CN112374979B - 一种赤式紫胶桐酸的制备方法 - Google Patents

一种赤式紫胶桐酸的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种赤式紫胶桐酸的制备方法，包括以苏式紫胶桐酸为原料，经过2次加热回流和酸析沉淀处理获得赤式紫胶桐酸。本发明的赤式紫胶桐酸通过苏式紫胶桐酸的构型转换制备而成，并采用FTIR、质谱、核磁、TG、DSC、XRD、手性拆分、旋光性等表征手段对产物进行分析确证。FTIR、质谱、核磁显示产物与苏式紫胶桐酸结构一致；XRD、DSC、TG结果表明苏式紫胶桐酸与产物晶型相同，但产物熔点更高，晶胞尺寸更小；手性拆分显示产物为紫胶桐酸的光学异构体，即确定产物为赤式紫胶桐酸。本发明方法能有效地使苏式紫胶桐酸转化成赤式紫胶桐酸，且转化效率高，赤式紫胶桐酸收率高，纯度高。

Description

一种赤式紫胶桐酸的制备方法
技术领域
本发明涉及一种天然产物的制备方法，特别涉及一种紫胶桐酸的制备方法及由该方法制备的赤式紫胶桐酸，属于天然产物的合成应用技术领域。
背景技术
紫胶桐酸又名罂子桐酸，是从紫胶树脂中提取出的一种9,10,16-三羟基十六烷酸，表观性状为白色晶体。紫胶桐酸主要由紫胶树脂经皂化、盐析、脱色、重结晶等工序制备。紫胶桐酸用途广泛，常常作为合成前列腺素、环酰脲、昆虫信息素等的前体物质以及香料工业中大环麝香类化合物的原料，具有良好的应用前景。
长期以来，有关紫胶桐酸的研究集中在紫胶桐酸的制备及检测方法上。近年来，本发明课题组研究人员在涉及紫胶桐酸的制备和检测方法、新型大环内酯的合成路线开发和紫胶桐酸基新材料等方面做了较为系统的探索，推动了紫胶桐酸的基础研究和应用。国外有关紫胶桐酸的最新研究集中在紫胶桐酸基聚合物的开发中，如Benítez课题组以紫胶桐酸为原料，采用熔融缩聚法制备紫胶桐酸基聚酯型膜材料，并关注聚合物的细胞毒性及抗菌性，探索其在食品包装和阻隔材料中的应用。
紫胶桐酸9位、10位有两个手性中心，理论上存在苏式和赤式两种构型。此前，研究人员李坤等人已证实通过强碱皂化法制备所得紫胶桐酸为苏式构型的消旋体。然而，由于制备方法的局限性，人们对紫胶桐酸赤式构型的认知甚少。早期，虽有国外学者关注紫胶桐酸两种构型之间的差异，并尝试制备两种构型的单体，但研究并未深入进行，对于紫胶桐酸赤式构型的认识仅限于熔点较苏式构型升高等较浅的了解。目前，国内外还未见赤式紫胶桐酸制备与性质研究的系统文献报道。事实上，赤式紫胶桐酸的制备与性能研究，不仅对丰富紫胶桐酸的立体构型，充分认识紫胶桐酸的立体化学构成至关重要，同时为紫胶桐酸的深入开发利用提供了新单体。
构型转换是指旋光性化合物手性中心在发生化学反应时与原分子构型相反的现象。通过构型转换，人们可以高效地制备单一手性的化合物，因此，构型转换反应在不对称合成、手性拆分等领域应用广泛。本发明采用构型转换的原理，以苏式紫胶桐酸为原料制备了赤式紫胶桐酸，从分子结构、理化性质等方面对产物结构进行了确证，并初步探索了构型转换机理，以期为紫胶桐酸深入开发和利用提供科学依据和基础原料。
发明内容
本发明的目的是通过构型转换法由苏式紫胶桐酸制备赤式紫胶桐酸，采用本发明方法制备赤式紫胶桐酸，原料的利用率高，而且制备的赤式紫胶桐酸的纯度高，杂质少，反应的转化率达到98％以上，终产物收率达到95％以上，降低了赤式紫胶桐酸的生产成本，适用于大规模的工业化生产。
为实现本发明的目的，本发明一方面提供一种赤式紫胶桐酸的制备方法，包括对苏式紫胶桐酸依次在酸性条件下、碱性条件下进行两次加热-回流处理，然后对第二次加热-回流处理过后的混合体系进行酸析沉淀，制得赤式紫胶桐酸。
其中，第一次加热-回流处理为：将苏式紫胶桐酸与卤化氢、催化剂混合均匀后，在搅拌状态下，进行加热，边加热边冷凝回流反应液。
特别是，所述催化剂选择催化剂ST(氯化锌)、氯化镁、氯化铜、氯化钙、溴化镁、溴化铜或溴化钙中的一种或多种，优选为催化剂ST。
尤其是，所述卤化氢选择氯化氢或氢溴酸，优选为氯化氢。
特别是，所述卤化氢选择浓盐酸溶液。
尤其是，所述浓盐酸溶液的质量百分比浓度为20％-36.5％，优选为36.5％。
其中，第二次加热-回流处理是向第一次加热回流处理的产物中加入NaOH水溶液，在搅拌状态下，进行加热，边加热边冷凝回流反应液。
特别是，第二次加热-回流处理过程中，控制反应体系为强碱体系。
尤其是，第二次加热-回流处理过程中，控制反应体系的pH值为≥12，优选为14。
本发明另一方面提供一种赤式紫胶桐酸的制备方法，包括如下顺序进行的步骤：
1)将苏式紫胶桐酸、催化剂和酸性溶液混匀，在酸性条件下加热，进行第一次加热-回流处理，制得中间产物；
2)将中间产物与碱性溶液混匀，在碱性条件下进行加热，进行第二次加热-回流处理；
3)向第二次加热-回流处理的混合体系中加入酸性溶液，进行酸析处理，产生的沉淀即为赤式紫胶桐酸。
其中，步骤1)中所述催化剂选择催化剂ST、氯化镁、氯化铜、氯化钙、溴化镁、溴化铜或溴化钙中的一种或多种，优选为催化剂ST。
特别是，步骤1)中所述苏式紫胶桐酸与催化剂ST的摩尔比为1：0.001-0.070，优选为1：0.02。
尤其是，步骤1)中所述的酸性溶液选择卤化氢溶液。
特别是，所述卤化氢溶液选择浓盐酸、氢溴酸，优选为浓盐酸。
尤其是，所述浓盐酸溶液的质量百分比浓度为20％-36.5％，优选为36.5％。
特别是，步骤1)中所述苏式紫胶桐酸与HCl的摩尔比为1：15-36。
尤其是，所述第一次加热-回流处理的温度为(90-100)±1)℃；第一次加热-回流处理的时间为5-12h。
特别是，还包括将第一次加热-回流处理后的反应化合物冷却至室温后，进行过滤处理，并用水洗涤滤渣，直至洗涤流出液中无游离氯。
其中，步骤2)中所述碱性溶液选择NaOH、KOH、LiOH、Ca(OH)2、Ba(OH)2水溶液，优选为NaOH水溶液。
特别是，所述NaOH水溶液的质量百分比浓度≤10％，优选为2-10％(确保有足够的羟基能与中间产物发生取代反应)；进一步优选为5％-10％。
尤其是，第二次加热-回流处理过程中，控制反应化合物的pH值为≥12，优选为14。
特别是，第二次加热-回流处理的温度为(90-100)±1)℃；第二次加热-回流处理的时间为25-36h。
其中，步骤3)中所述酸性溶液选择质量百分比浓度为1-10％的稀盐酸，优选为质量百分比浓度为2-5％的稀盐酸，进一步优选为5％的稀盐酸。
特别是，所述酸析处理过程中控制混合体系的pH值为2-3，优选为2-2.5，进一步优选为2.5。
尤其是，所述酸析处理时间为0.5-2h。
特别是，对酸析处理混合体系进行过滤，滤渣使用水进行洗涤，直至洗涤流出液呈中性。
尤其是，对洗涤至中性的滤渣采用无水乙醇进行重结晶处理，获得高纯度赤式紫胶桐酸。
本发明探索以苏式紫胶桐酸制备赤式紫胶桐酸的方法。
以苏式紫胶桐酸为原料通过构型转换法制备赤式紫胶桐酸，采用FTIR、质谱、核磁(1H NMR 13C NMR)、TG、DSC、XRD、手性拆分、旋光性等表征手段对所得产物进行了分析确证。结果表明：FTIR、质谱、核磁显示产物与苏式紫胶桐酸结构一致；XRD、DSC、TG结果表明苏式与产物具有相同晶型，但产物熔点更高，晶胞尺寸更小；手性拆分结果显示产物为紫胶桐酸的光学异构体，从而确定产物为赤式紫胶桐酸。
与现有技术相比，本发明具有如下优点：
1、本发明方法制备赤式紫胶桐酸，原料转化效率高，其原料苏式紫胶的转化率达到98％以上；产物收率高，达到95％以上；而且制备的赤式紫胶桐酸纯度高；
2、本发明以苏式紫胶桐酸为原料，在加热回流条件下，发生构型转换，生成赤式紫胶桐酸，本发明方法的赤式紫胶桐酸的制备方法简便、操作简单，制备工艺流程短，制备工艺温和、稳定，生产成本低；
3、本发明方法采用常规的水溶液，加热回流处理过程中，加热回流反应温度稳定，利于苏式紫胶桐酸羟基的催化脱除，减少了杂质产生，提高了反应的效率和转化率，使得产物具有高收率和高纯度的效果；且生成的产物中水分容易去除，降低生产成本。
4、本发明方法为以苏式紫胶桐酸为原料，利用构型转换反应机理制备赤式紫胶桐酸的首创方法；本发明方法的原创度高，反应路线清晰，制备方法便捷、稳定、可靠，可适用于大规模生产。
5、本发明方法从赤式产物的化学结构、立体构型的角度确证了产物为赤式紫胶桐酸，在现有技术手段的基础上，制备方法科学，产品质量可靠。
附图说明
图1A为目标产物(B)的质谱分析图；
图1B为目标产物(B)、苏式紫胶桐酸(A)的红外光谱图；
图1C为目标产物(B)、苏式紫胶桐酸(A)的13C NMR谱图；
图1D为目标产物(B)、苏式紫胶桐酸(A)的1H NMR谱图；
图2为目标产物(B)、苏式紫胶桐酸(A)的热性质分析图；其中a为DSC分析图；b为TG分析图；
图3为目标产物(B)、苏式紫胶桐酸(A)的拆分色谱图，其中a为HPLC-C18柱拆分结果图；b为HPLC-ELSD手性柱拆分结果图；
图4A为苏式紫胶桐酸A的XRD衍射Rietveld谱图，其中A-实验谱为原料苏式紫胶桐酸衍射强度的实验值；A-计算谱为原料苏式紫胶桐酸衍射强度经过精修后的计算值；相对误差为实验值与计算值之间的误差。
图4B为苏式紫胶桐酸A的晶体结构图；
图4C为目标产物赤式紫胶桐酸B的XRD衍射Rietveld谱图，其中B-实验谱为产物赤式紫胶桐酸衍射强度的实验值；B-计算谱为赤式紫胶桐酸衍射强度经过精修后的计算值；相对误差为实验值与计算值之间的误差。
图4D为目标产物赤式紫胶桐酸B的晶体结构图。
具体实施方式
下面结合具体实施例来进一步描述本发明，本发明的优点和特点将会随着描述而更为清楚。但这些实施例仅是范例性的，并不对本发明的范围构成任何限制。本领域技术人员应该理解的是，在不偏离本发明的精神和范围下可以对本发明技术方案的细节和形式进行修改或替换，但这些修改和替换均落入本发明的保护范围内。
原料、试剂与仪器
颗粒紫胶，昆明西莱克生物科技有限公司；紫胶桐酸，依据文献(刘世平,张弘,周梅村,等.微波皂化法制备紫胶桐酸[J].食品科学,2011,32(14):79-84)方法制备，纯度为96.8％；盐酸，分析纯，四川西陇科学有限公司；催化剂ST(氯化锌)，分析纯，阿拉丁试剂有限公司；氢氧化钠，分析纯，广东光华科技股份有限公司；无水乙醇，分析纯，广东光华科技股份有限公司；甲醇、乙腈，色谱纯，加拿大Promptar公司；甲酸，分析纯，天津市风船化学试剂科技有限公司。
Agilent 1200型高效液相色谱仪，1260B型蒸发光散射检测器，美国安捷伦科技有限公司；DAICEL CHIRAL PAK IF分析色谱柱(25cm×0.46cm，5μm)；5 SB-C18色谱柱(25cm×0.46cm，5μm)；DSC 200F3差示扫描量热仪，德国Nestch公司；Tensor-27傅里叶变换红外光谱仪；STA2500同步热分析仪，德国Nestch公司；IP120智能旋光仪，上海仪迈仪器科技有限公司；AVANCEⅢ 500MHz核磁共振仪，德国Brucker公司；ESI源质谱，美国Waters公司；Ultima IV型XRD Cu靶Ka射线，波长0.15406nm电压40KV电流40mA，日本理学公司。
实施例1制备赤式紫胶桐酸
1、第一次回流处理
将30.4g苏式紫胶桐酸(A，0.1摩尔)和300ml浓度为36.5％的盐酸(3.537摩尔)置于具有回流冷凝管的圆底烧瓶中，加入催化剂ST(ZnCl2，0.002摩尔)混匀；然后将烧瓶置于油浴锅内加热，通入冷凝水，在搅拌状态下，进行第一次加热-回流处理；其中：苏式紫胶桐酸与HCl的摩尔比为1：35.37(通常为1：15-36)；苏式紫胶桐酸与催化剂ST的摩尔比为1：0.02(通常为1：0.001-0.070)；第一次加热-回流处理的温度为(100±1)℃(通常为第一次加热-回流处理的温度范围是(90-100)±1)℃；
第一次加热-回流处理10h(通常为5-12h)后，冷却至室温、抽滤，并用去离子水洗涤滤渣，直至洗涤流出液中无游离氯；然后对滤渣冷冻干燥，获得中间产物(IM，32.1g)；
第一次加热-回流处理过程中盐酸与苏式紫胶桐酸的羟基取代/消去反应共同发生；本发明中第一次加热-回流处理过程中除了盐酸之外，还可以是氢溴酸，卤化氢。
本发明实施例中第一次加热-回流处理过程中使用的催化剂以催化剂ST为例，除了催化剂ST之外，氯化镁、氯化铜、氯化钙、溴化镁、溴化铜、溴化钙均适用于本发明。
盐酸的用量与浓度是根据反应速率来决定的，低浓度的盐酸反应速率较慢，因而选用浓盐酸，并且使其大大过量，确保反应充分且完全，有较高的转化率。紫胶桐酸与浓盐酸的实际用量摩尔比为1:35.4，当摩尔比降低到1:15以下时，反应无法进行，浓盐酸与苏式紫胶桐酸的摩尔比以15为下限值，通常大于15，优选为15-36。
本发明实施例的第一次加热-回流处理过程中使用的浓盐酸的质量百分比浓度以36.5％为例，其他浓度20％-36.5％均适用于本发明。
2、第二次加热-回流处理
称取中间产物(20g)置于具有回流冷凝管的圆底烧瓶中，接着加入300ml质量百分比浓度为10％的NaOH水溶液并混匀，然后将烧瓶置于油浴锅内加热，通入冷凝水，在搅拌状态下，进行第二次加热-回流处理；其中，第二次加热-回流处理的温度为(100±1)℃(通常为第二次加热-回流处理的温度范围是(90-100)±1)℃；
本发明实施例中进行第二次加热-回流处理过程中使用过量的NaOH，且NaOH的质量百分比浓度≤10％(NaOH的质量百分比浓度通常为2-10％，优选为5-10％)，但是由于浓度较低则反应速率过慢，反应时间太长，则NaOH的质量百分比浓度优选为5％-10％。实验过程中NaOH的质量百分比浓度高于10％，反应副产物产生，且副产物显著增大，产率明显降低。
氢氧化钠的用量是根据反应速率与产率决定，因中间产物为混合物，所以中间产物与氢氧化钠的具体反应摩尔比无法计算，但需通过估算确保反应体系中有足够多的羟基能与中间产物反应，以此作为氢氧化钠质量百分比浓度的下限值。试验尝试过11％、15％、30％，反应可以进行，但副产物急剧增加，产物产率急剧下降。
本发明实施例第二次加热-回流处理过程中除了氢氧化钠之外，还可以使用KOH、LiOH、Ca(OH)2、Ba(OH)2等碱性化合物溶液。
3、酸析处理
第二次加热-回流处理30h(通常为25-36h)后，冷却至室温，向反应体系中加入浓度为5％的稀盐酸，使得第二次加热-回流反应体系的pH值为2.5(通常为2～3)，进行酸析处理，产生沉淀；酸析0.5h(通常为0.5-2h)后，抽滤，并用去离子水洗涤滤渣，直至洗涤流出液呈中性；
将滤渣用无水乙醇溶解后，进行重结晶处理，重结晶产物于60℃，真空干燥得到目标产物(B)18.1g。
制备的目标产物的收率达到95％以上，由于中间产物IM粘性较大，在第一次加热回流后的抽滤过程中会有损失，且抽滤后的滤液中基本无原料紫胶桐酸残留，故原料转化率较高，可达98％以上。
本发明实施例中酸析处理过程中加入的稀盐酸的浓度除了5％之外，稀盐酸的浓度为1-10％(优选为2-5％)均适用于本发明。除了使用稀盐酸之外，其他浓度为1-10％的稀酸溶液例如硫酸、磷酸溶液也适用于本发明。
对制备的目标产物(B)的结构，采用质谱(MS)、红外光谱(FT-IR)及核磁共振波谱(1H NMR和13C NMR)进行结构表征，测定结果分别如图1A、1B、1C、1D；其中：
质谱分析条件：电喷雾电离(ESI)源，负离子模式，毛细管电压为3.5kv，锥孔电压70v，采集模式为4通道选择离子(SIR)采集模式；
红外光谱(FT-IR)分析条件：采用KBr压片法测试。选用4000cm-1至400cm-1的波长范围，分辨率为4cm-1；
核磁共振(NMR)分析条件：1H NMR和13C NMR测试溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，内标为TMS。
由质谱图可知，m/z＝303为[M-H]-峰，说明分子量为304，与紫胶桐酸的分子式C16H32O5相符。
由红外谱图可知，3300cm-1处的宽峰，为-OH的伸缩振动峰；2935cm-1和2848cm-1处吸收峰为-CH2-的伸缩振动吸收峰；1700cm-1附近为-COOH的伸缩振动吸收峰，721cm-1为-CH2变形振动，而且亚甲基数目在4个以上。从红外谱图看，目标产物与苏式紫胶桐酸的主要官能团如羟基、羧基、烷基等在谱图中均有体现，可以初步证实两者结构一致。
在核磁共振氢谱和碳谱中，产物(B)与苏式紫胶桐酸(A)的核磁谱图高度一致，充分说明产物化学结构与苏式紫胶桐酸一致。然而，目标产物与苏式紫胶桐酸的立体构成关系，还需要进一步的表征。依据文献(李坤,张雯雯,李凯,等.紫胶桐酸光学异构体的制备拆分及立体化学构成分析[J].林产化学与工业,2019,39(03):72-78)，将产物的核磁1H-NMR和13C-NMR的数据归属如下：
A/B：1H NMR(500MHz,DMSO)δ×10-6:11.97(s,1H,H-1),4.32(s,1H,H-16),4.14(s,2H,HOH-9,10),3.35(t,J＝5.96,2H,H-16),3.18(s,2H,H-9,10),2.17(t,J＝7.2,2H,H-2),1.10～1.47(m,22H,H-3,4,5,6,7,8,11,12,13,14,15)。
A/B：13C NMR(126MHz,DMSO)δ×10-6:174.55(C-1),73.16(C-9,C-10),60.77(C-16),33.70(C-2),32.59(C-8,C-11),32.26,29.21,29.16,28.87,28.61,25.89,25.71,25.61,24.55(C-3,4,5,6,7,12,13,14,15)。
实施例2
1、第一次回流处理
除了苏式紫胶桐酸与HCl的摩尔比为1：15(通常为1：15-36)；苏式紫胶桐酸与催化剂ST的摩尔比为1：0.07；第一次加热-回流处理的温度为(90±1)℃(第一次加热-回流处理的温度范围通常为(90-100)±1)℃)；第一次加热-回流处理12h之外，其余与实施例1步骤1相同。制备获得22.6g的中间产物IM。
2、第二次加热-回流处理
除了NaOH水溶液的质量百分比浓度为5％；第二次加热-回流处理的温度为(90±1)℃之外，其余与实施例1步骤2相同。
3、酸析处理
除了第二次加热-回流处理36h(通常为25-36h)；向反应体系中加入的稀盐酸的质量百分比浓度为2％；，使得第二次加热-回流反应体系的pH值为2(通常为2～3)；酸析处理时间为1.5h(通常为0.5-2h)之外，其余与实施例1步骤3相同。
实施例3
1、第一次回流处理
除了苏式紫胶桐酸与HCl的摩尔比为1：30(通常为1：15-36)；苏式紫胶桐酸与催化剂ST的摩尔比为1：0.001；第一次加热-回流处理的温度为(100±1)℃(第一次加热-回流处理的温度范围通常为(90-100)±1)℃)；第一次加热-回流处理5h之外，其余与实施例1步骤1相同。制备获得26.5g的中间产物IM。
2、第二次加热-回流处理
除了NaOH水溶液的质量百分比浓度为8％；第一次加热-回流处理的温度为(100±1)℃之外，其余与实施例1步骤2相同。
3、酸析处理
除了第二次加热-回流处理25h(通常为25-36h)；向反应体系中加入的稀盐酸的质量百分比浓度为3％；，使得第二次加热-回流反应体系的pH值为2.5(通常为2～3)；酸析处理时间为1.5h(通常为0.5-2h)之外，其余与实施例1步骤3相同。
试验例1热性质分析试验--差示扫描量热分析(DSC)
分别称取实施例1制备的目标产物(B)与原料苏式紫胶桐酸(A)各5mg，使用DSC200F3差示扫描量热仪进行检测，检测气氛为高纯氮，保护气、吹扫气气流量分别为50ml/min和80ml/min。降温介质为液氮。升温速率：10℃/min，测试范围：25℃～250℃，测定结果如图2a所示。
紫胶桐酸苏式构型混旋体的熔点为99～101℃，紫胶桐酸赤式构型混旋体的熔点为127℃～132℃(参见文献：Ames D E,Goodburn T G,Jevans A W,et al.Synthesis andsome reactions of(±)-aleuritic acid[J].Journal of The Chemical Society C:Organic,1968:268-270)。由图2a可知，苏式紫胶桐酸和目标产物均为尖锐的晶体熔融峰，苏式紫胶桐酸(A)的熔融峰值温度为98.9℃，目标产物(B)的熔融峰值温度为129.9℃，由此可见，检测结果与文献报道相一致。苏式构型与赤式构型是非对映体关系，为不同物质，理论上二者理化性质均可不同。因此，根据熔点，初步判断制备所得目标产物(B)可能为紫胶桐酸赤式构型。
试验例2热性质分析试验--热重分析(TG)
分别称取实施例1制备的目标产物(B)与原料苏式紫胶桐酸(A)各5mg，使用STA2500同步热分析仪进行检测，测试气氛为高纯氮，保护气和吹扫气的气流量分别为50ml/min和20ml/min，降温方式为自动降温。升温速率：10ml/min，测试范围：室温～800℃，测定结果如图2所示。
由图2b可知：原料苏式紫胶桐酸(A)的最大热失重温度为421.9℃，目标产物B的最大热失重温度为418.5℃，二者汽化温度接近，进一步说明化学组成的一致性，与上述结构分析形成了良好的印证关系。综合上述表征结果，可以初步判断目标产物B是紫胶桐酸的赤式构型。
试验例3苏式紫胶桐酸A、目标产物B的C18柱拆分(分离)试验
将实施例1制备的目标产物(B)、苏式紫胶桐酸(A)、以及目标产物分别和苏式紫胶桐酸混合后配制成溶液，然后再分别采用高效液相色谱仪(Agilent 1200型高效液相色谱仪，1260B型蒸发光散射检测器)中进行分离，高效液相色谱分离采用C18柱，分离条件如下：色谱柱Zorbax 5SB-C18(250×4.6mm，5μm)：流动相为乙腈：0.1％甲酸(25：75，V/V)，流速1mL/min，柱温30℃；ELSD条件：雾化器温度60℃，蒸发室温度60℃，气体流速1.6SLM。C18分离拆分结果如图3所示。
由图3a可知，苏式紫胶桐酸A与目标产物B的保留时间不同，在非手性的C18色谱柱中可以轻易实现分离。显然，这符合苏式和赤式理化性质不同，可视为两种物质的非对映体关系。也反映出二者因立体构型的不同及其与色谱填料微观作用力的差异，所引发的保留时间的不同。
试验例4苏式紫胶桐酸A、目标产物B的手性拆分(分离)试验
将实施例1制备的目标产物(B)、苏式紫胶桐酸(A)、以及目标产物和苏式紫胶桐酸混合物(A+B)，分别配制成溶液，然后再分别采用高效液相色谱仪(Agilent 1200型高效液相色谱仪，1260B型蒸发光散射检测器)进行分离，其中高效液相色谱分离采用手性分离柱，分离条件如下：色谱-蒸发光散射检测(HPLC-ELSD)法，色谱柱DAICEL CHIRAL PAK IF(250×4.6mm，5μm)，流动相组成为甲醇：0.1％甲酸(80:20，V/V)，流速1mL/min，柱温30℃；ELSD条件：雾化器温度60℃，蒸发室温度60℃，气体流速1.6SLM。手性拆分结果如图3所示。
如果产物是赤式紫胶桐酸为立体异构体，则必然会在手性拆分中有所体现。为进一步验证二者的立体化学关系，苏式紫胶桐酸A与目标产物B的HPLC-ELSD手性拆分色谱如图3b所示。在相同的拆分条件下，产物与苏式紫胶桐酸的手性拆分特征完全不同，且将二者混合后的拆分特征与样品单独拆分特征呈现出了较好的一致性，充分证明化合物B是苏式紫胶桐酸的构型转换产物。
试验例5苏式紫胶桐酸A、目标产物B的比旋光度测定试验
将实施例1制备的目标产物(B)、苏式紫胶桐酸(A)溶于甲醇，分别配制成5mg/ml的样品，采用IP120智能旋光仪分别测定样品的旋光度，测定时测定三组，按照公式(1)计算比旋光度：
Figure BDA0002755993080000121
式(1)中：α—旋光仪测得样品旋光度；C—样品质量浓度，g/ml；l—旋光管长度，dm；T—样品温度，室温；λ—旋光仪使用钠光灯波长，nm。
比旋光度测定结果如表1所示。比旋光度是旋光物质的特征物理常数，仅决定于物质的结构。根据比旋光度的测定结果可知，苏式紫胶桐酸A的比旋光度为-0.77°(甲醇)，目标产物B的比旋光度为-0.70°(甲醇)，两者的比旋光度均接近于0。根据已知研究成果(李坤,张雯雯,李凯,等.紫胶桐酸光学异构体的制备拆分及立体化学构成分析[J].林产化学与工业,2019,39(03):72-78)可知，天然紫胶桐酸的立体化学构成为苏式构型的一组对映体，即9R，10S，16-三羟基十六烷酸与9S，10R，16-三羟基十六烷酸组成的混旋体。由此可以判定目标产物(B)的立体化学构成为赤式紫胶桐酸的混旋体，这与试验例4中手性拆分的结果相互印证。
表1苏式紫胶桐酸(A)与目标产物(B)的比旋光度测试结果
样品 比旋光度(°)
苏式紫胶桐酸(A) -0.77±0.06
目标产物(B) -0.70±0.10
试验例6苏式紫胶桐酸A、目标产物B的XRD衍射试验
将苏式紫胶桐酸A和本发明实施例1制备的目标产物B分别采用压片法进行XRD衍射实验，将苏式紫胶桐酸A和本发明实施例1制备的目标产物B正常片后，置于Ultima IV型XRD衍射仪器上测试，仪器参数波长：Cu靶Kа射线(0.15406nm，电压：40kV，电流：40mA)。
苏式紫胶桐酸A和目标产物B的XRD衍射Rietveld谱图分别如图4A、4C所示，Rietveld精修图谱与实验室测试的数据图谱较好的吻合，峰位、峰型等基本都达到了较好的拟合。R因子值分别为：苏式紫胶桐酸，期望剩余方差因子Rexp＝4.56％，加权图形剩余方差因子Rwp＝6.02％，图形剩余方差因子Rp＝4.39％，；目标产物B，Rexp＝4.81％，Rwp＝7.12％，Rp＝5.42％。原料苏式紫胶桐酸与产物赤式紫胶桐酸的Rwp≤15％，拟合数据可靠。
图4A中A-实验谱为原料苏式紫胶桐酸衍射强度的实验值；A-计算谱为原料苏式紫胶桐酸衍射强度经过精修后的计算值；相对误差为实验值与计算值之间的误差。
图4C中B-实验谱为产物赤式紫胶桐酸衍射强度的实验值；B-计算谱为赤式紫胶桐酸衍射强度经过精修后的计算值；相对误差为实验值与计算值之间的误差。
从拟合图谱可见，理论计算得到的衍射谱图与实验测试数据图谱吻合较好，峰位、峰形及峰强基本都达到了较好的拟合。
精修后晶胞参数如表2所示，根据精修数据获得准确的原子坐标，苏式紫胶桐酸A与目标产物B的晶体结构如图4B、4D所示。苏式紫胶桐酸与赤式紫胶桐酸均为三斜晶系，这说明赤式紫胶桐酸熔点升高并非由晶型不同所致。表2中，赤式紫胶桐酸的晶胞参数较苏式更小，这为赤式紫胶桐酸的熔点升高提供了理论解释，说明受分子间作用力的影响，赤式紫胶桐酸的键长更短，分子间相互作用更稳定，破坏这种相互作用的能垒更高，从而熔点更高。根据精修结果获得原子坐标确定晶体结构，晶体结构如图4B、4D所示，与紫胶桐酸相符。
表2苏式紫胶桐酸A与目标产物B的晶体参数
Figure BDA0002755993080000131
本发明上述实施例仅是范例性的，并不对本发明的范围构成任何限制。本领域技术人员应该理解的是，在不偏离本发明的精神和范围下可以对本发明技术方案的细节和形式进行修改或替换，但这些修改和替换均落入本发明的保护范围内。

Claims (9)

1.一种赤式紫胶桐酸的制备方法，其特征是，包括如下顺序进行的步骤：
1)将苏式紫胶桐酸、催化剂氯化锌和酸性溶液混匀，在酸性条件下加热，进行第一次加热-回流处理，制得中间产物；
2)将中间产物与碱性溶液混匀，在碱性条件下进行加热，进行第二次加热-回流处理；
3)向第二次加热-回流处理的混合体系中加入酸性溶液，进行酸析处理，产生的沉淀物即为赤式紫胶桐酸。
2.如权利要求1所述的方法，其特征是，步骤1)中所述苏式紫胶桐酸与催化剂氯化锌的摩尔比为1：0.001-0.070。
3.如权利要求1所述的方法，其特征是，步骤1)中所述苏式紫胶桐酸与催化剂氯化锌的摩尔比为1：0.02。
4.如权利要求1或2所述的方法，其特征是，步骤1)中所述的酸性溶液选择卤化氢溶液。
5.如权利要求4所述的方法，其特征是，步骤1)中所述苏式紫胶桐酸与卤化氢的摩尔比为1：15-36。
6.如权利要求1或2所述的方法，其特征是，步骤2)中所述碱性溶液选择NaOH、KOH、LiOH、Ca(OH)2或Ba(OH)2水溶液。
7.如权利要求1或2所述的方法，其特征是，步骤2)中所述碱性溶液选择为NaOH水溶液。
8.如权利要求1或2所述的方法，其特征是，步骤3)中所述酸性溶液选择质量百分比浓度为1-10％的稀盐酸。
9.如权利要求1或2所述的方法，其特征是，步骤3)中所述酸性溶液选择质量百分比浓度为5％的稀盐酸。
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