CN107405335A - 治疗肌萎缩侧索硬化和神经病的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及生物素用于治疗肌萎缩侧索硬化以及脱髓鞘性周围神经病和视神经脊髓炎(NMO)的用途。

Description

治疗肌萎缩侧索硬化和神经病的方法
本发明涉及肌萎缩侧索硬化(Amyotrophic lateral sclerosis,ALS)的治疗，还涉及脱髓鞘性神经病(demyelinating neuropathies)和视神经脊髓炎(neuromyelitisoptica,NMO)。
运动神经元疾病(MND)是由运动神经元的选择性变性引起的一组不能治愈的神经病症。肌萎缩侧索硬化(ALS)或Lou Gehrigs病是成年人中最具代表性的MND，发病率为每100,000/年的2-3个(Schmitt等，2014)。它以进行性肌无力和萎缩、上下运动神经元损失和诊断后3-5年接踵而至的死亡为特征。
大多数ALS患者是散发起因的，具有不清楚的疾病发生学(ethiopathology)。几种突变与ALS相关，特别是在编码超氧化物歧化酶1(SOD-1)、43-kDa的TAR DNA结合蛋白(TDP-43)的基因中，该基因在肉瘤(FUS)和9号染色体可读框72(C9ORF72)中融合。因此，已经开发了过表达各种突变体基因的几种转基因小鼠模型，并且过表达SOD1基因突变形式的SOD1模型是ALS中最为研究的。
目前没有真正令人满意的ALS治疗。罹患ALS的患者的目前的临床实践包括前摄(proactive)、辅助和症状疗法的组合。到目前为止，尚未发现有效的治疗剂在根本上改变ALS的疾病进程上超过利鲁唑(一种推定的谷氨酸释放阻断剂，与具有2-3个月平均值的适度延长的存活有关)(Mitsumoto et al.,2014,Lancet Neurol.Nov；13(11):1127-38)。
如从维基百科(Wikipedia)指出，利鲁唑可以对具有延髓发作的患者具有更大的存活益处。这也延长个体需要通气支持前的时间。必须对服用它的人监测肝损伤(在服用该药物的约10％的人中发生)。它是由食品药品管理局(Food and Drug Administration)批准并且由国立临床卓越研究所(National Institute for Clinical Excellence)推荐的。利鲁唑未逆转已经对运动神经元完成的损伤。
见(http://en.wikipedia.org/wiki/Amyotrophic_lateral_sclerosis#Managemen t)
其它药物可用于帮助减少疲劳、缓解肌肉痉挛、控制痉挛状态、和减少唾液和痰液过多。药物也可用于帮助患有疼痛、抑郁症、睡眠障碍(sleep disturbance)、吞咽困难和便秘的患者。经常开处方巴氯芬(Baclofen)和安定(diazepam)控制由ALS造成的痉挛状态，并且当具有ALS的人开始具有吞咽唾液的困难时，可以开处方苯海索(trihexyphenidyl)或阿米替林(amitriptyline)。
然而，如上文指示，即使这些药物可用于治疗一些ALS症状，它们不会有助于停止或恢复疾病的过程。
生物素(或维生素H)是一种普遍存在的水溶性维生素，其天然存在于许多食物，如内脏、蛋和某些蔬菜中。在哺乳动物中，生物素作用为参与能量代谢的几个关键步骤的四种代谢羧化酶的辅因子，包括丙酮酸羧化酶(新糖生成(neoglucogenesis))、3-甲基巴豆酰CoA和丙酰CoA羧化酶(某些氨基酸的分解代谢，所述氨基酸给Krebs循环供应中间代谢物)和乙酰CoA羧化酶(脂肪酸合成)。
因此，生物素的作用机制可以视为脑能量(ATP)生产的增强剂。
WO 2011/124571描述了高剂量(100至600mg/天级别)的生物素用于治疗视力损伤(visual impairment)(特别是与视神经萎缩相关)的应用。应当注意，本申请中实际描述的视力损伤是与特定的脑白质病(leukoencephalopathy)相关的症状，即脑白质的累及。此文件既不描述也不提示生物素可用于治疗ALS。
WO 2014/016003描述了高剂量(100至600mg/天级别)的生物素用于治疗多发性硬化(MS)、中风和X连锁肾上腺脑白质营养不良(X-ALD)，特别是肾上腺脊髓神经病(AMN)的用途。
WO 2014/177286提供了生物素可用于治疗AMN的证据。
在本发明的上下文中，提出使用生物素，特别地以高剂量使用，以改善患有ALS的患者的状况。
生物素可用于ALS治疗并且最终可以限制疾病的演化，并且甚至恢复其一些症状的事实是特别新颖且令人惊讶的，即使考虑到当用生物素治疗MS患者时获得的结果。实际上，虽然ALS和MS是共享一些性状的神经学疾病，但它们的原因、症状和预后却非常不同。
如http://www.healthline.com/health/multiple-sclerosis/ms-vs-als中指示，两种疾病之间的一些差异是：
-MS可以分类为自身免疫性疾病。当免疫系统错误攻击身体的正常健康部位就像它们是外来且危险的一样时发生自身免疫性疾病。在MS的情况下，身体会将髓鞘(包被在神经外部的保护鞘)误认为侵入者，并且尝试摧毁它。ALS不是自身免疫性疾病，并且其原因是未知的。
-MS在称为脱髓鞘的过程中靶向和攻击髓磷脂，阻碍神经与它们曾经完成得一样好地运行。另一方面，ALS首先攻击神经。在ALS中，脱髓鞘过程在后来，在神经开始死亡后开始。磁共振成像(MRI)扫描可以检测脱髓鞘。医生可以使用MRI结果来区分两种状况。
-根据国家神经学疾病和中风研究所(National Institute of NeurologicalDisorders and Stroke)，最终所有ALS患者将无法在没有帮助的情况下行走，站立或移动。他们也可能形成很难的吞咽和咀嚼。最终，ALS是致命的。前景不是与MS一样清楚的。MS的症状可以来来去去，取决于MS的类型。患者可以经历发作，然后症状消失数天、数周甚至数年。MS的进展因人而异。然而，它比ALS在长得多的时间段内进展，并且它很少是致命的。
总之，ALS和MS的进展、治疗和预后是非常不同的。
因此，本发明涉及生物素，用于其在治疗肌萎缩侧索硬化中的用途。
此外，本发明的主题是含有生物素的组合物，用于其在治疗肌萎缩侧索硬化中的用途，以及还有生物素用于生产或制造意图用于治疗肌萎缩侧索硬化的药物的用途。因此，本发明的教导使得可以实施治疗方法，其包括对患有肌萎缩侧索硬化的患者施用生物素。因此，本发明还涉及用于治疗患有肌萎缩侧索硬化的患者的方法，其包括对所述患者施用生物素的步骤。下面公开生物素的剂量和治疗方案的实例。
可以单独使用或与用于治疗肌萎缩侧索硬化(或其症状，因为上文已经指出目前没有导致患者状况改善的治疗)的其它化合物组合使用生物素，施用此类化合物，如利鲁唑、巴氯芬、安定、苯海索或阿米替林以为肌肉萎缩侧索硬化患者带来缓解。
因此，本发明涵盖组合物，其含有生物素以及还有针对肌萎缩侧索硬化的另一种药物，用于在治疗肌萎缩侧索硬化中同时、分开或序贯(随时间展开)使用。
本发明还描述并涉及治疗患有肌萎缩侧索硬化的患者的方法，该方法包括以下步骤：对所述患者提供生物素，和任选地(但优选地)另一种可用于就肌萎缩侧索硬化的症状而言对所述患者提供缓解的药物。
特别地，生物素可以用于稳定四肢无力(limbs weakness)和/或吞咽，和或对下肢的肌肉萎缩提供某种校正，特别是通过在物理疗法期间更好的运动耐量评估。
用生物素治疗也可导致患者体重的增加和/或可用于改善患者的呼吸能力。
生物素也可以以高剂量用于治疗其它疾病，特别是脱髓鞘性神经病，特别是周围神经病。
因此，本发明还涉及生物素，其在用于治疗脱髓鞘性神经病，特别是周围神经病中的用途。
此外，本发明的主题是含有生物素的组合物，其在用于治疗脱髓鞘性神经病，特别是周围神经病中的用途，以及还有生物素用于生产(制造)意图用于治疗脱髓鞘性神经病，特别是周围神经病的药物的用途。因此，本发明的教导使得可以实施治疗方法，其包括对患有脱髓鞘性神经病，特别是周围神经病的患者施用生物素。因此，本发明还涉及用于治疗患有脱髓鞘性神经病，特别是周围神经病的患者的方法，其包括对所述患者施用生物素的步骤。下面公开生物素的剂量和治疗方案的实例。
可以单独使用或与用于治疗脱髓鞘性神经病(或其症状)的另一化合物组合使用生物素，施用此类化合物或治疗以对脱髓鞘性神经病患者带来缓解。
因此，本发明涵盖组合物，其含有生物素以及还有针对脱髓鞘性神经病的另一种药物，用于在治疗脱髓鞘性神经病中同时、分开或序贯(随时间展开)使用。
本发明还描述并涉及治疗患有脱髓鞘性神经病的患者的方法，该方法包括以下步骤：对所述患者提供生物素，和任选地(但优选地)另一种可用于就脱髓鞘性神经病的症状而言对所述患者提供缓解的药物。
下面更精确地描述此类其它化合物、药物或药品。
此类脱髓鞘性神经病可以是慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病(chronicinflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy)。
特别地，此类脱髓鞘性神经病可以是典型性慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病。
或者，此类脱髓鞘性神经病可以是非典型性慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病。
此类脱髓鞘性神经病可以是与免疫球蛋白M单克隆丙种球蛋白病和针对髓磷脂相关糖蛋白(MAG)的抗体相关的脱髓鞘性神经病(demyelinating neuropathy associatedwith immunoglobulin M monoclonal gammopathy and antibodies against myelin-associated glycoprotein)。
此类脱髓鞘性神经病可以是夏-马-图三氏Ia(Charcot Marie Tooth Ia,CMT Ia)病。
慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病(CIDP)
慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病(CIDP)是影响外周神经并由脱髓鞘过程引起的获得性麻痹性病。
CIDP是一种罕见的疾病。各种流行病学研究显示，流行率可以从1.24/100 000变化到8.9/100 000。由于诊断CIDP的不确定性，该疾病的真正流行率可能是低估或过高估计的。即使罕见病例可以与诸如糖尿病、结节病、播散性红斑狼疮、特发性单克隆丙种球蛋白病等不同状况有关，CIDP的病因学是未知的。
慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病(CIDP)是一种免疫神经病。目前的诊断标准主要基于临床和神经生理参数，其可以有助于区分CIDP与其它神经病，包括慢性特发性轴突多发性神经病、糖尿病性多神经病和肌萎缩侧索硬化。欧洲神经病学学会联盟(EuropeanFederation of Neurological Societies)最近的推荐允许根据典型性CIDP和非典型性CIDP的临床诊断标准区分确定的、大概的(probable)和可能的(possible)CIDP诊断(JPeripher Nerv Syst.2010Mar；15(1):1-9)。典型性CIDP的特征在于所有肢体的长期进行性、逐步的或复发的对称近端和远端虚弱和感觉功能障碍，在至少2个月内形成；颅神经可以受影响；并且在所有肢体中缺乏或减少的肌腱反射。
非典型性CIDP可以在未受影响的肢体中具有正常的肌腱反射：主要远端(远端获得性脱髓鞘性对称，DADS)或不对称[多焦点获得性脱髓鞘性感觉和运动神经病(MADSAM)，Lewis-Sumner综合征]或病灶性(例如，臂丛或腰骶丛或一个上肢或下肢中一个或多个周围神经的累积)；或纯运动；或纯感觉(包括影响初级感觉神经元中枢过程的慢性免疫感觉多发性神经根病)神经学缺陷。
时间过程可以以亚急性发作或急性发作、复发-缓解或进行性过程为特征。CIDP患者的长期预后在5年后不太好，39％的患者仍然需要免疫治疗，13％患有严重残疾(Kuwabara 2006,J Neurol Neurosurg Psychiatry.Jan；77(1):66-70)。CIDP的预后与炎性脱髓鞘继发的轴突损失有关(Hughes et al.,2006,J Peripher Nerv Syst.Mar；11(1):30-46)。
各种机制可以在CIDP中起作用，包括自身抗体、炎症介质(肿瘤坏死因子α、白介素1、基质金属蛋白酶2和9、补体级份、趋化因子)的存在、淋巴细胞增殖、巨噬细胞上FcγRII/FcγRIII比率的调控。无论涉及的机制如何，后果包括由于脱髓鞘引起的神经兴奋性的改变、Na+/K+ATP酶泵功能的降低、与能量衰竭相关的轴突内Na+积累，将过程引导到炎性脱髓鞘性过程中的轴突变性(Stys and Waxman,1994,Muscle Nerve.Sep；17(9):969-74；Bechtold and Smith,2005,J Neurol Sci.Jun 15；233(1-2):27-35)。
皮质类固醇、血浆置换、和静脉内(IV)免疫球蛋白(IVIg)在有对照的试验中显示出效力。因此，这些化合物可以与生物素组合使用。疗法的选择取决于几个因素，包括疾病严重程度、伴随疾病、副作用概貌、潜在药物相互作用、静脉通路(venous access)、年龄相关风险和治疗成本。皮质类固醇被认为是一线或二线治疗选项，并且已经长期用于治疗CIDP。它通常以1mg/kg的剂量开始，根据临床响应在数月后逐渐减少。IVIg广泛用于治疗CIDP。通过静脉内免疫球蛋白(IVIg)治疗可以在超过60％的CIDP患者中提供显著的临床益处(Vermeulen et al.,1993,J Neurol Neurosurg Psychiatry.Jan；56(1):36-9；Hahn etal.,1996,Brain.Aug；119(Pt 4):1067-77；Mendell et al.,2001,Neurology.Feb 27；56(4):445-9)。临床改善通常发生在IVIg输注后的几天内。然而，此类改善通常持续数周，并且需要定期IVIg输注以维持治疗益处。最后，未调查IVIG的长期效果超过6个月(ICE试验(Merkies et al,Neurology.Apr14；72(15):1337-44))。此外，没有关于用这些治疗选项预防轴突变性的数据。
与免疫球蛋白M(IgM)单克隆丙种球蛋白病和针对髓磷脂相关糖蛋白(MAG)的抗体 相关的脱髓鞘性神经病
与免疫球蛋白M单克隆丙种球蛋白病和针对髓磷脂相关糖蛋白(MAG)的抗体相关的脱髓鞘性神经病属于慢性脱髓鞘性多发性神经病的组。它是一种导致可变程度的功能损伤和残疾的慢性进行性病症。
大多数患者具有对称感觉运动多神经病、感觉共济失调、疼痛感觉异常和上肢震颤。疾病在一些患者中可以在多年内缓慢进展，而其它患者形成重大的残疾，这主要是由于感觉异常和共济失调；因此，需要开发有效的治疗。
通过导致髓鞘增大的循环抗MAG抗体或针对外周神经髓鞘的其它抗体的存在来例示IgM M蛋白在多发性神经病中的成因作用。患者呈现出显著的免疫化学概貌，表明自身免疫机制的可能性：单克隆IgM识别碳水化合物MAG表位，其与涉及细胞粘附的许多其它糖缀合物共享，包括髓磷脂的Po糖蛋白、外周髓鞘蛋白、硫酸化鞘脂和其它相关的糖脂。神经检查显示髓磷脂薄层变宽。
除尚未对抗MAG神经病确定治疗启动时机之外，也没有关于最佳治疗策略的共识。免疫疗法和化学疗法可以通过直接抑制或消除B细胞克隆，或通过抑制炎性级联来起作用。(制品安道生(endoxan)和可的松(cortisone))。大多数试验性研究或随机对照试验(RCT)对IgM抗MAG脱髓鞘性神经病的证据不足以推荐任何特异性免疫疗法。认为利妥昔单抗(Rituximab)是有希望的，但似乎它没有真正改善对照试验中的患者状况(Broglio,andLauria(2005).Muscle&Nerve,32(3),378-379；Léger et al,Neurology.2013Jun 11；80(24):2217–2225)。然而，它可以在本发明的上下文中与生物素一起使用。
夏-马-图三氏Ia(CMT Ia)神经病
夏-马-图三氏病1A型(CMT1A)属于一组遗传性、进行性、慢性感觉和运动外周神经病，称为夏-马-图三氏(CMT)病或“遗传性运动和感觉神经病”(HMSN)。CMT1A占CMT患者的50％，估计流行率为5,000之一。CMT1A是绝大多数病例中由涵盖PMP22基因的染色体17p11.2的1.4兆碱基长的重复引起的常染色体显性病症。
CMT1A的典型临床特征包括足和小腿无力和足畸形(最通常是高弓足)，这似乎是由于足的小内在肌的无力。后来在疾病中，无力和肌肉萎缩可以发生在手中，导致运动技能的困难。症状的严重程度在一名患者与另一名，甚至在同一家庭的受影响的成员中是相当可变的。
PMP22编码跨膜外周髓鞘蛋白。PMP22基因的重复导致其过表达和异常许旺细胞(Schwann cell)分化。后果是均匀和弥漫性神经传导减慢和髓鞘形成障碍，最终导致轴突损失和肌萎缩(muscle wasting)。
目前没有批准的CMT1A治疗。支持疗法主要解决疾病症状，如神经性疼痛、虚弱和肢体畸形。它们包括治疗疼痛(抗炎/止痛剂、抗抑郁药或抗惊厥药，用于神经性疼痛)、物理疗法(肌肉强度训练)、职业疗法、矫形装置(包括支具和高顶鞋(high top shoe))和矫形手术。然而，这些治疗不足以限制运动功能的损伤和残疾恶化。已经显示了抗坏血酸(AA)在体外促进髓鞘形成并可能降低PMP22表达。此后，发表了评估1年或2年AA治疗的功效和耐受性的6项临床试验，但在这些试验之任一项中没有观察到临床益处。此外，发表了来自PXT3003(三种已批准化合物：(RS)-巴氯芬、盐酸纳曲酮和D-山梨醇的低剂量组合)的双盲、随机化、安慰剂对照剂量范围2期研究的结果(Attarian et al,Orphanet J Rare Dis.2014Dec18；9:199)。该试验证实了PXT3003的潜在的良好的安全性和耐受性。最高剂量显示效力的初步但一致的证据，在这些成年患者中具有适度的临床益处。
特别地，生物素可以用于改善患者的行走能力。
可以通过生物素治疗的另一种脱髓鞘性神经病是“急性炎性脱髓鞘性神经病”，更称为吉兰-巴雷综合征，其可以损害运动、感觉和自主神经纤维。
该疾病的治疗包括血浆去除术(plasmapheresis)、对血流过滤出抗体、或施用静脉内免疫球蛋白(IVIg)，以中和有害抗体和引起疾病的炎症，以及潜在使用止痛药，因为疼痛在具有吉兰-巴里综合征的人中是常见的。急性期后，为了改善日常生活活动(ADL)，对患者进行康复时，生物素是特别感兴趣的。生物素特别可以帮助恢复一些功能能力或加速此类功能恢复。因此，生物素可以有助于恢复急性期后观察到的残疾。
因此，本发明还涉及生物素，用于其在治疗视神经脊髓炎中的用途。
视神经脊髓炎(NMO)，也称为德维克氏病(Devic’s disease)或德维克氏综合征是由视神经(视神经炎)和脊髓(脊髓炎)的复发性和同时炎症和脱髓鞘组成的异质状态。(来源http://en.wikipedia.org/wiki/Neuromyelitis_optica)。
目前，基于针对AQP4的自身抗体的存在提出了至少两个不同的原因。AQP4+NMO目前被认为是一种自身免疫性疾病(自身免疫性星形细胞病变(astrocytopathy)或自身免疫性星形细胞性离子通道病(channelopathy))，其中个体自身的免疫系统攻击视神经和脊髓的星形胶质细胞。AQP4-变体的原因是未知的。
虽然炎症也可以影响大脑，但损伤与在相关状况多发性硬化症中观察到的损伤不同。脊髓损伤导致腿或臂的不同程度的虚弱或麻痹、感觉丧失(包括失明)和/或膀胱和肠功能障碍。
德维克氏病是一种罕见的疾病，其在几种方式上类似于多发性硬化症(MS)，但不是多发性硬化症变型(Barnett and Sutton,2012,Curr Opin Neurol.Jun；25(3):215-20)，并且需要不同的治疗过程来达到最佳结果。
德维克氏病的主要症状是视力和脊髓功能丧失。视神经炎可以表现为视力损伤，伴有视敏度降低，尽管视野缺损或色觉丧失可以孤立或在正式丧失敏锐度之前发生。脊髓功能障碍可导致肌肉无力、感觉降低、或膀胱和肠道控制丧失。典型的患者具有腿部(轻截瘫)或所有四肢(四肢轻瘫)的急性和严重痉挛性虚弱，具有感觉体征，通常伴有膀胱控制的丧失。
梅奥诊所(Mayo Clinic)在2006年提出了一套修订的德维克氏病诊断标准。新指南要求两个绝对标准加上三个支持标准中的至少两个。
绝对标准：视神经炎和急性脊髓炎
支持标准：脑MRI在疾病发作时不满足MS标准，脊髓MRI具有连续的T2加权信号异常，延伸超出三个或更多个脊椎节段，指示脊髓中相对较大的损伤，NMO-IgG血清阳性状态(NMO-IgG检验检查针对水通道蛋白4抗原的抗体的存在)。
目前，无法治愈德维克氏病，但可以治疗症状。一些患者恢复，但许多患者留下视力和肢体损伤，其可以是严重的。用短时程的高剂量静脉内皮质类固醇，如甲泼尼龙IV治疗发作。血浆去除术可以是发作进展或不响应皮质类固醇治疗时的有效治疗。
对照试验尚未建立用于预防发作的治疗的有效性。许多临床医生同意，需要长期免疫抑制来减少发作的频率和严重程度，而其它人则主张恰恰相反。常用的免疫抑制剂治疗包括硫氢嘌呤(Imuran)加泼尼松(prednisone)、吗替麦考酚酯(mycophenolatemofetil)加泼尼松、利妥昔单抗、米托蒽酮、静脉内免疫球蛋白(IVIG)、和环磷酰胺。单克隆抗体利妥昔单抗正在研究中。在2007年，报告了德维克氏病对乙酸格拉默(glatirameracetate)和低剂量皮质类固醇是响应的。这些治疗可以与生物素组合使用。
生物素可以特别用于改善患者的视力和/或患者肢体的强度。因此，生物素可以用于改善患者的行走能力。
此外，本发明的主题是含有生物素的组合物，用于其在治疗视神经脊髓炎中的用途，以及还有生物素用于生产意图用于治疗视神经脊髓炎的药物的用途。因此，本发明的教导使得可以实施治疗方法，包括对患有视神经脊髓炎的患者施用生物素。因此，本发明还涉及用于治疗患有视神经脊髓炎的患者的方法，包括对所述患者施用生物素的步骤。下面公开生物素的剂量和治疗方案的实例。
可以单独使用或与用于治疗视神经脊髓炎(或其症状)的另一化合物组合使用生物素，施用此类化合物或治疗以对视神经脊髓炎患者带来缓解。
因此，本发明涵盖组合物，其含有生物素以及还有针对视神经脊髓炎的另一种药物，用于在治疗视神经脊髓炎中同时、分开或序贯(随时间展开)使用。
本发明还描述并涉及治疗患有视神经脊髓炎的患者的方法，该方法包括以下步骤：对所述患者提供生物素，和任选地另一种可用于就视神经脊髓炎的症状而言对所述患者提供缓解的药物。
在上面或下面更精确地描述了此类其它化合物、药物或药品。
为了治疗上述疾病，可以如下使用生物素。
生物素优先以治疗有效量施用，所述治疗有效量一般是高剂量的，即以每天至少或约或刚好50mg的剂量。即使没有真正设想最大剂量，后者一般不应超过每天500mg、600mg或700mg。这使得可以观察患者状况的改善和/或停止或减少患者状况恶化。
这样，从业人员可以根据患者的重量来确定剂量。特别地，对患者施用至少等于1mg/kg/天，优选3mg/kg/天，优选5mg/kg/天，或至少等于7.5mg/kg/天，或甚至约10mg/kg/天的剂量。
因此，对患者施用每天50至700mg的生物素，通常每天50-500mg，或每天50-600mg，更优选每天100-300mg，通常每天约300mg。因此，可以施用每天至少或约或刚好50mg，更优选每天至少或约或刚好100mg，或每天至少或约或刚好150mg，或甚至每天至少或约或刚好200或每天至少或约或刚好250mg，或每天至少或约或刚好300mg。
在优选(特别对于易于患者使用的问题)的一个具体实施方案中，生物素是适合于口服施用的形式。因此，这涉及用于口服施用的组合物，该组合物含有至少或约或刚好20mg，优选至少或约或刚好40mg生物素，或甚至至少或约或刚好50mg，至少7或约或刚好5mg，至少或约或刚好100mg，至少或约或刚好150mg或至少或约或刚好250mg生物素。此组合物优选用于药物用途，因此是药物。应当理解，该组合物的每个单位剂量含有至少或约或刚好20mg，优选至少或约或刚好40mg，或甚至至少或约或刚好50mg，至少或约或刚好100mg，至少或约或刚好150mg或至少或约或刚好250mg生物素，作为活性成分。
可以一天一次，或经由多次服用施用生物素的总剂量。特别地，可以通过一天两次或三次服用来服用生物素。优选的是生物素在用餐时间左右服用，以及生物素量对于每次服用是基本上相同的。
应当注意，本文描述的疾病是慢性疾病，随着时间而恶化。因此，优选的是，从长远的角度进行用生物素的治疗，以便最有效并且稳定其将带来的任何改善。因此，优选的是所述用生物素的治疗具有至少3个月的持续时间。甚至优选的是所述用生物素的治疗具有至少6个月的持续时间。如指出，可以尽可能长地延长此类治疗，以便增加由生物素带来的改善并且稳定治疗效果。特别地，所述用生物素的治疗具有至少一年的持续时间。没有设想治疗期限，并且预期患者将服用生物素，只要它是需要的并且将改善或稳定患者的状况。
在一个具体实施方案中，用于口服施用的组合物含有生物素作为唯一活性成分，并且还包含赋形剂，不含任何其它活性成分。
应当理解，赋形剂是指形成配制剂的一部分的任何化合物，其意图作用为简单的支持物，即其意图没有生物活性。
此组合物可以为本领域中已知的任何形式。特别地，它为凝胶胶囊、片剂(任选地薄膜包衣)、丸剂或锭剂的形式。在另一个实施方案中，它为糖浆剂形式。所述糖浆剂含有一定量，使得它含有每单位剂量至少或约或刚好20mg，优选至少或约或刚好40mg，或甚至至少或约或刚好50mg，至少或约或刚好75mg或至少或约或刚好100mg的生物素。此糖浆剂中生物素的浓度取决于期望对患者给予的单位剂量。
本领域技术人员可以使用的赋形剂是本领域中公知的。因此，可以选择滑石(E553b)、微晶纤维素、乳糖、甘露糖、淀粉(特别是玉米淀粉)、硬脂酸镁(E572)和硬脂酸(E570)。此列表不是穷尽的。
当以凝胶胶囊的形式制备此组合物时，优选的赋形剂是微晶纤维素。
当组合物为薄膜包衣片剂的形式时，所述薄膜包衣可以由本领域中已知的任何物质形成，如羟丙甲纤维素(hypromellose)(E464)、乙基纤维素、聚乙二醇(macrogol)、滑石(E553b)、二氧化钛(E171)或氧化铁(E172)。
活性成分也可以是着色的(通过任何可接受的着色剂，如胭脂红)，从而使得可以验证生物素是否在赋形剂中良好分散。
考虑到生物素的血浆半衰期较短(约2小时)的事实，也可以考虑缓慢释放(或缓慢持续)形式。
所述缓慢释放组合物是本领域已知的，并且特别在WO 2011/077239中描述。特别地，所述缓慢释放组合物可包含缓慢释放基质，其包含单独的或与一种或多种活性成分一起的生物素。
在具体的实施方案中，缓慢释放组合物包含允许立即释放的基质，其中所述基质包含单独的或与一种或多种其它活性成分一起的生物素，并且通过释放调节基质或涂层材料实现缓慢释放。
因此，缓慢释放组合物可提供生物素的立即释放和差异(缓慢)释放。
在具体实施方案中，可以通过渗透驱动的释放系统实现缓慢释放。
在另一个实施方案中，缓慢释放组合物包含核心和一个或多个外层，所述核心包含生物素，任选地一种或多种活性成分，和任选地药用赋形剂，其中外层包含一种或多种缓慢释放剂。
在另一方面，生物素可以为允许通过注射施用的形式：这然后涉及可注射组合物，其含有每单位剂量至少或约或刚好20mg，优选至少或约或刚好40mg，或甚至至少或约或刚好50mg，至少或约或刚好75mg，至少或约或刚好100mg，至少或约或刚好150mg或至少或约或刚好250mg的生物素。
可注射组合物可以为含有生物素和还有可接受赋形剂的小瓶的形式。根据所设想的小瓶体积调整生物素的浓度。可以使用改善生物素溶解度的某些赋形剂。
可用于生产可注射组合物的赋形剂是本领域公知的。可以特别提及的是由磷酸二氢钠、碳酸氢钠(E550i)、对羟基苯甲酸甲酯(E218)和对羟基苯甲酸丙酯(E216)组成，其可以以本领域技术人员能够确定的比例一起使用。使用的水是注射用水。优选地，在肌肉内进行注射。它也可以在静脉内进行。
实施例
实施例1-治疗ALS
患有ALS的患者已经用高剂量生物素(100mg，一天三次)治疗，并且显示其残疾的一些稳定化。
这名47岁龄的男性于2013年2月开始表现出ALS症状，言语困难-言语缓慢而含糊。言语困难恶化数月，并且然后患者在2013年夏季开始表现出下肢无力，以及某种腰痛，偶尔扩展到腿。EMG研究公开了具有纤维性颤动电势(fibrillation potential)的弥漫性神经源性变化。记录肌束震颤。右四头肌生检(2013年11月)按报告得出结论为“神经源性萎缩”。CK(肌酸激酶)在350-500次左右间歇性提高。其它外部测试结果为阴性：莱姆(Lyme)血清学、HIV抗体(abs)、ENA、AChR abs、MuSK abs、GM1abs，来自2型营养不良性肌强直的基因检测：阴性。无唾液酸神经节苷脂GM1：仅高于正常上限。PET CT：按报告呈阴性。用造影剂得到的脑MRI：按报告呈阴性。MRI L脊柱：按报告呈阴性。肯尼迪病(Kennedy disease)基因检测为阴性。
患者继续恶化，并且他形成呼吸窘迫，在2015年内必需气管造口术和机械通气。除了他的虚弱外，他具有此阶段时消失的其四肢中的大量肌束震颤。在2015年9月检查时，他具有其臂中的2/5运动力(右侧较弱)和其前臂和手中的3+/5运动力。在他的下肢中：四头肌2/5，髂腰肌0/5，胫骨前肌和腓肠肌2/5至1/5(在两侧)。他的反射在他的上肢中活动过强，但在下肢中缺乏，具有阴性巴宾斯基征(Babinski sign)。
在2015年9月11日开始一天三次用生物素100mg治疗。在该时间时，其它药物涵盖谷胱甘肽、阿奇霉素、Laroscorbine、优甲乐(Euthyrox)、沐舒坦(Mucosolvan)、益生菌剂(Probiotics)、阿米替林(Tryptizol,amitriptyline)40mg、Zoloft 50mg、Doxicycline200mg、再普乐(Zyprexa)7.5mg、Omega 3、维生素E 500mg和利鲁唑50mg。在至少6个月之前引入所有这些药物。
神经病学家、家属和患者注意到3和6个月后肢体无力和吞咽的稳定化，伴有一些微妙的积极改善：下肢肌肉萎缩有一些改善，物理疗法期间运动耐量更好。患者体重略有增加。呼吸能力看起来略有改善：患者在治疗3个月后每天可以关闭医疗呼吸机1小时，并且然后在治疗6个月后每天关闭4小时。值得注意的是，患者在治疗开始时每天24小时依赖呼吸机，因此，可以认为机械通气需求的逐渐减少是呼吸肌强度的显著改善。
实施例2：ALS的动物研究
转基因SOD1(G93A)小鼠是进行如下探索性研究的选择模型：
-小鼠形成类似于ALS的疾病(重量减轻，进行性麻痹)。
-疾病比在其它SOD模型中更早开始(110天对8.5/9个月)并且发展得更快(在5.5个月对14个月中的死亡)。
-同组在疾病进展方面是非常均一的。
提出的概念验证实验：
在SOD1(G93A)小鼠中，关于改善的肌肉强度和体重增加的临床功效评价生物素的效果。
“临床”评估：
-10只转基因SOD(G93A)小鼠
-2组5只小鼠：未处理和生物素处理(定制饮食)
-使用的剂量为约30mg/kg/天，其相当于5至10mg/kg/天的人剂量
-生物素将混合在干食物中
-“临床”检查：首先每周一次或两次，然后每天一次
ο-重量
ο-握力测试(肌肉强度)
-治疗开始：在体重pic时(当小鼠为约110天龄时)
-在大约150天时，未处理的小鼠通常呈现10％体重减轻和35％丧失的肌肉强度
-处理持续到动物死亡(对于未处理的小鼠为约170天)，以评估对存活的影响
-进行组织病理学分析(尼斯尔(Nissl)染色以评估运动神经元、星形胶质化(astrogliosis)、微神经胶质增生(microgliosis)、腰脊髓)
因此，此实例使得可以评价高剂量生物素治疗在临床评分改善和运动神经元死亡减少方面的效果。
此类转基因小鼠是商品化的(特别是来自Jackson Laboratories http://jaxmice.jax.org/strain/002726.html)。
实施例3：使用生物素来治疗慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病
对具有以下的患者可以建立临床试验，用于测定在患有脱髓鞘性多神经病的患者中高剂量生物素对运动和感觉传导的功效和安全性：
-在临床和神经生理学基础上的慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病
-证明的夏-马-图三氏1A的遗传诊断
-抗髓磷脂相关糖蛋白多发性神经病。
纳入参数包括过去3年的电生理参数恶化。
主要端点是在脱髓鞘的四个标准中的至少两个中从基线到第48周的变化：
·运动神经传导速度，
·远端潜伏期，
·F波潜伏期，
·运动神经电位长度，
评估8个神经的那4个参数。在8个调查的神经中的至少3个神经中，对于4个参数中的2个，当与基线值相比最后的数值改善是10％时，认为变化是显著的。
次要端点是ONLS(总体神经病限制量表)、MRC评分、INCAT量表、姿势测定术(Posturometry)、10米行走时间、6分钟行走测试、最小值-最大值绝对不应期、不应性、超常状态(Supernormality)、强度持续时间常数、基强度(见表1)。
次要终点将按从基线到第48周的变化评估。
生物素胶囊
调查药物在于100mg生物素和赋形剂(乳糖、硬脂酸镁、交联羧甲基纤维素钠，二氧化硅)的胶囊
剂量方案
剂量方案是1粒胶囊，一天3次(早晨一次，中午一次，以及晚上一次)(300mg/天)。
实施例4：使用生物素治疗夏-马-图三氏病
用生物素300mg/天治疗两名患有脱髓鞘性夏-马-图三氏(CMT)病的患者。
·一名36岁龄的CMT1a患者用高剂量的生物素(100mg，一天三次)进行治疗。没有引入其它治疗。使用6分钟行走测试临床追踪患者。在治疗9个月后，最大行走距离改善了100米。
·一名31岁龄的具有CMT1E(一种罕见形式的脱髓鞘性CMT，伴有听力丧失)的男性用高剂量生物素(100mg，一天三次)进行治疗。没有引入其它药物。6分钟行走测试在治疗开始时为396米。
ο3个月后，6分钟行走测试得到改善，在515米处。
ο9个月后，6分钟行走测试保持改善，在490米处。
ο12个月后，6分钟行走测试保持改善，在480米处。
ο18个月后，6分钟行走测试保持改善，在483米处。
ο24个月后，6分钟行走测试进一步改善，在580米处。
此患者的6分钟行走测试的结果清楚表明与处理前数值相比的一些改善。
实施例5：使用生物素治疗其它疾病
使用与实施例1和4中所公开的相同种类的方案，生物素可用于治疗视神经脊髓炎。
端点将是视力或运动强度的部分恢复和改善。治疗3名患者，并且通过测量视敏度(VA)和临床检查(包括运动强度测试)每6个月评估。在与运动强度的任何改善相关的至少5个字母的VA改善的情况下，认为结果为阳性。
结果：
·患者1：这名46岁龄男性被诊断患有视神经脊髓炎。2006年发生右视神经炎的第一次发作。这继之以2009年四肢瘫痪发作，具有阳性抗NMO抗体。在生物素治疗开始时，神经学检查显示：左侧视敏度为7/10和右侧“数指”；右上肢肌肉无力为1/5；下肢无力为3/5至4/5。患者不能行走。开始用生物素治疗(100mg，一天三次)。三个月后，患者注意到右手运动有所改善；此类改善在9个月后得到确认，并且患者和神经病学家注意到右下肢的强度更好。在治疗24个月后，报告患者用两个辅助物和物理治疗师的帮助下行走。右侧视敏度略微改善至0.25/10。治疗是耐受得非常好的。
·患者2：这名41岁龄女性在2013年3月被诊断患有视神经脊髓炎，自1994年以来视神经炎有几次发作。引入用生物素的治疗(100mg，一日三次)。在该时间时，用环磷酰胺的每月灌注治疗患者。视敏度为0/10右和9/10左。用生物素治疗4个月后，视敏度为1/10右和6/10左。在治疗18个月后，视敏度为2/10右和8/10左。得出结论，用生物素治疗改善了右侧视敏度。

Claims (20)

1.生物素，用于其在治疗肌萎缩侧索硬化中的用途。
2.生物素，用于其在治疗脱髓鞘性神经病中的用途，其中所述脱髓鞘性神经病在由以下组成的组中选择：与免疫球蛋白M(IgM)单克隆丙种球蛋白病和针对髓磷脂相关糖蛋白(MAG)的抗体相关的脱髓鞘性神经病、典型性慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病、非典型性慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病、夏-马-图三氏Ia病(Charcot Marie ToothIa disease)和吉兰-巴雷综合征。
3.生物素，用于其在治疗视神经脊髓炎中的用途。
4.用于根据权利要求1至3中任一项的用途的生物素，其中对患者施用的生物素的每日量包含于50和700mg之间。
5.用于根据权利要求1至4中任一项的用途的生物素，其中对患者施用的生物素的每日量是至少100mg。
6.用于根据权利要求1至5中任一项的用途的生物素，其中对患者施用的生物素的每日量是至少150mg。
7.用于根据权利要求1至5中任一项的用途的生物素，其中对患者施用的生物素的每日量包含于100mg和300mg之间。
8.用于根据权利要求1至7中任一项的用途的生物素，其特征在于它是适合于口服施用的形式。
9.用于根据权利要求1至8中任一项的用途的生物素，其特征在于它为凝胶胶囊、片剂(任选薄膜包衣的)、锭剂或丸剂的形式。
10.用于根据权利要求1至9中任一项的用途的生物素，其特征在于它为含有生物素和赋形剂，而无任何其它活性成分的组合物形式。
11.用于根据权利要求10的用途的生物素，其特征在于所述赋形剂选自下组：滑石、微晶纤维素、乳糖和甘露糖。
12.用于根据权利要求1至11中任一项的用途的生物素，其特征在于它是适合于注射施用的形式。
13.用于根据权利要求1至12中任一项的用途的生物素，其特征在于它为缓慢释放组合物的形式。
14.用于根据权利要求1至13中任一项的用途的生物素，其中用生物素的所述治疗具有至少3个月的持续时间。
15.用于根据权利要求1至14中任一项的用途的生物素，其中用生物素的所述治疗具有至少6个月的持续时间。
16.用于根据权利要求1至15中任一项的用途的生物素，其中用生物素的所述治疗具有至少1年的持续时间。
17.组合物，所述组合物含有生物素和针对肌萎缩侧索硬化的另一种药物，用于在治疗肌萎缩侧索硬化中同时、分开或序贯(随时间展开)使用。
18.根据权利要求17的组合物，其中所述另一种药物在由以下组成的组中选择：利鲁唑、巴氯芬、安定、苯海索和阿米替林。
19.组合物，所述组合物含有生物素和针对视神经脊髓炎的另一种药物，用于在治疗视神经脊髓炎中同时、分开或序贯(随时间展开)使用。
20.根据权利要求19的组合物，其中所述另一种药物在由以下组成的组中选择：皮质类固醇、血浆去除术、硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯、利妥昔单抗、米托蒽醌、乙酸格拉默、静脉内免疫球蛋白(IVIG)、和环磷酰胺。
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