CN112358492A - 碳硼烷基塞来昔布及其制备和在头颈癌硼中子俘获治疗药物中的应用 - Google Patents
碳硼烷基塞来昔布及其制备和在头颈癌硼中子俘获治疗药物中的应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN112358492A CN112358492A CN202011268512.8A CN202011268512A CN112358492A CN 112358492 A CN112358492 A CN 112358492A CN 202011268512 A CN202011268512 A CN 202011268512A CN 112358492 A CN112358492 A CN 112358492A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- celecoxib
- head
- neck cancer
- reaction
- carboranyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 title claims abstract description 44
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 43
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 26
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 title claims abstract description 25
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 13
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 title abstract description 18
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 8
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 27
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 8
- YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N propargyl bromide Chemical compound BrCC#C YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 claims abstract description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 16
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 14
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 claims description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 8
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003480 eluent Substances 0.000 claims description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 4
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 claims description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 claims description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 abstract description 7
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 abstract description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 abstract description 3
- 230000006698 induction Effects 0.000 abstract description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 abstract description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 abstract 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 abstract 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 28
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 description 12
- 108050003267 Prostaglandin G/H synthase 2 Proteins 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108010059712 Pronase Proteins 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 238000003782 apoptosis assay Methods 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 description 2
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000010907 Cyclooxygenase 2 Human genes 0.000 description 1
- 108010037462 Cyclooxygenase 2 Proteins 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010040476 FITC-annexin A5 Proteins 0.000 description 1
- 101710088172 HTH-type transcriptional regulator RipA Proteins 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- -1 alkyl celecoxib Chemical compound 0.000 description 1
- 230000003698 anagen phase Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229940124447 delivery agent Drugs 0.000 description 1
- 238000012631 diagnostic technique Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 230000004992 fission Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000001095 inductively coupled plasma mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 230000002934 lysing effect Effects 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010814 radioimmunoprecipitation assay Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000012192 staining solution Substances 0.000 description 1
- 239000012089 stop solution Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
- C07F5/02—Boron compounds
- C07F5/027—Organoboranes and organoborohydrides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
- A61K41/009—Neutron capture therapy, e.g. using uranium or non-boron material
- A61K41/0095—Boron neutron capture therapy, i.e. BNCT, e.g. using boronated porphyrins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一种碳硼烷基塞来昔布的制备及其在头颈癌硼中子俘获治疗药物中的应用，涉及药物化学和辐射医学领域。该化合物可通过塞来昔布与3‑溴丙炔和癸硼烷在甲苯溶液中分步通过取代和加成反应制备。本发明制备工艺简单、易操作、产物产率高、纯度高。本发明化合物经过头颈癌细胞实验结果证实，该化合物对头颈癌细胞具有较高选择性，且在硼中子俘获治疗中对头颈癌细胞具有明显的诱导凋亡作用。同现有应用于硼中子俘获治疗的临床药物相比，该化合物不仅载硼量高，肿瘤选择性强，并且在发挥放疗疗效的同时可以发挥抗炎效果，降低治疗毒副作用。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学和辐射医学领域，具体涉及一种碳硼烷基塞来昔布，以及这种化合物的制备及其在头颈癌硼中子俘获治疗药物中的应用。
背景技术
头颈癌作为危害人类生命健康的主要疾病之一，其难以根治，并且癌细胞极易扩散转移，同时因为位置特殊，手术治疗经常无法完全根除癌细胞。在全球范围内，头颈癌患者约占所有癌症的10％，发病率位于所有肿瘤的第六位，死亡率位于第八位。尽管目前诊断技术和新型抗癌药的开发取得了最新进展，但头颈癌患者的死亡率仍然居高不下。硼中子俘获疗法(BNCT)是一种靶向肿瘤细胞的新型放疗模式，与传统的放射疗法和化学疗法相比具有显着优势。BNCT的出现为头颈癌的治疗提供了新的治疗模式和新希望。
BNCT是基于核俘获和裂变反应的二元方法。当用低能的热/超热中子照射非放射性10B原子时，会产生高线性能量转移(LET)α粒子和7Li反冲核。这些高LET粒子行程为5-9μm与一个细胞直径相近，从而仅杀死含有10B的肿瘤细胞，而不会对周围的正常组织造成额外的损害。目前，临床上已将巯基十二硼烷二钠盐(BSH)和(L)-4-二羟基硼基苯丙氨酸(BPA)用于BNCT治疗肿瘤的10B递送剂；其中，BPA于2020年3月在日本获批上市成为全球首个获批上市的BNCT药物。但BSH与BPA在BNCT临床研究中均显示有限的肿瘤靶向性和硼含量低等不足。
环氧化酶2(COX-2)通常在大多数正常组织中很少表达，但在炎症和癌症等病理条件下被迅速诱导表达。据报道，COX-2在头颈癌中高表达。COX-2对肿瘤生长和扩散起重要作用。另外，COX-2可以作为OSCC的诊断和预后指标，且COX-2抑制剂可以增加肿瘤细胞对放疗的敏感性。因此，COX-2抑制剂基团不仅可以增强头颈癌的放射治疗功效，而且可以靶向头颈癌中高表达的COX-2，从而提高药物在头颈部肿瘤中的选择性摄取。
塞来昔布为选择性抑制COX-2的非甾体抗炎药，碳硼烷由于其化学性质稳定，体内易清除，含硼量高而广泛用于硼递送基团。因此，在塞来昔布结构和抗炎活性基础上，对其进行结构改造引入碳硼烷可得到更好的用于头颈癌硼中子俘获治疗的药物。
发明内容
本发明的目的在于提供一种经结构改造的碳硼烷基塞来昔布，同时本发明提供这种化合物的制备方法及其在头颈癌硼中子俘获治疗药物中的应用。
本发明的技术方案如下：
本发明的碳硼烷基塞来昔布结构如式Ⅰ所示，
本发明的碳硼烷基塞来昔布制备方法，包括以下步骤：
(a)塞来昔布和碳酸钾溶于丙酮溶液中，加入3-溴丙炔，室温反应12h,反应结束后，减压蒸除溶剂，柱层析纯化得式Ⅱ表示的中间产物。
(b)将癸硼烷和乙腈溶于甲苯溶液，110℃加热反应3h，反应结束除去溶剂，将残留物与式Ⅱ产物溶解于甲苯溶液中，110℃加热反应6h，反应结束除去溶剂柱层析可得式Ⅰ所示的目标产物碳硼烷基塞来昔布。
上述步骤(a)中塞来昔布、碳酸钾和3-溴丙炔的反应摩尔之比优选为1:2.5:2.3。
上述步骤(a)中柱层析纯化的洗脱剂石油醚和乙酸乙酯的体积比为10:1～7:1。
上述步骤(b)中癸硼烷和式Ⅱ所示化合物的反应摩尔之比优选为3:1。
上述步骤(b)中柱层析的洗脱剂正己烷和乙酸乙酯的体积比为15:1～10:1。
上述步骤(a)和(b)中柱层析采用200～300目硅胶。
本发明的碳硼烷基塞来昔布的化学反应式为：
反应条件：(ⅰ)Propargyl bromide，K2CO3，Acetone，rt,12h；(ⅱ)decaborane,Acetonitrile,Toluene,110℃，3h。
本发明还提供了所述的碳硼烷基塞来昔布在硼中子俘获治疗药物中的应用。
本发明的有益效果为：
本发明提供的碳硼烷基塞来昔布的生物活性测定结果表明，碳硼烷基塞来昔布对头颈癌细胞(CAL27)具有较强的选择性摄取，在硼中子俘获治疗中对头颈癌细胞具有较强的杀伤作用，同时对头颈癌细胞内COX-2的表达仍具有较好的抑制作用，能够在硼中子俘获治疗中协同发挥抗炎作用，降低放疗的副作用；具有良好的应用前景。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明的技术方案进行说明，但是本发明的技术方案并不限于以下实施例。
实施例1：中间产物式Ⅱ的合成
以塞来昔布为反应物与3-溴丙炔在溶有碳酸钾的丙酮溶液中进行取代反应，其中塞来昔布、碳酸钾和3-溴丙炔的摩尔比为1:2.5:2.3，有机溶剂用量为塞来昔布摩尔数的200倍。取代反应结束后，过滤收集滤液，减压除去溶剂得塞来昔布衍生物粗产品，然后将塞来昔布衍生物粗产品经体积比为10:1～7:1的石油醚和乙酸乙酯洗脱剂进行硅胶柱层析分离即可得到高纯度的中间产物。
产物检测数据如下：白色固体，产率86.0％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d,ppm):δ7.74(d,J＝8.7Hz,2H),7.39(d,J＝8.6Hz,2H),7.08(d,J＝7.9Hz,2H),7.01(d,J＝8.0Hz,2H),6.66(s,1H),4.09(s,4H),2.30(s,3H),2.08(t,J＝1.9Hz,2H)；13C NMR(101MHz,Chloroform-d,ppm):δ150.4,142.8，140.8，135.4，130.7，128.3，127.2，126.5，124.2，121.0，116.8，108.6，77.2，71.1，37.3，20.8；ESI-MS(m/z):Calcd.For C23H18F3N3O2SNa480.0970found 480.0968[M+Na]+.
实施例2：碳硼烷基塞来昔布式Ⅰ的合成
癸硼烷与乙腈在甲苯溶液中110℃反应生成癸硼烷乙腈络合物，随后癸硼烷乙腈络合物与N,N-双(丙炔基)-塞来昔布在甲苯溶液中加热至110℃发生加成反应，其中癸硼烷和N,N-双(丙炔基)-塞来昔布的摩尔比为3:1，有机溶剂乙腈和甲苯的用量分别为癸硼烷摩尔数的100倍和400倍。加成反应结束后，减压除去溶剂得塞来昔布化碳硼烷粗产品，然后将塞来昔布化碳硼烷粗产品经体积比为15:1～10:1的正己烷和乙酸乙酯洗脱剂进行硅胶柱层析分离即可得到高纯度的碳硼烷基塞来昔布。
产物检测数据如下：白色固体，产率75.0％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d,ppm):δ7.68(d,J＝8.7Hz,2H),7.49(d,J＝8.7Hz,2H),7.14(d,J＝7.9Hz,2H),7.06(d,J＝8.0Hz,2H),6.68(s,1H),4.39-4.13(m,4H),3.81(s,2H),2.33(s,3H),2.23-1.26(m,20H)；13C NMR(101MHz,Chloroform-d,ppm):δ148.3,141.6,138.2,136.4,132.5,126.6,123.7,120.5,118.3,115.4,112.3,108.3,79.4,76.8,40.2,21.4；ESI-MS(m/z):Calcd.forC23H38B20F3N3O2SNa 716.4541found 716.4574[M+Na]+.
实施例3：碳硼烷基塞来昔布在CAL27细胞内的摄取检测
将细胞含量为80-85％的处于对数生长期的CAL27细胞接种到6孔板中(每孔1×106个细胞)。待细胞贴壁后，用浓度分别为20、50或100μM的对照组(BSH或塞来昔布)或碳硼烷基塞来昔布分别作用于细胞24h(每组设置4个平行实验，并设置空白对照组)。作用完毕，弃去培养液，用PBS洗涤细胞3次；随后每孔加入1mL浓度为2mg/mL的链霉蛋白酶溶液并于4℃下孵育4h，用来除去细胞表面结合的化合物。弃去含链霉蛋白酶溶液，PBS洗涤细胞3次，用RIPA裂解液裂解细胞，收集细胞裂解液，10000rpm离心收集上清液。通过ICP-MS检测上清液中的10B浓度。
实施例4：CAL27细胞内COX-2含量检测
在酶标包被板的孔中加入样品稀释液40μL，随后向每孔加入10μL待测样品。向每孔(空白组除外)加入酶标试剂100μL，封板后37℃温育1h。孵育结束，弃去液体，每孔洗涤5次。随后，向每孔加入显色剂A和B各50μL，37℃条件下避光显色20min。显色结束，每孔加入50μL终止液，使用酶标仪检测每孔450nm处的吸光度，根据标准曲线计算COX-2含量。
表1化合物在CAL27细胞内的摄取和CAL27细胞内COX-2含量检测结果
如表1所示，本发明制备的碳硼烷基塞来昔布在CAL27细胞内的摄取与作用浓度正相关，同时碳硼烷基塞来昔布在CAL27细胞内的摄取高于同浓度下的阳性对照组BSH。此外，本发明制备的碳硼烷基塞来昔布对CAL27细胞内COX-2的表达具有良好的抑制作用。
实施例5：细胞凋亡测定
收集经待测样品作用并辐照过热中子的CAL27细胞。离心弃去上清，细胞沉淀使用PBS洗涤3次，向洗涤后的细胞悬液中加入Annexin V-FITC/PI染液室温避光染色15min，随后使用流式细胞仪分析测定凋亡细胞群的百分比。
表2细胞凋亡测定结果
由表2可知，本发明所提供的碳硼烷基塞来昔布在BNCT中可有效诱导头颈癌(CAL27)细胞发生凋亡。
综合以上实验结果表明，本发明提供的碳硼烷基塞来昔布对头颈癌细胞具有较强的选择性富集能力，在硼中子俘获治疗中对头颈癌细胞具有较强的诱导凋亡和杀伤作用，同时对头颈癌细胞内COX-2的表达具有较强的抑制作用，能够在硼中子俘获治疗中协同发挥抗炎作用，降低放疗副作用，表现出较好的应用前景。
Claims (8)
1.一种碳硼烷基塞来昔布，其特征在于，该化合物的结构式如下：
2.制备权利要求1的碳硼烷基塞来昔布的方法，其特征在于，包括以下步骤：
(a)塞来昔布和碳酸钾溶于丙酮溶液中，加入3-溴丙炔，室温反应12h，反应结束后，减压蒸除溶剂，柱层析纯化得式Ⅱ表示的中间产物。
(b)将癸硼烷和乙腈溶于甲苯溶液，110℃加热反应3h，反应结束除去溶剂，将残留物与式Ⅱ产物溶解于甲苯溶液中，110℃加热反应6h，反应结束除去溶剂柱层析可得式Ⅰ所示的目标产物碳硼烷基塞来昔布。
3.根据权利要求2所述的碳硼烷基塞来昔布的制备方法，其特征在于，步骤(a)中塞来昔布、碳酸钾和3-溴丙炔的反应摩尔之比为1:2.5:2.3；步骤(b)中癸硼烷和式Ⅱ所示化合物的反应摩尔之比为3:1。
4.根据权利要求2所述的碳硼烷基塞来昔布的制备方法，其特征在于，步骤(a)中柱层析的洗脱剂石油醚和乙酸乙酯的体积比为10:1～7:1；步骤(b)中柱层析的洗脱剂正己烷和乙酸乙酯的体积比为15:1～10:1。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，柱层析采用200～300目硅胶。
6.根据权利要求1所述的一种碳硼烷基塞来昔布在肿瘤BNCT药物中的应用。
7.根据权利要求6所述的一种碳硼烷基塞来昔布在肿瘤BNCT药物中的应用,其特征在于，所述应用包括靶向头颈癌细胞，并在BNCT中诱导头颈癌细胞凋亡。
8.根据权利要求6所述的一种碳硼烷基塞来昔布在肿瘤BNCT药物中的应用,其特征在于，所述应用包括作为抗炎分子降低治疗副作用。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202011268512.8A CN112358492B (zh) | 2020-11-13 | 2020-11-13 | 碳硼烷基塞来昔布及其制备和在头颈癌硼中子俘获治疗药物中的应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202011268512.8A CN112358492B (zh) | 2020-11-13 | 2020-11-13 | 碳硼烷基塞来昔布及其制备和在头颈癌硼中子俘获治疗药物中的应用 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN112358492A true CN112358492A (zh) | 2021-02-12 |
| CN112358492B CN112358492B (zh) | 2022-04-15 |
Family
ID=74515518
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202011268512.8A Active CN112358492B (zh) | 2020-11-13 | 2020-11-13 | 碳硼烷基塞来昔布及其制备和在头颈癌硼中子俘获治疗药物中的应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN112358492B (zh) |
Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU1931101A (en) * | 1999-12-08 | 2001-06-18 | Pharmacia Corporation | Solid-state form of celecoxib having enhanced bioavailability |
| CN101365490A (zh) * | 2005-12-19 | 2009-02-11 | 药明公司 | 用于递送治疗剂的疏水核载体组合物及其制备和使用方法 |
| WO2010091198A1 (en) * | 2009-02-06 | 2010-08-12 | University Of Southern California | Therapeutic compositions comprising monoterpenes |
| CN102218140A (zh) * | 2010-04-15 | 2011-10-19 | 上海天甲生物医药有限公司 | 丹酚酸b和昔布类药物联合用药的抗肿瘤效果 |
| CN104530021A (zh) * | 2015-02-04 | 2015-04-22 | 江苏耐雀生物工程技术有限公司 | 化合物、其制备方法、其在制备抗肿瘤药物中的应用及其制备的抗肿瘤药物 |
| EP3468978A1 (en) * | 2016-06-14 | 2019-04-17 | Theranosticentre S.r.L | High-affinity compound for targeted boron neutron capture therapy (t-bnct) and use thereof |
| CN109988187A (zh) * | 2019-04-11 | 2019-07-09 | 中国药科大学 | 一种含碳硼烷的苯丙氨酸类化合物及其制备方法和用途 |
-
2020
- 2020-11-13 CN CN202011268512.8A patent/CN112358492B/zh active Active
Patent Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU1931101A (en) * | 1999-12-08 | 2001-06-18 | Pharmacia Corporation | Solid-state form of celecoxib having enhanced bioavailability |
| CN101365490A (zh) * | 2005-12-19 | 2009-02-11 | 药明公司 | 用于递送治疗剂的疏水核载体组合物及其制备和使用方法 |
| WO2010091198A1 (en) * | 2009-02-06 | 2010-08-12 | University Of Southern California | Therapeutic compositions comprising monoterpenes |
| CN102218140A (zh) * | 2010-04-15 | 2011-10-19 | 上海天甲生物医药有限公司 | 丹酚酸b和昔布类药物联合用药的抗肿瘤效果 |
| CN104530021A (zh) * | 2015-02-04 | 2015-04-22 | 江苏耐雀生物工程技术有限公司 | 化合物、其制备方法、其在制备抗肿瘤药物中的应用及其制备的抗肿瘤药物 |
| EP3468978A1 (en) * | 2016-06-14 | 2019-04-17 | Theranosticentre S.r.L | High-affinity compound for targeted boron neutron capture therapy (t-bnct) and use thereof |
| CN109988187A (zh) * | 2019-04-11 | 2019-07-09 | 中国药科大学 | 一种含碳硼烷的苯丙氨酸类化合物及其制备方法和用途 |
Non-Patent Citations (11)
| Title |
|---|
| ROLF F. BARTH，等: "Boron Neutron Capture Therapy of Cancer:Current Status and Future Prospects", 《CLINICAL CANCER RESEARCH》 * |
| ROLF F. BARTH，等: "Current status of boron neutron capture therapy of high grade gliomas and recurrent head and neck cancer", 《RADIATION ONCOLOGY》 * |
| ROLF F.BARTH，等: "硼中子俘获治疗作为癌症治疗方式的现实评估", 《癌症》 * |
| TAOFENG ZHANG，等: "Novel Carborane Compounds Based on Cyclooxygenase-2 Inhibitors for Effective Boron Neutron Capture Therapy of Tongue Squamous Cell Carcinoma", 《CHEMISTRYSELECT》 * |
| 张涛锋: "硼中子俘获治疗中新型硼递送剂的制备及应用研究", 《中国博士学位论文全文数据库 工程科技Ⅰ辑》 * |
| 李伟忠，等: "塞来昔布对人舌鳞癌Tca8113细胞survivin表达与诱导细胞凋亡的作用", 《广东医学》 * |
| 李伟忠，等: "环氧化酶-2抑制剂对舌癌细胞侵袭及基质金属蛋白酶-2表达的影响", 《华西口腔医学杂志》 * |
| 王宏梅，等: "不同辐射敏感性鼻咽癌细胞株间G2期阻滞的比较", 《实用医学杂志》 * |
| 邱建波，等: "COX-2选择性抑制剂防治肿瘤的研究进展", 《中国肿瘤》 * |
| 阮林，等: "头颈鳞状细胞癌靶向治疗现状及进展", 《广西医科大学学报》 * |
| 高峰，等: "硼中子俘获治疗药物的研究进展", 《中国新药杂志》 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN112358492B (zh) | 2022-04-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PT93715B (pt) | Processo para a preparacao de derivados n-acilo dos antibioticos antitumores ll-e33288 | |
| CN103159646B (zh) | 一种异羟肟酸类化合物及其制备方法和应用 | |
| CN110256313B (zh) | 一种光敏剂前药化合物及其制备方法和应用 | |
| CN108752302B (zh) | 沉香中2-(2-苯乙基)色酮类化合物的用途 | |
| CN104592091B (zh) | 一种含吲哚乙酸核心结构的化合物及其应用 | |
| CN109081852B (zh) | 一种双重靶向酞菁类抗癌光敏剂及其制备方法 | |
| JP2015501792A (ja) | ベンジリデンベンゾヒドラジドを用いた卵巣がんの治療 | |
| CN112358492B (zh) | 碳硼烷基塞来昔布及其制备和在头颈癌硼中子俘获治疗药物中的应用 | |
| Attallah et al. | Design, synthesis, 99 m Tc labeling, and biological evaluation of a novel pyrrolizine derivative as potential anti-inflammatory agent | |
| CN106279231B (zh) | 用于bnct的含硼化合物及其制备方法和用途 | |
| JP6775589B2 (ja) | 骨髄抑制を治療するための薬物の製造におけるフラーレン／金属フラーレンの使用 | |
| CN102234258A (zh) | 含笑内酯的制备方法及其用途 | |
| CN103463097A (zh) | 人血清白蛋白-钌无机药物复合物的制备及其应用 | |
| CN114031652A (zh) | 一种含环己烷的葡萄糖衍生物及其应用 | |
| CN100434419C (zh) | 单环多取代饱和环已酮类化合物及其制备方法和用途 | |
| CN109705158B (zh) | 一种独立双中心Ag配合物及其制备方法和抗癌活性评价 | |
| CN109081842B (zh) | 一种深海真菌来源蒽醌类化合物及其在制备抗过敏药物中的应用 | |
| CN107417678B (zh) | 一氧化氮供体型二氢杨梅素衍生物及其制备和应用 | |
| CN109721510B (zh) | 神经酰胺类似物b及其制备方法、应用 | |
| CN102499918B (zh) | 用于抗辐射的药物及制备方法和应用 | |
| CN115594715B (zh) | 一种靶向线粒体的查尔酮衍生物及其应用 | |
| CN111184723B (zh) | Dsf-1在制备抗肿瘤和抗辐射药物中的应用 | |
| CN111909007B (zh) | 对羟基苯基丁二醇和其衍生物及其制备方法与应用 | |
| CN111484503B (zh) | 一种薇甘菊内酯衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN109232662B (zh) | 抗肿瘤作用的化合物及其制备方法和应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |