CN112375797B - 一种用于保健功能的丁二磺酸腺苷蛋氨酸的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种用于保健功能的丁二磺酸腺苷蛋氨酸的制备方法，属于制药技术领域。本发明在实施过程中在发酵培养基中加入含量比为2‑4:1‑2:1‑2的脯氨酸、延胡索酸和Na2HPO4·12H2O能够提高腺苷蛋氨酸合成酶的表达水平，提高生物体内腺苷蛋氨酸合成酶的催化活力，能够保证发酵体系中外加较低含量的三磷酸腺苷即可提高L‑蛋氨酸的转化率；得到的腺苷蛋氨酸与丁二磺酸反应效率高，使制备得到的丁二磺酸腺苷蛋氨酸产品纯度明显提高。

Description

一种用于保健功能的丁二磺酸腺苷蛋氨酸的制备方法
技术领域
本发明属于制药技术领域，具体涉及一种用于保健功能的丁二磺酸腺苷蛋氨酸的制备方法。
背景技术
丁二磺酸腺苷蛋氨酸是人体组织和体液中普遍存在的一种生理活性分子。它做为甲基供体(转甲基作用)和生理性巯基化合物(如半胱氨酸、牛磺酸、谷胱甘肽和辅酶A等)的前体(转硫基作用)参与体内重要的生化反应。在临床上用于治疗抑郁症、关节炎、肝功能紊乱等疾患，也适用于肝硬化前和肝硬化所致肝内胆汁淤积，适用于妊娠期肝内胆汁淤积。其药理作用为：腺苷蛋氨酸是存在于人体所有组织和体液中的一种生理活性分子。它作为甲基供体(转甲基作用)和生理性硫基化合物(如半胱氨酸，牛磺酸，谷胱甘肽和辅酶A等)的前体(转硫基作用)参与体内重要的生化反应。在肝内，通过使质膜磷脂甲基化而调节肝脏细胞膜的流动性，而且通过转硫基反应可以促进解毒过程中硫化产物的合成。只要肝内腺苷蛋氨酸的生物利用度在正常范围内，这些反应就有助于防止肝内胆汁淤积。现已发现，肝硬化时肝内腺苷蛋氨酸的合成明显下降，这是因为腺苷蛋氨酸合成酶(催化必需氨基酸蛋氨酸向腺苷蛋氨酸转化)的活性显著下降(-50％)所致。这种代谢障碍使蛋氨酸向腺苷蛋氨酸转化减少，因而削弱了防止胆汁淤积的正常生理过程。结果使肝硬化病人饮食中的蛋氨酸血浆清除率降低，并造成其代谢产物，特别是半胱氨酸，谷胱甘肽和牛磺酸利用度的下降。而且这种代谢障碍还造成高蛋氨酸血症，使发生肝性脑病的危险性增加。有研究证明体内蛋氨酸累积可导致其降解产物(如硫醇，甲硫醇)在血中的浓度升高，而这些降解产物在肝性脑病的发病机理中起重要作用。由于腺苷蛋氨酸可以克服腺苷蛋氨酸合成酶不足的障碍，故应用腺苷蛋氨酸可以使巯基化合物合成增加，但不增加血循环中蛋氨酸的浓度。给肝硬化病人补充腺苷蛋氨酸可以使一种在肝病时生物利用度降低的必需化合物恢复其内源性水平。经研究发现腺苷蛋氨酸的抗胆汁淤积作用与其下列作用有关：⑴促进腺苷蛋氨酸-依赖性质膜磷脂的合成(降低胆固醇/磷脂的比例)而恢复细胞质膜的流动性；⑵克服转硫基反应障碍，促进了内源性解毒过程中硫基的合成。
丁二磺酸腺苷蛋氨酸是一种良好的肝脏营养剂，可防止酒精、药物和细胞素对肝脏的损伤；防止胆汁积淤；预防慢性活动性肝炎以及其他因素而造成的肝损伤。预防由于缺氧而造成的神经细胞坏死即缺氧症；促进神经细胞和神经纤维的组织再生。预防心脏疾病、癌症以及其他疾病的发生。治疗关节炎等疾病。抗抑郁症，效果好于常规的临床药物，而且副作用少；松果体素合成所必需的前提物质，具有消炎、减轻疼痛及组织修复功能，对关节病疗效显著，具有明显促进软骨生成和减轻关节疼痛、僵硬和肿胀的功效。
中国专利申请201210269772.6中公开了一种丁二磺酸腺苷蛋氨酸的制备方法，对菌株酿酒酵母依次进行种子培养、发酵和精制后得到丁二磺酸腺苷蛋氨酸成品，具有发育周期短，分离效果好，纯品纯度高等优点。但是根据其公开的内容可知其并没有对丁二磺酸腺苷蛋氨酸成品的收率进行研究，若实际生产中产品的纯度很高，但是的收率低，依然没有应用前景。
因此，需要提供一种收率高，纯度好的丁二磺酸腺苷蛋氨酸制备方法。
发明内容
基于现有技术中的不足，本发明提供了一种用于保健功能的丁二磺酸腺苷蛋氨酸的制备方法，本发明中提供的方法腺苷蛋氨酸的产品收率高，进而使制备的丁二磺酸腺苷蛋氨酸纯度和收率均能达到理想效果。
本发明通过以下技术方案解决上述技术问题：
一种用于保健功能的丁二磺酸腺苷蛋氨酸的制备方法，包括以下步骤：
(1)将腺苷蛋氨酸产生菌接入活化培养基中，培养温度为24-32℃，培养3-5天，得到活化菌株；
(2)将步骤(1)中得到的活化菌株接种于一级种子培养基中，培养温度为24-32℃，培养12-25小时，得到一级种子；再将一级种子接种于下一级种子培养基中，培养温度为24-32℃，培养12-25小时，得到二级种子；
(3)将步骤(2)中得到的二级种子接入发酵培养基中，培养温度为24-32℃，发酵过程中pH为4.6-5.2，发酵过程中向发酵液中添加三磷酸腺苷和L-蛋氨酸，发酵40-50小时，得到腺苷蛋氨酸发酵液；
(4)将步骤(3)中得到的腺苷蛋氨酸发酵液进行破壁后过滤，纯化，浓缩，得到腺苷蛋氨酸浓缩液；
(5)向步骤(4)得到的腺苷蛋氨酸浓缩液中加入丁二磺酸然后进行冷冻干燥，即得到丁二磺酸腺苷蛋氨酸产品。
上述步骤(1)中所述的活化培养基配方为葡萄糖2-5％、蛋白胨0.2-0.8％、酵母粉0.2-0.8％、琼脂1.2-2.5％；
上述步骤(2)中所述的一级种子培养基和二级种子培养基配方为葡萄糖2-5％、维生素B2 0.2-0.5％、蛋白胨0.2-0.8％、酵母粉0.2-0.8％；
上述步骤(3)中所述的发酵培养基配方为葡萄糖5-8％、蛋白胨1-2％、酵母粉0.5-1.5％、K2HPO4 0.2-0.4％、KCl2 0.02-0.04％，pH为4.6-5.2，优选为4.7-5.1，再优选为4.8-5.0，进一步优选为4.9。
在一些优选实施方案中，上述步骤(3)中所述的发酵培养基配方中还含有脯氨酸0.4-0.8％、延胡索酸0.1-0.2％和Na2HPO4·12H2O 0.1-0.2％。
所述的脯氨酸、延胡索酸和Na2HPO4·12H2O的添加量之比为2-4:1-2:1-2；优选为4:2:1。
上述步骤(3)中所述的添加三磷酸腺苷和L-蛋氨酸为发酵15-20小时以后添加。
本发明在实施过程中意外地发现，在发酵培养基中加入含量比为2-4:1-2:1-2的脯氨酸、延胡索酸和Na2HPO4·12H2O能够明显提高腺苷蛋氨酸的产品收率。
上述步骤(3)中所述的延胡索酸的浓度为5-8mmol/L，优选为6-7mmol/L。
上述步骤(3)中所述的三磷酸腺苷的加入量为发酵培养基的0.4-0.8％，优选为0.5-0.7％，再优选为0.5-0.6％；进一步优选为0.6％；所述的L-蛋氨酸的加入量为发酵培养基的0.8-1.2％，优选为0.9-1.1％，再优选为1.0％。
上述步骤(4)中所述的过滤，纯化，浓缩步骤为本领域常规操作步骤。
上述步骤(5)中所述的腺苷蛋氨酸和丁二磺酸的质量比为1：0.8-1.0。
上述步骤(3)中的接种量为20-30％，优选为25％。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
(1)本发明在实施过程中发现在发酵培养基中加入含量比为2-4:1-2:1-2的脯氨酸、延胡索酸和Na2HPO4·12H2O能够提高腺苷蛋氨酸合成酶的表达水平，提高生物体内腺苷蛋氨酸合成酶的催化活力，进而提高腺苷蛋氨酸的产品收率；
(2)本发明在培养基中加入脯氨酸、延胡索酸和Na2HPO4·12H2O的混合物能够降低发酵体系中外加三磷酸腺苷的含量(加入量为0.4-0.8％)，保证加入较低含量的三磷酸腺苷即可提高L-蛋氨酸的转化率，由于三磷酸腺苷价格比较昂贵，因此本发明在降低成本的基础上提高了腺苷蛋氨酸的产品收率；
(3)本发明制备得到的腺苷蛋氨酸产率高，纯度高，与丁二磺酸反应效率高，使制备得到的丁二磺酸腺苷蛋氨酸产品纯度明显提高。
具体实施方式
本发明所使用的腺苷蛋氨酸产生菌为酒酿酵母BNCC186832，本发明中的％表示的是质量体积百分比(g/L)，例如三磷酸腺苷的加入量为发酵培养基的0.4％，表示1L发酵液中加入三磷酸腺苷的质量为0.004g。
实施例1-3一种用于保健功能的丁二磺酸腺苷蛋氨酸的制备方法，包括以下步骤：
(1)将腺苷蛋氨酸产生菌接入活化培养基中，培养温度为24℃，培养5天，得到活化菌株；
(2)将步骤(1)中得到的活化菌株接种于一级种子培养基中，培养温度为24℃，培养12小时，得到一级种子；再将一级种子接种于下一级种子培养基中，培养温度为24℃，培养12小时，得到二级种子；
(3)将步骤(2)中得到的二级种子接入发酵培养基(发酵液体积50L)中，接种量为25％，培养温度为24℃，发酵15h后向发酵液中添加三磷酸腺苷和L-蛋氨酸，共发酵40小时，得到腺苷蛋氨酸发酵液；
(4)将步骤(3)中得到的腺苷蛋氨酸发酵液进行破壁后过滤，纯化，浓缩，得到腺苷蛋氨酸浓缩液；
(5)向步骤(4)得到的腺苷蛋氨酸浓缩液中加入丁二磺酸，腺苷蛋氨酸和丁二磺酸的质量比为1：0.8，然后进行冷冻干燥，即得到丁二磺酸腺苷蛋氨酸产品。
上述步骤(3)中三磷酸腺苷和L-蛋氨酸的加入量分别为：
Figure BDA0002740971120000041
Figure BDA0002740971120000051
使用高效液相色谱法检测腺苷蛋氨酸和丁二磺酸腺苷蛋氨酸的产量，具体检测数据见下表1。
此处检测的腺苷蛋氨酸的产率为步骤(3)中得到的发酵液中腺苷蛋氨酸的产率。
检测腺苷蛋氨酸的条件：C18柱，洗脱液为体积比15:85的甲醇和乙酸铵水溶液，流动相流速为1.0mL/min，检测波长254nm，进样量为20μL；
检测丁二磺酸腺苷蛋氨酸的条件：C18柱，洗脱液为甲酸铵水溶液，流动相流速为1.0mL/min，检测波长260nm，进样量为20μL；
表1
Figure BDA0002740971120000052
根据上表1的检测数据可以看出三磷酸腺苷的加入量会对腺苷蛋氨酸的产量产生影响，三磷酸腺苷的加入量越高，腺苷蛋氨酸的产量呈上升趋势。
实施例4-6一种用于保健功能的丁二磺酸腺苷蛋氨酸的制备方法，包括以下步骤：
(1)将腺苷蛋氨酸产生菌接入活化培养基中，培养温度为32℃，培养3天，得到活化菌株；
(2)将步骤(1)中得到的活化菌株接种于一级种子培养基中，培养温度为32℃，培养25小时，得到一级种子；再将一级种子接种于下一级种子培养基中，培养温度为32℃，培养25小时，得到二级种子；
(3)将步骤(2)中得到的二级种子接入发酵培养基中(发酵液体积50L)，接种量为25％，培养温度为32℃，发酵20h后向发酵液中添加三磷酸腺苷和L-蛋氨酸，共发酵40小时，得到腺苷蛋氨酸发酵液；
(4)将步骤(3)中得到的腺苷蛋氨酸发酵液进行破壁后过滤，纯化，浓缩，得到腺苷蛋氨酸浓缩液；
(6)向步骤(4)得到的腺苷蛋氨酸浓缩液中加入丁二磺酸，腺苷蛋氨酸和丁二磺酸的质量比为1：1.0，然后进行冷冻干燥，即得到丁二磺酸腺苷蛋氨酸产品。
上述步骤(3)中三磷酸腺苷和L-蛋氨酸的加入量分别为：
Figure BDA0002740971120000061
Figure BDA0002740971120000071
使用高效液相色谱法检测腺苷蛋氨酸和丁二磺酸腺苷蛋氨酸的产量，具体检测数据见下表2。
检测腺苷蛋氨酸的条件：C18柱，洗脱液为体积比15:85的甲醇和乙酸铵水溶液，流动相流速为1.0mL/min，检测波长254nm，进样量为20μL；
检测丁二磺酸腺苷蛋氨酸的条件：C18柱，洗脱液为甲酸铵水溶液，流动相流速为1.0mL/min，检测波长260nm，进样量为20μL；
表2
Figure BDA0002740971120000072
Figure BDA0002740971120000081
根据上表2的检测数量可以三磷酸腺苷的加入量会对腺苷蛋氨酸的产量产生影响，三磷酸腺苷的加入量越高，腺苷蛋氨酸的产量呈上升趋势，此结论与实施例1-3的结论相同，但是根据表2可知在发酵培养基中加入脯氨酸、延胡索酸和Na2HPO4·12H2O的混合物可以在降低三磷酸腺苷的加入量的基础上提高腺苷蛋氨酸的产量，即根据实施例4可知，当三磷酸腺苷的加入量为0.4％时，腺苷蛋氨酸的产量即可达到3.6g/L，明显高于实施例1，综上脯氨酸、延胡索酸和Na2HPO4·12H2O的加入能够提高腺苷蛋氨酸合成酶的表达水平，提高生物体内腺苷蛋氨酸合成酶的催化活力，进而提高腺苷蛋氨酸的产品收率。
对比例1
与实施例6的区别在于：脯氨酸、延胡索酸和Na2HPO4·12H2O的添加量之比为0.5:1:1，即脯氨酸0.14％、延胡索酸0.28％和Na2HPO4·12H2O 0.28％，其他操作与步骤与实施例6相同。
对比例2
与实施例6的区别在于：脯氨酸、延胡索酸和Na2HPO4·12H2O的添加量之比为1：0.5：2，即脯氨酸0.2％、延胡索酸0.1％和Na2HPO4·12H2O 0.4％，其他操作与步骤与实施例6相同。
对比例3
与实施例6的区别在于：不添加脯氨酸，即延胡索酸0.47％和Na2HPO4·12H2O0.23％，其他操作与步骤与实施例6相同。
对比例4
与实施例6的区别在于：不添加延胡索酸，即脯氨酸0.56％和Na2HPO4·12H2O0.14％，其他操作与步骤与实施例6相同。
表3
Figure BDA0002740971120000082
Figure BDA0002740971120000091
根据上表1-3的数据可知，当发酵培养基使用常规培养基时，即实施例1-3使用的培养基，进行丁二磺酸腺苷蛋氨酸的制备，首先需要使用发酵培养基制备得到腺苷蛋氨酸，因此腺苷蛋氨酸质量的好坏直接影响最终产物的性能，根据表1的记载可知，使用常规发酵培养基培养，腺苷蛋氨酸的产量比较低，从而影响了丁二磺酸腺苷蛋氨酸的纯度；实施例4-6中对发酵培养基的配方进行了调整，加入了质量比2-4:1-2:1-2的脯氨酸、延胡索酸和Na2HPO4·12H2O能够明显腺苷蛋氨酸的产品收率，明显提高了终产物丁二磺酸腺苷蛋氨酸的纯度；当脯氨酸、延胡索酸和Na2HPO4·12H2O的添加量之比为4:2:1时，腺苷蛋氨酸的产品收率最高为3.9g/L，终产物丁二磺酸腺苷蛋氨酸的纯度99.95％；对比例1和对比例2改变脯氨酸、延胡索酸和Na2HPO4·12H2O的质量比不在本发明保护范围内时，，对比例3和对比例4省略脯氨酸和延胡索酸，降低了腺苷蛋氨酸的产品收率，使终产物丁二磺酸腺苷蛋氨酸的纯度也出现了一定程度的降低。
本发明并不局限于前述的具体实施方式。本发明扩展到任何在本说明书中披露的新特征或任何新的组合，以及披露的任一新的方法或过程的步骤或任何新的组合。

Claims (7)

1.一种用于保健功能的丁二磺酸腺苷蛋氨酸的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
(1)将腺苷蛋氨酸产生菌接入活化培养基中，培养温度为24-32℃，培养3-5天，得到活化菌株；
(2)将步骤(1)中得到的活化菌株接种于一级种子培养基中，培养温度为24-32℃，培养12-25小时，得到一级种子；再将一级种子接种于下一级种子培养基中，培养温度为24-32℃，培养12-25小时，得到二级种子；
(3)将步骤(2)中得到的二级种子接入发酵培养基中，培养温度为24-32℃，发酵过程中pH为4.6-5.2，发酵过程中向发酵液中添加三磷酸腺苷和L-蛋氨酸，发酵40-50小时，得到腺苷蛋氨酸发酵液；
(4)将步骤(3)中得到的腺苷蛋氨酸发酵液进行破壁后过滤，纯化，浓缩，得到腺苷蛋氨酸浓缩液；
(5)向步骤(4)得到的腺苷蛋氨酸浓缩液中加入丁二磺酸然后进行冷冻干燥，即得到丁二磺酸腺苷蛋氨酸产品；
步骤(3)中所述的发酵培养基配方为葡萄糖5-8％、蛋白胨1-2％、酵母粉0.5-1.5％、K2HPO4 0.2-0.4％、KCl2 0.02-0.04％，脯氨酸0.4-0.8％、延胡索酸0.1-0.2％和Na2HPO4·12H2O 0.1-0.2％，pH为4.6-5.2；
所述的脯氨酸、延胡索酸和Na2HPO4·12H2O的添加量之比为2-4:1-2:1-2。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中所述的活化培养基配方为葡萄糖2-5％、蛋白胨0.2-0.8％、酵母粉0.2-0.8％、琼脂1.2-2.5％；
步骤(2)中所述的一级种子培养基和二级种子培养基配方为葡萄糖2-5％、维生素B20.2-0.5％、蛋白胨0.2-0.8％、酵母粉0.2-0.8％。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(3)所述的脯氨酸、延胡索酸和Na2HPO4·12H2O的添加量之比为4:2:1。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(3)中所述的延胡索酸的浓度为5-8mmol/L。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(3)中所述的三磷酸腺苷的加入量为发酵培养基的0.4-0.8％。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：步骤(3)中所述的三磷酸腺苷的加入量为发酵培养基的0.6％。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(5)中所述的腺苷蛋氨酸和丁二磺酸的质量比为1：0.8-1.0。
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