CN112351812A - 用于调节脾神经活动的使用超声通信的植入物 - Google Patents
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Abstract
本文描述了用于监测或调节受试者中的免疫系统；治疗、减少或监测炎症的方法；监测血压；治疗高血压；或通过使用植入的医疗装置电刺激脾神经或检测脾神经活动来给予或调整患者中的炎症或高血压的治疗。本文还描述了用于执行这种方法的可植入医疗装置。植入的医疗装置包括超声换能器，该超声换能器配置为接收超声波并且将来自超声波的能量转换成为装置供电的电能，与该超声换能器电通信的两个或更多个电极，这些电极配置为电刺激脾神经或检测脾神经活动，以及可选地脾神经附接构件。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求2018年4月19日提交的申请号为62/660,109的美国临时专利申请的优先权权益，该申请出于所有的目的通过引用并入本文。
技术领域
本发明涉及监测或调节免疫系统；治疗、减少或监测炎症的方法；监测或调节血压；治疗高血压；或通过使用植入的医疗装置电刺激脾神经或检测脾神经活动来给予或调整用于患者中的炎症或高血压的治疗。本发明进一步涉及用于执行这种方法的可植入医疗装置。
背景技术
炎性疾病，例如类风湿性关节炎、克罗恩病(Crohn’s disease)、结肠炎、狼疮和脊柱炎，影响全世界数百万人，每年的年度医疗费用超过数十亿美元。此外，对于许多炎性疾病，用药物治疗的患者最终变得对这些药物脱敏。可以通过调节脾的活动来控制炎症症状，脾负责将免疫细胞和细胞因子释放到引起炎症的血流中。
已经开发了向迷走神经发射电脉冲的可植入装置，该可植入装置可以帮助调节炎症。迷走神经通过连接到许多其他器官(包括肝脏、胃、心脏、肺、肾脏和肠)的神经网络影响脾神经并与脾神经通信，脾神经通向脾。因此，发送到迷走神经的电脉冲不仅调节脾活动，而且调节导致不期望的副作用的许多其他器官的活动。例如，迷走神经刺激可以导致声带疼痛、心率下降、以及脑的长期变化。
在此提及的所有出版物、专利和专利申请的公开各自通过引用以其全文结合在此。在通过引用并入的任何引用与本公开冲突的程度上，本公开应当控制。
发明内容
在此描述了监测或调节免疫系统的方法；治疗、减少或监测炎症的方法；监测或调节血压；治疗高血压；或通过使用植入的医疗装置电刺激脾神经或检测脾神经活动来给予或调整用于患者中的炎症或高血压的治疗。在一些实施例中，脾神经活动和刺激是在闭环系统中进行的，其中响应于检测的脾神经活动或检测的脾神经活动的变化而刺激该脾神经。本文进一步描述了用于执行这些方法的可植入医疗装置。
在一些实施例中，存在一种调节受试者的免疫系统的方法，包括：从外部超声换能器接收超声波；将来自所述超声波的能量转换成电能，该电能为该受试者中的完全植入的医疗装置供电，该装置包括与该受试者的脾神经电通信的两个或更多个电极；以及使用装置电刺激脾神经。可以例如通过调节(增加或减少)炎性细胞因子(如肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-1β(IL-1β)、或高迁移率组盒1(HMGB1))的血液浓度和/或调节(增加或减少免疫细胞激活(如减少自然杀伤(natural killer，NK)细胞激活))来调节免疫系统。
在一些实施例中，存在一种减少受试者中的炎症的方法，该方法包括：从外部超声换能器接收超声波；将来自所述超声波的能量转换成电能，该电能为所述受试者中的完全植入的医疗装置供电，该装置包括接触所述受试者的脾神经的两个或更多个电极；以及使用该装置电刺激该脾神经，其中该刺激配置为减少该受试者中的炎症。在一些实施例中，该炎症是由自身免疫性疾病引起的。在一些实施例中，该炎症是由类风湿性关节炎、克罗恩病、结肠炎、狼疮、或脊柱炎引起的。
在一些实施例中，存在治疗受试者的炎性疾病的方法，该方法包括从外部超声换能器接收超声波；将来自所述超声波的能量转换成电能，该电能为具有所述炎性疾病的受试者中的完全植入的医疗装置供电，该装置包括接触所述受试者的脾神经的两个或更多个电极；以及使用该装置电刺激该脾神经，其中该刺激配置为减少该受试者中的炎症。在一些实施例中，该炎性疾病是自身免疫性疾病。在一些实施例中，该炎性疾病是类风湿性关节炎、克罗恩病、结肠炎、狼疮、或脊柱炎。
在一些实施例中，存在调节受试者中炎性细胞因子的血液浓度的方法，该方法包括从外部超声换能器接收超声波；将来自所述超声波的能量转换成电能，该电能为所述受试者中的完全植入的医疗装置供电，该装置包括接触所述受试者的脾神经的两个或更多个电极；并且使用该装置电刺激该脾神经，其中该刺激配置为降低该受试者中的该炎性细胞因子的血液浓度。在一些实施例中，炎性细胞因子的血液浓度在受试者中增加。在一些实施例中，炎性细胞因子的血液浓度在受试者中降低。在一些实施例中，该方法减少了炎性细胞因子的脾释放。在一些实施例中，该炎性细胞因子是肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-1(IL-1)(例如白细胞介素-1β、IL-1β)、或高迁移率组盒1(HMGB1)。
在以上方法的一些实施例中，响应于触发信号而发生电刺激脾神经。在一些实施例中，触发信号被编码在由植入的医疗装置接收的超声波中。在一些实施例中，该触发信号是基于脾神经活动的。在一些实施例中，该触发信号是基于与基准脾神经活动的偏差。在一些实施例中，脾神经活动由植入的医疗装置检测。在一些实施例中，该触发信号进一步基于所测量的生理状况。在一些实施例中，该生理状况是温度、脉搏率、或血压。在一些实施例中，通过植入的医疗装置测量生理状况。
在以上方法的一些实施例中，该方法包括发射与脾神经活动或生理状况相关的超声后向散射编码信息。在一些实施例中，对与脾神经活动或生理状况相关的信息进行编码的超声后向散射由外部装置接收。在一些实施例中，超声后向散射进一步对与装置的状态或由装置发射的一个或多个电脉冲相关的信息进行编码。
在以上方法的一些实施例中，该方法包括在所述外部装置处发射对所述触发信号进行编码的超声波。
在一些实施例中，存在监测受试者的免疫系统的方法，包括：从外部超声换能器接收超声波；将来自所述超声波的能量转换成电能，所述电能为所述受试者中的完全植入的医疗装置供电，所述装置包括两个或更多个电极，所述两个或更多个电极接触所述受试者的脾神经；检测脾神经的电活动；发射与脾神经的电活动相关的超声后向散射编码信息；并且监测所述电活动相对于基准电活动的偏差指示所述受试者的免疫系统的状态的变化。在一些实施例中，脾神经的电活动的增加指示免疫系统活动的增加。
在以上监测免疫系统的方法的一些实施例中，该方法包括监测该受试者中的炎症，其中该脾神经的电活动的变化指示该受试者中的炎症的变化。在一些实施例中，脾神经的电活动的增加指示受试者中炎症的变化。在一些实施例中，脾神经的电活动的减少指示受试者中炎症的减少。在一些实施例中，该炎症是由自身免疫性疾病引起的。在一些实施例中，该炎症是由类风湿性关节炎、克罗恩病、结肠炎、狼疮、或脊柱炎引起的。
在以上监测免疫系统的方法的一些实施例中，该方法包括监测向受试者给予的治疗。在一些实施例中，该方法进一步包括向该受试者给予该治疗。在一些实施例中，该治疗是抗炎性治疗。在一些实施例中，响应于检测的炎症增加来给予抗炎性治疗。在一些实施例中，抗炎症治疗是药物治疗。在一些实施例中，该抗炎性治疗包括电刺激神经。在一些实施例中，该神经是该受试者的迷走神经、腹腔神经节、膈下迷走神经、脾脏神经、肠系膜上神经、或脾神经。
在以上监测免疫系统的方法的一些实施例中，该方法包括在外部装置处接收超声后向散射。
在一些实施例中，存在一种给予用于受试者中的炎症的治疗的方法，该方法包括从外部超声换能器接收超声波；将来自所述超声波的能量转换成电能，该电能为所述受试者中的完全植入的医疗装置供电，该装置包括接触所述受试者的脾神经的两个或更多个电极；检测脾神经的电活动；发射对脾神经的电活动进行编码的超声后向散射；监测该脾神经的电活动与该脾神经的基准电活动相比的偏差；以及如果脾神经的电活动的偏差指示炎性响应，则给予抗炎性治疗。在一些实施例中，该治疗包括药物治疗。在一些实施例中，该治疗包括电刺激神经。在一些实施例中，该神经是该受试者的迷走神经、腹腔神经节、膈下迷走神经、脾脏神经、肠系膜上神经、或脾神经。
在一些实施例中，存在一种调整给予到受试者的治疗的方法，该方法包括：从外部超声换能器接收超声波；将来自所述超声波的能量转换成电能，该电能为所述受试者中的完全植入的医疗装置供电，该装置包括接触所述受试者的脾神经的两个或更多个电极；检测脾神经的电活动；发射对脾神经的电活动进行编码的超声后向散射；在外部装置处接收该超声后向散射；监测该脾神经的电活动与该脾神经的基准电活动相比的偏差，其中该偏差指示该受试者的免疫系统状态的变化；以及基于该受试者的免疫系统状态的变化来调整治疗。在一些实施例中，免疫系统状态的变化是炎性响应的变化。
在一些实施例中，调整给予到受试者的治疗的方法还包括向受试者给予治疗。在一些实施例中，该治疗是抗炎性治疗。在一些实施例中，如果该抗炎性治疗不导致期望的效果或导致不期望的炎性响应，则调整该抗炎性治疗。在一些实施例中，如果该抗炎性治疗获得期望的效果，则中止该抗炎性治疗。在一些实施例中，该治疗包括药物治疗。在一些实施例中，该治疗包括调整向受试者给予的治疗的频率或剂量。在一些实施例中，该治疗包括电刺激神经。在一些实施例中，该神经是该受试者的迷走神经、腹腔神经节、膈下迷走神经、脾脏神经、肠系膜上神经、或脾神经。在一些实施例中，调整治疗包括调整用于电刺激神经的一个或多个电脉冲的频率、电压、电流或持续时间。在一些实施例中，该受试者具有引起炎症的自身免疫性疾病。在一些实施例中，该受试者具有类风湿性关节炎、克罗恩病、结肠炎、狼疮或脊柱炎。
在一些实施例中，存在一种调节受试者中的血压的方法，该方法包括：从外部超声换能器接收超声波；将来自所述超声波的能量转换成电能，该电能为所述受试者中的完全植入的医疗装置供电，所述装置包括接触所述受试者的脾神经的两个或更多个电极；以及使用该装置电刺激该脾神经，其中该刺激配置为调节该受试者中的血压。
在一些实施例中，存在治疗受试者中的高血压的方法，包括：从外部超声换能器接收超声波；将来自所述超声波的能量转换成电能，该电能为所述受试者中的完全植入的医疗装置供电，该装置包括接触所述受试者的脾神经的两个或更多个电极；并且使用该装置电刺激该脾神经，其中该刺激配置为降低该受试者的高血压。在一些实施例中，电刺激脾神经包括阻断脾神经活动。在一些实施例中，电刺激脾神经包括以约1kHz或更高的频率发射多个电脉冲。
在调节血压或治疗高血压的方法的一些实施例中，该方法包括电刺激脾神经响应于触发信号而发生。在一些实施例中，触发信号被编码在由植入的医疗装置接收的超声波中。在一些实施例中，该触发信号是基于脾神经活动的。在一些实施例中，该触发信号是基于与基准脾神经活动的偏差。在一些实施例中，脾神经活动由植入的医疗装置检测。在一些实施例中，该触发信号进一步基于所测量的生理状况。在一些实施例中，该生理状况是温度、脉搏率、或血压。在一些实施例中，通过植入的医疗装置测量生理状况。
在调节血压或治疗高血压的方法的一些实施例中，所述方法包括发射与脾神经活动或生理状况相关的超声后向散射编码信息。在一些实施例中，对与脾神经活动或生理状况相关的信息进行编码的超声后向散射由外部装置接收。在一些实施例中，超声后向散射进一步对与装置的状态或由装置发射的一个或多个电脉冲相关的信息进行编码。
在调节血压或治疗高血压的方法的一些实施例中，该方法包括在外部装置处发送对触发信号进行编码的超声波。
在任何上述方法的一些实施例中，所述方法包括使用外部装置发送对可植入医疗装置供电的超声波。
在任何上述方法的一些实施例中，植入的医疗装置完全植入脾神经和脾动脉周围的血管周围筋膜中。
在任何上述方法的一些实施例中，脾神经不与脾动脉分离。
在任何上述方法的一些实施例中，可植入医疗装置不包括电池。
在任何上述方法的一些实施例中，可植入医疗装置不包括射频通信系统。
在任何上述方法的一些实施例中，植入的医疗装置不包括从该装置的本体延伸的电引线。
在任何上述方法的一些实施例中，植入的医疗装置包括本体，该本体包括超声换能器，并且其中该装置的本体附接到脾神经或脾动脉。在一些实施例中，该植入的医疗装置包括附接到本体的脾神经附接构件，其中该脾神经附接构件被确定尺寸并配置为将该装置附接到该脾神经或脾动脉并且将两个或更多个电极定位成与该脾神经电通信。
在任何上述方法的一些实施例中，植入的医疗装置在最长尺寸上具有约5mm或更小的长度。
在任何上述方法的一些实施例中，植入的医疗装置具有约5mm3或更小的体积。
在任何上述方法的一些实施例中，该受试者是抗环瓜氨酸肽(抗CCP)阳性的或对疾病改善性抗风湿药物(disease-modifying anti-rheumatic drug，DMARD)无响应。
在任何上述方法的一些实施例中，受试者是人。
本文还描述了一种可植入医疗装置，包括：本体，该本体包括超声换能器，该超声换能器配置为接收超声波并且将来自所述超声波的能量转换成为所述装置供电的电能；与该超声换能器电通信的两个或更多个电极，其中电极配置为电刺激脾神经或检测脾神经活动；以及附接到本体的脾神经附接构件，其中该脾神经附接构件被确定尺寸并配置为将该装置附接至该脾神经或脾动脉并且将该两个或更多个电极定位成与该脾神经电通信。
在可植入医疗装置的一些实施例中，脾神经附接构件包括夹子，该夹子配置为至少部分地围绕脾神经或脾动脉。在一些实施例中，该夹子包括在该本体下方延伸的多个柔性支腿。在一些实施例中，该可植入装置包括钩或环，该钩或环被配置为响应于操纵该钩或环而操纵柔性支腿中的至少一个支腿。在一些实施例中，该钩或环被定位在柔性支腿中的一个柔性支腿的末端处。在一些实施例中，该钩或环被定位成邻近该本体。在一些实施例中，柔性支腿是弯曲的。在一些实施例中，当支腿在本体下方延伸时，支腿在朝向本体弯曲之前远离本体延伸。在一些实施例中，该多个柔性支腿包括至少一对支腿，其中该对支腿包括在相反方向上远离本体并且在本体下方延伸的第一支腿和一个第二支腿。在一些实施例中，第一支腿和第二支腿通过连接到本体的横杆连接。在一些实施例中，横杆通过柔性构件连接至装置的本体。在一些实施例中，柔性构件是铰链。在一些实施例中，该装置包括两对腿，其中每对腿被定位在该本体的相反侧上。在一些实施例中，这些支腿通过该本体的底表面被附接到该本体上。在一些实施例中，支腿通过本体的侧壁附接到本体。在一些实施例中，支腿包括金属、金属合金、陶瓷、硅或非聚合物材料。
在上述可植入医疗装置的一些实施例中，支腿包括弹性体涂层或非弹性体聚合物涂层。在一些实施例中，该弹性体涂层或该非弹性体聚合物涂层是生物惰性的。在一些实施例中，该弹性体涂层或该非弹性体聚合物涂层是硅酮、聚(对亚二甲苯基)聚合物、氨基甲酸酯聚合物、或聚酰亚胺。在一些实施例中，支腿中的至少一个支腿包括涂覆有弹性体涂层或非弹性体聚合物涂层的外表面和包括未涂覆有弹性体涂层或非弹性体聚合物涂层的至少一个电极的内表面。
在以上可植入医疗装置的一些实施例中，该本体包括底表面，并且该两个或更多个电极终止于该本体的底部。
在上述可植入医疗装置的一些实施例中，两个或更多个电极定位在夹子上。在一些实施例中，夹子包括在本体下方延伸的多个柔性支腿，并且两个或更多个电极定位在柔性支腿上。
在上述可植入医疗装置的一些实施例中，该本体包括壳体。在一些实施例中，壳体包括生物惰性材料或涂覆有生物惰性材料。在一些实施例中，壳体包括生物惰性材料，并且其中壳体的生物惰性材料包括钛或陶瓷。在一些实施例中，本体包括电连接至超声换能器和两个或更多个电极的集成电路。
在上述可植入医疗装置的一些实施例中，所述集成电路包括能量存储电路，该能量存储电路包括电容器。
在上述可植入医疗装置的一些实施例中，该本体在最长尺寸上的长度是约5mm或更小。
在以上可植入医疗装置的一些实施例中，超声换能器配置为发射对与脾神经活动相关的信息进行编码的超声后向散射。在一些实施例中，该信息进一步包括与生理状况、装置状态或所发射的电脉冲相关的信息。在一些实施例中，超声换能器配置成接收对用于操作可植入装置的指令进行编码的超声波。在一些实施例中，这些指令包括操作可植入装置以向神经发射电脉冲的触发信号。
在以上可植入医疗装置的一些实施例中，该脾神经附接构件被确定尺寸并配置为用于将该装置附接到人的脾神经。
在上述可植入医疗装置的一些实施例中，所述可植入医疗装置不包括电池。
在上述可植入医疗装置的一些实施例中，所述可植入医疗装置不包括射频通信系统。
在上述可植入医疗装置的一些实施例中，植入的医疗装置不包括电引线，该电引线从装置的本体延伸而不终止于脾神经附接构件。
附图说明
图1示出可植入装置的本体的侧视图。该本体包括电连接至集成电路的超声换能器，该集成电路包括具有电容器的电源电路。该本体进一步包括底表面，该底表面包括馈通，馈通允许集成电路与定位在装置上的别处的电极电连接。
图2示出了可植入装置的本体的俯视图，该可植入装置包括超声换能器、集成电路和电容器。
图3示出了示例性可植入装置，其包括超声换能器、集成电路和传感器，该示例性可植入装置可以配置为测量生理状况。
图4示出了包括两个正交定位的超声换能器的可植入装置的本体。该本体进一步包括具有电源电路的集成电路，该电源电路包括电容器。
图5示出了具有附接至夹子的本体的示例性可植入装置。该本体包括电连接至与脾神经电通信的两个或更多个电极的超声换能器和集成电路。夹子将本体保持到脾神经和脾动脉，并且进一步将电极保持在适当位置以电刺激或检测来自神经的电生理脉冲。
图6示出了可植入装置的另一示例，可植入装置包括具有壳体的本体，壳体包围超声换能器和集成电路。该本体被附接到夹子上，该夹子包括配置为至少部分地围绕脾神经和脾动脉的支腿以及将电极定位成与该神经电通信。
图7示出了可植入装置的另一实施例的侧视图，其中本体附接至具有多个支腿的夹子。该夹子在本体的底表面下方附接到本体。支腿在支腿的外表面上涂覆有涂层，但是在支腿的内部分上未涂覆。电极是未涂覆的并且定位在支腿的内部分上。
图8A和图8B示出了具有定位在支腿上的电极的支腿的两个示例性配置。在图8A中，支腿包括沿着支腿的内表面定位的单个电极。在图8B中，支腿包括终止于沿着支腿的内表面的不同位置处的多个电极。
图9A示出了在支腿的末端处具有钩的支腿的一个实施例。图9B示出了可植入装置的实施例，其中钩接近装置的本体。图9B中的装置上的钩连接到本体的相对侧上的支腿，并且操纵钩允许支腿向外弯曲。
图10示出了可以与可植入装置一起使用的示例性询问器。
图11示出了与可植入装置通信的询问器。询问器可以发送超声波，其可以对触发信号进行编码。可植入装置发射超声后向散射，其可由可植入装置调制以对信息进行编码。
图12示出了可植入装置的一个实施例的示意图，该示意图示出了电连接至集成电路的超声换能器和电极。集成电路包括电源电路，该电源电路包括可存储来自超声换能器的电能的电容器。集成电路还包括数字电路或多信号集成电路(其中数字电路或多信号集成电路包括调制电路)，数字电路或多信号集成电路能够操作电源电路并且调制流过超声换能器的电流以对信息进行编码。
图13A-13B示出了在使用或不使用20分钟的脾神经的刺激的大鼠中的TNF-α(图13A)和IL-1β(图13B)血清浓度，其中使用单极、阴极优先、双相、长度为300μs(150μs阴极相和150μs阳极相，具有60μs相间间隔)的方波脉冲，1.8mA脉冲振幅，并且在两相脉冲之间具有200ms停留时间。
图14A示出了在脾神经在各种振幅范围(范围从50μA至2.5mA)刺激2ms、1ms、400μs、或200μs(在阴极相和阳极相之间均匀地分开，具有60μs相间间隔)时的诱发峰到峰(P2P)复合动作电位(compound action potential，CAP)响应，其中使用阴极优先、双相、方波脉冲。更长的脉冲需要更低的脉冲振幅来诱发相同的峰到峰CAP响应。图14B示出了在不同电荷(如通过所施加的电流振幅和脉冲长度确定的)处，在脾神经刺激2ms、1ms、400μs或200μs(在阴极相与阳极相之间均匀地分开，具有60μs相间间隔)时的诱发峰到峰(P2P)复合动作电位(CAP)响应。这表明当递送给定CAP响应的电荷时，更低的脉冲长度更有效。
图15示出了使用300μs(n＝7)或1ms(n＝4)的1.8mA脉冲(在阴极相与阳极相之间均匀地分开，具有60μs相间间隔)以5Hz施加至脾神经完成20分钟的脾神经刺激(随后LPS输注)之后血清TNF-α水平作为时间的函数，或未受刺激(n＝24)。更短的脉冲长度在调节受试者的TNF-α水平方面更有效。
图16显示了在完成20分钟的脾神经刺激(随后LPS输注)之后血清TNF-α水平作为时间的函数，使用750μA(n＝5)的振幅以5个脉冲/秒(5Hz)施加的300μs脉冲(在阴极相与阳极相之间均匀分裂，具有60μs相间间隔)的串，1.0mA(n＝6)、1.5mA(n＝2)或1.8mA(n＝12)，或未刺激的(n＝24)。所有振幅在降低血清TNF-α水平上是有效的。
图17显示血清TNF-α水平作为紧接在LPS输注时间之前开始的时间(基准)的函数。在LPS给予后10分钟休息期之后，使用1.8mA阳极优先的一系列刺激脾神经40分钟，以30每秒(30Hz)的速率的双相方波脉冲，使用300μs(在阴极相与阳极相之间均匀地分开，具有60μs相间间隔)脉冲长度(n＝8)，或未刺激的(n＝24)。
图18示出了血清TNF-α水平作为时间的函数，该时间是在完成20分钟的脾神经刺激、随后10分钟的静息和LPS输注之后开始，使用(1)1.8mA的规律间隔的脉冲(5Hz)(n＝7)；(2)一串10个脉冲(20Hz)持续500ms，接着是1.5秒停留时间(n＝5)；或(3)未刺激的(n＝24)。继之以停留时间的脉冲串在调节受试者的血清TNF-α水平方面与规则间隔的脉冲一样有效。
图19示出了对于双相、阳极前300μs脉冲或双相、阴极前300μs脉冲(在阴极相与阳极相之间均匀地分开，具有60μs相间间隔)在不同脉冲振幅下的峰到峰(P2)诱发响应。
具体实施方式
本文描述了监测或调节免疫系统；治疗、减少或监测炎症的方法；监测血压；治疗高血压；或通过电刺激脾神经或检测脾神经活动(例如通过使用植入的医疗装置)来给予或调整患者的炎症或高血压治疗。该可植入医疗装置被完全植入受试者中，并且可以包括：(1)具有超声换能器的本体，(2)两个或更多个电极，这两个或更多个电极与该超声换能器电通信并且配置为用于电刺激该脾神经或检测由该脾神经发送的电信号，以及(3)附接到本体的脾神经附接构件，诸如夹子。该脾神经附接构件被确定尺寸并配置为将该装置附接到该脾神经或脾动脉，并且将该两个或更多个电极定位成与脾神经电通信。
可植入装置可以接收超声波，该超声波可以由外部超声换能器发送，并且将来自超声波的能量转换成为可植入装置供电的电能。在一些实施例中，该可植入装置电刺激脾神经以调节脾神经活动。在一些实施例中，该可植入装置检测由脾神经发送的电信号，并且发射对与所检测的电信号相关的信息进行编码的超声后向散射。
先前的可植入装置使用电池供电的刺激器，该刺激器附连到长的电引线，其中末端定位成与迷走神经或其他自主神经接触。从刺激器延伸的电引线允许将相对大的刺激器植入在远离靶神经的位置处。然而，电引线易受损坏，并且植入的刺激器由于其大尺寸而易于感染。此外，刺激器中的电池随时间推移而损耗，并且需要通过外科手术来更换。
与已知的用于治疗炎症的可植入装置相反，本文所描述的可植入装置是无电池的，因为超声换能器将超声能量转换成为装置供电的电能。此外，可植入装置不包括从本体延伸的电引线(除了定位在附连到本体的脾神经附接构件上的电极之外)，以避免电引线的损坏和/或断裂的并发症。代替电引线，可植入装置足够小，使得装置的本体可被植入以直接附连至神经。此外，该可植入装置足够小使得它可以直接植入脾神经上，这限制了由于脱靶神经刺激引起的并发症。
对于无线植入的神经刺激装置，有效的能量使用是关键关注。无线功率递送受到可能对受试者造成不可逆损伤的组织加热的安全关注的限制。此外，通过刺激电极的高水平的电荷注入可以导致水电解和对电极材料的损坏。因此，配置为使用最小量的电荷来实现神经组织的最大激活的刺激脉冲参数通常是优选的。例如，在一些实施例中，刺激电脉冲的长度小于1ms(例如，长度为约100μs至约400μs)。该长度的脉冲可以有效地调节受试者中的细胞因子(例如，TNF-α、IL-6、IL-1β、和/或HMGB1)水平或免疫细胞(例如，NK细胞)激活。该可植入装置可以刺激脾神经以有效地调节该受试者中的细胞因子(例如，TNF-α、IL-6、IL1β、和/或HMGB1)水平，同时有效地释放电荷以刺激该组织。
对于一些可植入装置，其中刺激的能量需求在能量存储装置可以被充分再充电以便递送下一刺激脉冲之前耗尽能量存储装置的场景。对于这些情况，可能不期望连续地向组织施加电脉冲。已经发现，可以通过施加包括两个或更多个电脉冲的脉冲串来实现在受试者中的细胞因子水平的效应调节，其中脉冲串由停留时间分开。停留时间允许装置时间以再充电，但仍有效地调节免疫系统。
该可植入装置被植入受试者(可以是哺乳动物)中。在一些实施例中，该受试者是人、狗、猫、马、牛、猪、绵羊、山羊、猴、或啮齿动物(例如大鼠或小鼠)。在一些实施例中，该受试者是抗环瓜氨酸肽(抗CCP)阳性的或对疾病改善性抗风湿药物(DMARD)无响应。在一些实施例中，该受试者具有高血压。在一些实施例中，该受试者具有可以是自身免疫性疾病的炎性疾病。通过示例的方式，炎性疾病可以是但不限于类风湿性关节炎、克罗恩病、结肠炎、狼疮或脊柱炎。
虽然本文提供的方法是使用具有超声换能器的植入的医疗装置来描述的，但预期免疫系统调节方法可以使用其他合适的装置来执行，其他合适的装置可完全植入或可不完全植入。然而，所描述的可植入装置特别适合于实现所描述的免疫系统调节方法。
定义
如在此使用的，单数形式“一/一种(a/an)”和“该(the)”包括复数引用，除非上下文另外清楚地指明。
在此提及“约”或“大约”的值或参数包括(并且描述)指向那个值或参数本身的变化。例如，提及“约X”的描述包括“X”的描述。
应理解，在此描述的本发明的多个方面和变化包括“由……组成”和/或“基本上由……组成”的方面和变化。
术语“受试者”和“患者”在此可互换使用，是指脊椎动物。
术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”、“治疗(treatment)”和“治疗(therapy)”在此同义地用于指向具有疾病状态或病症的受试者提供益处的任何动作，包括通过减轻、抑制、压制、或消除至少一种症状来改善状况，疾病或状况的进展延迟，延迟疾病或状况的复发延迟，或疾病或状况的抑制。
在提供数值范围的情况下，应当理解，在该范围的上限和下限之间的每个中间值以及在该陈述范围中的任何其他陈述的或中间值都包含在本公开的范围内。在所陈述的范围包括上限或下限的情况下，排除那些所包括的极限中的任一者的范围也包括在本发明中。
应理解，这里描述的不同实施例的一个、一些或所有属性可以组合以形成本发明的其他实施例。本文使用的章节标题仅用于组织目的，并且不应被解释为限制所描述的主题。
以上关于“实施例”所描述的特征和偏好是不同的偏好，并且不仅限于那个具体实施例；在技术上可行时，它们可以自由地与来自其他实施例的特征组合，并且可以形成特征的优选组合。该描述被呈现为使得本领域的普通技术人员能够制造和使用本发明并且是在专利申请及其要求的背景下提供的。对所描述的实施例的不同修改对本领域技术人员而言将是显而易见的，并且在此的一般原理可以应用于其他实施例。由此，本发明不旨在限于所示的实施例，而是要符合与本文描述的原理和特征一致的最宽范围。
调节免疫系统的方法
脾神经的电刺激可以通过调节(诸如减少或增加)驻留在脾中或通过脾的免疫细胞(诸如自然杀伤(NK)细胞)的活动，以及促炎性细胞因子(诸如肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-1(IL-1)(诸如白细胞介素-1β、IL-β)、以及高迁移率组盒1(HMGB1))的释放，来调节免疫系统。例如，到脾神经的电信号可以引起增加的去甲肾上腺素释放，这刺激脾脏内的T细胞增加乙酰胆碱释放。乙酰胆碱信号通知脾巨噬细胞下调TNF-α和IL-6释放，从而减少受试者中的炎症。免疫系统的调节可以允许在受试者中减少炎症，在受试者中减少炎性细胞因子的释放，或在受试者中减少炎性细胞因子的浓度。受试者的炎症可以由自身免疫性疾病、类风湿性关节炎、克罗恩病、结肠炎、狼疮、脊柱炎、急性损伤、或任何其他炎性疾病引起。因此，在此描述的方法可以用于调节和/或降低(或增加)一个或多个炎性细胞因子(诸如TNF-α、IL6、IL-1β、和/或HMGB1)的血液浓度，和/或调节(增加或减少)一个或多个免疫细胞(诸如NK细胞)的激活。
炎症的减少可以使用已知方法来确定，诸如关节肿胀的减少、由受试者报告的疼痛或不适减少、基于放射学的炎症评分的变化、由炎症引起的骨或组织损伤的逆转、或通过测量一个或多个血液标记物(诸如细胞因子浓度)。血液中的细胞因子可以通过已知方法测量，诸如酶联免疫吸附测定(enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA)、质谱法、或任何其他适合的方法。
免疫系统可以通过电刺激脾神经以诱导神经信号或阻断神经信号来调节。免疫系统调节(即，细胞因子释放和/或免疫细胞(例如，NK细胞)激活的增加或减少)的方向可以取决于递送脾神经的电荷的量(例如，如通过脉冲长度、脉冲频率和/或电流振幅控制)和/或脉冲的极性(或极性序列，对于双相脉冲)。例如，递送至脾神经的少量电荷可以降低细胞因子(例如，TNF-α)血液水平和/或NK细胞激活，而递送至脾神经的更大量电荷可以增加受试者中的细胞因子(例如，TNF-α)血液水平和/或NK细胞激活。脉冲的极性(诸如阴极或阳极)(或双相脉冲中的脉冲极性序列，诸如阴极优先或阳极优先)也可以影响脾神经的诱发响应，由此改变所递送的电荷的效率(和影响)。例如，给予到脾神经的阴极优先双相脉冲需要增加的脉冲振幅以获得与给予到脾神经的阳极优先双相脉冲相同的诱发响应。
使用正弦脉冲对脾神经的高频对低频电刺激也可以影响免疫系统调节的方向。例如，高频电刺激(诸如在约1kHz与约10kHz之间)可以阻断或限制脾神经的神经活动并且增加促炎性细胞因子释放，而低频电刺激(如在约1Hz与约1kHz之间)可以增加脾神经的神经活动并且抑制或减少促炎性细胞因子释放。
在此描述的可植入医疗装置包括与受试者的脾神经电通信的电极、以及配置为接收为可植入装置供电并且操作可植入装置的超声波的超声换能器。可植入装置例如从外部超声换能器(例如，询问器)接收超声波，并且将来自超声波的能量转换成为植入的医疗装置供电的电能。然后，该可植入医疗装置可以电刺激脾神经。
该可植入医疗装置被完全植入该受试者中。在一些实施例中，该装置被完全植入围绕脾神经和脾动脉的血管周围筋膜中。脾神经不需要与脾动脉分离。如在此进一步描述的，该可植入医疗装置可以包括脾神经附接构件，该脾神经附接构件被确定尺寸并配置为将该装置附接到该脾神经和/或脾动脉上并且将该装置的两个或更多个电极定位成与该脾神经电通信。
为了电刺激脾神经，植入的医疗装置可以发射一个或多个电脉冲。由植入的装置发射的一个或多个电脉冲可以是一个或多个直流脉冲或一个或多个交流脉冲。在一些实施例中，该两个或更多个电脉冲由停留时间分开。
在一些实施例中，电脉冲是约1微秒(μs)或更长(诸如约5μs或更长、约10μs或更长、约20μs或更长、约50μs或更长、约100μs或更长、约150μs或更长、约250μs或更长、约500μs或更长、约1毫秒(ms)或更长、约5ms或更长、约10ms或更长、约25ms或更长、约50ms或更长、约100ms或更长、约200ms或更长、或约500ms或更长)。在一些实施例中，该一个或多个电脉冲是约1000ms或更短(诸如约500ms或更短、约200ms或更短、约100ms或更短、或约50ms或更短、约25ms或更短、约10ms或更短、约5ms或更短、约1ms或更短、约500μs或更短、约250μs或更短、约150μs或更短、约100μs或更短、约50μs或更短、约20μs或更短、约10μs或更短、或约5μs或更短)。在一些实施例中，该一个或多个电脉冲的长度小于1ms，诸如长度为约50μs至约450μs、长度为约100μs至约400μs、或长度为约200μs至约400μs。
在一些实施例中，电脉冲之间的停留时间是约1微秒(μs)或更长(诸如约5μs或更长、约10μs或更长、约20μs或更长、约50μs或更长、约100μs或更长、约250μs或更长、约500μs或更长、约1毫秒(ms)或更长、约5ms或更长、约10ms或更长、约25ms或更长、或约50ms或更长)。在一些实施例中，停留时间是约100ms或更短(诸如约50ms或更短、约25ms或更短、约10ms或更短、约5ms或更短、约1ms或更短、约500μs或更短、约250μs或更短、约100μs或更短、约50μs或更短、约20μs或更短、约10μs或更短、或约5μs或更短)。
可植入装置可以发射脉冲串中的多个电脉冲，并且脉冲串可以由停留时间分开。在一些实施例中，可植入装置在停留时间期间对电源电路充电。在一些实施例中，停留时间是约0.5秒或更长(诸如约0.7秒或更长、约1秒或更长、约1.5秒或更长、约2秒或更长、约5秒或更长、或约10秒或更长)。在一些实施例中，脉冲串之间的停留时间是约15秒或更短(诸如约10秒或更短，约5秒或更短，诸如约4秒或更短，约3秒或更短，约2秒或更短，约1.5秒或更短，或约1.5秒或更短)。通过举例的方式，在一些实施例中，脉冲串之间的停留时间是约0.5秒至约15秒，或其间的任何值。
在一些实施例中，该一个或多个电脉冲是约1微安(μA)或更大(诸如约5μA或更大、约10μA或更大、约25μA或更大、约50μA或更大、约100μA或更大、约250μA或更大、约500μA或更大、约1毫安(mA)或更大、约5mA或更大、约10mA或更大、或约25mA或更大)。在一些实施例中，该一个或多个电脉冲是约50mA或更小(如约25mA或更小、约10mA或更小、约5mA或更小、约1mA或更小、约500μA或更小、约250μA或更小、约100μA或更小、约50μA或更小、约25μA或更小、约10μA或更小、约5μA或更小、或约1μA或更小)。通过举例的方式，在一些实施例中，该一个或多个电脉冲的振幅是约500μA至约10mA(诸如约750μA至约5mA、或约1mA至约1.8mA)。
在一些实施例中，一个或多个电脉冲具有约0.1Hz或更高(诸如约0.5Hz或更高、约1Hz或更高、约5Hz或更高、约10Hz或更高、约25Hz或更高、约50Hz或更高、约100Hz或更高、约200Hz或更高、约300Hz或更高、约400Hz或更高、约500Hz或更高、约600Hz或更高、约700Hz或更高、约800Hz或更高、约1kHz或更高、约2kHz或更高、或约5kHz或更高)的频率。在一些实施例中，一个或多个电脉冲具有约10kHz或更低(诸如约5kHz或更低、约2kHz或更低、约1kHz或更低、约800Hz或更低、约700Hz或更低、约600Hz或更低、约500Hz或更低、约400Hz或更低、约300Hz或更低、约200Hz或更低、约100Hz或更低、约50Hz或更低、约25Hz或更低、约10Hz或更低、约5Hz或更低、约1Hz或更低、或约0.5Hz或更低)的频率。
在一些实施例中，植入的医疗装置在脾神经中产生电压脉冲。在一些实施例中，该电压是约50mV或更多(如约100mV或更多、约250mV或更多、约500mV或更多、约1V或更多、约2.5V或更多、约5V或更多、或约10V或更多)。在一些实施例中，该电压是约20V或更小(诸如约15V或更小、约10V或更小、约5V或更小、约2.5V或更小、约1V或更小、约500mV或更小、约250mV或更小、或约100mV或更小)。
给予到脾神经的电脉冲可以是正弦的、正方形的、锯齿形的或任何其他适合的形状。电脉冲可以是单相的(即，仅具有阴极相或仅具有阳极相)或双相的(即，具有阴极相和阳极相两者)。如在此使用的，“双相脉冲”是指具有阳极相和阴极相的单脉冲。双相脉冲中的阴极相和阳极相的顺序可以是任一顺序(即，阳极优先或阴极优先)。双相脉冲的阳极相和阴极相可以通过相间间隔(例如，长度为约10μs至约150μs，诸如长度为约10μs至约20μs、约20μs至约40μs、约40μs至约60μs、约60μs至约80μs、约80μs至约100μs或约100μs至约150μs)分开。相间间隔通常足够短以允许附带的氧化还原反应的反转，足够长以允许在电荷反转之前神经的实质性去极化。双相脉冲的长度是指阳极相和阴极相的长度，并且不包括双相脉冲的任何可选地存在的相间间隔的长度。
在一些实施例中，存在一种调节受试者的免疫系统(诸如通过增加或降低炎性细胞因子(例如，TNF-α、IL-6、IL-1β或HMGB1中的一者或多者)的血液浓度来调节，和/或通过增加或降低一个或多个免疫细胞(例如，NK细胞)的激活来调节)的方法，该方法包括电刺激受试者的脾神经。在一些实施例中，使用包括多个电脉冲的脉冲串电刺激脾神经。脉冲串的电脉冲可以包括例如方波脉冲或正弦脉冲。在一些实施例中，方波脉冲是单相的(例如，阴极方波脉冲或阳极方波脉冲)，在一些实施例中，方波脉冲是双相的(包括阳极相和阴极相)，其可选地被相间间隔分开。在两相脉冲的一些实施例中，阳极相之后是阴极相，而在两相脉冲的一些实施例中，阴极相之后是阳极相。在一些实施例中，电脉冲的长度小于1ms。在一些实施例中，电脉冲的频率是约100Hz或更低。该方法可以例如使用可植入装置(诸如在此所描述的完全可植入装置)来实施。在一些实施例中，该方法进一步包括：从外部超声换能器接收超声波；将来自超声波的能量转换成电能，该电能为该受试者体中的完全植入的医疗装置供电，该装置包括与该受试者的脾神经电通信的两个或更多个电极。
在一些实施例中，存在一种调节受试者的免疫系统(诸如通过增加或降低一个或多个炎性细胞因子(例如，TNF-α、IL-6、IL-1β或HMGB1中的一者或多者)的血液浓度来调节，和/或通过增加或降低一个或多个免疫细胞(例如，NK细胞)的激活来调节)的方法，该方法包括使用包括多个双相电脉冲的脉冲串电刺激受试者的脾神经。脉冲串的电脉冲可以包括例如方波脉冲或正弦脉冲。在两相脉冲的一些实施例中，阳极相之后是阴极相，而在两相脉冲的一些实施例中，阴极相之后是阳极相。在一些实施例中，电脉冲的长度小于1ms。在一些实施例中，电脉冲的频率是约100Hz或更低。该方法可以例如使用可植入装置(诸如在此所描述的完全可植入装置)来实施。在一些实施例中，该方法进一步包括：从外部超声换能器接收超声波；将来自所述超声波的能量转换成电能，该电能为该受试者中的完全植入的医疗装置供电，该装置包括与该受试者的脾神经电通信的两个或更多个电极。
脾神经的电刺激可以响应于触发信号而发生。在一些实施例中，由可植入医疗装置接收的超声波对触发信号进行编码，该触发信号指示可植入医疗装置电刺激脾神经。触发信号可以包括指令，该指令包括由可植入装置发射的电脉冲的频率、振幅、持续时间、脉冲模式、脉冲形状或停留时间。例如，触发信号可指示可植入装置以第一频率和第二频率刺激脾神经以刺激神经活动，从而阻断神经活动。
该触发信号可以基于脾神经的活动、免疫系统状态的变化、炎症的增加或减少、或炎性响应。如本文进一步描述的，可植入医疗装置可以配置为检测脾神经活动，并发射对与脾神经活动相关的信息进行编码的超声后向散射。超声后向散射可以由询问器接收，该询问器可以对超声后向散射进行解码以获得与脾神经活动相关的信息。该信息可以由询问器分析或被中继到另一计算机系统以分析该信息。基于脾神经的活动，询问器可以将触发信号发送至植入的医疗装置，从而指示该装置电刺激脾神经。在一些实施例中，该触发信号是基于与基准脾神经活动相比的脾神经活动的增加。例如，可以在个体受试者中建立基准脾神经活动，并且触发信号可以基于与基准脾神经活动的偏差。
触发信号可以基于例如在时间段内从脾神经测量的电压电势变化或电压电势变化模式。电压变化(例如，电压尖峰)指示通过脾神经的动作电位，该动作电位由植入的装置上的电极检测。电压尖峰(动作电位的单个电压尖峰或复合电压尖峰)的频率和/或振幅的差异可以指示免疫活动的变化，可以通过向脾神经发射一个或多个电脉冲来调节免疫活动。
触发系统还可以基于一个或多个附加的或替代的因素，诸如生理状况，其可由可植入医疗装置或任何其他装置或方法测量。触发信号可以基于的示例性生理状况包括但不限于温度、血压或脉搏率。生理状况可以证明，免疫系统由于某种原因(诸如急性疾病，例如如果受试者具有发烧)而不应当受到调节或使用不同的电脉冲模式进行调节。
在一些实施例中，该触发信号基于对脾神经活动模式和检测的生理状况(如温度、脉搏或血压)的分析。可以通过可植入医疗装置或通过一些其他装置或方法来检测脾神经活动。
在一些实施例中，该触发信号可以是基于与在拖尾时间段内(例如在几分钟、几小时或几天的时间段内)检测的聚合信息(例如，脾神经活动和/或生理状况)相关的信息。例如，在一些实施例中，该触发是基于与从约30秒、约1分钟、约5分钟、约15分钟、约30分钟、约1小时，约2小时、约4小时、约8小时、约12小时、约24小时，约2天、约4天、或约7天内检测的脾神经活动相关的信息。
在一些实施例中，可以使用询问器来操作植入的医疗装置，该询问器可以发射为植入的装置供电并且操作植入的装置的超声波。如本文进一步描述的，询问器是包括超声换能器的装置，该超声换能器可以将超声波发射到植入的装置和/或接收从植入的装置发射的超声后向散射。在一些实施例中，询问器是受试者外部的装置，并且可以由受试者佩戴。在一些实施例中，由询问器发射的超声波对触发信号进行编码。
在一个示例中，一种调节受试者的免疫系统的方法包括：从外部超声换能器接收超声波；将来自所述超声波的能量转换成电能，该电能为受试者中的完全植入的医疗装置供电，该装置包括与该受试者的脾神经电通信的两个或更多个电极；以及使用该装置电刺激脾神经。在一些实施例中，电刺激脾神经响应于触发信号而发生。在一些实施例中，触发信号被编码在由植入的医疗装置接收的超声波中，该超声波可以由外部询问器发射。在一些实施例中，该触发信号基于脾神经活动，诸如与基准脾神经活动的偏差。在一些实施例中，该触发信号进一步基于生理状况，诸如温度、脉搏率和/或血压。在一些实施例中，脾神经活动和/或生理状况由植入的医疗装置检测或测量，并且与脾神经活动或生理状况相关的信息被编码在由植入的医疗装置发射的超声后向散射中。在一些实施例中，该方法包括发射超声后向散射编码信息，该超声后向散射编码信息与脾神经活动或生理状况相关，其可以由外部装置(诸如询问器)接收。
在另一示例中，存在减少受试者中的炎症的方法，包括：从外部超声换能器接收超声波；将来自超声波的能量转换成电能，该电能为所述受试者中的完全植入的医疗装置供电，该装置包括接触受试者的脾神经的两个或更多个电极；以及使用该装置电刺激该脾神经，其中该刺激配置为减少该受试者中的炎症。在一些实施例中，该受试者中的炎症是由自身免疫性疾病引起的。在一些实施例中，该受试者中的炎症是由类风湿性关节炎、克罗恩病、结肠炎、狼疮、或脊柱炎引起的。在一些实施例中，该方法包括监测该受试者中的炎症。在一些实施例中，电刺激脾神经响应于触发信号而发生。在一些实施例中，触发信号被编码在由植入的医疗装置接收的超声波中，该超声波可以由外部询问器发射。在一些实施例中，该触发信号基于脾神经活动，诸如与基准脾神经活动的偏差。在一些实施例中，该触发信号进一步基于生理状况，诸如温度、脉搏率和/或血压。在一些实施例中，脾神经活动和/或生理状况由植入的医疗装置检测或测量，并且与脾神经活动或生理状况相关的信息被编码在由植入的医疗装置发射的超声后向散射中。在一些实施例中，该方法包括发射超声后向散射编码信息，该超声后向散射编码信息与脾神经活动或生理状况相关，其可以由外部装置(诸如询问器)接收。
在一些实施例中，存在降低受试者中炎性细胞因子(诸如肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-1(IL-1)(如IL-1β)或高迁移率组盒1(HMGB1))的血液浓度的方法，该方法包括：从外部超声换能器接收超声波；将来自超声波的能量转换成电能，该电能为所述受试者中的完全植入的医疗装置供电，该装置包括接触受试者的脾神经的两个或更多个电极；并且使用该装置电刺激该脾神经，其中该刺激配置为降低受试者中的炎性细胞因子的血液浓度。在一些实施例中，该方法减少了炎性细胞因子的脾释放。在一些实施例中，该方法包括测量炎性细胞因子的血液浓度。在一些实施例中，电刺激脾神经响应于触发信号而发生。在一些实施例中，触发信号被编码在由植入的医疗装置接收的超声波中，该超声波可以由外部询问器发射。在一些实施例中，该触发信号基于脾神经活动，诸如与基准脾神经活动的偏差。在一些实施例中，该触发信号进一步基于生理状况，诸如温度、脉搏率和/或血压。在一些实施例中，脾神经活动和/或生理状况由植入的医疗装置检测或测量，并且与脾神经活动或生理状况相关的信息被编码在由植入的医疗装置发射的超声后向散射中。在一些实施例中，该方法包括发射超声后向散射编码信息，该超声后向散射编码信息与脾神经活动或生理状况相关，其可以由外部装置(诸如询问器)接收。
监测受试者中的免疫系统状态或炎症的方法
植入的医疗装置可以用于监测个体的免疫系统状态或炎症。如以上所讨论的，脾神经活动与驻留在脾中或通过脾的免疫细胞的活动以及脾细胞因子释放包括促炎性细胞因子如TNF-α、IL-6、IL-1(例如，IL-1β)和HMGB1相关联。因此，监测脾神经活动允许监测免疫系统和炎症。如在此进一步描述的，植入的医疗装置可以包括配置为检测脾神经活动的两个或更多个电极。配置为检测脾神经活动的两个或更多个电极可以与配置为电刺激脾神经的两个或更多个电极相同或不同。
通过脾神经活动监测免疫系统状态可以允许监测免疫响应(如炎性响应)的起始、终止、或大小。附加地，由植入的医疗装置检测的脾神经活动的变化可以提供与炎性疾病(诸如自身免疫性疾病、类风湿性关节炎、克罗恩病、结肠炎、狼疮或脊柱炎)相关的信息。因此，在此描述的方法允许监测炎性疾病或抗炎性治疗。对免疫系统响应的监测还允许对各种治疗(包括抗炎性治疗)的调整，如在此进一步描述的。
免疫系统的状态的变化可以通过脾神经活动的增加、脾神经活动的降低、或与基准脾神经活动相比脾神经活动的模式的变化来检测。例如，在一些实施例中，炎症的增加由脾神经活动的减少或脾神经活动模式的变化指示。
用于监测免疫系统的植入的医疗装置包括超声换能器，该超声换能器配置为发射与脾神经活动相关的超声后向散射编码信息。该信息可以包括例如与由脾神经发送的电生理学脉冲相关的信息，诸如频率、电压、形状或脉冲模式。对信息进行编码的超声后向散射波可以由询问器接收并且被分析以对信息进行解码。植入的医疗装置的超声换能器还可以接收为植入装置供电的超声波，该超声波可以由配置为接收超声后向散射的询问器或单独的询问器发送。植入的医疗装置上的超声换能器从外部换能器接收超声波并且将来自超声波的能量转换成为植入的医疗装置供电的电能。
电流流过超声换能器，并且该电流可以被调制以编码与脾神经活动相关的信息。例如，植入的医疗装置可以包括电连接到超声换能器的集成电路和配置为检测脾神经活动的电极。该集成电路可以包括调制电路，该调制电路调制该电流以对与该脾神经活动相关的信息进行编码。由于超声后向散射受到流过超声换能器的电流的影响，由超声换能器发射的超声后向散射对编码成调制电流的脾神经活动信息进行编码。
由植入的医疗装置检测的电信号的偏差指示免疫系统的状态的变化。例如，一时间段内脾神经的电压电势的增加表明受试者中增加的炎症。根据脾神经活动的基准信号的偏差，有可能确定炎性响应的起始、终止和大小。
由植入的医疗装置发射的超声后向散射可以由外部装置(例如，询问器)接收，并且可以分析在超声后向散射中编码的信息以确定免疫系统的状态或免疫系统的状态的变化，诸如炎性响应。
免疫响应的变化(诸如炎症增加)可以指示治疗(诸如抗炎性治疗)应当给予到受试者。因此，在一些实施例中，响应于免疫系统状态改变，向受试者给予治疗，诸如抗炎性治疗。在一些实施例中，响应于免疫系统的状态改变，向受试者给予药物治疗。在一些实施例中，该治疗是神经(诸如迷走神经、脾神经、腹腔神经节、膈下迷走神经、脾脏神经、和/或肠系膜上神经)的电刺激。
在一个示例中，存在一种监测受试者的免疫系统的方法，包括：从外部超声换能器接收超声波；将来自超声波的能量转换成电能，该电能为受试者中的完全植入的医疗装置供电，该装置包括接触受试者的脾神经的两个或更多个电极；检测脾神经的电活动；以及发射与所述脾神经的电活动相关的超声后向散射编码信息，其中电活动的偏差指示受试者的免疫系统的状态中的变化。在一些实施例中，该方法包括在外部装置(例如，询问器)处接收超声后向散射。
在一些实施例中，存在一种监测受试者的炎症的方法，该方法包括：从外部超声换能器接收超声波；将来自所述超声波的能量转换成电能，该电能为受试者中的完全植入的医疗装置供电，该装置包括接触所述受试者的脾神经的两个或更多个电极；检测脾神经的电活动；以及发射与脾神经的电活动相关的超声后向散射编码信息；以及监测所述电活动的偏差，其中电活动的偏差指示受试者中的炎症变化。在一些实施例中，电活动的增加指示炎症的增加。在一些实施例中，电活动的减少指示炎症的减少。在一些实施例中，电活动的可识别模式的变化(例如，电压振幅或频率的变化)指示炎症减少。在一些实施例中，该炎症是由自身免疫性疾病、类风湿性关节炎、克罗恩病、结肠炎、狼疮、或脊柱炎引起的。在一些实施例中，响应于炎症的增加向该受试者给予抗炎性治疗，诸如抗炎性药物或神经的电刺激。在一些实施例中，该方法包括在外部装置(例如，询问器)处接收超声后向散射。
在一些实施例中，存在一种监测受试者的炎性响应的方法，该方法包括：从外部超声换能器接收超声波；将来自超声波的能量转换成电能，该电能为受试者中的完全植入的医疗装置供电，该装置包括接触受试者的脾神经的两个或更多个电极；检测脾神经的电活动；以及发射与脾神经的电活动相关的超声后向散射编码信息；并且监测电活动的偏差，其中电活动的增加指示受试者中的炎性响应。在一些实施例中，电活动的增加指示炎症的增加。在一些实施例中，电活动的减少指示炎症的减少。在一些实施例中，电活动的可识别模式的变化指示炎症减少。在一些实施例中，响应于该炎性响应，向该受试者给予抗炎性治疗，诸如抗炎性药物或神经的电刺激。在一些实施例中，该方法包括在外部装置(例如，询问器)处接收超声后向散射。
在一些实施例中，存在一种监测受试者的抗炎性治疗的方法，该方法包括：从外部超声换能器接收超声波；将来自超声波的能量转换成电能，该电能为受试者中的完全植入的医疗装置供电，该装置包括接触所述受试者的脾神经的两个或更多个电极；检测脾神经的电活动；以及发射与脾神经的电活动相关的超声后向散射编码信息；以及监测电活动的偏差，其中电活动的偏差指示对抗炎性治疗的响应。在一些实施例中，该方法包括向该受试者给予抗炎性治疗。在一些实施例中，该抗炎性治疗是药物治疗或神经(诸如迷走神经、脾神经、腹腔神经节、膈下迷走神经、脾脏神经或肠系膜上神经)的电刺激。在一些实施例中，该方法包括在外部装置(例如，询问器)处接收超声后向散射。
给予或调整炎症的治疗的方法
如以上所讨论的，植入的医疗装置可以检测脾神经活动，并且脾神经活动的变化可以指示受试者的炎性响应的增加或减少。基于由可植入装置检测的脾神经活动，可以监测免疫系统以及因此可以监测炎性响应。在一些实施例中，如果脾活动的偏差指示炎性响应，则可以向该受试者给予抗炎性治疗。在一些实施例中，响应于个体的炎性响应状态的变化来调整抗炎性治疗。
可以调整的示例性治疗包括但不限于神经的电刺激或药物的给予。可以被刺激的示例性神经包括脾神经、迷走神经、腹腔神经节、膈下迷走神经、脾脏神经、和/或肠系膜上神经。示例性药物包括但不限于抗炎性药物，诸如TNF-抑制剂、IL-6抑制剂、IL-1抑制剂(例如，IL-1β抑制剂)、或疾病调节性抗风湿药物(DMARD)。例如，抗炎性药物可以是阿巴西普、阿达木单抗、硫唑嘌呤、赛妥珠单抗、环磷酰胺、环孢菌素、entracept、戈利木单抗、硫酸羟氯喹、英利昔单抗、来氟米特、甲氨蝶呤、麦考酚酸酯、利妥昔单抗、柳氮磺吡啶或托珠单抗中的任何一者或多者。
在一些实施例中，本文所描述的可植入医疗装置在闭环(即，反馈)系统中操作以给予抗炎性治疗。例如，植入的医疗装置可以用于基于脾神经活动来检测炎性响应，并且如果检测到炎性响应，则电刺激脾神经。在一些实施例中，植入的医疗装置电刺激脾神经以阻断脾神经活动。与脾神经活动相关的信息可以被编码在由植入的医疗装置的超声换能器发射的超声后向散射中，该超声后向散射可以由询问器接收。可以监测脾神经的电活动的偏差，并且如果脾神经的电活动指示炎性响应，则可以给予抗炎性治疗。
植入的医疗装置不需要用于检测脾神经活动并且给予脾神经的电刺激两者，因为可以给予附加的或替代性的抗炎性治疗。例如，该抗炎性治疗可以是除脾神经之外的神经(如迷走神经、腹腔神经节、膈下迷走神经、脾脏神经、和/或肠系膜上神经)的电刺激。神经的刺激可以是自动的，或可以由受试者控制。在一些实施例中，抗炎性治疗是药物治疗。
例如，在一些实施例中，存在给予用于受试者中炎症的治疗的方法，包括：从外部超声换能器接收超声波；将来自超声波的能量转换成电能，该电能为受试者中的完全植入的医疗装置供电，该装置包括接触受试者的脾神经的两个或更多个电极；检测脾神经的电活动；发射对脾神经的电活动进行编码的超声后向散射；监测该脾神经的电活动的偏差；并且如果该脾神经的电活动的偏差指示炎性响应，则给予抗炎性治疗。在一些实施例中，该抗炎性治疗是对神经(诸如脾神经、迷走神经、腹腔神经节、膈膜下迷走神经、脾脏神经、和/或肠系膜上神经)的刺激。在一些实施例中，抗炎性治疗是药物治疗。
植入的医疗装置还可以用于基于对给予到受试者的治疗的免疫响应(例如，炎性响应)来调整该治疗。该治疗可以是抗炎性治疗，或可以影响受试者的免疫响应的一些其他治疗。例如，可以将具有炎性副作用的药物给予到患者，并且可以基于炎性响应调整药物的剂量。如果治疗不导致期望的效果或如果治疗引起不期望的炎性响应，可以调整治疗。在一些实施例中，如果该治疗获得期望的效果，则停止继续该治疗(例如，抗炎性治疗)。
在一些实施例中，对治疗的调整可以是对给予到受试者的治疗(例如，药物治疗)的频率或剂量的调整。在一些实施例中，对治疗的调整可以是对神经的电刺激的频率、模式或振幅的调整。
调节血压或治疗高血压的方法
脾神经的电刺激还可以用于使用可植入医疗装置调整受试者的心血管状态。例如，脾神经的电刺激可以用于调节血压或治疗受试者中的高血压。先前已经建立了神经系统、免疫系统和血压之间的联系。参见Nature Communications第7卷(2016)Carnevale等人的A cholinergic-synthpathway primes immunity in hypertension and mediatedbrain-to-spins communication。脾神经活动和免疫功能与受试者的血压和高血压状态相关。如在此描述的，使用植入的医疗装置对脾神经活动的调节用于调节受试者中的血压和/或治疗高血压。
可以通过电刺激脾神经以诱导神经信号或阻断神经信号来调节血压。例如，高频率电刺激(诸如在约1kHz与约10kHz之间)可以阻断或限制脾神经的神经活动以降低血压和/或降低高血压，而在高振幅下施加的低频率电刺激(诸如在约1Hz与约1kHz之间)可以增加脾神经的神经活动以增加血压。
在此描述的可植入医疗装置包括与受试者的脾神经电通信的电极、以及配置为接收为可植入装置供电并且操作可植入装置的超声波的超声换能器。可植入装置例如从外部超声换能器(例如，询问器)接收超声波，并且将来自超声波的能量转换成为植入的医疗装置供电的电能。该可植入医疗装置然后可以电刺激脾神经以调节血压和/或治疗高血压。
该可植入医疗装置被完全植入在受试者中，其中电极与该脾神经电通信。在一些实施例中，该装置被完全植入在围绕脾神经和脾动脉的血管周围筋膜中。脾神经不需要与脾动脉分离。如在此进一步描述的，该可植入医疗装置可以包括脾神经附接构件，该脾神经附接构件的被确定尺寸并配置为将该装置附接到该脾神经和/或脾动脉上并且将该装置的两个或更多个电极定位成与脾神经电通信。
为了电刺激脾神经，植入的医疗装置可以发射一个或多个电脉冲，该一个或多个电脉冲配置为调节血压和/或治疗高血压。由植入装置发射的一个或多个电脉冲可以包括一个或多个直流脉冲或一个或多个交流脉冲。在一些实施例中，该两个或更多个电脉冲由停留时间分开。
在一些实施例中，电脉冲是约1微秒(μs)或更长(诸如约5μs或更长、约10μs或更长、约20μs或更长、约50μs或更长、约100μs或更长、约250μs或更长、约500μs或更长、约1毫秒(ms)或更长、约5ms或更长、约10ms或更长、约25ms或更长、约50ms或更长、约100ms或更长、约200ms或更长、或约500ms或更长)。在一些实施例中，该一个或多个电脉冲是约1000ms或更短(诸如约500ms或更短、约200ms或更短、约100ms或更短、或约50ms或更短、约25ms或更短、约10ms或更短、约5ms或更短、约1ms或更短、约500μs或更短、约250μs或更短、约100μs或更短、约50μs或更短、约20μs或更短、约10μs或更短、或约5μs或更短)。
在一些实施例中，电脉冲之间的停留时间是约1微秒(μs)或更长(诸如约5μs或更长、约10μs或更长、约20μs或更长、约50μs或更长、约100μs或更长、约250μs或更长、约500μs或更长、约1毫秒(ms)或更长、约5ms或更长、约10ms或更长、约25ms或更长、或约50ms或更长)。在一些实施例中，停留时间是约100ms或更短(如约50ms或更短、约25ms或更短、约10ms或更短、约5ms或更短、约1ms或更短、约500μs或更短、约250μs或更短、约100μs或更短、约50μs或更短、约20μs或更短、约10μs或更短、或约5μs或更短)。
在一些实施例中，一个或多个电脉冲是约1微安(μA)或更大(诸如约5μA或更大、约10μA或更大、约25μA或更大、约50μA或更大、约100μA或更大、约250μA或更大、约500μA或更大、约1毫安(mA)或更大、约5mA或更大、约10mA或更大、或约25mA或更大)。在一些实施例中，一个或多个电脉冲是约50mA或更小(诸如约25mA或更小、约10mA或更小、约5mA或更小、约1mA或更小、约500μA或更小、约250μA或更小、约100μA或更小、约50μA或更小、约25μA或更小、约10μA或更小、约5μA或更小、或约1μA或更小)。
在一些实施例中，一个或多个电脉冲具有约0.1Hz或更高(诸如约0.5Hz或更高、约1Hz或更高、约5Hz或更高、约10Hz或更高、约25Hz或更高、约50Hz或更高、约100Hz或更高、约200Hz或更高、约300Hz或更高、约400Hz或更高、约500Hz或更高、约600Hz或更高、约700Hz或更高、约800Hz或更高、约1kHz或更高、约2kHz或更高、或约5kHz或更高)的频率。在一些实施例中，一个或多个电脉冲具有约10kHz或更低(诸如约5kHz或更低、约2kHz或更低、约1kHz或更低、约800Hz或更低、约700Hz或更低、约600Hz或更低、约500Hz或更低、约400Hz或更低、约300Hz或更低、约200Hz或更低、约100Hz或更低、约50Hz或更低、约25Hz或更低、约10Hz或更低、约5Hz或更低、约1Hz或更低、或约0.5Hz或更低)的频率。
在一些实施例中，植入的医疗装置在脾神经中生成电压脉冲。在一些实施例中，该电压是约50mV或更多(如约100mV或更多、约250mV或更多、约500mV或更多、约1V或更多、约2.5V或更多、约5V或更多、或约10V或更多)。在一些实施例中，该电压是约20V或更小(诸如约15V或更小、约10V或更小、约5V或更小、约2.5V或更小、约1V或更小、约500mV或更小、约250mV或更小、或约100mV或更小)。
脾神经的电刺激以调节血压和/或治疗高血压可以响应于触发信号而发生。在一些实施例中，由可植入医疗装置接收的超声波对触发信号进行编码，该触发信号指示可植入医疗装置电刺激脾神经。触发信号可以包括指令，该指令包括由可植入装置发射的电脉冲的频率、振幅、持续时间、脉冲模式、脉冲形状或停留时间。例如，触发信号可以指示可植入装置以第一频率和第二频率刺激脾神经刺激神经活动，以阻断神经活动。
触发信号可以基于脾神经活动或血压、或脾神经活动或血压的变化。可以使用植入的医疗装置或通过任何其他适合的装置来测量血压。如本文进一步描述的，可植入医疗装置可配置为检测脾神经活动，并发射对与脾神经活动和/或血压相关的信息进行编码的超声后向散射。超声后向散射可以由询问器接收，该询问器可以对超声后向散射进行解码以获得与脾神经活动和/或血压相关的信息。该信息可以由询问器分析或被中继到另一计算机系统以分析该信息。基于脾神经的活动和/或所测量的血压，询问器可以将触发信号发送到植入的医疗装置，指示该装置电刺激脾神经。在一些实施例中，该触发信号是基于与基准脾神经活动相比脾神经活动的增加。例如，可以在个体受试者中建立基准脾神经活动，并且触发信号可以基于与基准脾神经活动的偏差。
触发信号可以基于例如在一段时间内从脾神经测量的电压电势变化或电压电势变化模式。电压变化(例如，电压尖峰)指示通过脾神经的动作电位，该动作电位被植入装置上的电极检测到。可以检测电压尖峰(动作电位的单个电压尖峰或复合电压尖峰)的频率和/或振幅的差异，并且可以发射一个或多个电脉冲以刺激脾神经。在一些实施例中，该触发信号基于对脾神经活动模式和测量的血压的分析。
在一些实施例中，该触发信号可以是基于与在拖尾时间段内(例如在几分钟、几小时或几天的时段内)检测的与聚合信息(例如，脾神经活动和/或血压)相关的信息。例如，在一些实施例中，该触发是基于与从约30秒、约1分钟、约5分钟、约15分钟、约30分钟、约1小时，约2小时、约4小时、约8小时、约12小时、约24小时，约2天、约4天、或约7天内检测的脾神经活动相关的信息。
在一些实施例中，可以使用询问器来操作植入的医疗装置，该询问器可以发送为植入的装置供电并且操作植入的装置的超声波。如在此进一步描述的，询问器是包括超声换能器的装置，该超声换能器可以将超声波发送到植入的装置和/或接收从植入的装置发射的超声后向散射。在一些实施例中，询问器是受试者外部的装置，并且可由受试者佩戴。在一些实施例中，由询问器发射的超声波对触发信号进行编码。
在一个示例中，存在一种调节受试者中的血压的方法，包括：从外部超声换能器接收超声波；将来自超声波的能量转换成电能，该电能为受试者中的完全植入的医疗装置供电，该装置包括接触受试者的脾神经的两个或更多个电极；以及使用该装置电刺激该脾神经，其中该刺激配置为调节该受试者中的血压。在一些实施例中，该方法进一步包括测量受试者的血压。在一些实施例中，使用植入的医疗装置测量血压，并且可以从脾神经活动确定血压。在一些实施例中，脾神经是在约1kHz或更高(诸如约1kHz至约10kHz)的频率下被电刺激的。在一些实施例中，电刺激脾神经响应于触发信号而发生。在一些实施例中，触发信号被编码在由植入的医疗装置接收的超声波中，该超声波可以由外部询问器发送。在一些实施例中，该触发信号基于脾神经活动，诸如与基准脾神经活动的偏差、和/或所测量的血压。在一些实施例中，该方法包括发射与脾神经活动和/或血压相关的超声后向散射编码信息，该超声后向散射编码信息可以由外部装置(诸如询问器)接收。
在一些实施例中，存在一种治疗受试者中的高血压的方法，包括：从外部超声换能器接收超声波；将来自超声波的能量转换成电能，该电能为受试者中的完全植入的医疗装置供电，该装置包括接触所述受试者的脾神经的两个或更多个电极；并且使用该装置电刺激该脾神经，其中该刺激配置为降低受试者的高血压。在一些实施例中，该方法进一步包括测量受试者的血压。在一些实施例中，使用植入的医疗装置测量血压，并且可以从脾神经活动确定血压。在一些实施例中，脾神经是在约1kHz或更高(诸如约1kHz至约10kHz)的频率下被电刺激的。在一些实施例中，电刺激脾神经响应于触发信号而发生。在一些实施例中，触发信号被编码在由植入的医疗装置接收的超声波中，该超声波可以由外部询问器发送。在一些实施例中，该触发信号基于脾神经活动，诸如与基准脾神经活动的偏差、和/或所测量的血压。在一些实施例中，该方法包括发射与脾神经活动和/或血压相关的超声后向散射编码信息，该超声后向散射编码信息可以由外部装置(诸如询问器)接收。
监测血压和高血压的方法
受试者中的自主神经的神经活动已经与受试者的血压相关联。参见例如HeartRhythm第11卷，第2章，第307-313页(2014)，Hellyer等人的Autonomic Nerve Activityand Blood Pressure in Ambulatory Dogs。可以检测并分析自主神经活动(诸如脾神经活动或迷走神经活动)以监测受试者中的血压或高血压。
在一些实施例中，使用具有与脾神经电通信的两个或更多个电极的植入的医疗装置检测脾神经活动，并且所检测的脾神经活动可以用于监测受试者的血压或高血压。例如，脾神经活动的变化可以用于确定受试者中是否存在血压的增加或降低。配置为检测脾神经活动的两个或更多个电极可以与配置为电刺激脾神经的两个或更多个电极相同或不同。
在一些实施例中，植入的医疗装置包括压力传感器，该压力传感器可以用于测量或监测血压。例如，压力传感器可以是微机电系统(microelectromechanical system，MEMS)传感器。
植入的医疗装置包括超声换能器，该超声换能器配置为发射与脾神经活动和/或血压相关的超声后向散射编码信息，该脾神经活动和/或血压可以使用压力传感器获得或者从脾神经活动推断。该信息可以包括，例如，与由脾神经发送的电生理学脉冲相关的信息，诸如频率、电压、形状、或脉冲模式，或与电生理学脉冲的变化相关的信息。对信息进行编码的超声后向散射波可以由询问器接收并且被分析以对信息进行解码。植入的医疗装置的超声换能器还可以接收为植入装置供电的超声波，该超声波可以由被配置为接收超声后向散射的询问器或单独的询问器发送。植入的医疗装置上的超声换能器从外部换能器接收超声波并且将来自超声波的能量转换成为植入的医疗装置供电的电能。
电流流过超声换能器，并且该电流可以被调制以对与脾神经活动和/或血压相关的信息进行编码。例如，植入的医疗装置可以包括电连接到超声换能器的集成电路和配置为检测脾神经活动或压力传感器的电极。该集成电路可以包括调制电路，该调制电路对电流进行调制以对与脾神经活动和/或检测的血压相关的信息进行编码。由于超声后向散射受流过超声换能器的电流影响，由超声换能器发射的超声后向散射将脾神经活动信息和/或血压信息编码到调制的电流中。
由植入的医疗装置检测的电信号的偏差指示血压的变化。例如，脾神经的电压电位在一段时间内升高指示血压升高和/或高血压升高。即，脾神经活动的测量的循环电压包络的振幅的增加可以指示血压和/或高血压的增加。根据脾神经活动的基准信号的偏差，可以确定血压变化的起始、终止和大小。
由植入的医疗装置发射的超声后向散射可以由外部装置(例如，询问器)接收，并且可以分析在超声后向散射中编码的信息以监测血压、血压变化或高血压。
血压的变化可以指示应当向受试者给予治疗，诸如抗高血压治疗。因此，在一些实施例中，响应于血压的变化向受试者给予高血压治疗。在一些实施例中，响应于血压的变化向受试者给予药物治疗。在一些实施例中，该治疗是神经(诸如迷走神经、脾神经、腹腔神经节、膈下迷走神经、脾脏神经、和/或肠系膜上神经)的电刺激。
植入的医疗装置
植入的医疗装置包括配置为与脾神经电通信的两个或更多个电极。在一些实施例中，植入的医疗装置包括本体，该本体包含一个或多个超声换能器和操作该装置的集成电路。超声换能器接收超声波，并且将接收的超声波转换成为装置供电的电能。装置的本体可以包括或连接到两个或更多个电极或传感器，电极或传感器与超声换能器电通信(例如，通过集成电路)。在一些实施例中，可以调制流过超声换能器的电流以在由超声换能器发射的超声后向散射波中对信息进行编码。在超声后向散射波中编码的信息可以包括例如与由传感器检测的生理状况(诸如温度、脉搏和/或血压)相关的数据，由电极检测的电生理信号、装置的状态(例如，确认装置正在接收在超声波中编码的信号、确认集成电路的操作、或确认装置正在被供电的状态)，或与由可植入装置发射的电脉冲相关的信息。
在一些实施例中，该可植入装置包括附接到本体的脾神经附接构件(诸如夹子)，该脾神经附接构件的被确定尺寸并配置为将该装置附接到脾神经或脾神经动脉。该脾神经附接构件被进一步确定尺寸并配置为将该两个或更多个电极定位成与脾神经电通信。在一些实施例中，该脾神经附接构件是配置为至少部分地围绕该脾神经并且将该两个或更多个电极定位成与该脾神经电通信的夹子。
可植入装置的本体
可植入装置的本体包括一个或多个超声换能器、传感器和/或电极对。该电极对可以配置为检测来自电脉冲的电生理信号或发射电脉冲。在WO 2018/009910 A2中描述了可以检测电生理信号并且对与检测的电生理信号相关的信息进行编码的示例性可植入装置。WO 2018/009912 A2中描述了可以使用超声波操作以发射电脉冲的示例性可植入装置。传感器可以是例如可检测或测量生理状况的传感器(诸如温度传感器、氧传感器、pH传感器、应变传感器、压力传感器、阻抗传感器或可检测分析物的浓度的传感器)。在WO 2018/009905 A2和WO 2018/009911 A2中描述了由超声波供电并且可以发射对检测的生理状况进行编码的超声后向散射的示例性可植入装置。在一些实施例中，可植入装置包括传感器和电极对两者。在一些实施例中，可植入装置中包括集成电路，该集成电路可在电极或传感器与超声换能器之间电连接和通信。该集成电路可以包括调制电路，该调制电路调制流过一个或多个超声换能器的电流以对电流中的数据进行编码。调制电流影响由超声换能器发射的超声后向散射波，并且超声后向散射波对数据进行编码。
图1示出了具有超声换能器102和集成电路104的示例性可植入装置本体的侧视图。在所示实施例中，集成电路104包括电源电路，该电源电路包括电容器106。电容器可以暂时存储由超声换能器从超声波能量转换的电能，并且可以由集成电路104操作以存储或释放能量。超声换能器102、集成电路104和电容器106安装在基部108上，基部108可以是印刷电路板。基座108设置在壳体中，该壳体包括底表面110和侧壁112a和112b。该壳体可以进一步包括顶部(未示出)，该顶部将这些本体部件密封在壳体中。底表面110可以包括将背板和/或集成电路电连接到一个或多个电极的一个或多个馈通114a、114b和114c。一个或多个电极可以位于例如壳体的底表面110下方，或者如本文可以位于夹子上。在该配置中，电极可以与神经电通信，并且当可植入装置被植入并且例如使用如在此所讨论的夹子附接到神经上时，本体的部件被定位在神经上方。超声换能器102电连接至集成电路104，并且集成电路104经由馈通电连接至电极，从而将超声换能器102电连接至电极。
图2示出了与图1所示的本体类似的本体的俯视图，同样没有壳体的顶部。壳体被示为具有四个侧壁112a、112b、112c和112d，但应当理解，该壳体可以具有任何合适的形状(例如，具有三个、四个、五个、六个或更多个侧壁，或具有圆形或椭圆形的单个弯曲侧壁)。
图3示出了具有超声换能器302、集成电路304和传感器306(诸如可检测温度、压力、应变、分析物浓度、氧或pH的传感器)的示例性可植入装置的示意图。超声换能器302电连接到集成电路304，集成电路304电连接到传感器306。尽管示出的实施例示出为具有集成电路，但是还构思了传感器可直接连接至超声换能器。进一步，如本文所讨论的，一个或多个传感器可以包括在可植入装置上，该可植入装置还具有配置为检测和/或发射电脉冲的电极。
超声换能器配置为接收超声波并且将来自超声波的能量转换成电能。电能被发送到集成电路以为器件供电。可植入装置还可以操作以通过超声波接收或发送信息。由可植入装置接收的超声波(例如，由询问器发送的那些超声波)可以对用于操作可植入装置的指令进行编码。该指令可以包括例如指示可植入装置通过电极发射电脉冲的触发信号。触发信号可以包括例如与应当何时发射电脉冲、脉冲频率、脉冲功率或电压、脉冲形状和/或脉冲持续时间相关的信息。
可植入装置还可以操作以发送信息，该信息可以由询问器接收。可植入装置上的超声换能器接收超声波并发射超声后向散射，该超声后向散射可以对由可植入装置发送的信息进行编码。电流流过超声换能器，该电流可以被调制以对信息进行编码。可以例如通过使电流通过调制电流的传感器来直接调制电流，或者例如通过基于检测的生理状况或电生理脉冲使用调制电路来调制电流以间接调制电流。在一些实施例中，在超声波中编码的信息包括与由可植入装置检测的生理状况或电生理脉冲无关的信息。例如，信息可以包括与可植入装置的状态相关的信息或确认发射电脉冲的确认信号，以及可选地功率、频率、电压、持续时间或与发射的电脉冲相关的其他信息。
在一些实施例中，本体包括壳体，该壳体可包括基部、一个或多个侧壁和顶部。壳体可以包围一个或多个超声换能器和集成电路。壳体可以被密封封闭(例如通过焊接或激光焊接)以防止间隙流体与超声换能器和/或集成电路接触。配置为与神经电通信的电极不被壳体包围。壳体优选地由生物惰性材料制成，诸如生物惰性金属(例如，钢或钛)或生物惰性陶瓷(例如，二氧化钛或氧化铝)。壳体(或壳体的顶部)可以是薄的以允许超声波穿透壳体。在一些实施例中，该壳体的厚度在厚度上是约100微米(μm)或更小，诸如约75μm或更小、约50μm或更小、约25μm或更小、或约10μm或更小。在一些实施例中，壳体的厚度是约5μm至约10μm、约10μm至约25μm、约25μm至约50μm、约50μm至约75μm、或约75μm至约100μm的厚度。
在一些实施例中，该本体包括在该壳体内的材料，诸如聚合物。该材料可以填充壳体内的空的空间以减小壳体外部的组织与壳体内的组织之间的声学阻抗失配。因此，该装置的本体优选地没有空气或是真空的。
可植入装置的本体相对较小，这允许舒适和长期植入，同时限制通常与可植入装置相关联的组织炎症。在一些实施例中，该装置的本体的最长尺寸在长度上是约5mm或更小、约4mm或更小、约3mm或更小、约2mm或更小、约1mm或更小、约0.5mm或更小、约0.3mm或更小、约0.1mm或更小。在一些实施例中，装置的本体的最长尺寸为约0.05mm或更长，约0.1mm或更长、约0.3mm或更长、约0.5mm或更长，在该装置的最长尺寸上约1mm或更长、约2mm或更长、或约3mm或更长。在一些实施例中，该装置的本体的最长尺寸在长度上是约0.04mm至约5mm，约0.05mm至约4mm长、约0.07mm至约3mm长，约0.08mm至约3mm长，或约1mm至约2mm长。
在一些实施例中，可植入装置的本体具有约5mm3或更小(诸如约4mm3或更小、3mm3或更小、2mm3或更小、或1mm3或更小)的体积。在一些实施例中，该可植入装置的本体具有约0.5mm3至约5mm3、约1mm3至约5mm3、约2mm3至约5mm3、约3mm3至约5mm3、或约4mm3至约5mm3的体积。可植入装置的小尺寸允许装置的腹腔镜植入，从而在植入装置时使组织损伤最小化。
可植入装置包括一个或多个超声换能器，诸如一个、两个或三个或更多个超声换能器。在一些实施例中，可植入装置包括具有第一极化轴的第一超声换能器和具有第二极化轴的第二超声换能器，其中，第二超声换能器定位成使得第二极化轴与第一极化轴正交，并且其中第一超声换能器和第二超声换能器配置成接收对装置供电的超声波并发射超声后向散射。在一些实施例中，可植入医疗装置包括具有第一极化轴的第一超声换能器，具有第二极化轴的第二超声换能器，以及具有第三极化轴的第三超声换能器，其中，第二超声换能器定位成使得第二极化轴与第一极化轴和第三极化轴正交，其中，第三超声换能器定位成使得第三偏振轴与第一偏振轴和第二偏振轴正交，并且其中第一超声换能器和第二超声换能器配置成接收对装置供电的超声波并发射超声后向散射。具有一个、两个或三个或更多个超声换能器的可植入装置可进一步包括配置为与组织(诸如神经)电通信的传感器或两个或更多个电极。可选地，可植入装置还包括集成电路。
图4示出了包括两个正交定位的超声换能器的装置的本体。本体包括背板402(例如，印刷电路板)和集成电路404，集成电路404是包括电容器406的电源电路。本体还包括电连接到集成电路404的第一超声换能器408和电连接到集成电路404的第二超声换能器410。第一超声换能器408包括第一极化轴412，第二超声换能器410包括第二极化轴414。第一超声换能器408和第二超声换能器定位成使得第一极化轴412与第二极化轴414正交。壳体(未示出)可以封闭并且可选地密封这些本体部件。进一步，集成电路可电耦合到传感器或电极。
可植入装置的超声换能器可以是微加工超声换能器，诸如电容式微加工超声换能器(Capacitive Micro-Machined Ultrasonic Transducer，CMUT)或压电式微加工超声换能器(Piezoelectric Micro-Machined Ultrasonic Transducer，PMUT)，或者可以是体压电换能器。体压电换能器可以是任何天然或合成材料，诸如晶体、陶瓷或聚合物。示例性块状压电换能器材料包括钛酸钡(BaTiO3)、锆钛酸铅(PZT)、氧化锌(ZO)、氮化铝(AlN)、石英、块磷铝矿(AlPO4)、黄铁矿、硅酸镓镧(La3Ga5SiO14)、正磷酸镓(GaPO4)、铌酸锂(LiNbO3)、钽酸锂(LiTaO3)、铌酸钾(KNbO3)、钨酸钠(Na2WO3)、铁酸铋(BiFeO3)、聚偏二氟乙烯(PVDF)和铌镁酸铅-钛酸铅(PMN-PT)。
在一些实施例中，体压电换能器近似为立方体(即，约1：1：1(长度：宽度：高度)的纵横比)。在一些实施例中，压电换能器是板状的，在长度或宽度方面具有约5：5：1或更大的纵横比，诸如约7：5：1或更大，或约10：10：1或更大。在一些实施例中，体压电换能器是长且窄的，具有约3：1：1或更大的纵横比，并且其中最长尺寸与超声后向散射波的方向(即，极化轴)对准。在一些实施例中，体压电换能器的一个尺寸等于对应于换能器的驱动频率或共振频率的波长(λ)的一半。在共振频率下，冲击在换能器的任一面上的超声波将经历180°相移以达到相反相位，使得这两个面之间的最大位移。在一些实施例中，压电换能器的高度为约10μm至约1000μm(诸如约40μm至约400μm、约100μm至约250μm、约250μm至约500μm、或约500μm至约1000μm)。在一些实施例中，压电换能器的高度是约5mm或更小(诸如约4mm或更小、约3mm或更小、约2mm或更小、约1mm或更小、约500μm或更小、约400μm或更小、250μm或更小、约100μm或更小、或约40μm或更小)。在一些实施例中，压电换能器的高度在长度上是约20μm或更多(诸如约40μm或更多、约100μm或更多、约250μm或更多、约400μm或更多、约500μm或更多、约1mm或更多、约2mm或更多、约3mm或更多、或约4mm或更多)。
在一些实施例中，超声换能器在最长尺寸上具有约5mm或更小(诸如约4mm或更小、约3mm或更小、约2mm或更小、约1mm或更小，约500m或更小、约400m或更小、250m或更小、约100m或更小，或约40m或更小)的长度。在一些实施例中，超声换能器在最长尺寸上具有约20μm或更多(诸如约40μm或更多、约100μm或更多、约250μm或更多、约400μm或更多、约500μm或更多、约1mm或更多、约2mm或更多、约3mm或更多、或约4mm或更多)的长度。
超声换能器连接至两个电极以允许与集成电路电通信。第一电极附接到换能器的第一面，并且第二电极附接到换能器的第二面，其中第一面和第二面是沿一个维度的换能器的相对侧。在一些实施例中，这些电极包括银、金、铂、铂黑、聚(3，4-乙烯二氧噻吩)(PEDOT)、导电聚合物(诸如导电PDMS或聚酰亚胺)、或镍。在一些实施例中，换能器的电极之间的轴与换能器的运动正交。
在一些实施例中，可植入装置包括与脾神经电通信的两个或更多个电极。可植入装置可包括例如在此所描述的脾神经附接构件，以定位和保持电极与脾神经电通信。在一些实施例中，由可植入装置发射的一个或多个电脉冲刺激脾神经活动。在一些实施例中，由可植入装置发射的一个或多个电脉冲阻断脾神经活动。
在一些实施例中，可植入装置包括多个电极。在一些实施例中，电极是成对的。电极对可以由两个电极形成；因此，具有三个电极的可植入装置可以具有三个电极对。可以在电极对中的电极之间检测脾神经活动，或者可以使用任何电极对来刺激脾神经。在一些实施例中，可植入装置包括1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个或更多个、或15个或更多个电极对。在一些实施例中，可植入装置包括2个、3个、5个、6个、7个、8个、9个、10个或更多个电极。在一些实施例中，可植入装置包括复用器，该复用器可以选择电极对中的电极以发射电脉冲或选择检测脾神经活动的电极对。
电连接至脾神经的两个或更多个电极不需要沿着神经线性地布置。例如，这些电极可以沿着相对于神经的横向轴接合神经或其他组织，这可以在横向方向上发射电脉冲。两个或更多个电极可以任何角度沿着横轴接合脾神经，诸如正对(180°)或者小于180°(诸如约170°或更小、约160°或更小、约150°或或更小、约140°或更小、约130°或更小、约120°或更小、约110°或更小、约100°或更小、约90°或更小、约80°或更小、约70°或更小、约60°或更小、约50°或更小、约40°或更小、或约30°或更小)。
在一些实施例中，电极对中的电极分开约5mm或更小(诸如约4mm或更小、约3mm或更小、约2mm或更小、约1.5mm或更小、约1mm或更小、或约0.5mm或更小)。在一些实施例中，电极对中的电极相隔约0.5mm或更多(诸如约1mm或更多、约1.5mm或更多、约2mm或更多、约3mm或更多、或约4mm或更多)。在一些实施例中，电极间隔约0.5mm至约1mm、约1mm至约1.5mm、约1.5mm至约2mm、约2mm至约3mm、约3mm至约4mm、或约4mm至约5mm。
电极电联接到可植入装置的本体中的集成电路。在一些实施例中，电极被定位或终止于本体下方，例如在与本体部件(例如，超声换能器、集成电路等)相对的本体壳体的基部的面上。在一些实施例中，如在此详细描述的，电极沿着夹子的支腿终止。在一些实施例中，一个或多个电极沿着一个支腿的长度的至少一部分暴露。
电极可以通过壳体的基部中的一个或多个馈通电耦合到集成电路。馈通可以是例如金属(诸如包括银、铜、金、铂、铂黑或镍的金属)、蓝宝石或导电陶瓷(例如氧化铟锡(ITO))。电极可以使用任何合适的手段连接到馈通，诸如焊接、激光焊接或将馈通压接到电极。
在一些实施例中，可植入装置包括一个或多个传感器。传感器配置为检测生理状况，诸如温度、氧浓度、pH、分析物(诸如葡萄糖)、应变或压力。生理状况的变化调节阻抗，这进而调节流过可植入装置上的超声换能器的电流。如上所解释，这产生由询问器检测的超声后向散射；超声后向散射波的变化反映关于生理状况的信息。在一些实施例中，该系统配置为检测生理系统中的变化。在一些实施例中，系统被配置为检测生理状况的值或近似值，例如通过将超声后向散射校准至已知值。可植入装置可包括一个或多个(诸如2个、3个、4个、5个或更多个)传感器，传感器可检测相同的生理状况或不同的生理状况。在一些实施例中，可植入装置包括10、9、8、7、6或5个或更少的传感器。例如，在一些实施例中，可植入装置包括配置为检测温度的第一传感器和配置为检测氧气的第二传感器。两种生理状况的变化都可以在超声后向散射波中被编码，这可以由外部计算系统解密。
集成电路在超声换能器和传感器和/或电极之间通信。例如，超声换能器可以接收在超声波中编码的信息并且生成对该信息进行编码的电流，该电流被发送至集成电路。编码在电流中的信息可以包括操作电极和/或传感器的指令，并且集成电路可以根据指令操作电极和/或传感器。集成电路还可以从传感器和/或电极接收信号，并且可调制流过超声换能器的电流以编码与从传感器和电极接收的信号相关的信息。
在一些实施例中，可植入装置发射对信息进行编码的超声后向散射。例如，超声后向散射可以由询问器接收并被解密以确定编码的信息。该信息可使用可植入装置的集成电路内的调制电路来编码。调制电路可调制流过超声换能器的电流以编码信息(例如，与检测的电生理脉冲或生理状况相关的信息，或与装置状态相关的信息)。调制电流流过超声换能器以调制超声后向散射，从而编码超声后向散射波中的信息。调制电路包括一个或多个开关，诸如开/关开关或场效应晶体管(field-effect transistor，FET)。可以与可植入装置的一些实施例一起使用的示范性FET是金属氧化物半导体场效应晶体管(metal-oxide-semiconductor field-effect transistor，MOSFET)。调制电路可以改变流过超声换能器的电流的阻抗，并且流经换能器的电流的变化对电生理信号进行编码。在一些实施例中，在超声后向散射中编码的信息包括可植入装置的唯一标识符。这例如对于当多个可植入装置被植入受试者中时，确保询问器与正确的可植入装置通信是有用的。在一些实施例中，在超声后向散射中编码的信息包括验证由可植入装置发射的电脉冲的验证信号。在一些实施例中，在超声后向散射中编码的信息包括能量存储电路(或能量存储电路中的一个或多个电容器)中存储的能量的量或电压。在一些实施例中，在超声后向散射中编码的信息包括检测的阻抗。阻抗测量中的变化可以识别瘢痕组织或电极随时间的退化。
在一些实施例中，调制电路由数字电路或混合信号集成电路操作，数字电路或混合信号集成电路可以主动地将信息编码在数字化的或模拟的信号中。数字电路或混合信号集成电路可以包括存储器和用于操作可植入装置的一个或多个电路块、系统或处理器。这些系统可以包括例如板载微控制器或处理器、有限状态机器实现、或能够执行存储在植入物上或经由询问器与可植入装置之间的超声波通信提供的一个或多个程序的数字电路。在一些实施例中，数字电路或混合信号集成电路包括模数转换器(analog-to-digitalconverter，ADC)，ADC可转换从询问器发射的超声波中编码的模拟信号，使得信号可以由数字电路或混合信号集成电路处理。数字电路或混合信号集成电路还可以操作电源电路，例如以生成电脉冲来刺激组织。在一些实施例中，数字电路或混合信号集成电路接收在由询问器发射的超声波中编码的触发信号，并且操作电源电路以响应于触发信号而释放电脉冲。
在一些实施例中，集成电路包括电源电路，该电源电路可以包括能量存储电路。由超声波供电的可植入装置优选地是无电池的，但能量存储电路可以包括一个或多个电容器以暂时存储电能。来自超声波的能量由超声换能器转换成电流，并且可以存储在能量存储电路中。能量可以用于操作可植入装置，诸如向数字电路、调制电路或一个或多个放大器提供电源，或者可以用于生成用于刺激组织的电脉冲。在一些实施例中，电源电路还包括例如整流器和/或电荷泵。
在一些实施例中，集成包括驱动器电路，该驱动器电路向一个或多个传感器和/或电极提供电流。可选地，驱动器电路由数字电路或混合信号集成电路(如果存在的话)操作。在一些实施例中，一个或多个放大器布置在驱动器电路与数字电路之间。在一些实施例中，集成包括前端电路(诸如CMOS前端)，该前端电路可以从传感器和/或电极接收信号。由前端电路接收的信号可以被中继到数字电路。
图12示出了包括配置为发射电脉冲的集成电路和电极的可植入装置的实施例的示意图。可植入装置包括超声换能器、包括能量存储电路(其可以包括一个或多个电容器(“cap”))的电源电路、数字电路或多信号集成电路、以及一对电极。超声换能器连接到电源电路，该电源电路允许来自超声波的能量存储在能量存储电路中。电源电路连接到数字电路或多信号集成电路，使得数字电路或多信号集成电路可以操作电源电路。数字电路或多信号集成电路也连接到超声换能器。当在由超声换能器接收的超声波中编码触发信号时，数字电路或多信号集成电路可以检测触发信号。数字电路或多信号集成电路然后可以操作电源电路以释放存储在能量电路中的能量，从而使用电极发射电脉冲。可选地，数字电路或多信号集成电路可以操作或包括调制电路，该调制电路可以调制流过超声换能器的电流以对信息进行编码，诸如与可植入装置的操作相关的信息或与由电极检测的电脉冲相关的信息。
脾神经附接构件
在一些实施例中，可植入医疗装置包括附接到本体的脾神经附接构件，其中该脾神经附接构件被确定尺寸并配置为将装置附接到脾神经或脾动脉上并且将两个或更多个电极定位成与脾神经电通信。在一些实施例中，该脾神经附接构件是附接到本体的夹子，配置成至少部分地围绕神经以将两个或更多个电极定位成与脾神经电通信。该脾神经可以附接到脾动脉，并且脾神经附接构件可以配置为至少部分地围绕脾神经和脾动脉。
脾神经附接构件将可植入装置保持在脾神经和/或脾动脉上的位置。在一些实施例中，该脾神经附接构件允许可植入装置在脾神经和/或脾动脉上的一些旋转运动。在一些实施例中，该脾神经附接构件通过在该神经和/或动脉上施加向内的压力来夹持该脾神经和/或脾动脉。由脾神经附接构件施加的向内压力的量可以基于脾神经附接构件的尺寸和曲率、以及通过脾神经附接构件部件(诸如夹子支腿)的弹簧常数来确定。在插入后组织愈合时，向内压力应当足以将可植入装置保持在位置，但不会高到损坏接触支腿的上神经外膜或血管壁。在一些实施例中，该神经或丝状组织上的向内压力是约1MPa或更小(诸如约0.7MPa或更小、约0.5MPa或更小、或约0.3MPa或更小)。在一些实施例中，该神经或丝状组织上的向内压力是约0.1MPa至约1MPa(诸如约0.1MPa至约0.3MPa、约0.3MPa至约0.5MPa、约0.5MPa至约0.7MPa、或约0.7MPa至约1MPa)。
在一些实施例中，可植入医疗装置包括：本体，该本体包括超声换能器，该超声换能器配置为接收超声波并且将来自超声波的能量转换成为装置供电的电能；与超声换能器电通信的两个或更多个电极；以及附接到本体的脾神经附接构件，其中脾神经附接构件被确定尺寸并配置为将装置附接到脾神经或脾动脉并且将两个或更多个电极定位成与脾神经电通信。在一些实施例中，该脾神经附接构件包括配置为至少部分地围绕该脾神经或脾动脉的夹子。
夹子可以包括在可植入装置的本体下方延伸的多个柔性支腿。在一些实施例中，支腿是弯曲的。例如，在一些实施例中，当支腿在本体下方延伸时，支腿在朝向本体弯曲之前远离本体延伸。该夹子可以包括多对支腿，其中每对支腿在相反方向上远离本体延伸。该配置允许腿包绕脾神经和/或脾动脉(或至少部分地包绕脾神经和/或脾动脉)。该对支腿中的支腿可以通过横杆连接，该横杆允许支腿以交错配置定位，其中该对中的一个支腿与另一个支腿相比被定位成更靠近本体。通过在距装置的本体不同距离处交错支腿，支腿可以延伸，使得支腿的端部延伸超过彼此以完全围绕脾神经和/或脾动脉。在一些实施例中，该对支腿中的支腿和横杆是单一部件(例如，共挤出的或共印刷的)材料，诸如金属、金属合金、陶瓷、硅或非聚合材料。装置的支腿或横杆连接至装置的本体。如果可植入装置包括通过各自由横杆连接的两对支腿，则横杆可在本体的相对端处附接到本体。附接到本体的横杆的长度可以沿着相同的轴，该轴可以平行于神经和/或丝状组织的轴。
在一些实施例中，可植入装置的支腿或横杆通过诸如铰链(例如，弹簧铰链)的柔性构件连接到装置的本体。腿和柔性构件的柔性允许通过弯曲夹子的支腿将可植入装置在神经上操纵到位，这可以返回至其默认位置以正确地将装置的电极定位成与神经电通信。
图5示出了具有夹子的可植入装置的一个示例。可植入装置包括本体502，本体502包括超声换能器504和集成电路506。超声换能器504可以从询问器接收超声波，并且超声换能器将来自超声波的能量转换成对装置供电的电能。超声换能器504电连接到集成电路506，集成电路506可以在流过超声换能器504的电流中对信息进行编码。超声换能器504基于接收的电流发射超声后向散射，并且超声后向散射对在电流中编码的信息进行编码。
可植入装置包括例如通过集成电路506与超声换能器504电通信的两个或更多个电极。在一些配置中，这些电极配置为例如通过由集成电路506被操作来向神经发射电脉冲。可选地，脾神经活动可以由电极检测并且被通信到集成电路506，该集成电路506可以基于检测的脾神经活动来调制流过超声换能器504的电流。可植入装置的本体502附接到夹子508。夹子配置为围绕神经510并且将该两个或更多个电极定位成与神经电通信。在图5所示的实施例中，这些电极沿着本体502的底部被定位成与神经510相接触。在一些实施例中，这两个或更多个电极与神经物理接触，但只要电极保持与脾神经电通信，就可以允许可植入装置的一些移动。电极不需要穿透脾神经的神经外膜。
夹子包括第一支腿512和第二支腿514，它们被定位在脾神经510的相对侧上。夹子的支腿可选地是柔性的，使得腿可以向外弯曲以将夹子定位在脾神经上。当支腿被释放时，支腿向内弹起以维持电极与脾神经电通信。支腿的尺寸和间隔配置为与脾神经和/或脾动脉接合并附接到脾神经和/或脾动脉。在图5所示的实施例中，支腿514具有与本体502的长度大致相同的宽度。该支腿514包括第一区段516和第二区段518，第一区段沿着神经510的侧面从本体延伸到该神经510下方，第二区段从第一部分的底部朝向该神经510的下侧延伸。柔性构件520(诸如铰链，例如弹簧铰链)连接第一区段516和第二区段518，这可允许第二区段518在可植入装置定位在神经上时朝向第一区段516弯曲。第二区段518的末端可以被释放并且第二区段518弹入神经510下方的位置中。可选地，第二柔性构件522(其可以是例如铰链)将支腿508附接到本体502。当将可植入装置定位在神经510上时，第二柔性构件522允许支腿514向外弯曲。
图6示出了可植入装置的另一示例，该可植入装置包括本体602和配置为至少部分地围绕神经的夹子，夹子包括多个柔性支腿604、606、608和610。本体602包括壳体，并且包含超声换能器，该超声换能器配置为接收超声波并且将来自超声波的能量转换成对可植入装置供电的电能。可植入装置还包括定位在本体壳体的底部上的多个电极。电极例如通过包含在可植入装置的本体602内的集成电路与超声换能器电通信。当该夹子被定位在该神经上以至少部分地围绕该神经时，电极被定位成与该脾神经电通信。
可植入装置的支腿604、606、608和610在本体602下方延伸并且是弯曲的，这允许支腿缠绕在脾神经和/或脾动脉。支腿的上部部分远离本体602延伸，并且当支腿在本体下方延伸时支腿朝向本体602弯回。图6中所示的夹子包括第一对支腿604和606以及第二对支腿608和610。成对的支腿沿相反方向远离本体延伸。支腿604和606的上部部分通过横杆612连接，并且支腿608和610的上部部分通过横杆614连接。横杆612通过柔性构件616连接至本体602，并且横杆614通过第二柔性构件(未示出)连接至本体602。柔性构件可以是例如铰链(诸如弹簧铰链)。横杆连接到本体602的相对侧，并且横杆的长度被定向在相同方向上(即，平行于神经)。
该夹子被设计成允许该夹子的支腿至少部分地围绕脾神经和/或脾动脉。在一些实施例中，诸如图6中所示的装置的夹子，支腿的内表面形成圆柱形空间，脾神经和/或脾动脉通过该圆柱形空间。在一些实施例中，装置的支腿形成具有约500μm至约8mm(例如，约500μm至约1mm、约1mm至约1.5mm、约1.5mm至约2.5mm、约2.5mm至约5mm、或约5mm至约8mm)的直径的圆柱形空间。由于在可植入装置在位置的情况下可以将脾神经附接至脾动脉，在一些实施例中，圆柱形空间具有约2mm至约8mm(诸如约2mm至约3mm、约3mm至约4mm、约4mm至约5mm、约5mm至约6mm、约6mm至约7mm、约7mm至约8mm)的直径。
装置的支腿的还可以被确定尺寸为最佳地接合脾神经，并且在一些实施例中可以具有约200μm至约2mm(诸如约200μm至约400μm、约400μm至约1mm、约1mm至约1.5mm、或约1.5mm至约2mm)的宽度(包括支腿上的任何涂层材料)。在一些实施例中，该夹子的支腿的被确定尺寸为最佳地接合脾神经和脾动脉，并且可以具有约500μm至约2mm(如约500μm至约1mm、约1mm至约1.5mm、或约1.5mm至约2mm)的宽度(包括支腿上的任何涂层材料)。
图7示出了具有夹子的可植入装置的另一实施例的侧视图。类似于图6所示的可植入装置，可植入装置包括具有配置为至少部分地围绕脾神经的夹子的本体702。该夹子包括支腿704和706，但设想该装置可选地包括额外的支腿和/或一个或多个横杆。壳体702的底表面708包括馈通710、712和714。馈通将装置的本体中的集成电路电连接到电极。例如，馈通710通过连接718电连接至电极716，并且馈通714通过连接722电连接至电极720。连接718和722可以是例如将馈通连接到电极的焊料、焊接或卷边。电极716位于支腿704的内表面上，并且电极720位于支腿706的内表面上。电极例如经由馈通通过包含在可植入装置的本体702内的集成电路与超声换能器电通信。当夹子被定位在该神经上以至少部分地围绕神经时，电极被定位成与该神经电通信。支腿704和支腿706通过密封材料724固定到装置的本体702。密封材料还可以密封连接718和722。在一些实施例中，密封材料是环氧树脂或聚合物(诸如硅树脂或聚氨酯聚合物)。
可植入装置的支腿可以包括金属、金属合金、陶瓷、硅或非聚合物材料。在一些实施例中，一个或多个电极定位在支腿的内表面上。这些支腿是柔性的，并且优选地是弹簧，使得支腿可以被定位在神经和/或丝状组织周围。在一些实施例中，这些支腿或这些支腿的一部分涂覆有弹性体涂层或非弹性体涂层，该弹性体涂层或非弹性体涂层优选地是生物惰性的，诸如聚二甲基硅氧烷(PDMS)、硅酮、氨基甲酸酯聚合物、聚(对亚二甲苯基)聚合物(诸如在商品名
下出售的聚(对亚二甲苯基)聚合物)、或聚酰亚胺。在一些实施例中，可植入装置包括在支腿的内表面上的一个或多个电极。在一些实施例中，支腿的内表面上的一个或多个电极未涂覆有弹性体涂层或非弹性体聚合物涂层，但是可以涂覆有导电材料(例如，电镀有PEDOT聚合物或金属以改善电极的电特性)。因此，在一些实施例中，仅支腿的外表面涂覆有涂层。可选地，该涂层进一步涂覆本体的壳体。通过示例参考图7，支腿704和706的外表面涂覆有涂层726。然而，由于电极716和720在支腿704和706的内表面上，涂层726没有涂覆支腿的内表面。
图8A和图8B示出了电极在夹子的支腿上的两个示例性配置。如图8A所示，支腿802涂覆有涂层804，例如弹性体聚合物或非弹性体聚合物。单个电极通过可以与神经电通信的弹性体或非弹性体聚合物暴露。图8B示出了具有沿着支腿的内表面的多个电极808的支腿806。在图8B中所示的实施例中，支腿806未涂覆有弹性体聚合物或非弹性体聚合物。然而，支腿806可以可选地在支腿806的外表面上涂覆有该聚合物。
在一些实施例中，支腿包括一个或多个钩或环，该一个或多个钩或环可以定位在支腿的末端附近或可以沿着支腿的长度定位。钩或环可以用于帮助操纵、弯曲夹子或将夹子定位到位置。在一些实施例中，钩或环朝向可植入装置的本体弯曲，并且在一些实施例中，钩或环远离可植入装置的本体弯曲。图9A示出了支腿的一个实施例，其中在支腿的末端处具有钩。支腿902在起始端904处连接到装置的本体上，并且在本体下方并且远离本体延伸。支腿902在908处向外弯曲之前在906处向内弯曲以便在支腿的末端912处形成钩910。在一些实施例中，该夹子包括配置为操纵该夹子的支腿的钩或环，例如如图9B所示。可植入装置包括附接到在本体914下方并远离本体914延伸的支腿916的本体914。支腿916例如通过连续构件(例如，金属或非弹性体塑料)连接到与本体914相对的钩918上。钩918和支腿916可以例如被共挤出或共印刷以形成连续构件。当钩918被向下推动时，支腿916被向外推动。通过该机构，可植入装置可以例如通过腹腔镜植入适当地定位在神经上。
可植入装置的两个或更多个电极由夹子定位成与神经电通信。在一些实施例中，该两个或更多个电极直接接触神经。在一些实施例中，两个或更多个电极被定位在神经的约2mm内(约1.8mm内、在约1.6mm内、在约1.4mm内、在约1.2mm内、在约1.0mm内、在约0.8mm内、在约0.6mm内、在约0.4mm内，或约0.2mm内)。电极可以布置在本体的底部或一个或多个夹子支腿上。在本体下方延伸的支腿将本体固定到神经，并且通过将电极定位在本体的底部上，电极被定位成与神经电通信。
询问器
询问器可以使用超声波与一个或多个可植入装置进行无线通信，超声波用于为可植入装置供电和/或操作可植入装置。例如，询问器可以发射对用于操作装置的指令(诸如指示可植入装置发射电脉冲的触发信号)进行编码的超声波。询问器可以进一步从可植入装置接收超声后向散射，该超声后向散射对由可植入装置发送的信息进行编码。该信息可以包括例如与检测的电生理脉冲、由可植入装置发射的电脉冲和/或测量的生理状况相关的信息。询问器包括一个或多个超声换能器，其可以作为超声发送器和/或超声接收器(或作为收发器，其可被配置为可替代地发送或接收超声波)操作。该一个或多个换能器可以被安排成换能器阵列，并且该询问器可以可选地包括一个或多个换能器阵列。在一些实施例中，在单独装置上将超声发送功能与超声接收功能分离。即，可选地，询问器包括向可植入装置发送超声波的第一装置和从可植入装置接收超声后向散射的第二装置。在一些实施例中，阵列中的换能器可以具有规则的间隔、不规则的间隔、或稀疏地放置。在一些实施例中，阵列是柔性的。在一些实施例中，阵列是平面的，并且在一些实施例中，阵列是非平面的。
图10中示出了示例性询问器。所示出的询问器示出了具有多个超声换能器的换能器阵列。在一些实施例中，换能器阵列包括1个或更多个、2个或更多个、3个或更多个，5个或更多个、7个或更多个、10个或更多个、15个或更多个、20个或更多个，25个更多个、50个或更多个、100个或更多个、250个或更多个、500个或更多个，1000个或更多个、2500个或更多个、5000个或更多个、或10000或更多个换能器。在一些实施例中，换能器阵列包括100000个或更少、50000个或更少，25000个或更少、10000个或更少、5000个或更少、2500个或更少、1000个或更少，500个或更少、200个或更少、150个或更少、100个或更少、90个或更少，80个或更少、70个或更少、60个或更少、50个或更少、40个或更少，30个或更少、25个或更少、20个或更少、15个或更少、10个或更少，7个或更少或5个或更少的换能器。换能器阵列可以是例如包括50个或更多个超声换能器像素的芯片。
图10中所示的询问器展示了单个换能器阵列；然而，该询问器可以包括1个或更多个、2个或更多个、或3个或更多个分离的阵列。在一些实施例中，询问器包括10个或更少的换能器阵列(诸如9、8、7、6、5、4、3、2或1个换能器阵列)。例如，单独的阵列可放置在受试者的不同点处，并且可与相同或不同的可植入装置通信。在一些实施例中，阵列位于可植入装置的相对侧上。询问器可以包括专用集成电路(ASIC)，其包括用于换能器阵列中的每个换能器的信道。在一些实施例中，信道包括开关(在图10中由“T/Rx”指示)。开关可替代地配置连接至信道的换能器以发送超声波或接收超声波。该开关可以将超声波接收电路与更高电压的超声波发射电路隔离。
在一些实施例中，连接至信道的换能器配置为仅接收或仅发送超声波，并且可选地从信道中省略开关。信道可以包括延迟控制，其操作以控制所发送的超声波。延迟控制可以控制例如相移、时间延迟、脉冲频率和/或波形(包括振幅和波长)。延迟控制可以连接到电平移位器，该电平移位器将输入脉冲从延迟控制移位到换能器为发送超声波而使用的较高电压。在一些实施例中，代表每个信道的波形和频率的数据可以存储在“波表”中。这允许每个信道上的发送的波形不同。然后，延迟控制和电平移位器可以用于“流”出该数据以将实际发送信号“流”至换能器阵列。在一些实施例中，每个信道的发送波形可以直接由微控制器或其他数字系统的高速串行输出产生并且通过电平移位器或高电压放大器发送至换能器元件。在一些实施例中，ASIC包括电荷泵(图10所示)以将供应至ASIC的第一电压转换为施加至信道的更高的第二电压。该信道可以由操作延迟控制的控制器(诸如数字控制器)控制。
在超声波接收电路中，接收的超声波通过换能器(在接收模式中设定)被转换成电流，该电流被发送到数据捕获电路。在一些实施例中，补偿组织损耗的放大器、模数转换器(ADC)、可变增益放大器、或时间增益控制的可变增益放大器、和/或带通滤波器包括在接收电路中。ASIC可以从诸如电池(这对于询问器的可佩戴实施例是优选的)的电源供应汲取电源。在图10所示的实施例中，向ASIC提供1.8V电源，其通过电荷泵增加到32V，但可以使用任何合适的电压。在一些实施例中，询问器包括处理器和/或非暂时性计算机可读存储器。在一些实施例中，上面描述的信道不包括T/Rx开关，而是包含具有良好饱和恢复的低噪声放大器形式的高电压Rx(接收器电路)的独立Tx(发送)和Rx(接收)。在一些实施例中，T/Rx电路包括循环器。在一些实施例中，换能器阵列包含比询问器发射/接收电路中的处理信道更多的换能器元件，其中多路复用器为每个脉冲选择不同组的发送元件。例如，64个经由3：1多路复用器连接至192个物理换能器元件连接的发送接收信道——其中，在给定脉冲上仅64个换能器元件活跃。
在一些实施例中，询问器是可植入的。在一些实施例中，询问器是外部的(即，未植入)。通过示例的方式，该外部询问器可以是可佩戴的，其可以通过绑带或粘合剂固定到身体上。在另一示例中，该外部询问器可以是棍棒，该棍棒可以由用户(诸如医疗专业人员)持有。在一些实施例中，该询问器可以经由缝合线、简单的表面张力、基于衣服的固定装置(如衣服包裹物、套管、弹性带)或通过皮下固定而保持到身体上。询问器的换能器或换能器阵列可以与换能器的其余部分分离地定位。例如，换能器阵列可以在第一位置(诸如邻近一个或多个植入装置)被固定到受试者的皮肤，并且询问器的其余部分可以位于第二位置，其中导线将换能器或换能器阵列系接到询问器的其余部分。
换能器阵列的具体设计取决于期望的穿透深度、孔径的尺寸和阵列内各个换能器的尺寸。换能器阵列的瑞利(Rayleigh)距离R被计算为：
其中D是孔径的尺寸，并且λ是传播介质(即，组织)中的超声的波长。如本领域中所理解的，瑞利距离是由阵列辐射的波束完全形成的距离。即，压力场会聚到瑞利距离处的自然焦点，以便使接收功率最大化。因此，在一些实施例中，可植入装置距换能器阵列的距离与瑞利距离大致相同。
换能器阵列中的各个换能器可以被调制以通过波束形成或波束转向的处理来控制由换能器阵列发射的超声波的波束的瑞利距离和位置。诸如线性约束最小方差(linearly constrained minimum variance，LCMV)波束成形的技术可以用于将多个可植入装置与外部超声收发机通信。参见例如Bertrand等人的Beamforming Approaches forUnteered，Ultrasonic Neural Dust Motes for Cortical Recording：a SimulationStudy，IEEE EMBC(2014年8月)。在一些实施例中，通过调整由阵列中的换能器发射的超声波的功率或相位来执行波束转向。
在一些实施例中，询问器包括使用一个或多个换能器来波束转向超声波的一个或多个指令、用于确定一个或多个可植入装置的相对位置的指令、用于监测一个或多个可植入装置的相对移动的指令、用于记录一个或多个可植入装置的相对运动的指令，以及用于对来自多个可植入装置的后向散射去卷积的指令。
可选地，使用诸如移动装置(例如，智能电话或平板电脑)的分离的计算机系统来控制询问器。计算机系统可以例如通过网络连接、射频(RF)连接或蓝牙无线地与询问器通信。计算机系统可以例如开启或关闭询问器或分析在由询问器接收的超声波中编码的信息。可植入装置与询问器之间的通信
可植入装置和询问器使用超声波彼此无线地通信。可植入装置通过可植入装置上的一个或多个超声换能器从询问器接收超声波，并且超声波可以对用于操作可植入装置的指令进行编码。可植入装置上的超声换能器的振动在换能器的电端子两端产生电压，并且电流流过包括集成电路的装置。该电流可以用于对能量存储电路充电，该能量存储电路可以存储例如在接收触发信号之后用于发射电脉冲的能量。触发信号可以从询问器发送到可植入装置，从而发信号通知应当发射电脉冲。在一些实施例中，触发信号包括关于要发射的电脉冲的信息，如频率、振幅、脉冲长度或脉冲形状(例如，交流电流、直流电流或脉冲模式)。数字电路可以解密触发信号并且操作电极和电存储电路以发射脉冲。
在一些实施例中，超声后向散射从可植入装置发射，该可植入装置可编码与可植入装置、由可植入装置发射的电脉冲、由可植入装置检测的电生理脉冲或检测的生理状况相关的信息。例如，超声后向散射可以对验证信号进行编码，该验证信号验证发射了电脉冲。在一些实施例中，可植入装置配置为检测电生理信号，并且关于检测的电生理信号的信息可以通过超声后向散射被发送至询问器。为了在超声后向散射中对信号进行编码，根据编码信息(诸如检测的电生理学信号或测量的生理状况)来调制流过可植入装置的超声换能器的电流。在一些实施例中，电流的调制可以是模拟信号，该模拟信号可以例如直接由检测的脾神经活动调制。在一些实施例中，电流的调制对可以由集成电路中的数字电路控制的数字化信号进行编码。后向散射由外部超声收发器(其可以与发送初始超声波的外部超声收发器相同或不同)接收。来自电生理信号的信息因此可以通过后向散射超声波的振幅、频率或相位的变化来编码。
图11示出了与可植入装置通信的询问器。该外部超声波收发器发射超声波(“载波”)，该超声波可以穿过组织。载波在小型化的超声换能器(例如，小型化的体压电换能器、PUMT或CMUT)上引起机械振动。生成了跨超声换能器的电压，该电压赋予流经可植入装置上的集成电路的电流。流过超声换能器的电流使可植入装置上的换能器发射后向散射超声波。在一些实施例中，集成电路对流过超声换能器的电流进行调制以对信息进行编码，并且所产生的超声后向散射波对该信息进行编码。后向散射波可以由询问器检测，并且可被分析以解释在超声后向散射中编码的信息。
询问器与可植入装置之间的通信可以使用发送和接收超声波的脉冲回波方法。在脉冲回波方法中，询问器以预定频率发射一系列询问脉冲，然后从植入装置接收后向散射回波。在一些实施例中，脉冲是正方形、矩形、三角形、锯齿形或正弦曲线。在一些实施例中，脉冲输出可以是两电平(GND和POS)、三电平(GND、NEG、POS)、5电平或任何其他多电平(例如，如果使用24位DAC)。在一些实施例中，脉冲在操作期间由询问器连续发射。在一些实施例中，当脉冲由询问器连续发送时，询问器上的换能器的一部分配置为接收超声波，并且询问器上的换能器的一部分配置为发送超声波。配置为接收超声波的换能器和配置为发送超声波的换能器可以在询问器的同一换能器阵列上或在不同的换能器阵列上。在一些实施例中，询问器上的换能器剋配置为交替地发送或接收超声波。例如，换能器可以在发射一个或多个脉冲与暂停时段之间循环。换能器配置为当发送一个或多个脉冲时发送超声波，然后可以在暂停时段期间切换到接收模式。
在一些实施例中，后向散射超声由可植入装置数字化。例如，可植入装置可以包括示波器或模数转换器(ADC)和/或存储器，其可以对电流(或阻抗)波动中的信息进行数字编码。可以对信息进行编码的数字化的电流波动由超声换能器接收，该超声换能器然后发送数字化的声波。数字化的数据可以例如通过使用奇异值分解(singular valuedecomposition，SVD)和基于最小二乘的压缩来压缩模拟数据。在一些实施例中，压缩由相关器或模式检测算法执行。后向散射信号可以经过一系列非线性变换(诸如后向散射区域的4阶Butterworth带通滤波器整流积分)以在单个时刻生成重构数据点。这样的变换可以在硬件(即，硬编码的)或软件中完成。
在一些实施例中，数字化数据可以包括唯一标识符。唯一标识符例如在包括多个可植入装置的系统和/或包括多个电极对的可植入装置中可以是有用的。例如，当从多个可植入装置中时，例如当从可植入装置发送信息(诸如验证信号)时，唯一标识符可标识源自的可植入装置。在一些实施例中，可植入装置包括多个电极对，这些电极对可以通过单个可植入装置同时地或交替地发射电脉冲。例如，不同电极对可以配置为在不同组织(例如，不同神经或不同肌肉)中或在相同组织的不同区域中发射电脉冲。数字化电路可以对唯一标识符进行编码以识别和/或验证哪些电极对发射了电脉冲。
在一些实施例中，数字化信号压缩模拟信号的尺寸。数字化信号的减小的尺寸可以允许更有效地报告在超声后向散射中编码的信息。通过数字化来压缩发送的信息的尺寸，可以准确地发送潜在地重叠的信号。
在一些实施例中，询问器与多个可植入装置通信。这可以例如使用多输入多输出(multiple-input,multiple output，MIMO)系统理论来执行。例如，使用时分复用、空间复用或频率复用在询问器与多个可植入装置之间进行通信。询问器可以从多个可植入装置接收组合后向散射，该组合后向散射可以被去卷积，从而从每个可植入装置提取信息。在一些实施例中，询问器通过波束转向将从换能器阵列发送的超声波聚焦到特定的可植入装置。询问器将所发送的超声波聚焦到第一可植入装置，从第一可植入装置接收后向散射，将所发送的超声波聚焦到第二可植入装置，以及从第二可植入装置接收后向散射。在一些实施例中，询问器将超声波发送至多个可植入装置，并且然后从多个可植入装置接收超声波。
示例性实施例
以下实施例是示例性的并且不应当被认为限制本发明。
实施例1，一种调节受试者的免疫系统的方法，包括：
从外部超声换能器接收超声波；
将来自超声波的能量转换成电能，该电能为受试者中的完全植入的医疗装置供电，该装置包括与受试者的脾神经电通信的两个或更多个电极；以及
使用该装置电刺激脾神经。
实施例2，一种减少受试者中的炎症的方法，包括：
从外部超声换能器接收超声波；
将来自超声波的能量转换成电能，该电能为受试者中的完全植入的医疗装置供电，该装置包括接触受试者的脾神经的两个或更多个电极；以及
使用该装置电刺激该脾神经，其中该刺激配置为减少受试者中的炎症。
实施例3，如实施例2的方法，其中炎症由自身免疫性疾病引起。
实施例4，如实施例2或3的方法，其中炎症由类风湿性关节炎、克罗恩病、结肠炎、狼疮或脊柱炎引起。
实施例5，治疗受试者的炎性疾病的方法，包括：
从外部超声换能器接收超声波；
将来自超声波的能量转换成电能，该电能为具有炎性疾病的受试者中的完全植入的医疗装置供电，该装置包括接触受试者的脾神经的两个或更多个电极；以及
使用该装置电刺激该脾神经，其中该刺激配置为减少该受试者中的炎症。
实施例6，如实施例5的方法，其中炎性疾病是自身免疫性疾病。
实施例7，如实施例5或6的方法，其中炎性疾病是类风湿性关节炎、克罗恩病、结肠炎、狼疮或脊柱炎。
实施例8，一种降低受试者中炎性细胞因子的血液浓度的方法，包括：
从外部超声换能器接收超声波；
将来自超声波的能量转换成电能，该电能为受试者中的完全植入的医疗装置供电，该装置包括接触受试者的脾神经的两个或更多个电极；以及
使用该装置电刺激脾神经，其中该刺激配置为降低该受试者中的炎性细胞因子的血液浓度。
实施例9，如实施例8的方法，其中该方法减少炎性细胞因子的脾释放。
实施例10，如实施例8或9的方法，其中炎性细胞因子是肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-1β(IL-1β)或高迁移率组盒1(HMGB1)。
实施例11，如实施例1-10中任一项的方法，其中电刺激该脾神经减少受试者中一个或多个免疫细胞的激活。
实施例12，如实施例11的方法，其中电刺激该脾神经减少受试者中自然杀伤(NK)细胞的激活。
实施例13，如实施例1-12中任一项的方法，其中使用长度小于500μs的一个或多个电脉冲电刺激脾神经。
实施例14，如实施例1-13中任一项的方法，其中使用长度为约100μs至200μs的一个或多个电脉冲电刺激脾神经。
实施例15，如实施例13或14的方法，其中，一个或多个电脉冲具有约750μA至约10mA的振幅。
实施例16，如实施例1-15中任一项的方法，其中，使用包括两个或更多个电脉冲的多个脉冲串电刺激脾神经，脉冲串由约500ms或更多的停留时间分开。
实施例17，如实施例1-16中任一项的方法，其中电刺激脾神经响应于触发信号而发生。
实施例18，如实施例17的方法，其中触发信号被编码在由植入的医疗装置接收的超声波中。
实施例19，如实施例17或18的方法，其中该触发信号基于脾神经活动。
实施例20，如实施例17-19中任一项的方法，其中触发信号基于与基准脾神经活动的偏差。
实施例21，如实施例19或20的方法，其中脾神经活动由该植入的医疗装置检测。
实施例22，如实施例17-21中的任一项的方法，其中触发信号进一步基于所测量的生理状况。
实施例23，如实施例22的方法，其中生理状况是温度、脉搏率、或血压。
实施例24，如实施例22或23的方法，其中生理状况由植入的医疗装置测量。
实施例25，如实施例22-24中任一项的方法，包括发射与脾神经活动或生理状况相关的超声后向散射编码信息。
实施例26，如实施例25的方法，其中对与脾神经活动或生理状况相关的信息进行编码的超声后向散射由外部装置接收。
实施例27，如实施例25或26的方法，其中超声后向散射进一步对与装置的状态或由装置发射的一个或多个电脉冲相关的信息进行编码。
实施例28，如实施例19-27中任一项的方法，该方法包括在外部装置处发送对触发信号进行编码的超声波。
实施例29，一种监测受试者的免疫系统的方法，包括：
从外部超声换能器接收超声波；
将来自超声波的能量转换成电能，该电能为受试者中的完全植入的医疗装置供电，装置包括接触受试者的脾神经的两个或更多个电极；
检测脾神经的电活动；
发射与脾神经的电活动相关的超声后向散射编码信息；以及
监测电活动相对于基准电活动的偏差指示受试者的免疫系统的状态的变化。
实施例30，如实施例29的方法，其中该脾神经的电活动的增加指示免疫系统活动的增加。
实施例31，如实施例29或30的方法，其中该方法包括监测受试者中的炎症，其中脾神经的电活动的变化指示受试者中的炎症的变化。
实施例32，如实施例31的方法，其中该脾神经的电活动的增加指示受试者的炎症的变化。
实施例33，如实施例31或32的方法，其中该脾神经的电活动的降低指示受试者的炎症的降低。
实施例34，如实施例31-33中任一项的方法，其中炎症由自身免疫性疾病引起。
实施例35，如实施例31-34中任一项的方法，其中炎症由类风湿性关节炎、克罗恩病、结肠炎、狼疮或脊柱炎引起。
实施例36，如实施例29-35中任一项的方法，其中方法包括监测给予到受试者的治疗。
实施例37，如实施例36的方法，进一步包括向受试者给予治疗。
实施例38，如实施例36或37的方法，其中治疗是抗炎性治疗。
实施例39，如实施例38的方法，其中响应于检测的炎症增加而给予抗炎性治疗。
实施例40，如实施例38或39的方法，其中抗炎症治疗是药物治疗。
实施例41，如实施例38或39的方法，其中抗炎性治疗包括电刺激神经。
实施例42，如实施例41的方法，其中神经是受试者的迷走神经、腹腔神经节、膈下迷走神经、脾脏神经、肠系膜上神经、或脾神经。
实施例43，如实施例29-42中任一项的方法，包括在外部装置处接收超声后向散射。
实施例44，给予用于受试者中炎症的治疗的方法，其包括：
从外部超声换能器接收超声波；
将来自超声波的能量转换成电能，该电能为受试者中的完全植入的医疗装置供电，该装置包括接触受试者的脾神经的两个或更多个电极；
检测脾神经的电活动；
发射对该脾神经的电活动进行编码的超声后向散射；
监测脾神经的电活动与脾神经的基准电活动相比的偏差；以及
如果脾神经的电活动的偏差指示炎性响应，则给予抗炎性治疗。
实施例45，实施例44的方法，其中治疗包括药物治疗。
实施例46，实施例44的方法，其中治疗包括电刺激神经。
实施例47，如实施例46的方法，其中神经是受试者的迷走神经、腹腔神经节、膈下迷走神经、脾脏神经、肠系膜上神经、或脾神经。
实施例48，一种调整给予到受试者的治疗的方法，其包括：
从外部超声换能器接收超声波；
将来自超声波的能量转换成电能，该电能为受试者中的完全植入的医疗装置供电，装置包括接触受试者的脾神经的两个或更多个电极；
检测脾神经的电活动；
发射对该脾神经的电活动进行编码的超声后向散射；
在外部装置处接收超声后向散射；
监测脾神经的电活动与脾神经的基准电活动相比的偏差，其中该偏差指示受试者的免疫系统状态的变化；以及
基于该受试者的免疫系统状态的变化来调整治疗。
实施例49，如实施例48的方法，其中免疫系统状态的变化是炎性响应的变化。
实施例50，如实施例48或49的方法，进一步包括向受试者给予治疗。
实施例51，如实施例48-50中任一项的方法，其中该治疗是抗炎性治疗。
实施例52，如实施例51的方法，其中如果抗炎性治疗不导致期望的效果或导致不期望的炎性响应，则调整抗炎性治疗。
实施例53，如实施例51或52的方法，其中如果抗炎性治疗获得期望的效果，则中止抗炎性治疗。
实施例54，如实施例48-53中任一项的方法，其中治疗包括药物治疗。
实施例55，如实施例54的方法，其中调整治疗包括调整给予到受试者的治疗的频率或剂量。
实施例56，如实施例48-54中任一项的方法，其中治疗包括电刺激神经。
实施例57，如实施例56的方法，其中神经是受试者的迷走神经、腹腔神经节、膈下迷走神经、脾脏神经、肠系膜上神经、或脾神经。
实施例58，如实施例56或57的方法，其中调整治疗包括调整用于电刺激神经的一个或多个电脉冲的频率、电压、电流或持续时间。
实施例59，如实施例44-58中任一项的方法，其中该受试者具有引起炎症的自身免疫性疾病。
实施例60，如实施例44-59中任一项的方法，其中该受试者具有类风湿性关节炎、克罗恩病、结肠炎、狼疮、或脊柱炎。
实施例61，一种调节受试者中的血压的方法，包括：
从外部超声换能器接收超声波；
将来自超声波的能量转换成电能，该电能为受试者中的完全植入的医疗装置供电，该装置包括接触受试者的脾神经的两个或更多个电极；以及
使用该装置电刺激该脾神经，其中该刺激配置为调节受试者中的血压。
实施例62，一种治疗受试者中的高血压的方法，包括：
从外部超声换能器接收超声波；
将来自超声波的能量转换成电能，该电能为受试者种的完全植入的医疗装置供电，该装置包括接触受试者的脾神经的两个或更多个电极；并且
使用该装置电刺激脾神经，其中该刺激配置为降低受试者中的高血压。
实施例63，如实施例61或62的方法，其中电刺激脾神经包括阻断脾神经活动。
实施例64，如实施例61-63中任一项的方法，其中电刺激该脾神经包括在约1kHz或更高的频率下发射多个电脉冲。
实施例65，如实施例60-63中任一项的方法，其中电刺激脾神经响应于触发信号而发生。
实施例66，如实施例65的方法，其中触发信号被编码在由植入的医疗装置接收的超声波中。
实施例67，如实施例65或66的方法，其中该触发信号基于脾神经活动。
实施例68，如实施例65-67中任一项的方法，其中该触发信号基于与基准脾神经活动的偏差。
实施例69，如实施例67或68的方法，其中脾神经活动由植入的医疗装置检测。
实施例70：如实施例67-69中任一实施例的方法，其中触发信号还基于所测量的生理状况。
实施例71，如实施例70的方法，其中生理状况是温度、脉搏率或血压。
实施例72，如实施例70或71的方法，其中通过植入的医疗装置测量生理状况。
实施例73，如实施例69-70中任一项的方法，包括发射与脾神经活动或生理状况相关的超声后向散射编码信息。
实施例74，如实施例73的方法，其中对与脾神经活动或生理状况相关的信息进行编码的该超声后向散射由外部装置接收。
实施例75，如实施例73或74的方法，其中超声后向散射进一步对与装置的状态或由装置发射的一个或多个电脉冲相关的信息进行编码。
实施例76，根据实施例65-75中任一项的方法，该方法包括在外部装置处发送对触发信号进行编码的超声波。
实施例77，根据实施例1-76中任一实施例的方法，包括使用外部装置发送为可植入医疗装置供电的超声波。
实施例78，如实施例1-77中任一项的方法，其中将植入的医疗装置完全植入围绕脾神经和脾动脉的血管周围筋膜中。
实施例79，如实施例1-78中任一项的方法，其中脾神经不与该脾动脉分离。
实施例80，如实施例1-79中任一项的方法，其中可植入医疗装置不包括电池。
实施例81，如实施例1-80中任一项的方法，其中可植入医疗装置不包括射频通信系统。
实施例82，如实施例1-81中任一项的方法，其中植入的医疗装置不包括从装置的本体延伸的电引线。
实施例83，如实施例1-82中任一项的方法，其中该植入的医疗装置包括本体，该本体包括超声换能器，并且其中该装置的本体附接至脾神经或脾动脉。
实施例84，如实施例83的方法，其中该植入的医疗装置包括附接至本体的脾神经附接构件，其中该脾神经附接构件被确定尺寸并配置为将该装置附接至该脾神经或脾动脉并且将两个或更多个电极定位成与脾神经电通信
实施例85，如实施例1-84中任一项的方法，其中植入的医疗装置在最长尺寸上具有约5mm或更小的长度。
实施例86，如实施例1-84中任一项的方法，其中植入的医疗装置具有约5mm3或更小的体积。
实施例87，如实施例1-86中任一项的方法，其中受试者是抗环瓜氨酸肽(抗CCP)阳性的或对疾病改善性抗风湿药物(DMARD)无响应。
实施例88，如实施例1-87中任一项的方法，其中受试者是人。
实施例89，一种可植入医疗装置，包括：
本体，包括超声换能器，超声换能器配置为接收超声波并且将来自超声波的能量转换成为装置供电的电能；
两个或更多个电极，与该超声换能器电通信，其中电极配置为电刺激脾神经或检测脾神经活动；以及
脾神经附接构件，附接到本体上，其中该脾神经附接构件被确定尺寸并配置为用于将该装置附接到脾神经或脾动脉上并且将两个或更多个电极定位成与脾神经电通信。
实施例90，如实施例89的可植入医疗装置，其中脾神经附接构件包括夹子，该夹子配置为至少部分地围绕脾神经或脾动脉。
实施例91，如实施例90的可植入医疗装置，其中，夹子包括在本体下方延伸的多个柔性支腿。
实施例92，如实施例91的可植入医疗装置，其中可植入装置包括钩或环，该钩或环配置为响应于操纵钩或环而操纵柔性支腿中的至少一个柔性支腿。
实施例93，如实施例92的可植入医疗装置，其中钩或环定位在柔性支腿中的一个柔性支腿的末端处。
实施例94，如实施例92的可植入医疗装置，其中，钩或环邻近本体定位。
实施例95，如实施例91-94中任一项的可植入医疗装置，其中，柔性支腿是弯曲的。
实施例96，如实施例95的可植入医疗装置，其中，当支腿在本体下方延伸时，支腿在朝向本体弯曲之前远离本体延伸。
实施例97：如实施例96的可植入医疗装置，其中多个柔性支腿包括至少一对支腿，其中一对支腿包括在相反方向上远离本体且在本体下方延伸的第一支腿和第二支腿。
实施例98，如实施例97的可植入医疗装置，其中，第一支腿和第二支腿通过连接至本体的横杆连接。
实施例99，如实施例98的可植入医疗装置，其中，横杆通过柔性构件连接至装置的本体。
实施例100，如实施例99的可植入医疗装置，其中，柔性构件是铰链。
实施例101，如实施例97-100中任一项的可植入医疗装置，其中，装置包括两对支腿，其中，每对支腿定位在本体的相对侧上。
实施例102，如实施例91-101中任一项的可植入医疗装置，其中，支腿通过本体的底表面附接至本体。
实施例103，如实施例91-101中任一项的可植入医疗装置，其中，支腿通过本体的侧壁附连至本体。
实施例104，如实施例91-103中任一项的可植入医疗装置，其中，支腿包括金属、金属合金、陶瓷、硅或非聚合物材料。
实施例105，如实施例91-104中任一项的可植入医疗装置，其中，支腿包括弹性体涂层或非弹性体聚合物涂层。
实施例106，如实施例105的可植入医疗装置，其中弹性体涂层或非弹性体聚合物涂层是生物惰性的。
实施例107，如实施例105或106的可植入医疗装置，其中，弹性体涂层或非弹性体聚合物涂层是硅酮、聚(对亚二甲苯基)聚合物、氨基甲酸酯聚合物或聚酰亚胺。
实施例108，如实施例105-107中任一项的可植入医疗装置，其中，支腿中的至少一个支腿包括涂覆有弹性体涂层或非弹性体聚合物涂层的外表面以及包括未涂覆有弹性体涂层或非弹性体聚合物涂层的至少一个电极的内表面。
实施例109，如实施例89-108中任一项的可植入医疗装置，其中，本体包括底表面，并且两个或更多个电极终止于本体的底部。
实施例110，如实施例89-109中任一项的可植入医疗装置，其中，两个或更多个电极定位在夹子上。
实施例111，如实施例110的可植入医疗装置，其中，夹子包括在本体下方延伸的多个柔性支腿，并且两个或更多个电极定位在柔性支腿上。
实施例112，如实施例89-111中任一项的可植入医疗装置，其中，本体包括壳体。
实施例113，如实施例112的可植入医疗装置，其中该壳体包括生物惰性材料或涂覆有生物惰性材料。
实施例114，如实施例113的可植入医疗装置，其中壳体包括生物惰性材料，并且其中壳体的生物惰性材料包括钛或陶瓷。
实施例115，如实施例89-114中任一项的可植入医疗装置，其中本体包括电连接到超声换能器和两个或更多个电极的集成电路。
实施例116，如实施例115的可植入医疗装置，其中，集成电路包括能量存储电路，该能量存储电路包括电容器。
实施例117，如实施例89-116中任一项的可植入医疗装置，其中，本体在最长尺寸的长度上为约5mm或更小。
实施例118，如实施例89-117中任一项的可植入医疗装置，其中，超声换能器配置为发射对与脾神经活动相关的信息进行编码的超声后向散射。
实施例119，如实施例118的可植入医疗装置，其中，信息进一步包括与生理状况、装置状态、或发射的电脉冲相关的信息。
实施例120，根据实施例89-119中任一项的可植入医疗装置，其中超声换能器配置成接收超声波，超声波对用于操作可植入装置的指令进行编码。
实施例121，如实施例120的可植入医疗装置，其中，指令包括操作可植入装置以向神经发射电脉冲的触发信号。
实施例122，如实施例89-121中任一项的可植入医疗装置，其中脾神经附接构件被确定尺寸并配置为用于将该装置附接到人的脾神经上。
实施例123，如实施例89-122中任一项的可植入医疗装置，其中可植入医疗装置不包括电池。
实施例124，如实施例89-123中任一项的可植入医疗装置，其中，可植入医疗装置不包括射频通信系统。
实施例125，如实施例89-124中任一项的可植入医疗装置，其中，植入医疗装置不包括电引线，电引线从装置的本体延伸而不终止于脾神经附接构件。
实施例126，如实施例89-125中任一项的可植入医疗装置，其中两个或更多个电极配置为电刺激脾神经并且检测脾神经活动。
实施例127，如实施例89-126中任一项的可植入医疗装置，其中两个或更多个电极包括：
第一电极和一个第二电极，配置为电刺激脾神经；
以及第三电极和第四电极，配置检测脾神经活动。
实施例128，一种闭环系统，包括：
如实施例89-127中任一项的可植入医疗装置；以及
询问器，配置为将超声波发送至可植入医疗装置，其中超声波进一步响应于所检测的脾神经活动、所检测的脾神经活动的变化、生理状况、或生理状况的变化而对触发信号进行编码。
实施例129，一种调节受试者的脾神经活动的方法，包括：
从外部超声换能器接收超声波；
将来自超声波的能量转换成电能，该电能为该受试者中的完全植入的医疗装置供电，该装置包括与受试者的脾神经电通信的两个或更多个电极；以及
使用该装置电刺激脾神经。
实施例130，一种调节受试者的免疫系统的方法，该方法包括使用包括多个双相电脉冲的脉冲串电刺激受试者的脾神经。
实施例131，如实施例130的方法，其中该双相电脉冲包括阳极相，之后是阴极相。
实施例132，如实施例130或131的方法，其中脉冲串配置为增加一个或多个炎性细胞因子的血液浓度。
实施例133，如实施例130或131的方法，其中脉冲串配置为降低一个或多个炎性细胞因子的血液浓度。
实施例134，如实施例132或133的方法，其中一个或多个炎性细胞因子包括TNF-α、IL-6、IL-1β或HMGB1中的一者或多者。
实施例135，如实施例130或131的方法，其中脉冲串配置为增加免疫细胞的激活。
实施例136，如实施例130或131的方法，其中脉冲串配置为减少免疫细胞的激活。
实施例137，如实施例135或136的方法，其中免疫细胞是自然杀伤(NK)细胞。
实施例138：如实施例130-137中任一项的方法，其中电脉冲的长度小于1ms。
实施例139，如实施例130-138中任一项的方法，其中电脉冲的频率为约100Hz或更低。
实施例140，如实施例130-139中任一项的方法，其中使用可植入装置(诸如本文的完全可植入装置)来实现该方法。
实施例141：如实施例130-140中任一实施例的方法，该方法还包括从外部超声换能器接收超声波；将来自超声波的能量转换成电能，该电能为受试者中的完全植入的医疗装置供电，该装置包括与该受试者的脾神经电通信的两个或更多个电极。
实施例
通过参考以下非限制性示例可以更好地理解本申请，这些非限制性示例被提供作为本申请的示例性实施例。给出以下实施例以便更全面地说明实施例，并且不应当以任何方式解释为限制本申请的范围。尽管在此已经示出并描述了本申请的某些实施例，但将明显的是，这些实施例仅以示例的方式提供。在不背离本发明的精神和范围的情况下，本领域技术人员可以想到许多变化、改变和替换。应当理解，可以在实践本文所描述的方法中采用本文所描述的实施例的不同替代方案。
示例1：刺激脾神经以调节免疫系统
在该示例中，脾神经刺激被用作减少对由静脉内输注脂多糖触发的急性免疫挑战的炎性响应的方法。体重约250-400克的成年雄性和雌性路易斯大鼠(Lewis rat)来源于马萨诸塞州威尔明顿的查尔斯河实验室(Charles River Laboratories in Wilmington，MA)。将大鼠在12小时光照/黑暗循环中成对饲养并且随意采食。根据当地动物护理和使用委员会指南进行所有实验。
使用数字蒸发器(Kent Scientific，Torrington，CT))用与纯氧混合的异氟烷气体将动物完全麻醉。将动物置于仰卧位，插入直肠温度计以监测核心温度并且控制红外加热垫，并且将脉搏血氧计(Kent Scientific，Torrington，CT))夹到右前爪以监测氧饱和度。围绕左侧翼和腹部的皮毛被剪下。使用医用级微型氨基甲酸乙酯管(ScientificCommodities，Inc.，Lake Havasu City，AZ)对左股动脉和静脉进行插管，并且将导管用来自猪肠粘膜的50U/ml肝素钠溶液(Sigma-Aldrich，St.Louis，MO)锁定。将动脉管线连接至压力换能器(Stoelting，Wood Dale，IL)以捕获动脉压力波形，并且将静脉管线用作稍后步骤中的输注和抽出点。
进行中线剖腹术以便进入腹腔。识别脾神经血管束，并且在腹腔动脉的近侧起源和动脉在进入脾门之前分支的远侧点之间选择一区段。将动脉的大致3mm部分连同其伴随的脾神经分支轻轻地从静脉和周围组织分离并且放置在包含间隔1mm的3x50μm宽的铂电极(Microprobes，Inc.，Gaithersburg，MD)的神经箍中。将由0.004的3mm x 3mm正方形铂片制成的定制反电极放置在距离箍几毫米处与胰腺组织接触的附近。最后，将Ag/Cl小丸接地电极(WPI，Sarasota，FL)放置在腹腔中。
为了验证神经箍电极与脾神经电接触，箍的三个电极和接地电极以伪三极配置连接至差分放大器(A-M系统，Sequim，WA)。信号放大1000x并且在100Hz和5kHz之间带通滤波，并且在数字示波器(Tektronix，Beaverton，OR)上观察。自发交感神经活动的存在被用作箍被正确放置并且神经未被外科手术损伤的指示。在继续手术的下一阶段之前，监测稳定的神经活动15分钟。
在验证适当的电极放置的验证之后，使用恒定电流分离的脉冲刺激器(A-MSystems，Sequim，WA)刺激脾神经。刺激器的正极端子连接至反电极，并且负极端子连接至神经箍的中间电极。脉冲是单极的、阴极优先的、双相的方波脉冲，具有以下参数：300μs脉冲长度(150μs阴极相、60μs相间间隔、150μs阳极相)、在1与1.8mA之间的脉冲振幅、以及在20min周期内在5Hz的平均频率下。总共27只大鼠接收刺激脉冲，24只大鼠未接收刺激脉冲(对照)。
为了触发先天免疫响应，在刺激结束后10分钟，将亚致死剂量的来自大肠杆菌(Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)的脂多糖(LPS)以60μg/kg的浓度通过静脉导管输注在500μl生理盐水中。每天从-20℃冷冻的1mg/ml等分试样中制备LPS。
按以下间隔从静脉导管中抽取大约200μl的血液：“基准”，其对应于15min自发记录时段的结束以及紧接在刺激的起始之前，并且然后在输注LPS后45min、90min、135min和180min。允许血液在室温下凝结30min，并且然后离心20min，之后立即提取血清并且在-20℃下冷冻直到进一步分析。
根据制造商指示，使用定量ELISA试剂盒(R&D系统，Minneapolis,MN)确定血清细胞因子(TNF-α和IL-1β)水平。使用96孔板读取器(Thermo-Fisher Scientific,Waltham,MA)测量荧光吸收。通过将曲线拟合到制造商供应的已知标准样品，使用4参数逻辑回归曲线来计算样品中的细胞因子浓度。
分别在图13A和图13B中示出了在每个样品中测量的TNF-α和IL-1β的血清浓度(相对于LPS输注的起始)。在图13B中，仅示出了接受在1.5mA与1.8mA之间的强直刺激脉冲的动物，因为较低振幅刺激似乎不影响IL-1β水平。LPS给予后约90分钟，两个组群中的TNFα血清浓度达到峰值。与未接受免疫抑制神经刺激的大鼠的血清浓度相比，免疫抑制神经刺激导致峰值TNF-α血清浓度的显著降低(分别为3872pg/ml对1424pg/ml)。IL-1β血清浓度在180分钟实验期间继续增加，尽管在接受免疫抑制神经刺激的大鼠中的IL-1β血清浓度低于未接受免疫抑制神经刺激的大鼠中的IL-1β血清浓度(分别在180分钟后292pg/ml对比296pg/ml)。
示例2：脾神经刺激-响应曲线和刺激响应效率
为了测试用于在脾神经中引发诱发的复合动作电位(CAP)的不同刺激脉冲参数的功效，暴露脾神经血管束并且植入套管电极以用于如示例1中所描述的大鼠组群。识别了用于电极放置的两个大约3mm长度的神经/动脉复合体：选择紧邻位置以使其紧位于距离腹腔动脉的脾神经和动脉的分支点远端。远端位置被选择为紧邻近脾动脉在进入脾脏的门之前分裂成若干分支的点。这样做是为了使记录电极与刺激电极之间的距离最大化，以便确保神经响应不会被刺激伪像模糊。近端和远端位置之间的典型间隔在10和15mm之间。将用于刺激的箍电极放置在邻近位置处，而将用于记录的箍电极放置在远端位置处。在刺激电极处递送具有不同参数(脉冲长度和/或振幅)的刺激阴极优先、双相、方波脉冲，并且在记录电极处测量并记录诱发CAP。对于每个参数组，我们通过确定诱发可测量的CAP(以μV计)所必需的最小振幅脉冲(以mA计)来生成补充曲线，并且然后以逐步方式增加振幅，直到CAP的峰到峰振幅不再随着增加的脉冲振幅(刺激脉冲激活神经中的所有轴突所在的饱和点)而增长。对于每个脉冲振幅水平，用100个脉冲刺激脾神经，并且使用这100个试验的平均CAP来计算峰到峰响应。可以以这种方式比较每组参数在从神经唤起给定振幅CAP所需的电荷量方面的效率的直接比较，因为由方形电流脉冲递送的电荷是振幅与持续时间的乘积。
为了确定不同的脉冲宽度是否具有不同的电荷效率，生成将对于变化的脉冲宽度将诱发的脾神经响应的振幅绘制为电荷递送的函数的补充曲线。发现对于给定的脉冲振幅，更长的脉冲从脾神经引出更大的复合动作电位(CAP)。在刺激电极处递送200μs、400μs、1ms或2ms(在阴极相与阳极相之间均匀地分开，具有60μs相间间隔)的范围从50μA到2.5mA的变化振幅的阴极优先、双相、方波脉冲，并且在记录电极处测量并记录诱发CAP。对于给定的脉冲振幅，更长的脉冲从脾神经引出更大的CAP(示例性结果参见图14A)。然而，通过将诱发响应绘制为在给定脉冲处注入的总电荷的函数，可以看出200μs脉冲超过更长的脉冲宽度，如由检测信号中的较大的峰到峰诱发响应所确定的。示例性结果见图14B。因此，使用更短的脉冲宽度，刺激脉冲的递送更有效。图14A和图14B中所示的结果各自取自单一动物，尽管在不同脉冲长度和/或振幅下针对不同动物观察到类似结果。
对于具有200μs脉冲长度的刺激脉冲，用于引发脾神经响应的脉冲振幅阈值为约1mA并且约1.8mA饱和，其中更大振幅脉冲在诱发响应方面生成递减返回。
示例3：用于调节细胞因子释放的脾神经刺激脉冲宽度
为了测试脾神经刺激脉冲长度在刺激脾神经之后如何影响受试者中血清TNF-α水平的调节，在大鼠的组群中使用一系列电脉冲刺激脾神经。如实施例1所描述的，暴露脾神经血管束，并植入用于大鼠的组群的箍电极。在之后通过静脉导管以500μl生理盐水用60μg/kg LPS输注大鼠的10分钟休息之前，使用300μs(n＝7)或1ms脉冲长度(n＝4)(脉冲长度在阴极相与阳极相之间均匀地分开，具有60μs相间间隔)以5个脉冲/秒(5Hz)施加的1.8mA阴极优先、双相、方波脉冲的串刺激大鼠的脾神经20分钟。将对照组群(n＝24)被植入电极并且输注LPS，但不接收任何刺激脉冲。在LPS输注之后0分钟、45分钟、90分钟和180分钟的时间点，如示例1中所描述的测量血清TNF-α水平。作为LPS输注和刺激完成后的时间的函数的血清TNF-α水平示于图15中。当以200μs脉冲长度递送时，利用1.8mA脉冲振幅的刺激在LPS挑战之后减少TNF-α释放方面是有效的，但是当使用1ms脉冲长度时不是有效的。因此，选择脉冲长度以便减少生成有效刺激所需的功率。
示例4：用于调节细胞因子释放的脾神经刺激脉冲振幅
为了测试脾神经刺激脉冲振幅在刺激脾神经之后如何影响受试者中血清TNF-α水平的调节，在大鼠的组群中使用一系列电脉冲刺激脾神经。如实施例1所描述的，暴露脾神经血管束，并植入用于大鼠的组群的箍电极。在之后通过静脉导管以500μl生理盐水用60μg/kg LPS输注大鼠的10分钟休息之前，使用750μA(n＝5)、1.0mA(n＝4)、1.5mA(n＝2)或1.8mA(n＝7)的振幅以每秒5个脉冲(5Hz)施加的阴极优先、双相、方波脉冲(在阴极相和阳极相之间均匀地分开，具有60μs的相间间隔)的串刺激大鼠的脾神经20分钟。对照组群(n＝24)被植入电极并且输注LPS，但不接收任何刺激脉冲。在LPS输注之后0分钟、45分钟、90分钟和180分钟的时间点，如示例1中所描述的测量血清TNF-α水平。作为LPS输注和刺激完成后的时间的函数的血清TNF-α水平示于图16中。
在LPS输注之后，所有脉冲振幅在降低血清TNF-α水平中是有效的，其中1mA或更大的电流产生最有效的TNF-α降低。
示例5：用于增加细胞因子释放的脾神经刺激
还进行了实验来证明细胞因子水平(如TNF-α水平)还可以通过改变刺激参数(例如，脉冲频率和/或脉冲极性)而增加。在该实验中，脾神经刺激被用作增加对由LPS的IV输注触发的急性免疫挑战的炎性响应的方法。通过在脾神经血管束周围放置箍，如实施例1所描述大鼠的组群被植入有脾神经刺激电极箍。使用300μs脉冲长度(n＝8)(在阴极相与阳极相之间均匀地分开，具有60μs相间间隔)以30/秒(30Hz)的速率使用1.8mA阳极优先、双相、方波脉冲的串刺激大鼠的脾神经40分钟。在通过静脉导管利用500μl生理盐水中的60μg/kgLPS输注大鼠之后的10分钟，刺激时段开始。对照组群(n＝24)被植入电极并且输注LPS，但不接收任何刺激脉冲。在LPS输注之后基准(紧在LPS给予之前)、45分钟、90分钟、和180分钟处，如在示例1中所描述的测量血清TNF-α水平。作为在LPS输注和刺激完成之后的时间的函数的血清TNF-α水平示于图17中。与对照动物相比，在45分钟时间点(1536pg/ml分别与686pg/ml相比)以及90分钟时间点(7123pg/ml分别与3869pg/ml相比)，使用这些参数接受脾神经刺激的大鼠具有显著更高的TNF-α浓度。这些数据证明脾神经刺激增强免疫响应的潜力。
示例6：用于调节细胞因子释放的脾神经刺激脉冲模式
释放
为了测试脾神经刺激脉冲模式在刺激脾神经之后如何影响受试者中血清TNF-α水平的调节，在大鼠的组群中使用一系列电脉冲刺激脾神经，其中在脉冲串之间具有停留时间(即，静息时段)。这与强直刺激范例相比较，该强直刺激范例在整个刺激周期以稳定频率递送脉冲。在研究组之间控制在2秒时段内递送的脉冲总数。
如实施例1所描述的，暴露脾神经血管束，并且箍电极被植入用于大鼠的组群。在之后通过静脉导管以500μl生理盐水中用60μg/kg LPS输注大鼠的10分钟休息之前，利用1.8mA“爆发”脉冲串(十个300μs脉冲(在阴极相与阳极相之间均匀地分开，具有60μs相间间隔)以20Hz，之后是1.5秒停留时间；n＝5)刺激脾神经500ms或1.8mA“强直”脉冲串(连续300μs脉冲(在阴极相与阳极相之间均匀地分开，具有60μs相间间隔)以5Hz；n＝7)刺激脾神经20分钟。对照组群(n＝24)被植入电极并且输注LPS，但不接收任何刺激脉冲。在LPS输注后基准、45分钟、90分钟和180分钟的时间点处，如在示例1中所描述的测量血清TNF-α水平。作为在LPS输注和刺激完成后的时间的函数的血清TNF-α水平示于图18中。发现与强直模式相比，爆发模式对于减少TNF-α释放是同等有效的，并且因此在使用无线充电的植入装置递送刺激时可以是最佳方法，从而使得该装置可以在停留时间期间充电。
示例7：用于调节脾神经活动的脾神经刺激脉冲极性
在该示例中，改变双相脉冲的顺序以便证明阳极优先脉冲在更低脉冲振幅下触发脾神经响应的能力，因此改进能量效率。在大鼠的组群中，如实施例2所描述的，暴露脾神经血管束并将一对箍电极植入神经/动脉复合体上。通过将刺激递送至近端电极并且记录远端电极处的CAP，针对长度300μs(在阴极相与阳极相之间均匀地分开，具有60μs相间间隔)的不同振幅的范围从100μA至2.6mA的阳极优先或阴极优先、双相、方波脉冲生成恢复曲线。来自代表性动物的数据示于图19中。每个点是100个诱发的响应的平均值。在阈值和中间范围响应区中，对于阳极优先脉冲，引发CAP的阈值更低，证明阳极优先脉冲可以比阴极优先脉冲更小的电流触发CAP响应。
Claims (47)
1.一种调节受试者的免疫系统的方法，包括：
从外部超声换能器接收超声波；
将来自所述超声波的能量转换成电能，所述电能为所述受试者中的完全植入的医疗装置供电，所述装置包括与所述受试者的脾神经电通信的两个或更多个电极；以及
使用所述装置电刺激所述脾神经。
2.一种减少受试者中的炎症的方法，包括：
从外部超声换能器接收超声波；
将来自所述超声波的能量转换成电能，所述电能为所述受试者中的完全植入的医疗装置供电，所述装置包括接触所述受试者的脾神经的两个或更多个电极；以及
使用所述装置电刺激所述脾神经，其中该刺激配置为减少所述受试者中的炎症。
3.一种治疗受试者中的炎性疾病的方法，包括：
从外部超声换能器接收超声波；
将来自所述超声波的能量转换成电能，所述电能为具有所述炎性疾病的所述受试者中的完全植入的医疗装置供电，所述装置包括接触所述受试者的脾神经的两个或更多个电极；以及
使用所述装置电刺激所述脾神经，其中该刺激配置为减少所述受试者中的炎症。
4.一种调节受试者中的炎性细胞因子的血液浓度的方法，包括：
从外部超声换能器接收超声波；
将来自所述超声波的能量转换成电能，所述电能为所述受试者中的完全植入的医疗装置供电，所述装置包括接触所述受试者的脾神经的两个或更多个电极；以及
使用所述装置电刺激所述脾神经，其中该刺激配置为调节所述受试者中的所述炎性细胞因子的血液浓度。
5.如权利要求4所述的方法，其中所述方法调节所述炎性细胞因子的脾释放。
6.如权利要求4或5所述的方法，其中所述方法增加所述受试者中的所述炎性细胞因子的血液浓度。
7.如权利要求4或5所述的方法，其中所述方法降低所述炎性细胞因子的血液浓度。
8.如权利要求4-7中任一项所述的方法，其中所述炎性细胞因子是肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-1β(IL-1β)、或高迁移率组盒1(HMGB1)。
9.如权利要求1-8中任一项所述的方法，其中电刺激所述脾神经调节所述受试者中一个或多个免疫细胞的激活。
10.如权利要求9所述的方法，其中电刺激所述脾神经增加所述受试者中的一个或多个免疫细胞的激活。
11.如权利要求9所述的方法，其中电刺激所述脾神经减少所述受试者中的一个或多个免疫细胞的激活。
12.如权利要求9-11中任一项所述的方法，其中电刺激所述脾神经调节所述受试者中自然杀伤(NK)细胞的激活。
13.如权利要求1-12中任一项所述的方法，其中使用长度小于1ms的一个或多个电脉冲电刺激所述脾神经。
14.如权利要求1-13中任一项所述的方法，其中使用长度为约100μs至400μs的一个或多个电脉冲电刺激所述脾神经。
15.如权利要求1-14中任一项所述的方法，其中，使用具有约750μA至约10mA的振幅的一个或多个电脉冲电刺激所述脾神经。
16.如权利要求1-14中任一项所述的方法，其中使用一个或多个方波电脉冲电刺激所述脾神经。
17.如权利要求1-15中任一项所述的方法，其中使用双相电脉冲电刺激所述脾神经。
18.如权利要求17所述的方法，其中，所述双相电脉冲包括阳极相，之后是阴极相。
19.如权利要求1-18中任一项所述的方法，其中使用包括两个或更多个电脉冲的多个脉冲串电刺激所述脾神经，所述脉冲串由约500ms或更多的停留时间分开。
20.一种监测受试者的免疫系统的方法，包括：
从外部超声换能器接收超声波；
将来自所述超声波的能量转换成电能，所述电能为所述受试者中的完全植入的医疗装置供电，所述装置包括接触所述受试者的脾神经的两个或更多个电极；
检测所述脾神经的电活动；
发射与所述脾神经的电活动相关的超声后向散射编码信息；以及
监测所述电活动相对于基准电活动的偏差指示所述受试者的免疫系统的状态的变化。
21.如权利要求20所述的方法，其中所述脾神经的电活动的增加指示免疫系统活动的增加。
22.如权利要求20或21所述的方法，其中所述方法包括监测所述受试者中的炎症，其中所述脾神经的电活动的变化指示所述受试者中的炎症的变化。
23.如权利要求20-22中任一项所述的方法，其中所述方法包括监测给予所述受试者的治疗。
24.如权利要求23所述的方法，其中还包括向所述受试者给予所述治疗。
25.如权利要求23或24所述的方法，其中所述治疗是抗炎性治疗。
26.如权利要求25所述的方法，其中响应于检测的炎症增加而给予所述抗炎性治疗。
27.一种给予用于受试者中的炎症的治疗的方法，包括：
从外部超声换能器接收超声波；
将来自所述超声波的能量转换成电能，所述电能为所述受试者中的完全植入的医疗装置供电，所述装置包括接触所述受试者的脾神经的两个或更多个电极；
检测所述脾神经的电活动；
发射对所述脾神经的电活动进行编码的超声后向散射；
监测所述脾神经的电活动与所述脾神经的基准电活动相比的偏差；以及
如果所述脾神经的电活动的偏差指示炎性响应，则给予抗炎性治疗。
28.一种调整给予到受试者的治疗的方法，包括：
从外部超声换能器接收超声波；
将来自所述超声波的能量转换成电能，所述电能为所述受试者中的完全植入的医疗装置供电，所述装置包括接触所述受试者的脾神经的两个或更多个电极；
检测所述脾神经的电活动；
发射对所述脾神经的电活动进行编码的超声后向散射；
在外部装置处接收所述超声后向散射；
监测所述脾神经的电活动与所述脾神经的基准电活动相比的偏差，其中所述偏差指示所述受试者的免疫系统状态的变化；以及
基于所述受试者的免疫系统状态的变化来调整所述治疗。
29.如权利要求28所述的方法，其中免疫系统状态的变化是炎性响应的变化。
30.如权利要求28或29所述的方法，其中还包括向所述受试者给予所述治疗。
31.根据权利要求28-30中任一项所述的方法，其中所述治疗是抗炎性治疗。
32.如权利要求31所述的方法，其中如果所述抗炎性治疗不导致期望的效果或导致不期望的炎性响应，则调整所述抗炎性治疗。
33.如权利要求31或32所述的方法，其中如果所述抗炎性治疗获得期望的效果，则中止所述抗炎性治疗。
34.一种调节受试者中的血压的方法，包括：
从外部超声换能器接收超声波；
将来自所述超声波的能量转换成电能，所述电能为所述受试者中的完全植入的医疗装置供电，所述装置包括接触所述受试者的脾神经的两个或更多个电极；以及
使用所述装置电刺激所述脾神经，其中该刺激配置为调节所述受试者中的血压。
35.一种治疗受试者中的高血压的方法，包括：
从外部超声换能器接收超声波；
将来自所述超声波的能量转换成电能，所述电能为所述受试者中的完全植入的医疗装置供电，所述装置包括接触所述受试者的脾神经的两个或更多个电极；以及
使用所述装置电刺激所述脾神经，其中该刺激配置为降低所述受试者中的高血压。
36.如权利要求34或35所述的方法，其中所述电刺激所述脾神经包括阻断脾神经活动。
37.如权利要求1-36中任一项所述的方法，其中所述可植入医疗装置不包括电池。
38.如权利要求1-37中任一项所述的方法，其中所述可植入医疗装置不包括射频通信系统。
39.如权利要求1-38中任一项所述的方法，其中所述植入的医疗装置在最长尺寸上具有约5mm或更小的长度。
40.如权利要求1-33中任一项所述的方法，其中所述植入的医疗装置具有约5mm3或更小的体积。
41.如权利要求1-40中任一项所述的方法，其中所述受试者是抗环瓜氨酸肽(抗CCP)阳性的或对疾病改善性抗风湿药物(DMARD)无响应。
42.如权利要求1-42中任一项所述的方法，其中所述受试者是人。
43.一种可植入医疗装置，包括：
本体，所述本体包括超声换能器，所述超声换能器配置为接收超声波并且将来自所述超声波的能量转换成为所述装置供电的电能；
两个或更多个电极，与所述超声换能器电通信，其中所述电极配置为电刺激脾神经或检测脾神经活动；以及
脾神经附接构件，附接到所述本体，其中所述脾神经附接构件被确定尺寸并配置为将所述该装置附接到所述脾神经或脾动脉并且将所述两个或更多个电极定位成与所述脾神经电通信。
44.如权利要求43所述的可植入医疗装置，其中所述两个或更多个电极包括：
第一电极和第二电极，配置为电刺激所述脾神经；
以及，第三电极和第四电极，配置为检测脾神经活动。
45.一种闭环系统，包括：
如权利要求43或44所述的可植入医疗装置；以及
询问器，配置为将所述超声波发送至所述可植入医疗装置，其中所述超声波还响应于所检测的脾神经活动、所检测的脾神经活动的变化、生理状况、或生理状况的变化而对触发信号进行编码。
46.一种调节受试者的免疫系统的方法，包括使用包括多个双相电脉冲的脉冲串电刺激受试者的脾神经。
47.根据权利要求46所述的方法，其中所述双相电脉冲包括阳极相，之后是阴极相。
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