CN112386632A - 一种治疗原发性痛经的组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种治疗原发性痛经的组合物，主要由如下重量份数的原材料制成：玫瑰花1～3份，沙棘1～3份。该组合物通过调节与原发性痛经相关的PGF2α、PGE2、E2和P水平，对原发性痛经具有明显的治疗作用，安全性极高，可长期服用。

Description

一种治疗原发性痛经的组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种治疗原发性痛经的天然植物组合物及其制备方法。

背景技术

痛经分为原发性痛经和继发性痛经两类。原发性是生殖器官无器质性病变的痛经，初潮后1-2年在行经前或经期痛经出现下腹部疼痛、坠胀，伴有腰酸或其他不适，症状严重者甚至呕吐、晕厥等；发病率占痛经的90％以上；继发性痛经是由盆腔器质性疾病(子宫肌瘤、子宫内膜异位症等)导致的痛经，常伴有腹胀、下腹坠、牵引痛等。据调查全球接近80％的女性均患有不同程度的痛经，青春期女生原发性痛经的发病率持续增长达69％-84％，对生活和工作质量有很大的影响。

原发性痛经的病因目前尚不明确，现代医学普遍认为其与内分泌因素、钙离子水平、体质因素、心理、生活习惯等因素有关。在与原发性痛经相关的内分泌因素中，前列腺素(prostaglandins，PGs)与原发性痛经关系密切。在非妊娠子宫，子宫内膜合成的PGs主要有PGE2和PGF2α。PGF2α能引起子宫平滑肌的痉挛收缩，引起痛经；PGE 2能抑制子宫平滑肌的自发活动，使非妊娠子宫松弛。报道证实，痛经患者子宫内膜及经血中PGF2α的浓度显著高于正常妇女，痛经越严重的妇女体内的PGF2α/PGE2的比值越高，降低PGF2α水平可在一定程度上缓解疼痛。雌激素(包括雌二醇E2和雌酮E1)及孕激素(孕酮P)主要在卵巢合成分泌，痛经妇女体内雌激素水平异常升高。E2含量升高可间接促进月经前期子宫内膜PGF2α的合成与释放，致子宫缺血或血管痉挛造成痛经，而孕酮(P)能拮抗E2的这一作用，同时P含量升高能抑制PGF2α的产生，缓解子宫平滑肌痉挛及镇痛物质的合成与释放，缓解痛经程度。

西医临床治疗药物主要以非甾体抗炎药为主，口服避孕药、钙离子拮抗药和β受体激动药也可用来缓解症状。但这些药物都有不同程度的不良反应和临床应用局限性，且有文献报道常规治疗约有20％～25％的失败率，因此，有必要开发不良反应小，更有效的治疗原发性痛经的药物。

发明内容

本发明的目的在于提供一种治疗痛经，尤其是原发性痛经的纯天然植物组合物，其主要由一定比例的玫瑰花提取物和沙棘提取物制成。经小鼠痛经模型实验考察，该植物组合物能显著减少痛数，延长扭体潜伏期，调节模型小鼠子宫组织中PGF2α、PGE2、E2和P的含量，具有有效改善小鼠原发性痛经的作用，可作为治疗和预防痛经，尤其是原发性痛经的药品或保健品。

具体地，本发明提供以下技术方案：

一种治疗痛经的植物组合物，主要由以下重量配比的原材料制成：玫瑰花1～3份，沙棘1～3份。

优选地，所述植物组合物主要由如下重量配比的原材料制成：玫瑰花1～3份，沙棘1份；更优选地，玫瑰花2份，沙棘1份。

本发明还提供上述植物组合物的制备方法。

在一种实施方式中，将上述玫瑰花和沙棘(例如饮片)，粉碎，混合后制成袋泡茶，或代茶饮。

在另一种实施方式中，将上述玫瑰花和沙棘，分别用适当的溶媒提取，浓缩，制成浸膏提取物，按比例混合即得。所述提取液可浓缩至例如，含生药1g/ml。

所述溶媒选自水、乙醇、水-乙醇混合物等，优选地所述溶媒为水。

在一种具体的示范性实施方式中，所述方法包括步骤：

1)将所述玫瑰花和沙棘分别粉碎，用溶媒浸泡后提取，过滤，提取液合并，浓缩，得到玫瑰花提取物和沙棘提取物；

2)取步骤1)的玫瑰花提取物和沙棘提取物，按所述配比混合，获得所述植物组合物；

其中步骤1)中，所述溶媒选自水、乙醇或其混合物，优选地为水或浓度为5％～95％的乙醇。所述溶媒的用量为玫瑰花或沙棘重量的4～20倍；优选地，所述溶媒的用量为玫瑰花或沙棘重量的8～10倍。所述提取温度为30～100℃。所述提取的次数可以为1～4次，每次提取时间为0.5～2小时。所述浓缩可以是将提取液浓缩至含生药1g/ml。

本发明进一步提供一种药物组合物，包含上述植物组合物以及药学上可接受的任意辅料。所述辅料可以是任意常规辅料，包括但不限于：甜味剂、稳定剂、抗氧剂、添加剂、矫味剂和/或着色剂等。

所述药物组合物可以制成各种剂型的药品或保健品。优选为口服制剂。口服剂型包括固体剂型和液体剂型，固体剂型包括但不限于片剂(包括糖包衣片剂)、胶囊(包括硬胶囊、软胶囊)、丸剂、颗粒剂、粉剂、糊剂、锭剂、茶剂、固体饮料、压片糖果、口香糖等；优选的固体剂型为颗粒剂、片剂、胶囊。液体剂型包括但不限于口服液、糖浆、液体饮料等，优选的液体剂型为口服液。其配制通过用于生产上述各种剂型的常规方法来进行。

本发明还提供上述植物组合物或药物组合物在用于治疗痛经中的用途，可以用于制备治疗痛经的药品或保健品。优选地所述痛经为原发性痛经。

本发明的组合物在小鼠痛经模型试验中，显示出意想不到的显著效果，即使是本发明组合物的低剂量组，也具有明显的作用，且部分实验指标优于已上市的中药类阳性对照药。同时，本发明组合物采用药食同源天然成分，在治疗原发性痛经的同时，还能补充对人体有益的各种维生素、氨基酸、微量元素、黄酮、抗氧化物等活性物质，充分满足现代女性对产品的要求。

具体实施方式

玫瑰花为蔷薇科植物重瓣红玫瑰Rose rugosa cv.Plena的干燥花蕾。甘、微苦，温。归肝、脾经。行气解郁，和血，止痛。用于肝胃气痛，食少呕恶，月经不凋，跌扑伤痛(《中国药典》2015年版)。玫瑰花含有丰富的营养物质，如维生素A、B、C，其中维生素C的含量最丰富，含有蛋白质、脂肪、碳水化合物、可溶性糖、生物碱和人体必需的常量、微量元素，以及十多种氨基酸。玫瑰花水提取物富含没食子酸，鞣花酸等植物多酚成分，一般含量为干重的8％-12％。玫瑰花中的抗氧化活性成分，能较强清除体内过量自由基，起到美容养颜、通经活络、软化血管等作用，对于心脑血管、高血压、心脏病及妇科有显著疗效。

沙棘系蒙古族、藏族习用药材。为胡颓子科植物沙棘Hippophae thamnoides L.的干燥成熟果实。酸、涩，温。归脾、胃、肺、心经。止咳祛痰，消食化滞，活血散瘀。用于咳嗽痰多，消化不良，食积腹痛，瘀血经闭，跌扑瘀肿(《中国药典》2015版)。沙棘是我国卫生部1988年颁布的药食两用的植物之一，含有多种维生素、脂肪酸、微量元素、黄酮、抗氧化物等活性物质及人体所需的各种氨基酸，含有丰富的天然维生素C，具有广泛的保健作用，享有“维生素宝库”及“神果奇树”等美称。沙棘具有抗心肌缺血、抗心律失常、抑制血栓形成、降血糖、提高免疫、抗氧化、抗肿瘤、抗过敏、抑菌等药理作用。

通过以下实施例进一步理解本发明的特点和优点，应理解的是，所述实施例仅为示例说明的目的，而不以任何方式对本发明的保护范围进行限制。

实验材料及来源：

小鼠：昆明雌鼠，SPF级，体重(20±2)g，购于扬州大学比较医学中心，动物合格证号：201917102，许可证号：SCXK(苏)2017-0007。

玫瑰花：重瓣红玫瑰Rose rugosa cv.Plena，产地：山东平阴

沙棘：沙棘Hippophae thamnoides L.，产地：内蒙

补佳乐(戊酸雌二醇片)：规格：1mg/片，拜耳医药保健有限公司广州分公司产品，批号：20171038；

催产素：缩宫素注射液，南京新百药业有限公司，规格：1mL:10IU，批号：21811012

阿司匹林肠溶片：拜耳医药保健有限公司，批号：BJ43649，规格0.1g/片；

桂枝茯苓胶囊：：江苏康缘药业股份有限公司，规格：0.31g/粒，批号：181130。

实施例1本发明的组合物的制备

取玫瑰花1kg，粉碎成粗粉，加10kg水煮沸提取1小时，过滤，浓缩，浓缩物再加8kg水，煮沸提取1小时，过滤。合并提取液，浓缩至生药1g/ml，得到玫瑰花提取物。

取沙棘果实1kg，粉碎成粗粉，加10kg水煮沸提取1小时，过滤，浓缩，浓缩物再加8kg水，煮沸提取1小时，过滤。合并提取液，浓缩至生药1g/ml，得到沙棘提取物。

将玫瑰花提取物和沙棘提取物按下列重量配比混合制成本发明的组合物。

实施例2本发明组合物对原发性痛经模型小鼠的影响

造模

采用补佳乐(戊酸雌二醇片)(0.5mg/kg)联合催产素(2IU/只)建立原发性痛经模型，连续给药11天，诱发扭体反应，动物出现扭体反应标明模型成功(扭体反应即腹部内凹、躯干与后肢伸长、臀部高起)。

分组

选用雌性小鼠，昆明种，SPF级，分为：空白组，模型组，上述实施例1制备的组合物1组、组合物2组、组合物3组，组合物4组，组合物5组，动物只数见下表。

给药

采用补佳乐(0.50mg/kg)联合催产素(2IU/只)建立原发性痛经模型，连续给药11天，第11天末次灌胃补佳乐后1小时再腹腔注射催产素。本发明5个组合物组的剂量5.50g生药/kg，空白组和模型组以等体积0.5％CMC-Na混悬液连续灌胃11天。

观察指标

第12天末次灌胃补佳乐后1小时再腹腔注射催产素2IU/只(0.2ml)，诱发扭体反应，空白组小鼠腹腔注射生理盐水0.2ml/只。观察并记录小鼠发生扭体反应的潜伏期以及ip催产素后的小鼠扭体次数，计算子宫收缩抑制率。

统计学方法

实验数据均用Mean±SEM表示，使用GraphPad Prism统计软件进行分析，两组间比较采用t检验。多组间比较采用单因素方差分析(One-Way ANOVA)，*P<0.05表示差异具有统计学意义。

实验结果见下表1。

表1

结果显示，与模型组比较，本发明的组合物对原发性痛经模型小鼠的扭体次数均有不同程度的减少，对模型小鼠子宫收缩均有一定程度的抑制。其中，五个组合物组中，组合物3的扭体次数和扭体潜伏期与模型组相比均有明显差异(*P<0.05)，抑制率也很高(仅次于组合物1)，综合考虑三个指标，组合物3的效果更好。

实施例3本发明的组合物3对原发性痛经模型小鼠的影响

造模

采用补佳乐(0.5mg/kg)联合催产素(2IU/只)建立原发性痛经模型，连续给药11天，诱发扭体反应，动物出现扭体反应标明模型成功(扭体反应即腹部内凹、躯干与后肢伸长、臀部高起)。

分组

选用雌性小鼠70只，昆明种，SPF级，分为：空白组、模型组、阿司匹林组、桂枝茯苓组、组合物3低剂量组、组合物3中剂量组、组合物3高剂量组共7组、每组10只。

给药

采用补佳乐(0.50mg/kg)联合催产素(2IU/只)建立原发性痛经模型，连续给药11天，第11天末次灌胃补佳乐后1小时再腹腔注射催产素。阿司匹林组0.36g/kg，桂枝茯苓组0.54g胶囊内容物/kg(相当于2.1g生药/kg)，上述实施例1中组合物3组的三个剂量分为1.38g生药/kg、2.75g生药/kg和5.50g生药/kg，空白组和模型组以等体积0.5％CMC-Na混悬液连续灌胃11天。

观察指标

第12天末次灌胃补佳乐后1小时再腹腔注射催产素2IU/只(0.2ml)，诱发扭体反应，空白组小鼠腹腔注射生理盐水0.2ml/只。行为学指标观测完毕后，处死动物。剥离小鼠子宫，将子宫组织匀浆，取上清液，采用ELISA法测定小鼠子宫组织内PGF2α(前列腺素F2α)、E2(雌二醇)、PGE2(前列腺素E2)、P(孕酮)含量。

统计学方法

实验数据均用Mean±SEM表示，使用GraphPad Prism统计软件进行分析，两组间比较采用t检验。多组间比较采用单因素方差分析(One-Way ANOVA)，*P<0.05表示差异具有统计学意义，**P<0.01，***P<0.001。

实验结果

对原发性痛经模型小鼠扭体次数和扭体潜伏期的影响结果见表2。

表2

结果显示，与模型组比较，本发明组合物3的低剂量组、中剂量组和高剂量组小鼠扭体次数明显减少(p<0.01，p<0.001，p<0.001)，扭体潜伏期明显变长(p<0.01，p<0.001，p<0.01)，抑制率分别为56.48％、70.69％和72.22％。本发明组合物3的低剂量组，在模型小鼠扭体次数、扭体潜伏期各项指标上，与模型组相比有显著性差异(P<0.01)，与桂枝茯苓组结果相当或稍好；在抑制率上优于桂枝茯苓组。本发明组合物3的中剂量组和高剂量组在模型小鼠扭体次数、扭体潜伏期和抑制率各项指标上，明显优于桂枝茯苓组。

对原发性痛经模型小鼠子宫组织中PGF2α、PGE2含量的影响结果见表3。

表3

结果显示，与正常组比较，模型组小鼠子宫组织中PGF2α含量显著升高(p<0.001)、PGE2含量明显降低(p<0.05)；与模型组比较，本发明的组合物3低剂量组、中剂量组和高剂量组的小鼠子宫组织中PGF2α含量显著降低(p<0.01，p<0.01，p<0.001)、PGE2含量显著升高(p<0.01，p<0.01，p<0.001)，组合物3高剂量组在对模型小鼠子宫组织中PGF2α、PGE2含量影响上，与桂枝茯苓组相当。

对原发性痛经模型小鼠子宫组织中E2和P含量的影响结果见表4。

表4

结果显示，与正常组比较，模型组小鼠子宫组织中E2含量显著升高(p<0.001)、P含量明显降低(p<0.05)；与模型组比较，本发明组合物3中剂量组和高剂量组子宫组织中E2含量明显降低(分别为p<0.05，p<0.01)，高剂量组P含量明显升高(p<0.01)。本发明的组合物3高剂量组在对模型小鼠子宫组织中E2含量影响上，与桂枝茯苓组相当；在对模型小鼠子宫组织中P含量影响上，优于桂枝茯苓组。

实施例4本发明的玫瑰花沙棘组合物袋泡茶的制备

原料用量：玫瑰花2500g，沙棘2500g。

制备方法：将玫瑰花、沙棘分别粉碎成粗粉，过40目筛，混合均匀，灭菌，干燥，装袋，制成袋泡茶1000袋。

实施例5本发明的玫瑰花沙棘组合物固体饮料的制备

原料用量：玫瑰花5000g，沙棘5000g，红糖8000g。

制备方法：将玫瑰花、沙棘分别粉碎，混合，用8倍量的水浸泡1小时，然后于温度100℃，提取2次，每次提取时间为1小时，分离药渣与药液，将药液合并，常压加热浓缩成稠浸膏，然后加入红糖，加热搅拌至起砂，浇入模具中，冷却成型，制成玫瑰花沙棘红糖固体饮料1000块。

实施例6本发明的玫瑰花沙棘组合物颗粒剂的制备

原料用量：玫瑰花2500g，沙棘2500g，蔗糖1800g，淀粉200g。

制备方法：将玫瑰花、沙棘分别粉碎，混合，用8倍量的水浸泡1小时，然后于温度100℃，提取2次，每次提取时间为1小时，分离药渣与药液，将药液合并，常压加热浓缩成稠浸膏，然后加入蔗糖、淀粉混合均匀，12目筛制粒；将制得的颗粒于50℃干燥4小时，14目筛整粒，制成颗粒1000袋。

实施例7本发明的玫瑰花沙棘组合物口服液的制备

原料用量：玫瑰花1250g，沙棘1250g，单糖浆500ml。

制备方法：将玫瑰花、沙棘分别粉碎，混合，用8倍量的水浸泡1小时，然后于温度100℃，提取2次，每次提取时间为1小时，分离药渣与药液，将药液合并，常压加热浓缩成浸膏，然后加入单糖浆，浓缩至10000ml，搅匀，灌装、灭菌，制成口服液1000支。

本发明的含有沙棘与玫瑰花的植物组合物，采用药食同源的天然成分，不但安全性高，且治疗痛经的效果显著优于现有的同类中药。该组合物还能补充对人体有益的各种维生素、氨基酸、微量元素、黄酮等活性物质，满足现代女性日常生活的需求。

本领域技术人员在本发明的基础上，可以对原材料的比例进行适当调节，和/或增加其他组分或添加剂，如蔗糖、淀粉、红糖等，制成各种剂型的保健品等。由此，在本发明说明书的基础上作出的各种修饰和改变，只要不脱离本发明的精神实质，均属于本发明权利要求书保护的范围。

Claims (10)

1.一种治疗痛经的植物组合物，主要由如下重量配比的原材料制成：玫瑰花1～3份，沙棘1～3份。

2.如权利要求1所述的植物组合物，主要由如下重量配比的原材料制成：玫瑰花1～3份，沙棘1份。

3.一种制备权利要求1或2所述的植物组合物的方法，包括：将所述玫瑰花和沙棘，粉碎，混合后制成袋泡茶，或代茶饮。

4.一种制备权利要求1或2所述的植物组合物的方法，包括：将所述玫瑰花和沙棘，分别用溶媒提取，浓缩，得到提取物，按所述配比混合即得。

5.如权利要求4所述的方法，其中所述溶媒选自水、乙醇以及水-乙醇混合物，优选的溶媒为水。

6.一种制备权利要求1或2所述的植物组合物的方法，包括步骤：

1)将所述玫瑰花和沙棘分别粉碎，用溶媒浸泡后提取，过滤，提取液合并，浓缩，得到玫瑰花提取物和沙棘提取物；

2)取步骤1)的玫瑰花提取物和沙棘提取物，按所述配比混合，获得所述植物组合物；

其中步骤1)中，所述溶媒选自水或浓度为5％～95％的乙醇；所述溶媒的用量为玫瑰花或沙棘重量的4～20倍；所述提取温度为30～100℃；提取的次数为1～4次，每次提取时间为0.5～2小时；所述浓缩是将提取液浓缩至含生药1g/ml。

7.一种药物组合物，包含权利要求1所述的组合物以及药学上可接受的辅料。

8.如权利要求7所述的药物组合物，其为口服制剂。

9.如权利要求1-2任一项所述的植物组合物或者权利要求7-8任一项所述的药物组合物在制备治疗痛经的药物或保健品中的用途。

10.如权利要求9所述的用途，其中所述痛经为原发性痛经。