RS59149B1 - Biotin za lečenje demijelinizacionih neuropatija - Google Patents

Description

Opis

[0001] Pronalazak se odnosi na lečenje demijelinizacijskih neuropatija. Demijelinizacijske neuropatije koje su predmet predmetnog pronalaska su one definisane u patentnim zahtevima.

[0002] Bolesti motornih neurona (MND) su grupa neizlečivih neuroloških poremećaja izazvanih selektivnom degeneracijom motornih neurona. Amiotrofična lateralna skleroza (ALS) ili Lu Gerigova bolest je najreprezentativniji MND kod odraslih sa stopom učestalosti od 2-3 na 100.000 godišnje (Schmitt i dr., 2014). Karakteriše ga progresivna mišićna slabost i atrofija, gubitak gornjih i donjih motornih neurona i smrt koja nastupa 3-5 godina nakon dijagnoze.

[0003] Većina bolesnika s ALS-om je sporadičnog porekla, s nejasnom etiopatologijom. Nekoliko mutacija je povezano sa ALS, posebno u genima koji kodiraju superoksid dismutazu 1 (SOD-1), TAR DNK vezujući protein 43-kDa (TDP-43), stopljen u sarkom (FUS) i hromozom 9, otvoren okvir za čitanje 72 (C9ORF72). Tako je razvijeno nekoliko transgenih modela miševa koji prekomerno eksprimiraju različite mutirane gene, a SOD1 model, prekomerno eksprimiranje mutiranog oblika SOD1 gena, najviše je proučavan u ALS-u.

[0004] Trenutno nema stvarnih zadovoljavajućih tretmana za ALS. Trenutna klinička praksa za pacijente pogođene ALS-om uključuje kombinaciju proaktivne, adjunktivne i simptomatske terapije. Do sada nije nađeno nijedno efikasno terapijsko sredstvo koje bi bitno promenilo tok bolesti ALS-a osim riluzola, pretpostavljenog blokatora oslobađanja glutamata povezanog sa skromno produženim preživljavanjem u proseku od 2-3 meseca (Mitsumoto i dr., 2014, Lancet Neurol. Nov;13(11):1127-38).

[0005] Kao što je naznačeno na Vikipediji, Riluzol može imati veću korist za preživljavanje onih koji imaju napad bulbarije. Takođe produžava vreme pre nego što je osobi potrebna podrška za ventilaciju. Osobe koje ga uzimaju moraju se nadgledati zbog oštećenja jetre (javlja se kod oko 10% ljudi koji uzimaju lek). Odobreno je od strane Uprave za hranu i lekove i preporučuje Nacionalni institut za kliničku izvrsnost. Riluzol ne preokreće oštećenja već učinjena na motornim neuronima.

[0006] Videti (http://en.wikipedia.org/wiki/Amyotrophic_lateral_sclerosis#Management)

[0007] Drugi lekovi se mogu koristiti za smanjenje umora, olakšavanje grčeva u mišićima, kontrolu spastičnosti i smanjenje suvišne pljuvačke i sluzi. Takođe su dostupni i lekovi koji pomažu pacijentima koji pate od bola, depresije, poremećaja spavanja, disfagije i opstipacije. Baklofen i diazepam često se propisuju za kontrolu spastičnosti izazvane ALS-om, a triheksifenidil ili amitriptilin mogu se propisati kada osobe sa ALS-om počnu da gutaju pljuvačku.

[0008] Međutim, kao što je iznad navedeno, iako su ovi lekovi korisni za lečenje nekih simptoma ALS, oni neće pomoći da se zaustavi ili vrati tok bolesti.

[0009] Biotin (ili vitamin H) je sveprisutni vitamin rastvorljiv u vodi koji se prirodno nalazi u mnogim namirnicama, kao što su iznutrice, jaja i određeno povrće. Kod sisara, biotin deluje kao kofaktor za četiri metaboličke karboksilaze uključene u nekoliko ključnih koraka energetskog metabolizma, uključujući piruvat karboksilazu (neoglukogenezu), 3-metilkrotonil CoA i propionil CoA karboksilaze (katabolizam određenih aminokiselina koje snabdevaju Krebsov ciklus intermedijarnim metabolitima) i acetil CoA karboksilaza (sinteza masnih kiselina).

[0010] Stoga, mehanizam delovanja biotina može se posmatrati kao pojačavač stvaranja moždane energije (ATP).

[0011] WO 2011/124571 opisuje upotrebu biotina u velikoj dozi (reda od 100 do 600 mg/dan) za lečenje oštećenja vida, posebno onog koje se odnosi na optičku atrofiju. Treba napomenuti da su oštećenja vida zapravo opisana u ovoj patentnoj prijavi simptomi koji se odnose na određenu leukoencefalopatiju, tj. uključenost bele materije mozga. Ovaj dokument ne opisuje niti sugeriše da se biotin može koristiti za lečenje ALS-a.

[0012] WO 2014/016003 opisuje upotrebu biotina u velikoj dozi (reda od 100 do 600 mg/dan) za lečenje multiple skleroze (MS), moždanog udara i X-vezane adrenoleukodistrofije (X-ALD), naročito adrenomijeloneuropatije (AMN).

[0013] WO 2014/177286 pruža dokaze da je biotin koristan za lečenje AMN-a.

[0014] U kontekstu predmetnog obelodanjivanja, predlaže se upotreba biotina, naročito u velikim dozama, kako bi se poboljšalo stanje pacijenata koji pate od ALS-a.

[0015] Činjenica da biotin može biti koristan za lečenje ALS-a i da u konačnici može ograničiti evoluciju bolesti, pa čak i povratiti neke njene simptome, posebno je nova i iznenađujuća, čak i s obzirom na rezultate dobijene kada se pacijenti sa MS-om leče biotinom. Iako su ALS i MS neurološka oboljenja koja imaju mnogo svojstava, njihovi uzroci, simptomi i prognoze su veoma različiti.

[0016] Kao što je ukazano na http://www.healthline.com/health/multiple-sclerosis/ms-vs-als, neke od razlika između ove dve bolesti su:

• MS se može klasifikovati kao autoimuna bolest. Autoimune bolesti nastaju kada imuni sistem greškom napadne normalne, zdrave delove tela kao da su strani i opasni. U slučaju MS-a, telo pogreši mijelin - zaštitni omotač koji oblaže spoljašnjost nerava - za napadača i pokušava da ga uništi. ALS nije autoimuna bolest, a njegov uzrok nije poznat.

• MS cilja i napada mijelin u procesu koji se zove demijelinizacija, ometajući nerve u njihovoj dobroj funkciji. ALS, s druge strane, prvo napada nerve. Kod ALS-a proces demijelinizacije počinje kasnije, nakon što su nervi počeli da umiru. Skeniranje magnetnom rezonancom (MRI) može otkriti demijelinizaciju. Lekari mogu da koriste MRI rezultate kako bi razlikovali dva stanja.

• Prema Nacionalnom institutu za neurološke poremećaje i moždani udar, na kraju će svi pojedinci s ALS-om postati nesposobni da hodaju, stoje ili se kreću bez pomoći. Takođe mogu da nastanu velike poteškoće u gutanju i žvakanju. Na kraju, ALS je fatalan. Izgledi nisu toliko jasni kod MS-a. Simptomi MS mogu se pojavljivati i odlaziti, zavisno od vrsti MS-a. Pacijent može doživeti napad i tada simptomi nestaju danima, nedeljama, čak i godinama. Napredak MS se razlikuje od osobe do osobe. Međutim, napreduje tokom mnogo dužeg vremena od ALS-a i retko je kobno.

[0017] Ukratko, progresija, lečenje i prognoze za ALS i MS su veoma različite.

[0018] Ovo obelodanjivanje se stoga odnosi na biotin za njegovu upotrebu u lečenju lateralne amiotrofične skleroze.

[0019] Takođe su predmet obelodanjivanja sastavi koji sadrže biotin za njihovu upotrebu u lečenju lateralne amiotrofične skleroze, kao i upotreba biotina za proizvodnju ili proizvodnju leka namenjenog lečenju amiotrofične lateralne skleroze. Saznanja o ovom obelodanjivanju omogućavaju primenu postupaka lečenja koji uključuju davanje biotina pacijentima koji pate od lateralne amiotrofične skleroze. Obelodanjivanje se, takođe, odnosi na postupak lečenja pacijenta koji pati od amiotrofične lateralne skleroze, koji obuhvata korak primene biotina navedenom pacijentu. Primeri doziranja biotina i režima lečenja opisani su u nastavku.

[0020] Biotin se može koristiti sam ili u kombinaciji sa drugim jedinjenjem koje se koristi za lečenje amiotrofične lateralne skleroze (ili njegovih simptoma, pošto je iznad naznačeno da trenutno ne postoji lek koji dovodi do poboljšanja pacijentovog stanja), takvo jedinjenje, poput riluzola, baklofena, diazepam triheksifenidila ili amitriptilina, koji se primenjuju kako bi se olakšalo pacijentu sa amiotrofičnom lateralnom sklerozom.

[0021] Obelodanjivanje stoga obuhvata sastav koji sadrži biotin i takođe drugi lek protiv amiotrofične lateralne skleroze, za istovremeno, odvojeno ili sekvencijalno (rašireno tokom vremena) primenu u lečenju amiotrofične bočne skleroze.

[0022] Obelodanjivanje takođe opisuje i odnosi se na postupak lečenja pacijenta obolelog od amiotrofične lateralne skleroze, koji obuhvata korake obezbeđivanja biotina pomenutom pacijentu, i opciono (ali poželjno) drugi lek koji je koristan za pružanje olakšavanja navedenim pacijentima u vezi sa simptomima amiotrofične lateralne skleroze.

[0023] Biotin se može naročito upotrebiti za stabilizaciju slabosti udova i/ili gutanja i/ili pružiti određenu korekciju mišićne atrofije u donjim ekstremitetima, posebno procenjenu boljom tolerancijom vežbanja tokom fizičke terapije.

[0024] Tretman biotinom takođe može dovesti do povećanja težine pacijenta i/ili se može koristiti za poboljšanje respiratornih kapaciteta pacijenta.

[0025] Biotin se takođe može koristiti u visokim dozama za lečenje drugih bolesti, naročito demijelinizirajućih neuropatija, naročito perifernih neuropatija. Pronalazak se prema tome odnosi na biotin za njegovu upotrebu u lečenju demijelinizacione neuropatije, naročito periferne neuropatije.

[0026] Takođe predmet predmetnog pronalaska su sastavi koji sadrže biotin za njegovu upotrebu u lečenju demijelinizacijske neuropatije, naročito periferne neuropatije, a takođe i upotreba biotina za proizvodnju (proizvodnju) leka namenjenog za lečenje demijelinizacijske neuropatije, naročito periferna neuropatija. Učenja iz predmetnog pronalaska omogućavaju primenu sastava za davanje biotina pacijentima koji pate od demijelinizirajuće neuropatije, naročito periferne neuropatije. Pronalazak se, takođe, odnosi na preparat za lečenje pacijenta koji pati od demijelinizacione neuropatije, naročito periferne neuropatije, koji sadrži korak primene biotina navedenom pacijentu. Primeri doziranja biotina i režima lečenja opisani su u nastavku.

[0027] Biotin se može koristiti sam ili u kombinaciji sa drugim jedinjenjem koje se koristi za lečenje demijelinizacijske neuropatije (ili njegovih simptoma), a takvo jedinjenje ili tretman se primenjuju kako bi se olakšalo pacijentu sa demijelinizacionom neuropatijom.

[0028] Pronalazak obuhvata, dakle, sastav koji sadrži biotin i takođe drugi lek protiv demijelinizacione neuropatije, za istovremenu, odvojenu ili sekvencijalnu (raspoređeno tokom vremena) upotrebu u lečenju demijelinizacijske neuropatije.

[0029] Pronalazak takođe opisuje i odnosi se na preparat za lečenje pacijenta obolelog od demijelinizacione neuropatije, koji sadrži korake za obezbeđivanje biotina pomenutom pacijentu, i opciono (poželjno) drugi lek koji je koristan za pružanje olakšavanja navedenim pacijentima u vezi sa simptomima demijelinizacione neuropatije.

[0030] Ova druga jedinjenja, lek ili lekovi su preciznije opisani u daljem tekstu.

[0031] Takva demijelinizaciona neuropatija može biti hronična inflamatorna demijelinizaciona poliradikuloneuropatija.

[0032] Naročito, takva demijelinizaciona neuropatija može biti tipična hronična inflamatorna demijelinizaciona poliradikuloneuropatija.

[0033] Alternativno, takva demijelinizaciona neuropatija može biti atipična hronična inflamatorna demijelinizaciona poliradikuloneuropatija.

[0034] Takva demijelinizaciona neuropatija može biti demijelinizaciona neuropatija povezana sa imunoglobulinom M monoklonskom gamopatijom i antitelom protiv glikoproteina povezanih sa mijelinom (MAG).

[0035] Takva demijelinizaciona neuropatija može biti bolest Šarko-Mari-Tuta la (CMT la).

Hronična inflamatorna demijelinizaciona poliradikuloneuropatija (CIDP)

[0036] Hronična inflamatorna demijelinizaciona poliradikuloneuropatija (CIDP) je stečena paralitična bolest koja pogađa periferne živce i uzrokovana demijelinizacijskim procesom.

[0037] CIDP je retka bolest. Različite epidemiološke studije pokazuju da prevalenca može varirati od 1.24/100000 do 8.9/100000. Zbog nejasnoća u dijagnozi CIDP-a, prava rasprostranjenost bolesti može se potceniti ili preceniti. Etiologija CIDP-a je nepoznata čak i ako se retki slučajevi mogu povezati sa različitim stanjima, kao što su dijabetes melitus, sarkoidoza, diseminovani eritematozni lupus, idiopatska monoklonska gamopatija.

[0038] Hronična inflamatorna demijelinizaciona polineuropatija (CIDP) je imunološka neuropatija. Trenutni dijagnostički kriterijumi uglavnom se zasnivaju na kliničkim i neurofiziološkim parametrima koji mogu pomoći u razlikovanju CIDP-a od drugih neuropatija, uključujući hroničnu idiopatsku aksonsku polineuropatiju, dijabetičke polineuropatije i amiotrofičnu lateralnu sklerozu. Najnovija preporuka Evropske federacije neuroloških društava omogućava razliku između definitivnih, verovatnih i mogućih dijagnoza CIDP-a zasnovanih na kliničkim dijagnostičkim kriterijumima tipičnog CIDP-a i atipičnog CIDP-a (J Peripher Nerv Syst.2010 Mar;15(1):1-9). Tipični CIDP karakteriše hronično progresivna, stepenasta ili ponavljajuća simetrična proksimalna i distalna slabost i senzorna disfunkcija svih ekstremiteta, koji se razvijaju tokom najmanje 2 meseca; mogu biti zahvaćeni kranijalni nervi; i odsutni ili smanjeni tetivni refleksi u svim ekstremitetima.

[0039] Atipični CIDP može imati normalne reflekse tetiva u pogođenim udovima: pretežno distalni (distalno stečeni demijelinizacioni simetrični, DADS) ili asimetrični (multifokalni stečeni demijelinizacioni senzorni i motorički neuropatija (MADSAM), sindrom Levis-Sumner) ili fokalni (npr., upletanje brahijalnog ili lumbosakralnog pleksusa ili jednog ili više perifernih nerava u jednom gornjem ili donjem udu); ili čisti motor; ili čisti senzorni (uključujući hroničnu imuno-senzornu poliradikulopatiju koji utiče na centralni proces primarnog senzornog neurona) neurološki deficit.

[0040] Vremenski kurs može se okarakterisati subakutnim ili akutnim početkom, kursom koji se ponavlja ili je progresivan. Dugoročna prognoza pacijenata sa CIDP-om nije tako dobra nakon pet godina, a 39% pacijenata i dalje zahteva imuno lečenje, a 13% sa teškim invaliditetom (Kuwabara 2006, J Neurol Neurosurg Psychiatry. Jan;77(1):66-70). Prognoza CIDP-a povezana je sa aksonskim gubitkom sekundarnim upalom demijelinizacijom (Hughes i dr., 2006, J Peripher Nerv Syst. Mar;11(1):30-46).

[0041] Različiti mehanizmi mogu biti od značaja za CIDP, uključujući prisustvo auto-antitela, inflamatornih medijatora (faktor nekroze tumora alfa, interleukin 1, matriks metaloproteinaze 2 i 9, frakcije komplementa, hemokini), proliferacija limfocita, modulacija Fcg RII/Fcγ RIII na makrofagama. Bez obzira na mehanizme koji su uključeni, posledice uključuju promenu živčane ekscitabilnosti usled demijelinizacije, smanjenje funkcije Na+/K+ATPase pumpe, intraaksonalno Na+ nakupljanje povezano sa energetskim neuspehom, što vodi procesu aksonske degeneracije u inflamatornim demijelinizacionim procesima (Stys and Waxman, 1994, Muscle Nerve. Sep;17(9):969-74; Bechtold and Smith, 2005, J Neurol Sci. Jun 15;233(1-2):27-35).

[0042] Kortikosteroidi, razmena plazme i intravenski (IV) imunoglobulin (IVIg) pokazali su efikasnost u kontrolisanim ispitivanjima. Ova jedinjenja se mogu upotrebiti u kombinaciji sa biotinom. Izbor terapije zavisi od više faktora, uključujući ozbiljnost bolesti, prateće bolesti, profil štetnih efekata, potencijalne interakcije lekova, venski pristup, rizike povezane sa starenjem i troškove lečenja. Kortikosteroidi se razmatraju kao opcija lečenja prve ili druge linije i već duže vreme se koriste za lečenje CIDP-a. Obično se započinje dozom od 1 mg/kg sa suženjem nakon nekoliko meseci, prema kliničkom odgovoru. IVIg se široko koristi u lečenju CIDP-a. Lečenje intravenskim imunoglobulinom (IVIgs) može pružiti značajne kliničke koristi kod više od 60% CIDP pacijenata (Vermeulen i dr., 1993, J Neurol Neurosurg Psychiatry. Jan;56(1):36-9; Hahn i dr., 1996, Brain. Aug;119 (Pt 4):1067-77; Mendell i dr., 2001, Neurology. Feb 27;56(4):445-9). Kliničko poboljšanje se često dogodi u roku od nekoliko dana nakon infuzije IVIg. Međutim, takvo poboljšanje obično traje nekoliko nedelja i potrebne su periodične infuzije IVIg da bi se održala terapijska korist. Konačno, dugoročni efekat IVIG-a nije istraživan više od 6 meseci (ispitivanje ICE (Merkies i dr, Neurology. Apr 14;72(15): 1337-44)). Štaviše, ne postoje podaci o sprečavanju aksonske degeneracije ovim opcijama lečenja.

Demijelinizirajuća neuropatija povezana sa monoklonskom gamopatijom imunoglobulina M (IgM) i antitela protiv glikoproteina povezanih sa mijelinom (MAG)

[0043] Polineuropatija povezana sa IgM monoklonskom gamopatijom i antitela protiv glikoproteina povezanih sa mijelinom (MAG) spada u grupu hroničnih demijelinizacionih polineuropatija. To je hronični progresivni poremećaj koji dovodi do promenljivog stepena funkcionalnog oštećenja i invalidnosti.

[0044] Većina pacijenata ima simetričnu senzimotornu polineuropatiju, senzornu ataksiju, bolnu paresteziju i tremor gornjih udova. Bolest može polako napredovati tokom mnogih godina kod nekih bolesnika, dok kod drugih se razvija značajna invalidnost, uglavnom zbog distezije i ataksije; stoga postoji potreba za razvijanjem efikasnih tretmana.

[0045] Uzročna uloga proteina IgM M u polineuropatiji ilustruje prisustvo cirkulišućih MAG antitela ili drugih antitela usmerenih na mijelinski omotač perifernih nerava koji dovode do povećanja mijelinskog omotača. Pacijenti prisutni sa upečatljivim imunohemijskim profilom, što sugeriše mogućnost autoimunog mehanizma: monoklonski IgM prepoznaje MAG epitop ugljenog hidrata, koji se deli sa brojnim drugim glikokonjugatima koji učestvuju u adheziji ćelije, uključujući Po glikoprotein mijelina, periferni mijelinski protein, sulfatirani sfingolipidi i druge srodne glikolipide. Pregled nerva pokazuje širenje mijelinskih lamela.

[0046] Ne postoji konsenzus oko najbolje strategije lečenja, osim što vreme za početak lečenja nije utvrđeno za anti-MAG neuropatiju. Imunoterapija i hemoterapija mogu delovati direktnim suzbijanjem ili eliminacijom B ćelijskog klona ili suzbijanjem inflamatorne kaskade. (članak endoksan i kortizon). Nema dovoljno dokaza iz većine pilot studija ili nasumičnih kontrolisanih ispitivanja (RCT) o IgM anti-MAG demijelinizacijskoj neuropatiji da bi se preporučila bilo koja određena imunoterapija. Rituksimab se smatrao obećavajućim, ali čini se da zaista nije poboljšao stanje pacijenata u kontrolisanom ispitivanju (Broglio, and Lauria (2005). Muscle & Nerve, 32(3), 378-379; Léger i dr, Neurology.2013 Jun 11; 80(24): 2217-2225). Međutim, on se može koristiti zajedno sa biotinom u kontekstu predmetnog pronalaska.

Charcot Marie Tooth la (CMT la) neuropatija

[0047] Charcot-Marie-Tooth bolest tipa 1A (CMT1A) spada u grupu naslednih, progresivnih, hroničnih senzornih i motornih perifernih neuropatija koje se nazivaju Charcot-Marie-Tooth (CMT) bolest ili kao "nasledna motorna i senzorna neuropatija" (HMSN). Na CMT1A otpada 50% pacijenata sa CMT-om, sa procenjenom prevalencijom od 1 na 5,000. CMT1A je autosomno dominantni poremećaj koji je u velikoj većini slučajeva prouzrokovan duplikacijom hromozoma 17p11.2, dužine 1.4 megabaze, obuhvatajući gen PMP22.

[0048] Tipična klinička obeležja CMT1A uključuju slabost stopala i potkolenica i deformacije stopala (najčešće pes cavus), za koje se čini da nastaju usled slabosti malih unutrašnjih mišića stopala. Kasnije se u rukama mogu javiti slabost i atrofija mišića, što ima za posledicu teškoće sa sitnim motoričkim sposobnostima. Težina simptoma je prilično različita od jednog do drugog pacijenta, pa čak i među pogođenim članovima iste porodice.

[0049] PMP22 kodira transmembranski periferni protein mijelina. Umnožavanje gena PMP22 rezultira njegovom prekomernom ekspresijom i nenormalnom diferencijacijom Švanovih ćelija. Posledice su usporavanje homogene i difuzne nervne provodljivosti i dismijelinacija, što na kraju vodi do gubitka aksona i gubitka mišića.

[0050] Trenutno nema odobrenog lečenja za CMT1A. Potporne terapije uglavnom se bave simptomima bolesti poput neuropatskih bolova, slabosti i deformiteta udova. Oni uključuju lečenje bola (anti-inflamatorni/analgetici, antidepresivi ili antikonvulzivi za neuropatsku bol), fizioterapiju (trening snage za mišiće), radnu terapiju, ortopedske uređaje (uključujući narukvice i visoke cipele) i ortopedsku hirurgiju. Međutim, ovi tretmani nisu dovoljni da ograniče oštećenje motoričke funkcije i pogoršanje invalidnosti. Pokazalo se da askorbinska kiselina (AA) pospešuje mijelinizaciju in vitro i da može smanjiti ekspresiju PMP22. Nakon toga objavljeno je šest kliničkih ispitivanja kojima se procenjuje efikasnost i podnošljivost jednogodišnjeg ili dvogodišnjeg lečenja AA, ali ni kod jednog od ovih ispitivanja nije primećena klinička korist. Pored toga, rezultati dvostruko slepog, randomizovanog, placebo-

1

kontrolisanog ispitivanja faze 2 doze PXT3003 (kombinacija male doze tri već odobrena jedinjenja: Objavljeni su (RS)-baklofen, naltrekson hidrohlorid i D-sorbitol) (Attarian i dr, Orphanet J Rare Dis.2014 Dec 18;9:199). Ovo ispitivanje potvrdilo je potencijalnu dobru sigurnost i podnošljivost PXT3003. Najveća doza pokazala je preliminarne, ali konzistentne dokaze o efikasnosti, sa skromnom kliničkom koristi kod ovih odraslih pacijenata.

[0051] Naročito se biotin može koristiti za poboljšanje sposobnosti hodanja pacijenata.

[0052] Druga demijelinizaciona neuropatija koja se može lečiti biotinom je „akutna inflamatorna demijelinizaciona neuropatija“, poznatija kao Giljen-Bareov sindrom, koji može oštetiti motorna, senzorna i autonomna nervna vlakna.

[0053] Tretmani ove bolesti uključuju plazmaferezu, filtriranje antitela iz krvotoka ili primenu intravenskih imunoglobulina (IVIg), kako bi se neutralizovala štetna antitela i inflamacija koja izaziva bolest, kao i potencijalna upotreba lekova protiv bolova jer je bol uobičajen kod ljudi sa Giljen-Bareovim sindromom. Biotin je od posebnog interesa nakon akutne faze, kada se pacijentima sprovodi rehabilitacija, u cilju poboljšanja aktivnosti svakodnevnog života (ADL). Biotin može naročito da pomogne oporaviti neke funkcionalne sposobnosti ili ubrzati takav funkcionalni oporavak. Biotin tako može pomoći u vraćanju oštećenja koja su uočena nakon akutne faze.

[0054] Predmetno obelodanjivanje se takođe odnosi na biotin za njegovu upotrebu u lečenju neuromijelitis optike.

[0055] Neuromijelitis optika (NMO), takođe poznata kao Devikova bolest ili Devikov sindrom, je heterogeno stanje koje se sastoji od ponavljajuće i istovremeno inflamacije i demijelinizacije optičkog nerva (optički neuritis) i kičmene moždine (mijelitis). (izvor http://en.wikipedia.org/wiki/Neuromyelitis_optica).

[0056] Trenutno se predlažu najmanje dva različita uzroka zasnovana na prisustvu autoantitela protiv AQP4. AKP4+ NMO se trenutno smatra autoimunom bolešću (autoimuna astrocitopatija ili autoimuna astrocitna kanalopatija) u kojoj čovekov sopstveni imuni sistem napada astrocite optičkih nerava i kičmene moždine. Uzrok varijanti AQP4 nije poznat.

[0057] Iako inflamacija može uticati i na mozak, lezije su drugačije od onih koje su opažene u povezanom stanju, multiple sklerozi. Lezije kičmene moždine dovode do različitog stepena slabosti ili paralize u nogama ili rukama, gubitka osećaja (uključujući slepoću) i/ili disfunkcije mokraćnog creva i creva.

[0058] Devikova bolest je redak poremećaj koji na više načina podseća na multiplu sklerozu (MS), ali nije varijanta multiple skleroze (Barnett and Sutton, 2012, Curr Opin Neurol.

Jun;25(3):215-20), i zahteva drugačiji kurs lečenja za optimalne rezultate.

[0059] Glavni simptomi Devikove bolesti su gubitak vida i funkcija kičmene moždine.

Optički neuritis može se manifestovati kao oštećenje vida sa smanjenom oštrinom vida, mada se oštećenja vidnog polja ili gubitak vida u boji mogu pojaviti izolovano ili pre formalnog gubitka oštrine. Disfunkcija kičmene moždine može dovesti do slabosti mišića, smanjenog osećaja ili gubitka kontrole bešike i creva. Tipični pacijent ima akutnu i ozbiljnu spastičku slabost nogu (parapareza) ili sva četiri udova (kvadriparezu) sa senzornim znacima, često praćen gubitkom kontrole mokraćne bešike. Klinika Mayo je predložila revidirani skup kriterijuma za dijagnozu Devikove bolesti 2006. godine. Nove smernice zahtevaju dva apsolutna kriterijuma plus najmanje dva od tri podržavajuća kriterijuma.

Apsolutni kriterijumi: Optički neuritis i akutni mijelitis

[0060] Podržavajući kriterijumi: MRI mozga koji ne ispunjava kriterijume za MS kod pojave bolesti, MRI kičmene moždine sa neprekidnom T2-ponderiranom signalom signala koja se proteže na tri ili više vertebralnih segmenata, što ukazuje na relativno veliku leziju u kičmenoj moždini, NMO-IgG seropozitivni status (NMO-IgG test proverava postojanje antitela protiv antigena akvaporin 4).

[0061] Trenutno ne postoji lek za Devikovu bolest, ali simptomi se mogu lečiti. Neki se pacijenti oporavljaju, ali mnogi su ostali sa oštećenjem vida i udova, što može biti ozbiljno. Napadi se leče kratkim kursom intravenskih kortikosteroida visoke doze, kao što je metilprednizolon IV. Plazmafereza može biti efikasan tretman kada napadi napreduju ili ne reaguju na lečenje kortikosteroidima.

[0062] Nijednim kontrolisanim ispitivanjima nije utvrđena efikasnost tretmana za sprečavanje napada. Mnogi kliničari se slažu da je za smanjenje učestalosti i težine napada potrebna dugotrajna imunosupresija, dok drugi tvrde sasvim suprotno. Često korišćeni tretmani imunosupresivima uključuju azatioprin (Imuran) plus prednizon, mofetil mikofenolat plus prednizon, rituksimab, mitoksantron, intravenski imunoglobulin (IVIG) i ciklofosfamid Monoklonalno antitelo rituksimab se proučava. Izveštava se da je Devikova bolest 2007. godine reagovala na glatiramer acetat i na kortikosteroide u malim dozama. Ovi tretmani se mogu koristiti u kombinaciji sa biotinom. Biotin se može naročito koristiti za poboljšanje oštrine vida pacijenata i/ili snage pacijentovih udova. Biotin se na taj način može koristiti za poboljšanje hodanja kod pacijenata.

[0063] Takođe su predmet obelodanjivanja sastavi koji sadrže biotin za njihovu upotrebu u lečenju neuromijelitis optike, kao i upotreba biotina za proizvodnju leka namenjenog za lečenje neuromijelitisa optike. Saznanja o ovom obelodanjivanju omogućavaju primenu postupaka lečenja koji uključuju davanje biotina pacijentima koji pate od neuromijelitisa optike. Obelodanjivanje se, takođe, odnosi na postupak lečenja pacijenta koji pati od neuromijelitisa optike, koji obuhvata korak primene biotina navedenom pacijentu. Primeri doziranja biotina i režima lečenja opisani su u nastavku.

[0064] Biotin se može koristiti sam ili u kombinaciji sa drugim jedinjenjem koje se koristi za lečenje neuromijelitisa optike (ili njegovih simptoma), a takvo jedinjenje ili tretman se primenjuju kako bi se olakšalo pacijentu sa neuromijelitisom optike.

[0065] Obelodanjivanje stoga obuhvata sastav koji sadrži biotin i takođe drugi lek protiv neuromijelitis optike, za istovremeno, odvojeno ili sekvencijalno (raspoređeno tokom vremena) primenu u lečenju neuromijelitisa optike.

[0066] Obelodanjivanje takođe opisuje i odnosi se na postupak lečenja pacijenta obolelog od neuromijelitis optike, koji obuhvata korake obezbeđivanja biotina pomenutom pacijentu, i opciono drugi lek koji je koristan za pružanje olakšavanja navedenim pacijentima u vezi sa simptomima pomenute neuromijelitis optike.

[0067] Ova druga jedinjenja, lek ili lekovi su preciznije opisani iznad ili ispod.

[0068] Za lečenje iznad navedenih bolesti, biotin se može koristiti na sledeći način.

1

[0069] Biotin se preferirano daje u terapeutski efikasnoj količini, koja je generalno velika doza, tj. u dozi od najmanje ili približno ili tačno 50 mg dnevno. Čak i ako maksimalna doza zaista nije predviđena, poslednja ne bi trebalo da prelazi 500 mg, 600 mg ili 700 mg dnevno. To omogućava posmatranje poboljšanja stanja pacijenta i/ili zaustavljanje ili smanjenje pogoršanja stanja pacijenta.

Na taj način lekar može odrediti dozu u skladu sa težinom pacijenta. Konkretno, doza najmanje jednaka 1 mg/kg/dan, poželjno 3 mg/kg/dan, poželjno 5 mg/kg/dan, ili najmanje jednaka 7.5 mg/kg/dan, ili čak oko 10 mg/kg/dan, daje se pacijentu.

Između 50 i 700 mg biotina dnevno se daje pacijentima, uglavnom između 50 i 500 mg dnevno, ili između 50 i 600 mg dnevno, poželjnije između 100 i 300 mg dnevno, uglavnom oko 300 mg dnevno. Na taj način se može davati najmanje ili približno ili tačno 50 mg dnevno, poželjnije najmanje ili približno 100 mg dnevno, ili najmanje ili približno 150 mg dnevno, ili čak najmanje ili približno ili tačno 200 ili najmanje ili približno 250 mg dnevno, ili barem ili približno 300 mg dnevno.

[0070] U jednom konkretnom otelotvorenju koja je poželjna (posebno za probleme jednostavne upotrebe od strane pacijenta), biotin je u obliku pogodnom za oralnu upotrebu. Ovo obuhvata sastav za oralnu primenu, koja će sadržati najmanje ili približno ili tačno 20 mg, poželjno najmanje ili približno ili tačno 40 mg biotina, ili čak najmanje ili približno ili tačno 50 mg, najmanje 7 ili oko ili tačno 5 mg, najmanje ili približno ili tačno 100 mg, najmanje ili približno ili tačno 150 mg ili najmanje ili približno ili tačno 250 mg biotina. Ovaj sastav je pogodan za farmaceutsku upotrebu, te je stoga lek. Razume se da svaka jedinična doza ovog sastava sadrži najmanje ili oko ili tačno 20 mg, poželjno najmanje ili približno ili tačno 40 mg, ili čak najmanje ili približno ili tačno 50 mg, najmanje ili približno ili tačno 100 mg, najmanje ili približno ili tačno 150 mg ili najmanje ili približno ili tačno 250 mg biotina, kao aktivnog sastojka.

[0071] Ukupna doza biotina može se davati jednom dnevno, bez višestrukog uzimanja. Biotin se naročito može uzimati dva do tri dana dnevno. Poželjno je kada se biotin uzima oko obroka i kada je količina biotina u osnovi ista za svako uzimanje.

[0072] Treba napomenuti da su ovde opisane bolesti hronične bolesti, a vremenom se pogoršavaju. Zbog toga je poželjnije da se tretman biotinom vrši na duži rok, kako bi bio najefikasniji i stabilizovao bilo koja poboljšanja koja će doneti. Shodno tome, poželjno je da navedeni tretman biotinom traje najmanje 3 meseca. Čak je poželjno je da navedeni tretman biotinom traje najmanje 6 meseca. Kao što je ukazano, takav tretman može se produžiti što je duže moguće kako bi se povećalo poboljšanje koje donosi biotin i stabilizovali terapeutski efekti. Naročito, pomenuto lečenje biotinom traje najmanje godinu dana. Ne postoji predviđeni termin za lečenje i očekuje se da će pacijent uzimati biotin onoliko koliko je potrebno i da će poboljšati ili stabilizovati stanje pacijenta.

[0073] U jednom određenom otelotvorenju, ovaj sastav za oralnu primenu sadrži biotin kao jedini aktivni sastojak, kao i pomoćne sastojke, bez bilo kojeg drugog aktivnog sastojka.

[0074] Pod ekscipijensom treba podrazumevati svako jedinjenje koje čini deo formulacije koja treba da deluje kao jednostavan oslonac, tj. koja nije namenjena da ima biološku aktivnost.

[0075] Ovaj sastav može biti u bilo kojem obliku koji je poznat u stanju tehnike. Konkretno, u obliku je gel kapsula, tableta (opciono filmom obloženih), tableta ili pastila. U drugim otelotvorenjima, u obliku je sirupa. Spomenuti sirup sadrži takvu količinu da sadrži najmanje ili približno ili tačno 20 mg, poželjno najmanje ili približno ili tačno 40 mg, ili čak najmanje ili približno ili tačno 50 mg, najmanje ili približno ili tačno 75 mg ili najmanje ili oko ili tačno 100 mg biotina po jedinici doze. Koncentracija biotina u ovom sirupu zavisi od jedinične doze koju treba dati pacijentu.

[0076] Ekscipijensi koji mogu koristiti stručnjaci su dobro poznati u stanju tehnike. Talk (E553b), mikrokristalna celuloza, laktoza, manoza, skrob (posebno kukuruzni skrob), magnezijum stearat (E572) i stearinska kiselina (E570) mogu se izabrati. Ovaj spisak nije iscrpan.

[0077] Kada se ovaj preparat priprema u obliku gel kapsula, poželjni ekscipijens je mikrokristalna celuloza.

[0078] Kada je sastav u obliku filmom obložene tablete, pomenuti film-obloga može da se formira od bilo koje supstance poznate u oblasti tehnike, kao što su hipromeloza (E464), etilceluloza, makrogol, talk (E553b) titan-dioksid (E171) ili gvožđe oksid (E172).

1

[0079] Aktivni sastojak takođe može biti obojen (bilo kojim prihvatljivim bojenjem, kao što je kohineal), čime se omogućava provera da li je biotin dobro dispergovan u ekscipijensu.

[0080] Oblik sporog oslobađanja (ili sporo zadržavanje) takođe se može predvideti s obzirom na činjenicu da je polu-raspad biotina u plazmi kratak (oko 2 sata).

Navedeni sastav sa sporim oslobađanjem su poznate u struci i posebno su opisane u WO 2011/077239. Naročito, pomenuti sastavi sa sporim oslobađanjem mogu sadržati matricu sa sporim oslobađanjem koja sadrži sam biotin ili sa jednim ili više aktivnih sastojaka.

U specifičnom otelotvorenju, sastav za sporo oslobađanje sadrži matricu koja omogućava trenutno oslobađanje, pri čemu navedena matrica sadrži sam biotin ili sa jednim ili više drugih aktivnih sastojaka, a sporo oslobađanje se postiže matricom ili prevlakom koja modifikuje oslobađanje.

Prema tome, sastav sa sporim oslobađanjem može da obezbedi trenutno oslobađanje i različito (sporo) oslobađanje biotina.

U određenom otelotvorenju može se postići sporo oslobađanje putem osmotski pokretanog sistema otpuštanja.

U drugom otelotvorenju, sastav za sporo oslobađanje sadrži jezgro koje sadrži biotin, opciono jedan ili više aktivnih sastojaka i opciono farmaceutski pomoćni sastojak (sastojke) i jedan ili više spoljnih slojeva, pri čemu spoljni slojevi sadrže jedno ili više sredstava za sporo oslobađanje.

[0081] U drugom aspektu, biotin može biti u obliku koji omogućava davanje injekcijama: ovo onda uključuje injekcioni sastav koji sadrži najmanje ili oko ili tačno 20 mg, poželjno najmanje ili približno ili tačno 40 mg, ili čak najmanje ili približno ili tačno 50 mg, najmanje ili približno ili tačno 75 mg, najmanje ili oko ili tačno 100 mg, najmanje ili približno ili tačno 150 mg ili najmanje ili oko ili tačno 250 mg biotina po jedinici doze.

[0082] Ovaj injekcioni sastav može biti u obliku bočice koja sadrži biotin, a takođe je prihvatljivi ekscipijens. Koncentracija biotina podešava se prema predviđenoj zapremini bočice. Mogu se koristiti određeni ekscipijensi koji poboljšavaju rastvorljivost u biotinu.

[0083] Ekscipijensi koje se mogu koristiti za proizvodnju sastava za injekcije su dobro poznati u stanju tehnike. Posebno se mogu pomenuti natrijum-dihidrogenfosfat, natrijum bikarbonat (E550i), metil-para-hidroksibenzoat (E218) i propil-para-hidroksibenzoat (E216),

1

koji se mogu koristiti zajedno u proporcijama koje stručni stručnjaci mogu da odrede. Voda koja se koristi je voda za ubrizgavanje. Injekcija se poželjno vrši intramuskularno. Takođe se može izvesti intravenski.

Primeri

Referentni primer 1 - Lečenje ALS-a

[0084] Pacijent koji boluje od ALS-a lečen je biotinom u visokim dozama (100 mg tri puta dnevno) i pokazao je neku stabilizaciju svoje invalidnosti.

[0085] Ovaj 47-godišnjak počeo je da pokazuje simptome ALS-a u februaru 2013. sa poteškoćama u govoru - sporim i nerazgovetnim govorom. Govor se teško pogoršavao nekoliko meseci, a zatim je pacijent počeo ispoljavati slabost donjih udova u leto 2013. godine, zajedno sa nekim bolovima u donjim leđima koji su povremeno zahvatali i noge. EMG ispitivanje otkrilo je difuzne neurogene promene sa fibrilacijskim potencijalima.

Zabeležene su fascikulacije. Biopsija desnog kvadricepsa (novembra 2013.) zaključena je "neurogenom atrofijom" po izveštaju. CK (kreatin kinaza) je povremeno povišena oko 350-500. Ostali rezultati spoljašnjih testova bili su negativni: Serologija lajma, HIV antitela (abs), ENA, AChR abs, MuSK abs, GM1 abs, genski test iz miotonske distrofije tipa 2: negativan. Asialoganglioside GM1: malo iznad gornje granice normale. PET CT: negativno po izveštaju. MRI mozga sa kontrastom: negativno po izveštaju. MRI L-kičma: negativno po izveštaju. Genski test za Kenedijevu bolest bio je negativan.

[0086] Pacijent se nastavio pogoršavati i razvio je respiratorne tegobe što je zahtevalo traheostomiju i mehaničku ventilaciju tokom 2015. godine. Pored svoje slabosti, imao je i mnogo fascikliranja u svoja 4 udova koja su u ovoj fazi nestala. Kada je pregledan septembra 2015. godine, imao je 2/5 motorne snage u rukama (slabiji sa desne strane) i 3+/5 u podlakticama i rukama. U donjim ekstremitetima: Kuadriceps 2/5, Iliopsoas 0/5, Tibialis anterior i Gastrocnemius 2/5 do 1/5 bilateralno. Njegovi refleksi su bili hiperaktivni na gornjim ekstremitetima, ali su nedostajali u donjim ekstremitetima sa negativnim Babinskijevim znakom.

[0087] Lečenje 100 mg biotina tri puta na dan počelo je 11. septembra 2015. U to vreme su drugi lekovi obuhvatali glutation, azitromicin, laroskorbin, eutiroks, mukosolvan, probiotike, triptizol (amitriptilin) 40 mg, zoloft 50 mg, doksiciklin 200 mg, zyprexa 7.5 mg, omega 3,

1

vitamin E 500 mg i riluzo. Svi ovi lekovi uvedeni su najmanje 6 meseci pre.

[0088] Neurolog, porodica i pacijent primetili su stabilizaciju slabosti udova i gutanje posle 3 i 6 meseci, uz nešto suptilno pozitivno poboljšanje: došlo je do određenog poboljšanja mišićne atrofije u donjim ekstremitetima uz bolju toleranciju vežbanja tokom fizikalne terapije. Težina pacijenta se lagano povećala. Čini se da se respiratorni kapacitet neznatno poboljšao: pacijent je mogao isključiti medicinski ventilator na jedan sat dnevno posle 3 meseca lečenja, a zatim na 4 sata dnevno posle 6 meseci lečenja. Primetno je da su pacijenti bili zavisni od ventilatora 24 sata dnevno na početku lečenja, pa se progresivno smanjenje potrebe za mehaničkom ventilacijom može smatrati značajnim poboljšanjem snage disajnih mišića.

Referentni primer 2: Ispitivanja na životinjama za ALS

[0089] Transgeni SODl (G93A) miševi su model izbora za izvođenje takvog istraživačkog ispitivanja kao što je:

• Miševi razvijaju bolest sličnu ALS-u (gubitak težine, progresivna paraliza).

• Bolest počinje pre (110 dana u odnosu na 8.5/9 meseci) i razvija se brže (smrt za 5.5 meseci u odnosu na 14 meseci) nego kod ostalih SOD modela.

• Kohorte su vrlo homogene u pogledu napredovanja bolesti.

Predloženi eksperiment dokaza o konceptu:

[0090] Učinak biotina procenjen je na SOD1 (G93A) miševima u pogledu kliničke efikasnosti u smislu poboljšane mišićne snage i povećanja telesne težine.

"Klinička" evaluacija:

[0091]

• 10 transgenski SOD(G93A) miševi

• 2 grupe od po 5 miševa: neobrađen i tretiran biotinom (prilagođena ishrana)

• Doza koja se koristi biće oko 30 mg/kg/dan, što je ekvivalentno ljudskoj dozi od 5 do 10 mg/kg/dan

• Biotin će se mešati u suvoj hrani

• "Klinički" pregled: prvo ili dva puta nedeljno, a zatim jednom dnevno

∘ Težina

∘ Grip test (mišićna snaga)

1

• Početak lečenja: na težini pic (kada su miševi stari oko 110 dana)

• Otprilike oko 150 dana, ne-lečeni miševi uglavnom pokazuju gubitak telesne težine od 10% i mišićnu snagu od 35%

• Lečenje se nastavlja do smrti životinja (oko 170 dana za ne-lečene miševe), da bi se procenio uticaj na preživljavanje

• Obavljaju se histopatološke analize (Nissl bojenje kako bi se procenio broj motoneurona, astroglioza, mikroglioza, lumbalna kičmena moždina)

[0092] Shodno tome, ovaj primer omogućava da se proceni efekat tretmana biotinom u velikim dozama u smislu poboljšanja kliničkih rezultata i smanjenja smrti od motornog neurona.

[0093] Takvi transgeni miševi su komercijalno dostupni (posebno od Jackson Laboratories http://jaxmice.jax.org/strain/002726.html).

Primer 3: Upotreba biotina za lečenje hronične inflamatorne demijelinizacione polineuropatije

[0094] Može se uspostaviti kliničko ispitivanje za utvrđivanje efikasnosti i sigurnosti na motoričkom i senzornom sprovođenju biotina u visokim dozama, kod pacijenata koji pate od demijelinizacionih polineuropatija kod pacijenata sa:

• hroničnom inflamacijom demijelinizacionom polineuropatijom, i na kliničkoj i na neurofiziološkoj osnovi

• dokazanom genetskom dijagnozom Charcot-Marie-Tooth 1A

• polineuropatijom povezanom sa anti-mijelinom.

[0095] Parametar uključivanja uključuje pogoršanje elektrofizioloških parametara u poslednje 3 godine.

[0096] Primarna krajnja tačka je promena od početne do 48. nedelje u najmanje dva od četiri kriterijuma demijelinizacije:

• brzina provodljivosti motornog nerva,

• distalna latenca,

• Latenca F talasa,

• dužina potencijala motornog nerva,

Za ova 4 parametra procenjuje se 8 nerava. Promena se smatra značajnom kada je posljednja

1

vrednost poboljšana za 10% u odnosu na osnovnu vrednost za 2 od 4 parametra u najmanje 3 nerva od 8 istraženih nerava.

[0097] Sekundarne krajnje tačke su promene od početne do 48 nedelje u ONLS-u (Opšta skala ograničenja neuropatije), MRC ocena, INCAT skala, Posturometrija, vreme hodanja od 10 metara, test hodanja 6 minuta, Minimalni apsolutni refraktarni period, Refraktarnost, Supernormalnost, Vremenska konstanta trajanja snage, Reobaza (videti tabelu 1).

Sekundarne krajnje tačke ocenjivaće se na osnovu promena od početne do 48. nedelje.

Kapsule biotina

[0098] Lek koji se ispituje sastoji se iz kapsula od 100 mg biotina i ekscipijenasa (laktoza, magnezijum stearat, kroskarmeloza natrijum, silikon)

Režim doziranja

[0099] Režim doziranja je jedna kapsula tri puta dnevno (jedna ujutru, jedna u podne i jedna uveče) (300 mg/dan).

Primer 4: Upotreba biotina za lečenje bolesti Charcot Marie Tooth

[0100] Dva pacijenta sa demijelinizacionom bolešću Charcot Marie Tooth (CMT) lečena su biotinom 300 mg/dan.

• Pacijent sa CMT1a star 36 godina lečen je visokim dozama biotina (100 mg tri puta dnevno). Nije uvedeno drugo lečenje. Pacijentkinja je klinički praćena testom hodanja od 6 minuta. Posle 9 meseci lečenja maksimalna udaljenost hoda poboljšana je za 100 metara.

• Muškarac star 31 godinu sa CMT1E (redak oblik demijelinizacionog CMT-a sa gubitkom sluha) lečen je biotinom u visokim dozama (100 mg tri puta dnevno). Nije uveden drugi lek. Test od 6 minuta hoda bio je na 396 metara od početka lečenja. ∘ Nakon 3 meseca, test hodanja od 6 minuta je poboljšan na 515 metara.

∘ Nakon 9 meseca, test hodanja od 6 minuta je ostao poboljšan na 490 metara.

∘ Nakon 12 meseca, test hodanja od 6 minuta je ostao poboljšan na 480 metara.

∘ Nakon 18 meseca, test hodanja od 6 minuta je ostao poboljšan na 483 metara.

∘ Nakon 24 meseca, test hodanja od 6 minuta se dodatno poboljšao na 580 metara. Rezultati ispitivanja od 6 minuta hoda kod ovog pacijenta jasno su pokazali određeno poboljšanje u odnosu na vrednost pre lečenja.

2

Primer 5: Upotreba biotina za lečenje drugih bolesti

[0101] Biotin se može koristiti za lečenje neuromijelitis optike, koristeći isti režim režima kao što je opisano u primerima 1 i 4.

[0102] Krajnja tačka bi bila delimično oporavak i poboljšanje vida ili motoričke snage. Tri pacijenta će se lečiti i ocenjivati u proseku 6 meseci merenjem oštrine vida (VA) i kliničkim pregledom, uključujući ispitivanje motoričke snage. Rezultati će se smatrati pozitivnim u slučaju poboljšanja VA za najmanje 5 slova povezanih sa bilo kojim poboljšanjem motoričke snage.

Rezultati:

[0103]

• Pacijent 1: ovom 46-godišnjaku dijagnostifikovan Neuromijelitis optike. Prva epizoda neuritisa desne optike dogodila se 2006. godine. Nakon toga je usledio napad tetraplegije 2009. godine sa pozitivnim anti-NMO antitelima. U vreme početka lečenja biotinom, neurološki pregled je pokazao: oštrina vida na 7/10 levo i "broji prste na desnoj strani"; mišićna slabost na gornjem ekstremitetu na 1/5; slabost donjih ekstremiteta na 3/5 do 4/5. Pacijent nije mogao hodati. Započelo je lečenje biotinom (100 mg tri puta dnevno). Nakon tri meseca, pacijent je primetio određeno poboljšanje pokreta desne ruke; ovo poboljšanje je potvrđeno nakon 9 meseci i pacijent i neurolog su primetili bolju snagu u desnom donjem udu. Nakon 24 meseca lečenja, pacijentu je prijavljeno da hoda sa dva pomagala i uz pomoć fizikalnog terapeuta. Oštrina vida sa desne strane neznatno je poboljšana na 0.25/10. Tretman se vrlo dobro podnosio.

• Pacijent 2: ovoj 41-godišnjakinji dijagnostikovan je neuromijelitis optike u martu 2013. sa nekoliko epizoda optičkog neuritisa od 1994. Uvedeno je lečenje biotinom (100 mg tri puta dnevno). U to vreme pacijent je lečen mesečnim perfuzijama ciklofosfamida. Oštrina vida je bila 0/10 desno, a 9/10 levo. Nakon 4 meseca lečenja biotinom, oštrina vida je bila 1/10 desno, a 6/10 levo. Posle 18 meseci lečenja, oštrina vida je bila 2/10 desno, a 8/10 levo. Zaključeno je da je tretman biotinom poboljšao pravu vidnu oštrinu.

Claims (17)

Patentni zahtevi

1. Biotin za upotrebu u lečenju demijelinizacione neuropatije, pri čemu je navedena demijelinizaciona neuropatija izabrana iz grupe koja se sastoji iz demijelinizacione neuropatije povezane sa imunoglobulinom M (IgM) monoklonske gamapatije i antitela protiv glikoproteina povezanog sa mijelinom (MAG), tipične hronične inflamatorne demijelinizacione poliradikuloneuropatije, atipične hronične inflamatorne demijelinizacione poliradikuloneuropatije, bolesti Charcot Marie Tooth i Giljan Barovog sindroma.

2. Biotin za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, gde dnevna količina biotina koja se daje pacijentu iznosi između 50 i 700 mg.

3. Biotin za upotrebu prema patentnom zahtevu 1 ili 2, gde dnevna količina biotina koja se daje pacijentu iznosi 100 mg.

4. Biotin za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva od 1 do 3, gde dnevna količina biotina koja se daje pacijentu iznosi 150 mg.

5. Biotin za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva od 1 do 3, gde dnevna količina biotina koja se daje pacijentu iznosi između 100 mg i 300 mg.

6. Biotin za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva od 1 do 5, naznačen time što je u obliku sastava pogodnog za oralnu primenu.

7. Biotin za upotrebu prema patentnom zahtevu 6, gde jedinična doza smeše sadrži najmanje 20 mg biotina.

8. Biotin za upotrebu prema patentnom zahtevu 6 ili 7, gde jedinična doza smeše sadrži najmanje 50 mg biotina.

9. Biotin za upotrebu prema bilo kojem od patentnih zahteva 6 do 7, gde jedinična doza smeše sadrži 100 mg biotina.

10. Biotin za upotrebu prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 9, naznačen time da je u obliku gel kapsula, tableta (opciono filmom obloženih), pastila ili pilula.

11. Biotin za upotrebu prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 10, naznačen time da je u obliku sastava koji sadrži biotin i ekscipijense, bez bilo kojeg drugog aktivnog sastojka.

12. Biotin za upotrebu prema patentnom zahtevu 11, naznačen time što su ekscipijensi izabrani iz grupe koja se sastoji iz talka, mikrokristalne celuloze, laktoze i manoze.

13. Biotin za upotrebu prema kojim od patentnih zahteva 1 do 5, naznačen time što je oblik pogodan za davanje injekcijom.

14. Biotin za upotrebu prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 13, naznačen time što je u obliku sastava sa sporim otpuštanjem.

15. Biotin za upotrebu prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 14, pri čemu navedeni tretman biotinom traje najmanje 3 meseca.

16. Biotin za upotrebu prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 15, pri čemu navedeni tretman biotinom traje najmanje 6 meseca.

17. Biotin za upotrebu prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 16, pri čemu navedeni tretman biotinom traje najmanje jednu godinu.

Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5