增多，伴有流涎；

0、显著的流涎，长期需要手绢等物品。

三、吞咽

4、正常的饮食习惯；

3、早期进食异常，经常噎住；

2、饮食习惯浓度改变；

1、需要鼻饲补充；

0、NPO(专业的肠道外或肠道营养)。

四、书写(患ALS之前的优势手)

4、正常；

3、缓慢或字间距大，但所有字迹清晰；

2、并不是所有字迹清晰；

1、可以握笔，但不能书写；

0、不能握笔。

五(a)、切割食物和处理(未行胃造瘘术)

4、正常；

3、有些缓慢和笨拙，但不需要帮住；

2、尽管缓慢和笨拙，但可以切大部分食品，需要一些帮住；1、需要他人切割食品，但可以自行缓慢进食；

0、需要他人喂食。

五(b)、切割食物和处理(行胃造瘘术)

4、正常；

3、笨拙，但是可独立进行操作；

2、闭管和固定需要一些帮住；

1、需要护理人员提供少量帮住；

0、不能执行任何操作。

六、穿衣和洗漱

4、正常；

3、经过努力可以独立穿衣和搞个人卫生，或者效率降低；2、间断性需要帮助或其他替代方法；

1、个人卫生需要护理员；

0、完全依赖别人。

七、翻身和调整被褥

4、正常；

3、有些缓慢和笨拙，但是不需要帮助；

2、可以独立翻身或者调整被褥，但是很困难；

1、可以启动，但是不能独立翻身或者调整被褥；

0、无助的。

八、行走

4、正常；

3、早期行走困难；

2、需要帮住行走(任何辅助器，包括AFOs)；

1、仅能产生不能移动的动作；

0、没有目的的腿部运动。

九、爬楼梯

4、正常；

3、缓慢；

2、轻度蹒跚，或者疲劳；

1、需要帮住(包括扶手)；

0、不能爬楼梯。

十、呼吸困难

4、无；

3、行走时会发生；

2、吃饭、洗澡或穿衣时发生；

1、休息时也会发生，甚至是坐或卧；

0、非常困难，依赖呼吸器。

十一、端坐呼吸

4、没有；

3、因呼吸浅短而睡觉有些困难，一般不需要用两个以上枕头；2、需要两个以上的枕头；

1、只能坐着睡觉；

0、无法睡觉。

十二、呼吸功能不全

4、无

3、间断需要BiPAP；

2、晚上需要连续使用BiPAP；

1、白天和晚上都需要连续使用BiPAP；

0、需要插管/气管进行机械通气。

各治疗组和对照组的效果如下表所示：

实验结果：6个疗程后，治疗组1～9于言语、流涎、吞咽、切割食物和处理、穿衣和洗漱、翻身和调整被褥、行走、爬楼梯及呼吸几个指标均有所改善，而对照组没有改善，部分指标有所恶化，可见，本发明的治疗ALS的联合用药对ALS的治疗效果明显优越于现有技术。

与现有技术相比，本发明的治疗ALS的联合用药应用于治疗ALS具有治愈率高，应用方便、不产生副作用或产生副作用小等优点。

上述实施方式只是发明的实施例，不是用来限制发明的实施与权利范围，凡依据本发明专利所申请的保护范围中所述的内容做出的等效变化和修饰，均应包括在本发明专利范围内。

Claims (11)

1.一种治疗ALS的联合用药物，其特征在于，包括联合使用的抗胆碱药物和镇静类药物。

2.如权利要求1所述的联合用药物，其特征在于，所述抗胆碱药物选自东莨菪碱、山莨菪碱或阿托品中的至少一种。

3.如权利要求1所述的联合用药物，其特征在于，所述镇静类药物选自安定、咪唑安定、丙泊酚及右旋美托咪啶中的至少一种。

4.如权利要求1所述的联合用药物，其特征在于，所述联合用药物制备成注射给药剂型。

5.将权利要求1所述的联合用药物应用至治疗ALS。

6.如权利要求5所述的联合用药物的应用，其特征在于，所述镇静类药物选自安定、咪唑安定、丙泊酚及右旋美托咪啶中的至少一种，所述安定、咪唑安定及丙泊酚的用量分别为每公斤体重0.01-0.05mg/h、0.01-0.05mg/h及4-10mg/h，给药2h～6h；所述右旋美托咪啶的用量为每公斤体重0.3ug/h～2ug/h，给药2h～12h。

7.如权利要求6所述联合用药物的应用，其特征在于，所述联合用药物的应用方法为：持续使用所述镇静类药物至患者苏醒前0.5h～2h，当患者进入睡眠状态5min～30min后，使用抗胆碱类药物。

8.如权利要求5所述的联合用药物的应用，其特征在于，所述镇静类药物包括安定、咪唑安定及丙泊酚中的至少一种且包括右旋美托咪啶，所述安定、咪唑安定及丙泊酚的用量分别为每公斤体重0.01-0.05mg/h、0.01-0.05mg/h及4-10mg/h，给药5min～30min；所述右旋美托咪啶的用量为每公斤体重0.3ug/h～2ug/h，给药2h～12h。

9.如权利要求8所述的联合用药物的应用，其特征在于，先使用安定、咪唑安定及丙泊酚中的至少一种至患者进入睡眠状态5min～30min，此时停止使用安定、咪唑安定及丙泊酚中的至少一种并同时使用右旋美托咪啶及抗胆碱类药物。

10.如权利要求5所述的联合用药物的应用，其特征在于，所述抗胆碱药物包括东莨菪碱及山莨菪碱中的至少一种且包括阿托品，先使用阿托品，阿托品结束后使用东莨菪碱或/和山莨菪碱，其中阿托品的用量为每公斤体重0.01-0.2mg，生理盐水50ml稀释，给药速度为10-100μg/kg/h；东莨菪碱的用量为每公斤体重0.01-0.3mg，给药速度为1-20μg/kg/h；山莨菪碱的用量为每公斤体重1mg-8mg，1h-12h内给药完成。

11.如权利要求5所述的联合用药物的应用，其特征在于，所述抗胆碱药物及所述镇静类药物均使用静脉注射的方式给药。