CN112351774A - 用于β-羟基丁酸和乙酰乙酸的酮堆叠的组合物和方法 - Google Patents

用于β-羟基丁酸和乙酰乙酸的酮堆叠的组合物和方法 Download PDF

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Abstract

包括β‑羟基丁酸(β‑羟基丁酸)和乙酰乙酸的生酮组合物，其被配制为诱导、促进或维持哺乳动物的酮症。组合的β‑羟基丁酸/乙酰乙酸组合物包括一定量的乙酰乙酸，其限制了受试者可用NAD+的减少，而不引起血流中过量丙酮的形成。在一些方面，用于在哺乳动物体内促进和/或维持酮症的组合物包含饮食上或药学上可接受的载体和占混合物重量的约5％至约45％的乙酰乙酸和占混合物重量的约55％至约95％的β‑羟基丁酸的β‑羟基丁酸/乙酰乙酸混合物。

Description

用于β-羟基丁酸和乙酰乙酸的酮堆叠的组合物和方法
技术领域
本文公开了包括有效比例的β-羟基丁酸(beta-hydroxybutyrate)和乙酰乙酸(acetoacetate)的组合物、包括两种或更多种不同形式的酮体的堆叠组合物，以及将其用于在哺乳动物体内产生升高的血液酮体水平的方法。
背景技术
在禁食、极端运动和/或低碳水化合物消耗期间，体内的葡萄糖和糖原储备被迅速使用并可能迅速耗尽。当葡萄糖储备变得耗尽时不能补充会导致身体为了能量代谢地转变为产生酮体(“酮症”)。酮体可被身体的细胞用作燃料以满足身体的能量需求，包括脑和心脏。例如，在长时间禁食期间，血液酮水平可以增加到2-3mmol/L或更多。通常认为当血液酮升高到高于0.5mmol/L时，心脏、脑和外周组织使用酮体(例如，β-羟基丁酸和乙酰乙酸(acetoacetate))作为主要的燃料来源。这种状况被称为酮症。在1.0mmol/L和3.0mmol/L之间，该状况被称为“营养性酮症”。
在转变为酮症后，或换句话说，在肝脏中生酮代谢期间，身体使用饮食和身体脂肪作为主要能量来源。因此，一旦处于酮症，人们可以通过控制饮食脂肪摄入和维持低碳水化合物以维持酮症来诱导身体脂肪的流失。
而在酮症中，身体处于生酮(ketogenisis)中并且基本上燃烧脂肪作为其主要燃料。身体将脂肪分解成脂肪酸和甘油，并将脂肪酸转化成乙酰辅酶A分子，然后乙酰辅酶A分子最终通过生酮转化成肝脏中的水溶性酮体β-羟基丁酸(“β-羟基丁酸”或“β-羟基丁酸”)、乙酰乙酸和丙酮。β-羟基丁酸和乙酰乙酸是身体用于能量的酮体，而丙酮作为生酮的副产物被除去。
酮体的代谢与数种有益作用相关，包括抗惊厥作用、脑代谢增强、神经保护、肌肉保护(muscle-sparing)性质，以及认知和身体表现改善。通过酮补充来管理的基于科学的细胞代谢效率改善可对身体、认知健康和心理健康具有有益影响，并且对于常见可避免性疾病关联的健康具有长期影响，诸如如肥胖症、心血管疾病、神经变性疾病、糖尿病和癌症。
尽管追求生酮饮食或生活方式和维持营养性酮症状态具有许多健康优势，但是追求和维持生酮状态仍然存在显著障碍。这些障碍之一是难以转变为生酮状态。进入酮症的最快内源性方式是通过禁食结合运动耗尽体内葡萄糖储备。然而，这在身体上和情绪上要求很高，而且即使对于最积极和最有纪律的人也可能极具挑战性。
另外，向酮症的转变通常伴随低血糖，其在许多人中可引起嗜眠和头晕，导致通常称为“低碳水化合物流感”的令人不适的生理和精神状态。此外，随着身体进入“节能”模式，许多人经历自身新陈代谢下降。一些人认为这些短暂症状可能持续两到三周。在此过渡期期间，如果食用含有高于限制量的碳水化合物的膳食或零食，则生酮立即终止，身体脱离酮症状态，因为身体转变回葡萄糖作为其主要燃料，并且向酮症的过渡必须重新开始。
如果受试者成功地建立酮症，由于需要维持碳水化合物和蛋白质与脂肪的严格饮食比率，维持酮症的行为同样困难，有可能更困难。
为了克服通过禁食和运动诱导酮症所带来的困难，已经提出了通过直接施用酮体来诱导酮症的方法。尽管其中一些方法可能会诱导个体产生酮症，但仍然存在一些局限性。特别地，虽然可以实现血液酮体水平的相对短暂的峰值，但是这种峰值倾向于比预期更快地消失。因此，长期需要并持续需要能够长期促进和维持酮症的组合物和方法。
发明内容
本文公开了用于促进和维持酮症的组合物和方法。外源酮体(即β-羟基丁酸和乙酰乙酸)可以以三种一般形式提供：1)盐形式，2)酯形式，和3)游离酸形式(即β-羟基丁酸和/或乙酰乙酸)。这些形式中的每一种都具有一定的好处，但可能有不期望的副作用。
本文所述的组合物可以作为组合这些形式中的至少两种的“堆叠”混合物提供。这样的堆叠组合物可以有益地限制不期望的副作用的发生和/或严重性和/或可以允许施用更高剂量的外源酮体。因此，堆叠组合物允许递送量多得多的外源酮体，同时减小或最小化递送过多的一种类型的外源酮体带来的有害影响。
此外，与以单一形式提供的其他类似量相比，堆叠组合物可在血液中提供更高和/或更持续的酮体水平。例如，堆叠制剂可以被定制以提供更优选或更优化的释放曲线，例如将更快起效的益处与更长释放的益处相结合的释放曲线，和/或提供总体上更大的药代动力学曲线下面积(AUC)的释放曲线。因此，堆叠组合物提供酮体的定时递送或可用性，这提供更均匀的酮体血液浓度和外源酮体的显著更长的递送“尾巴”，例如在服用堆叠组合物后1-8小时。
堆叠组合物允许选择和定制各种形式的β-羟基丁酸和乙酰乙酸的不同比率和组合，以解决不同个体或群体的不同营养和/或健康需求。例如，可以选择不同类型的外源酮体的不同比率和/或组合以解决基于人的年龄、性别、健康状况、疾病状况等的不同状况。
本文公开的实施方案涉及被配制用于在受试者体内诱导和维持酮症的生酮组合物。示例组合物包括β-羟基丁酸和乙酰乙酸的混合物，其中以混合物的约55％至约95％的量包含β-羟基丁酸，并且以混合物的约5％至约45％的量包含乙酰乙酸。可以将β-羟基丁酸/乙酰乙酸混合物与饮食上或药学上可接受的载体组合。
如以下更详细的解释，与外源性β-羟基丁酸相比，外源性乙酰乙酸可在酮解过程中用作能量，而受试者的可用NAD+减少较少。因此，与仅具有β-羟基丁酸的相似剂量或具有不足的乙酰乙酸的β-羟基丁酸的相似剂量相比，本文所述的某些组合物被配制成包括成比例的足够的乙酰乙酸以限制可用NAD+的不期望减少。
然而，同时，相对于β-羟基丁酸过多的乙酰乙酸会导致其他不良副作用。过量的乙酰乙酸与血液中的高丙酮水平有关。这种丙酮中的大部分通过呼吸从受试者的身体排出，从而导致与酮症患者相关的露馅的且通常令人不愉快的“酮呼吸”。
通过包括有效地促进和/或维持酮症，相对限制受试者体内可用NAD+的减少并限制血液中过量丙酮水平的成比例的各组分，本公开的组合物被有益地配制以平衡β-羟基丁酸和乙酰乙酸的不同益处和局限性。调节每种单独的酮体组分的量和/或提供外源酮体的不同堆叠形式有利地实现针对特定应用需要或倾向而优化的定制组合物。
本文所述的生酮组合物可用作以下中的一种或多种：减肥补充剂；高血糖或II型糖尿病的治疗；脑补药；运动表现增强剂；预防代谢功能障碍、线粒体缺陷和/或胰岛素抵抗；辅助生酮饮食；抗衰老补品；以及与改善代谢健康相关的其他用途。
在一个实施方案中，生酮组合物包括选自由以下组成的组的至少两种单独的外源酮体：(i)β-羟基丁酸盐；(ii)乙酰乙酸盐；(iii)β-羟基丁酸酯；(iv)乙酰乙酸酯；(v)β-羟基丁酸游离酸(即，β-羟基丁酸)；和(vi)乙酰乙酸游离酸(即乙酰乙酸)。堆叠酮体组合物优选包括选自(i)至(vi)的酮体化合物的组合，使得存在以下中的至少两种：(A)一种或多种酮体盐；和(B)一种或多种酮体酯；和(C)一种或多种酮体游离酸。
另外，因为β-羟基丁酸具有手性中心，所以β-羟基丁酸的盐、酯和酸形式中的任一种都可以是R-β-羟基丁酸、S-β-羟基丁酸、R,S-β-羟基丁酸的外消旋混合物、相对于S-β-羟基丁酸富含R-β-羟基丁酸的混合物，或相对于R-β-羟基丁酸富含S-β-羟基丁酸的混合物。R-β-羟基丁酸是人体产生的内源性形式的β-羟基丁酸，而S-β-羟基丁酸可以转化为R-β-羟基丁酸，例如通过酶促转化为没有手性中心的乙酰乙酸，然后转化为R-β-羟基丁酸。由于R-β-羟基丁酸是内源性形式，因此它可以更快地被身体利用。相反，S-β-羟基丁酸提供较慢的、延迟可用的可用酮体，因为其必须先转化为R-β-羟基丁酸才能用作能量。尽管如此，S-β-羟基丁酸可能还有其他与能量无关的好处，例如传导信号。鉴于前述，堆叠组合物还可包括不同量或定量的R-β-羟基丁酸和S-β-羟基丁酸。
另外的特征和优点将在随后的描述中部分地阐述，并且部分地将从描述中显而易见，或者可以通过实践本文公开的实施方案来了解。应理解，前面的简要概述和下面的详细描述都仅仅是示例性和解释性的，而不是对本文公开的或要求保护的实施方案的限制。
附图说明
图1示意性地说明了酮症的一些代谢途径，显示了肝脏中的酮症发生和周围组织如肌肉中的酮解；
图2A示出了与单一形式的外源酮体相比，当使用“堆叠”剂量的至少两种不同形式的外源酮体时可以施用的更高水平的外源酮体；
图2B显示了由外源酮体的各种制剂处理产生的不良副作用的预期相对比率。其中包含以下各项中的每一种的“三堆叠”制剂：1)外源酮体的盐形式、2)外源酮体的酯形式和3)外源酮体的游离酸形式(即β-羟基丁酸和/或乙酰乙酸)，与仅包含外源酮体的两种这样的形式的“双堆叠”相比，预期允许施用更大量的外源酮体和/或副作用的发生或强度较小。其中与施用仅包含单种这样的形式的外源酮体的“单一形式”相比，三堆叠和双堆叠制剂都预期允许施用较大量的外源酮体和/或副作用的发生或强度较小；以及
图3比较了堆叠组合物(例如，包含游离酸、盐和酯形式中的每种的R-β-羟基丁酸和R,S-β-羟基丁酸)相对于游离酸、盐和酯单一形式中的每种的预期释放曲线，表明堆叠组合物可以提供扩展的并且曲线下面积(AUC)更大的总体释放曲线。
具体实施方式
I.定义
化合物“β-羟基丁酸”，也称为β-羟基丁酸、3-羟基丁酸、βHB、β-羟基丁酸或β-羟基丁酸，是β-羟基丁酸的去质子化形式，β-羟基丁酸是通式为CH3CH2OHCH2COOH的羟基羧酸。在典型的生物pH值水平下存在的去质子化形式为CH3CH2OHCH2COO-。下面示出的一般化学结构代表可以在公开的组合物中使用的β-羟基丁酸化合物：
Figure BDA0002838999220000051
其中，
X可以是氢、金属离子、氨基阳离子(如来自氨基酸)、烷基、烯基、芳基或酰基。
当X是氢时，所述化合物是β-羟基丁酸。当X是金属离子或氨基阳离子时，所述化合物是β-羟基丁酸盐。当X是烷基、烯基、芳基或酰基时，所述化合物是β-羟基丁酸酯。前述化合物可以是任何所需的物理形式，例如晶体、粉末、固体、液体、溶液、悬浮液或凝胶。
β-羟基丁酸可以在患者体内低葡萄糖水平的情况下或当患者身体补充有用形式的β-羟基丁酸时被患者身体用作能量源。尽管在技术上不是“酮”，但是本领域技术人员将认识到，在酮症的背景下，β-羟基丁酸常被称为“酮体”。
β-羟基丁酸化合物可以对映异构体的外消旋混合物或R,S-β-羟基丁酸(也称为DL-β-羟基丁酸)的形式提供，其可以合成制备。在人类体内，对映体R-β-羟基丁酸(“D-3-羟基丁酸”，“D-β羟基丁酸”或“D-β-羟基丁酸”)在肝脏中由乙酰乙酸合成，这是禁食中产生的第一种酮。因此，可能期望提供β-羟基丁酸作为R-对映异构体以增加效力，相对于S-β-羟基丁酸(“L-3-羟基丁酸”、“L-β-羟基丁酸”)富集或与S-β-羟基丁酸分离的纯化形式。
或者，可能期望提供β-羟基丁酸作为S-对映异构体，相对于R-β-羟基丁酸富集或与R-β-羟基丁酸分离的纯化形式。S-β-羟基丁酸可能与以下一种或多种有关：R-β-羟基丁酸和乙酰乙酸的内源性产生增加；将S-β-羟基丁酸内源性转化成R-β-羟基丁酸和乙酰乙酸中的一种或两种；S-β-羟基丁酸向脂肪酸和甾醇的内源性转化；延长酮症；S-β-羟基丁酸的代谢不依赖于转化成R-β-羟基丁酸和/或乙酰乙酸；胎儿发育增强；生长年限增加；酮症期间丙酮的内源性产生减少；通过S-β-羟基丁酸的信号传导，其调节R-β-羟基丁酸和葡萄糖的代谢；抗氧化活性；和乙酰辅酶A的产生。
施用内源性形式的R-β-羟基丁酸可导致相对较快的酮症升高，而施用S-β-羟基丁酸可提供较慢且延长的酮症，具体而言其先转化为R形式再用作能量源。S形式可提供其他好处，例如传导信号和作为乙酰乙酸的来源，当S形式转化为R形式时，它作为中间体形成。因此，可以根据具体的应用需求或倾向，以不同比例组合不同的对映异构体以定制所需的时间释放曲线。
化合物“乙酰乙酸”是乙酰乙酸(acetoacetic acid)的去质子化形式，乙酰乙酸是具有式CH3COCH2COOH的羧酸。因此，在典型的生物pH值水平下存在的去质子化形式为CH3COCH2COO-。与β-羟基丁酸一样，乙酰乙酸可在酮症期间用作能量源。以下一般化学结构表示可以在所公开的组合物中使用的乙酰乙酸化合物(也可以使用其立体异构体)：
Figure BDA0002838999220000071
其中，
X可以是氢、金属离子、氨基阳离子(如来自氨基酸)、烷基、烯基、芳基或酰基。
当X是氢时，所述化合物是乙酰乙酸。当X是金属离子或氨基阳离子时，所述化合物是乙酰乙酸盐。当X是烷基、烯基、芳基或酰基时，所述化合物是乙酰乙酸酯。前述化合物可以是任何所需的物理形式，例如晶体、粉末、固体、液体、溶液、悬浮液或凝胶。
上述的β-羟基丁酸和乙酰乙酸化合物在本文中可统称为“酮体”、“外源酮体”、“酮体组分”或“外源酮”。
术语“堆叠组合物”，“酮堆叠”，“堆叠”，“酮体堆叠”，其变体等在本文中用于指包括选自由以下组成的组的至少两个单独的外源酮体的组合物：(i)β-羟基丁酸盐；(ii)乙酰乙酸盐；(iii)β-羟基丁酸酯；(iv)乙酰乙酸酯；(v)β-羟基丁酸游离酸(即β-羟基丁酸)；和(vi)乙酰乙酸游离酸(即乙酰乙酸)。
化合物(i)和(ii)代表“酮体盐”的不同形式。化合物(iii)和(iv)代表“酮体酯”的不同形式。化合物(v)和(vi)代表“酮体游离酸”的不同形式。堆叠酮体组合物优选包括选自(i)至(vi)的酮体化合物的组合，使得存在以下中的至少两种：(A)一种或多种酮体盐；和(B)一种或多种酮体酯；和(C)一种或多种酮体游离酸。
在至少一些情况下，特定的外源酮体(即β-羟基丁酸或乙酰乙酸)被称为“酮体组分”，而特定的盐、酯或游离酸部分被称为“载体组分”。例如，β-羟基丁酸钠化合物利用钠作为载体组分，β-羟基丁酸作为酮体组分，乙酰乙酸利用氢作为载体组分，乙酰乙酸根作为酮体组分，而β-羟基丁酸甲酯利用甲基为载体组分，β-羟基丁酸根为酮体组分。可以将酮体的酯和/或盐形式视为酸形式的“载体”，因为与纯酸形式相比，它们降低了酸度和刺激性。
一些实施方案，特别是那些包括外源酮体的游离酸形式的实施方案，还可以包括“稳定剂”，其用于提供更易于施用形式的外源酮体。例如，可以使用强碱或弱碱，例如碱金属或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐、或碳酸氢盐，碱性氨基酸等，来部分中和β-羟基丁酸和/或乙酰乙酸。在进行这种部分中和之后，溶液还将包括本文所定义的“盐”形式。但是，在中和仅是部分的，并且仍然存在一定摩尔过量的H+离子的情况下，溶液还将包括一定比例的游离酸形式。
一些实施方案将至少一种β-羟基丁酸化合物与至少一种乙酰乙酸化合物组合。
一些实施方案任选地包括脂肪酸或其酯的形式的酮体前体的补充来源。脂肪酸的典型酯形式是甘油单酯、甘油二酯或甘油三酯。脂肪酸及其酯的优选形式是中链脂肪酸，尽管也可以使用短链和/或长链脂肪酸及其酯。提供酮体前体的补充来源可以有益地扩展和/或增强酮症的作用。也就是说，这种补充来源可以确保身体现有足够的“储备”，用于与施用的外源酮体结合，以开始和维持酮症。
除非另有说明，否则术语“盐”不表示或暗示任何特定的物理状态，例如晶体、粉末、其他固体形式，溶于水以形成液体溶液，分散在液体中以形成悬浮液，或凝胶。可以在溶液中形成盐，例如通过用强碱或弱碱(例如碱金属或碱土金属的氢氧化物，碳酸盐、或碳酸氢盐、碱性氨基酸)至少部分中和β-羟基丁酸和/或乙酰乙酸，等等。
示例性的盐形式包括钠、钾、钙和镁盐。一些实施方案包括一种或多种过渡金属盐。适合用作盐的一部分的过渡金属阳离子包括锂、铬、锰、钴、铜、锌、铁(例如，作为铁II或铁III阳离子)、钼和硒。其他合适的盐形式包括氨基酸或其衍生物的阳离子，例如赖氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸、异亮氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、精氨酸、组氨酸、鸟氨酸、肌酸、胍丁胺和瓜氨酸。优选赖氨酸和亮氨酸，因为它们是生酮的。苯丙氨酸、异亮氨酸、苏氨酸、色氨酸和酪氨酸也是优选的，因为它们都是生酮的且生糖的。其他氨基酸是生糖的，并且在期望使用生酮氨基酸的程度上可能是不太优选的。
合适的酯形式包括乙醇的单酯、1-丙醇的单酯、1,3-丙二醇的单酯、1,3-丙二醇的二酯、S-1,3-丁二醇的单酯、1,3-丁二醇的二酯、甘油的单酯、甘油的二酯，和甘油的三酯。1,3-丁二醇是代谢性β-羟基丁酸前体，其可以另外或替代地用作β-羟基丁酸和/或乙酰乙酸化合物的来源。
如本文所用，“受试者”或“患者”是指哺乳动物，包括人和其他灵长类动物。受试者可以是需要代谢治疗、处理或预防的任何哺乳动物，或怀疑需要代谢治疗、处理或预防的任何哺乳动物。预防是指采取措施来防止可能的发生，如在糖尿病或其他代谢紊乱的高风险被识别的情况下。“患者”和“受试者”在本文中可互换使用。
术语“单位剂量”是指被配置为递送指定量或剂量的组合物或其组分的剂型。实例剂型包括但不限于片剂、胶囊、粉剂、食品、食品添加剂、饮料、饮料添加剂、糖果、吸吮剂、锭剂、食品补充剂、喷雾剂、注射剂和栓剂。这样的剂型可以被配置为提供完整的单位剂量或其分数(例如，单位剂量的1/2、1/3或1/4)。
可用于提供单位剂量的组合物或其组分的另一剂型是单位剂量测量装置，例如杯、勺、注射器、匙或结肠灌洗装置，其被配置为在其中保持等于完整单位剂量或其分数(例如单位剂量的1/2、1/3或1/4)的测量量的组合物。例如，含有几个单位剂量组合物(例如5-250或10-150单位剂量)的散装容器(例如纸箱、盒、罐、广口瓶、袋、小袋、瓶、壶或小桶)可以与单位剂量测量装置一起提供给用户，所述单位剂量测量装置被配置为提供单位剂量或其分数的组合物或其组分。
用于以散装形式(bulk form)提供本文公开的组合物同时提供组合物的单位剂量的试剂盒可包括在其中保持一定量的组合物的散装容器和配置为提供组合物或其组分的单位剂量或其分数的单位剂量测量装置。一个或多个单位剂量测量装置可以在销售时置于散装容器内部，附接到散装容器的外部，与散装容器预包装在较大包装中，或者由卖方或制造商提供，以与一个或多个散装容器一起使用。
试剂盒可以包括关于单位剂量或其分数的大小以及施用方式和频率的说明。这些说明可以在散装容器上提供，与散装容器预包装在一起，放置在随散装容器一起出售的包装材料上，或者由卖方或制造商提供(例如在网站、邮寄、传单、产品资料等上)。使用说明中可能包含有关如何使用单位剂量测量装置正确递送单位剂量或其分数的参考说明。说明书可以附加地或可替代地包括对未设置有散装容器的常用单位剂量测量装置的参考说明，例如匙、铲、杯等(例如，在所设置的单位剂量测量装置丢失或放错的情况下)。在这种情况下，当遵循散装容器上或随散装容器提供的说明时，或由卖方提供的有关产品以及如何正确递送单位剂量的组合物或其分数的说明时，终端用户可以构建试剂盒。
本文所用的“酮症”是指受试者的血液酮水平在约0.5mmol/L至约16mmol/L的受试者。酮症可改善线粒体功能、减少活性氧物质产生、减少炎症和增加神经营养因子的活性。本文所用的“酮症适应”是指长期营养性酮症(＞1周)以实现持续的非病理学“轻度酮症”或“治疗性酮症”，或它表示新陈代谢发生改变，其中脂肪成为主要的能量来源，因此将身体从从脂肪储备状态转变成脂肪氧化状态。
术语“中链甘油三酯”(MCT)是指具有与三个中链脂肪酸连接的甘油主链的分子。中链脂肪酸的长度为6至12个碳原子。示例性的脂肪酸是包含8个碳分子的亚羊脂酸，也称为辛酸，和包含10个碳分子的羊蜡酸，也称为癸酸。因为MCT是包括一种或多种MCT的酮体前体，其可以为独立于β-羟基丁酸和乙酰乙酸化合物产生酮体提供额外的来源，从而帮助促进酮水平持续提高至所需的治疗水平。
术语“短链甘油三酯”(SCT)是指与MCT分子相似的分子，但具有连接至甘油主链的短链脂肪酸(长度为6个碳原子或更少，例如5个碳原子或更少)。这些可以以甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯、其他酯、盐或游离酸的形式提供。
术语“长链甘油三酯”(LCT)是指与MCT分子相似的分子，但具有连接至甘油主链的长链脂肪酸(长度为12个碳原子或更多，例如13个碳原子或更多)。
短链脂肪酸的实例包括乙酸、丙酸、丁酸、异丁酸、戊酸、异戊酸和己酸。中链脂肪酸的实例包括辛酸、癸酸和月桂酸。饱和长链脂肪酸的实例包括肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、花生酸，辣木子油酸、廿四酸和蜡酸。
术语“施用”在本文中用于描述将生酮组合物递送至受试者的过程。所述组合物可以以各种方式施用，包括口服、胃内或肠胃外(指静脉内和动脉内和其它适当的肠胃外途径)等。
II.平衡β-羟基丁酸和乙酰乙酸
组合的β-羟基丁酸/乙酰乙酸的生酮组合物的施用导致酮体血液水平升高并维持，从而发挥持续性酮症的代谢和生理优势。与旨在仅基于饮食(例如，基于禁食和/或有限的碳水化合物摄入)诱导和维持酮症的方法相比，提高血液中酮体的水平以在受试者体内复制生酮的组分为受试者提供了在饮食选择方面更大的灵活性。例如，已经施用了适量的β-羟基丁酸和乙酰乙酸的受试者将能够进食更高水平的碳水化合物或糖基食物，而不损害其生酮状态且不转变回基于葡萄糖的代谢状态，从而使他们可以轻松得多地维持酮症，而没有通过在糖解和酮症之间进行切换的代谢混乱风险。
增加受试者酮体水平的有益效果的实例包括以下中的一项或多项：食欲抑制、体重减轻、脂肪减少、血糖水平降低、精神警觉性改善、体能增加、认知功能改善、创伤性脑损伤减少、糖尿病(II型糖尿病)影响降低、神经障碍(例如ALS、阿尔茨海默、帕金森)改善、癌症减少、炎症减少、抗衰老、抗糖化、癫痫发作减少、情绪改善、力量增加、肌肉质量增加，或身体组成。
进一步地，这种施用促进了更容易地转变成生酮状态，同时减少或消除了通常与进入酮症相关的有害作用，所述有害作用常被称为“酮流感”，是非常不希望的作用，并且经常在高水平上阻止进入对生酮有利的状态。
本文公开的实施方案提供了治疗有效量的组合的β-羟基丁酸/乙酰乙酸组合物。有利地，配制β-羟基丁酸/乙酰乙酸组合物以提供生物平衡比例的β-羟基丁酸和乙酰乙酸，以优化使用者体内生酮状态的诱导和/或维持。例如，与单独的β-羟基丁酸或单独的乙酰乙酸的其他类似剂量方案相比，本文公开的组合的β-羟基丁酸/乙酰乙酸的实施方案能够在哺乳动物体内更有效地诱导和/或维持酮症。同样，与包含某未指定量的乙酰乙酸(可能是某微不足道的量)的组合物相比，本文公开的某些组合的β-羟基丁酸/乙酰乙酸的实施方案能够在哺乳动物体内更有效地诱导和/或维持酮症。
图1示意性地说明了生酮和酮解之间的相互作用。生酮发生在肝脏中，其中分解代谢过程的组合分解氨基酸、脂肪酸和/或糖原，以生成酮体乙酰乙酸和β-羟基丁酸。这些酮体的大部分通常将通过脂肪酸氧化产生。
尽管β-羟基丁酸是更为还原的化合物，但是β-羟基丁酸和乙酰乙酸都被传递到血流中并被输送到周围组织以用作能量源。如图所示，乙酰乙酸可直接用于TCA循环(即柠檬酸循环)中，而β-羟基丁酸首先被NAD+氧化成乙酰乙酸，然后将所得乙酰乙酸结合到TCA循环中。
再次参考图1，将解释本文所述的组合的β-羟基丁酸/乙酰乙酸组合物的益处，特别是关于NAD+节省的益处。当受试者处于酮症中时，与主要将葡萄糖用作能量时相比，能量分布已经有利于NAD+节省。堆叠单独的酮体成分β-羟基丁酸和乙酰乙酸可以有益地进一步节省NAD+，如下所述。
如所示的，在酮解过程中，可用的乙酰乙酸直接并入TCA循环中，不需要先被NAD+分子氧化。在内源性酮症期间(例如，由于禁食)，这些NAD+分子在外周组织中将β-羟基丁酸转化为乙酰乙酸(酮解)的用途基本上被用于在肝脏中将乙酰乙酸转化为β-羟基丁酸的NAD+分子的抗衡性生成(生酮)平衡。
然而，当使用者补充外源性β-羟基丁酸时，外周组织中NAD+的使用不以相同的方式被肝脏中NAD+的生成平衡。因此，补充外源性β-羟基丁酸引起使用者的NAD+需求增加。低水平的NAD+与衰老和线粒体功能下降有关。参见，例如，Shin-ichiro Imai和LeonardGuarente,“NAD+and Sirtuins in Aging and Disease,”Trends Cell Biol.2014Aug,24(8),464-471；Massudi H等人,“Age-associated changes in oxidative stress and NAD+metabolism in human tissue,”PLoS One,2012,7(7):e42357；Carlos Canto和JohanAuwerx,“Targeting Sirtuin 1to Improve Metabolism:All you Need is NAD+？”Pharm.Rev.Jan 2012,64(1)166-187。此外，相对于NADH的低NAD+可引发与低氧水平关联的低NAD+相同的一些生理反应，即使实际的氧水平是准确的。参见Gomes AP等人“DecliningNAD(+)induces a pseudohypoxic state disrupting nuclear-mitochondrialcommunication during aging”Cell,2013Dec 19,155(7)。
因此，与具有较高水平的β-羟基丁酸的组合物相比，乙酰乙酸比例相对于β-羟基丁酸增加的外源性生酮组合物可以减少NAD+的消耗。本文所述的组合物包括有效水平的乙酰乙酸与β-羟基丁酸组合以实现这些益处。
通常，β-羟基丁酸是主要的“能量”酮体，乙酰乙酸与β-羟基丁酸的比率太高可能限制获得所需能量提升的能力。在某些情况下，过量的乙酰乙酸也会引入不良影响。再次参考图1，血液中循环的乙酰乙酸的量将自发转化为CO2和丙酮。高水平的丙酮可能是不希望的。升高的丙酮水平可以例如通过表明乙酰乙酸没有被转化成β-羟基丁酸或没有适当地用于TCA循环中来表示能量的低效使用。此外，尽管人体通常能够控制正常的与酮症相关的丙酮水平，但生理上清除过量丙酮可能加重肝脏的负担。除了这些主要的生理影响外，过量的丙酮还会引起令人不愉快的“酮呼吸”。外源β-羟基丁酸补充可最小化丙酮生成，因为β-羟基丁酸通常在到达使用它的外周组织时才转变为乙酰乙酸。
由于这些原因，相对于β-羟基丁酸增加乙酰乙酸水平的益处必须与过量乙酰乙酸的有害作用相平衡。在一个实施方案中，生酮组合物包括β-羟基丁酸和乙酰乙酸的组合，其中乙酰乙酸的量为β-羟基丁酸和乙酰乙酸混合物的至少约10％、至少约20％、至少约30％或至少约40％w/w。
同时，β-羟基丁酸和乙酰乙酸的最佳平衡通常是其中乙酰乙酸组分被限制为不多于β-羟基丁酸和乙酰乙酸混合物的约45％。换句话说，β-羟基丁酸与乙酰乙酸的最佳重量比可以为约19∶1、约16∶1、约14∶1、约12∶1、约9∶1、约6∶1、约4∶1、约3：1、约7：3、约1.5：1、约1.22：1，以及由这些比率定义的范围。具有这些比率的制剂有利地确保了与β-羟基丁酸成比例的足够的乙酰乙酸，以提供本文所述的有效生酮特性，而不引起与过量乙酰乙酸相关的有害作用。调节每种单独的酮体组分的量有利地实现针对特定需要或倾向优化的定制组合物。如以下更详细描述的，例如，可以基于受试者的年龄、健康状况，活动水平、所需的剂量方案和/或肝脏敏感性来调整和优化β-羟基丁酸和乙酰乙酸的相对量。
一般地，可能缺乏NAD+的受试者，例如较年长(例如，55岁以上、60岁以上、65岁以上或70岁以上的人)或体弱的人可受益于较高的乙酰乙酸相对量，例如β-羟基丁酸和乙酰乙酸混合物的约25％至约45％的乙酰乙酸、或约30％至约45％的乙酰乙酸、或约35％至约45％的乙酰乙酸。另外，本文公开的组合物可以含有补充的NAD+。
类似地，不缺乏NAD+的受试者，例如较健康、较年轻的人，可受益于较低的乙酰乙酸相对量，例如β-羟基丁酸和乙酰乙酸混合物的约5％至约25％的乙酰乙酸、或约8％至约22％的乙酰乙酸、或约10％至约20％的乙酰乙酸。
可以在有效诱导和维持酮症的剂量方案内提供本文所述的生酮组合物。例如，组合的β-羟基丁酸和乙酰乙酸的日剂量质量的范围可以是约0.5克至约50克，或约0.75克至约25克，或约1克至约15克，或约1.5克至约12克。日剂量可以作为单个日剂量或作为多剂量(例如每天2、3、4次)来提供。
β-羟基丁酸可以作为游离酸、盐、混合盐、酯来提供，或者作为其“堆叠”组合来提供，如下文更详细地解释。当以盐的形式提供时，β-羟基丁酸盐可以例如包括钠、钾、钙、镁或合适的过渡金属(例如锌、铁、钼或硒)作为阳离子。一些实施方案可以另外地或替代地包括阳离子，作为一种或多种氨基酸或其他有机化合物，其在产生β-羟基丁酸盐的pH下具有净正电荷。为此目的合适的氨基酸可以包括这样的氨基酸，所述氨基酸含有多于一个能够被质子化以形成具有净正电荷的化合物的胺基，所述化合物可以为β-羟基丁酸根阴离子提供抗衡阳离子。实例包括精氨酸、赖氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、组氨酸、鸟氨酸、瓜氨酸、L-谷氨酰胺或其他合适的氨基酸或氨基酸的代谢物(例如肌酸)。
在一些实施方案中，生酮组合物还可包含其他酮体前体，例如一种或多种中链脂肪酸或一种或多种中链脂肪酸的一种或多种单甘油酯、二甘油酯或三甘油酯。包括一种或多种中链脂肪酸，或一种或多种中链脂肪酸的甘油单酯、甘油二酯或甘油三酯，可以提供一种独立于β-羟基丁酸或乙酰乙酸生产酮体的额外来源。换句话说，β-羟基丁酸和乙酰乙酸化合物促进体内更快地达到酮症，而中链脂肪酸或中链脂肪酸的甘油单酯、甘油二酯或甘油三酯有助于在一旦外源性β-羟基丁酸和乙酰乙酸分子已经被人体消耗掉时将身体维持在酮症状态。包括MCT、中链脂肪酸或中链脂肪酸的甘油单酯、甘油二酯或甘油三酯中的至少一种可以帮助在更长的时间内维持酮症，而无需提供较多的外源性β-羟基丁酸和乙酰乙酸。
所述至少一种中链脂肪酸具有6至12个碳，优选8至10个碳。与β-羟基丁酸与中链脂肪酸或其酯的组合有关的组合物和方法公开在美国专利号9,138,420中，该专利通过引用整体并入本文。
除了或代替一种或多种中链脂肪酸或一种或多种中链脂肪酸的一种或多种甘油单酯、甘油二酯或甘油三酯之外，生酮组合物可包含一种或多种短链和/或长链脂肪酸或一种或多种短链和/或长链脂肪酸的甘油单酯、甘油二酯或甘油三酯。短链脂肪酸通常具有少于6个碳，长链脂肪酸通常具有多于12个碳。
中链脂肪酸或其酯如中链甘油三酯的实例和来源包括：椰子油、椰奶粉、分馏的椰子油、棕榈油、棕榈仁油、辛酸、分离的中链脂肪酸如分离的己酸、分离的辛酸、分离的癸酸、纯化或天然形式的中链甘油三酯如椰子油、和中链脂肪酸乙氧基化甘油三酯的酯衍生物、烯酮甘油三酯衍生物、醛甘油三酯衍生物、甘油单酯衍生物、甘油二酯衍生物和甘油三酯衍生物、以及中链甘油三酯的盐。酯衍生物任选地包括烷基酯衍生物，如甲基、乙基、丙基、丁基、己基等。
尽管如前述，但是个体可以服用多少MCT或其他中链脂肪酸来源有实际的限制，有些人对MCT或其他中链脂肪酸来源的耐受性较低(例如，它们可能引起胃肠道问题)。
在一些实施方案中，生酮组合物可以以固体或粉末形式提供。固体或粉末生酮组合物可以包括被配置成降低组合物吸湿性的一种或多种附加组分。例如，可以包括各种抗结块剂、流动剂和/或吸湿剂，其类型和量可以安全地消耗。这样的附加组分可以包括以下中的一种或多种：铝硅酸盐、亚铁氰化物、碳酸盐或碳酸氢盐、硅酸盐(例如硅酸钠或硅酸钙)、磷酸盐(例如磷酸三钙)、滑石、粉状纤维素等。
在替代实施方案中，生酮组合物可以作为液体提供，例如以用于快速递送和吸收的喷丸或口喷剂的形式，或以凝胶形式提供。液体或凝胶形式可以包括一种或多种载体，例如水、乙醇、甘油、丙二醇、1,3-丙二醇等，β-羟基丁酸/乙酰乙酸化合物溶解或分散在其中。组合物可以包括调味剂，其有助于掩盖β-羟基丁酸化合物的有点差的味道。这些调味剂包括精油，如薄荷、天然或人造甜味剂，和其他本领域已知的食用香料。
生酮组合物可包含一种或多种本领域已知的补充剂，例如维他命、矿物质和咖啡碱或其他刺激剂。例如，生酮组合物可以进一步包含维他命D3，如以约5μg至约200μg、或约10μg至约100μg、或约15μg至约75μg的量，或约200IU至约8000IU、或约400IU至约4000IU、或约600IU至约3000IU的量包含维他命D3。咖啡因的含量可以为约10mg至约250mg，或约25mg至约170mg，或约40mg至约120mg。
III.堆叠不同形式的酮体
如上所述，本文所述的外源酮体可以以三种一般形式提供：1)盐形式，2)酯形式，和3)游离酸形式(即β-羟基丁酸或乙酰乙酸)。β-羟基丁酸可以以R-对映异构体，S-对映异构体，外消旋混合物的形式提供，或富含R-或S-对映异构体。本文所述的组合物可以以这些形式中的任何一种或作为组合这些形式中的至少两种的“堆叠”混合物提供。
每种不同的形式都有其自身的特性，也有其自身的潜在好处和局限性。例如，相对于其他形式，β-羟基丁酸或乙酰乙酸的酯形式通常具有较差的感官特性。另外，β-羟基丁酸或乙酰乙酸的酯形式通常被描述为具有刺激性的味道和/或气味。
通常认为β-羟基丁酸或乙酰乙酸的盐形式比酯形式的味道更好。然而，以盐形式施用临床或饮食有效剂量的外源酮体固有地需要施用相对高水平的相应阳离子。例如，钠经常被用作酮体盐中的阳离子，而高钠水平具有众所周知的负面健康影响。还应避免过量的钾和钙。尽管可以混合具有不同阳离子的不同盐以稀释单一阳离子的影响，但是仍然难以提供有效量的β-羟基丁酸和/或乙酰乙酸而不破坏受试者/患者体内的电解质平衡。
也可以使用游离酸形式。然而，由于β-羟基丁酸的pKa为4.70，因此在生理pH值时它去质子化并产生H+。类似地，乙酰乙酸的pKa为3.59，同样在生理pH值时去质子化并产生H+。产生的过量酸性会引起不良副作用，包括引起或加重胃肠道问题，例如溃疡或反流。
乙酰乙酸的游离酸形式是最不稳定的形式(意味着它可以分解为丙酮和二氧化碳)，其中盐形式稍微更稳定，而酯形式则明显更稳定。酸形式在水中在37℃下的半衰期为140分钟，而碱性形式(盐形式中的阴离子)的半衰期为130小时。即，它分解的速度慢了约55倍。酯稳定得多，根据存储条件，它们可以持续数周、数月或数年。
组合不同形式的外源酮体可以有益地限制这些不期望的副作用的发生和/或严重性和/或可以允许施用更高剂量的外源酮体。例如，酮体堆叠物可以递送与单一形式相同量的外源酮，而不引起相同的副作用发生和/或严重性。同样，在达到相似的副作用发生和/或严重性之前，组合形式可以递送比单一形式更多的外源酮。
这在图2A和2B中示意性地示出。图2A显示了当使用单一形式(制剂1-3)、双堆叠(制剂4-6)和三堆叠(制剂7)时不同的外源酮剂量。尽管个体耐受性可能不同并且所示剂量因此仅是示例性的，但是典型的受试者将希望避免过量的任何单一形式的外源酮，以避免相应的副作用。
因此，与使用单一形式相比，堆叠不同形式的外源酮允许在剂量上更大地递送外源酮和/或允许更高的施用频率。例如，可以以单剂量堆叠不同形式的外源酮，以允许剂量中更多量的外源酮，和/或可以全天以不同剂量服用不同形式的外源酮，以允许更大的施用频率以及因此更高的外源酮每日总递送量。
与以单一形式提供的其他类似量相比，单剂量的堆叠酮还可以提供血液中更持续的酮体水平。例如，堆叠制剂可以被定制以提供更优选的释放曲线，例如将更快起效的益处与更长释放的益处相结合的释放曲线，和/或提供总体上更大的药代动力学曲线下面积(AUC)的释放曲线。
图2B显示了由外源酮的各种制剂(包括堆叠制剂)处理产生的不良副作用的预期相对严重性。包含以下各项中的每一种的三堆叠制剂：1)外源酮的盐形式、2)外源酮的酯形式和3)外源酮的游离酸形式，与仅包含两种这样的外源酮形式的双堆叠相比，预期允许施用更大量的外源酮和/或具有减少的副作用。与仅包含一种形式的外源酮的单一形式相比，三堆叠和双堆叠同样都预期允许施用较大量的外源酮和/或具有减少的副作用。
换句话说，对于给定剂量的外源酮，三堆叠可配制为与双堆叠或单一形式相比引起更少的1)感官副作用、2)电解质失衡副作用和/或3)酸性副作用。例如，由于负面的感官副作用，单一形式的酮体酯可能具有通常使用者不会超过的阈值剂量，单一形式的酮体盐可能具有阈值剂量，该阈值剂量受到与盐一起施用的电解质的建议饮食限制的限制，且单一形式的酮体游离酸可能具有阈值剂量，由于酸度的负面影响，通常使用者不会超过该阈值剂量。外源酮的堆叠形式，特别是外源酮三堆叠，允许在不超过任何一种与感官、电解质或酸度副作用有关的单独阈值的情况下补充较多量的外源酮。
在一些实施方案中，β-羟基丁酸堆叠包括以下中的至少两种：(i)一种或多种外源酮盐；(ii)一种或多种外源酮酯；(iii)外源酮体酸(β-羟基丁酸和/或乙酰乙酸)。例如，外源酮双堆叠可包括组分(i)、(ii)和(iii)中的至少两种，每种组分以基于酮体组分的摩尔计约2％至约98％、或约5％至约95％、或约10％至约90％、或约20％至约80％、或约30％至约70％、或约40％至约60％提供。
在一些实施方案中，酮体三堆叠包括基于酮体成分的摩尔计约2％至约96％、或约5％至约90％、或约10％至约80％、或约20％至约60％的酮体酯，包括基于酮体成分的摩尔计约2％至约96％、或约5％至约90％、或约10％至约80％、或约20％至约60％的酮体盐，且包括基于酮体成分的摩尔计约2％至约96％、或约5％至约90％、或约10％至约80％、或约20％至约60％的游离酸形式。在一些实施方案中，三堆叠以基于酮体组分的摩尔计基本相等的量包括三种载体组分形式中的每一种。
酮体堆叠物也可以提供更有益的消化释放曲线。摄入时，每种不同的载体成分形式可能或多或少不同地互相作用。例如，游离酸形式可以容易地作为可用的酮体传递到血流中，而盐形式的酮体通常可能需要稍长的时间才能到达血流中，具体取决于所用特定盐或盐混合物的溶解度特性，酯形式通常可能需要最长的时间才能到达血液，具体取决于酯键水解的速度。因此，堆叠制剂可以被定制以提供更优选的释放曲线，例如将更快起效的益处与更长释放的益处相结合的释放曲线，和/或提供总体上更大的药代动力学曲线下面积(AUC)的释放曲线。
这在图3中示出，其比较了酮堆叠组合物(例如，包含游离酸、盐和酯形式中的每种)相对于游离酸、盐和酯单一形式中的每种的预期释放曲线。因为酮堆叠组合物能够提供更多的总体外源酮体，并且由于它们以具有不同释放特性的多种不同形式提供，所以总释放曲线得以扩展并提供更大的AUC。
图3还示出了如何通过利用S-β-羟基丁酸和R-β-羟基丁酸的不同相对量来调节释放曲线。如图所示，“R堆叠”中的β-羟基丁酸基本上由R-β-羟基丁酸组成，而“R/S堆叠”用S-β-羟基丁酸代替一些R-β-羟基丁酸以使释放曲线变平并扩展。
假定存在三种单独的“载体成分”形式和两种不同的“酮体成分”类型，则可以配制多种酮堆叠组合物。如下面所复制的，表1示出了具有构成堆叠的2、3、4、5或6种不同化合物类型的几种示例性堆叠组合。
Figure BDA0002838999220000191
Figure BDA0002838999220000201
Figure BDA0002838999220000211
表1
IV.施用
本文描述的生酮组合物可以以治疗有效剂量和/或以诱导或维持酮症的频率施用于受试者。组合的β-羟基丁酸和乙酰乙酸的日剂量质量的范围可以是约0.5克至约50克，或约0.75克至约25克，或约1克至约15克，或约1.5克至约12克。
在一些实施方案中，所述组合物可以进一步包括：一种或多种中链脂肪酸、脂肪酸酯或中链脂肪酸的甘油单酯、甘油二酯或甘油三酯，以提供额外的酮体来源，用于与仅使用β-羟基丁酸/乙酰乙酸组合本身相比，将酮症维持更长时间。在一些实施方案中，优选使用组合物，使得β-羟基丁酸/乙酰乙酸与中链脂肪酸(或其酯)的比率在约4:1至约1:4、或约2:1至约1:2、或约1.5:1至约1:1.5的范围内。
在供选择的实施方案中，组合物可进一步包含一种或多种短和/或长链脂肪酸、脂肪酸酯、或短和/或长链脂肪酸的甘油单酯、甘油二酯或甘油三酯，以提供用于维持酮症的额外的酮体来源。在一些实施方案中，优选施用组合物，使得β-羟基丁酸/乙酰乙酸与中、短或长链脂肪酸(或其酯)的比率在约4:1至约1:4、或约2:1至约1:2、或约1.5:1至约1:1.5的范围内。
在一些实施方案中，受试者优选遵循生酮饮食，其在组合物的施用期间限制碳水化合物和蛋白质的摄入。在一个实例实施方案中，受试者可以将饮食摄入限制在约65％脂肪、约25％蛋白质和约10％碳水化合物的比率。所产生的治疗性酮症提供了作为广泛代谢紊乱的代谢疗法的快速和持续的酮适应，并为治疗性禁食、体重减轻和表现增强提供了营养支持。因此，所述组合物通常每天一次、每天两次或每天三次施用于期望促进和/或维持酮症状态的受试者。
在优选的实施方案中，生酮组合物可以通过口服施用以固体和/或粉末形式或液体的组合物施用，如以粉末混合物(例如粉末填充的明胶胶囊)、硬压片剂或本领域技术人员已知的其它口服施用途径施用。
在一些实施方案中，施用多剂量的组合物。组合物的施用频率可以根据多种因素中的任何因素而变化，如来自先前治疗的治疗时间、治疗目的等。组合物的施用持续时间(例如，施用药剂的时间段)可以根据多种因素中的任何因素而变化，包括受试者反应、期望的治疗效果等。
待施用的组合物的量可以根据如个体的易感性程度、个体的年龄、性别和体重，个体的特质性反应等因素而变化。“治疗有效量”是促进体内在治疗上有效的结果(即治疗性酮症)所需的量。根据本公开，合适的单剂量大小是当在合适的时间段内施用一次或多次时能够预防或减轻(减少或消除)患者症状的剂量。
施用的组合物的量将取决于组合物组分的效力、吸收、分布、代谢和排泄速率，施用方法，和所治疗的特定病症，以及本领域技术人员已知的其它因素。考虑待缓解状况的严重性，剂量应足以影响期望的反应，如针对特定病症或状况的治疗或预防反应。所述化合物可以在给定时间段内施用一次(例如每天一次)，或可以分开并在一定时间间隔内施用。应理解，可以根据个体需要和管理或监督组合物的施用的人的专业判断来调节施用。
V.实施例
以下是示例性的组合的β-羟基丁酸/乙酰乙酸组合物的描述，所述组合物可用于在施用它们的受试者体内诱导和/或维持生酮状态。应理解，实施例中描述的β-羟基丁酸和乙酰乙酸化合物可以是如本文所讨论的盐、酯、二聚体、三聚体、低聚物和聚合物的形式。组合物还可以与如本文公开的中链脂肪酸、酯、甘油酯和其它补充剂组合以提供所需水平的升高的酮体和其它效果。
实施例1
通过将β-羟基丁酸与乙酰乙酸混合，制备组合的β-羟基丁酸/乙酰乙酸组合物。乙酰乙酸以β-羟基丁酸/乙酰乙酸混合物的10重量％加入。与不含乙酰乙酸的相似剂量的β-羟基丁酸相比，组合的β-羟基丁酸/乙酰乙酸组合物限制了受试者体内可用NAD+的减少。同时，乙酰乙酸的量不高到引起与血液中高丙酮水平相关的不想要的副作用。
β-羟基丁酸/乙酰乙酸组合物容易地作为生酮组合物施用，如以粉末、液体或凝胶形式作为与食物或饮料混合的膳食补充剂，以一个或多个胶囊或片剂的形式，或以液体形式如口腔喷雾剂或能量弹(energy shot)。
实施例2
通过将β-羟基丁酸与乙酰乙酸混合，制备组合的β-羟基丁酸/乙酰乙酸组合物。乙酰乙酸以β-羟基丁酸/乙酰乙酸混合物的15重量％加入。与不含乙酰乙酸的相似剂量的β-羟基丁酸相比，组合的β-羟基丁酸/乙酰乙酸组合物限制了受试者体内可用NAD+的减少。同时，乙酰乙酸的量不高到引起与血液中高丙酮水平相关的不想要的副作用。
β-羟基丁酸/乙酰乙酸组合物容易地作为生酮组合物施用，如以粉末、液体或凝胶形式作为与食物或饮料混合的膳食补充剂，以一个或多个胶囊或片剂的形式，或以液体形式如口腔喷雾剂或能量弹。
实施例3
通过将β-羟基丁酸与乙酰乙酸混合，制备组合的β-羟基丁酸/乙酰乙酸组合物。乙酰乙酸以β-羟基丁酸/乙酰乙酸混合物的20重量％加入。与不含乙酰乙酸的相似剂量的β-羟基丁酸相比，组合的β-羟基丁酸/乙酰乙酸组合物限制了受试者体内可用NAD+的减少。同时，乙酰乙酸的量不高到引起与血液中高丙酮水平相关的不想要的副作用。
β-羟基丁酸/乙酰乙酸组合物容易地作为生酮组合物施用，如以粉末、液体或凝胶形式作为与食物或饮料混合的膳食补充剂，以一个或多个胶囊或片剂的形式，或以液体形式如口腔喷雾剂或能量弹。
实施例4
通过将β-羟基丁酸与乙酰乙酸混合，制备组合的β-羟基丁酸/乙酰乙酸组合物。乙酰乙酸以β-羟基丁酸/乙酰乙酸混合物的25重量％加入。与不含乙酰乙酸的相似剂量的β-羟基丁酸相比，组合的β-羟基丁酸/乙酰乙酸组合物限制了受试者体内可用NAD+的减少。同时，乙酰乙酸的量不高到引起与血液中高丙酮水平相关的不想要的副作用。
β-羟基丁酸/乙酰乙酸组合物容易地作为生酮组合物施用，如以粉末、液体或凝胶形式作为与食物或饮料混合的膳食补充剂，以一个或多个胶囊或片剂的形式，或以液体形式如口腔喷雾剂或能量弹。
实施例5
通过将β-羟基丁酸与乙酰乙酸混合，制备组合的β-羟基丁酸/乙酰乙酸组合物。乙酰乙酸以β-羟基丁酸/乙酰乙酸混合物的30重量％加入。与不含乙酰乙酸的相似剂量的β-羟基丁酸相比，组合的β-羟基丁酸/乙酰乙酸组合物限制了受试者体内可用NAD+的减少。同时，乙酰乙酸的量不高到引起与血液中高丙酮水平相关的不想要的副作用。
β-羟基丁酸/乙酰乙酸组合物容易地作为生酮组合物施用，如以粉末、液体或凝胶形式作为与食物或饮料混合的膳食补充剂，以一个或多个胶囊或片剂的形式，或以液体形式如口腔喷雾剂或能量弹。
实施例6
通过将β-羟基丁酸与乙酰乙酸混合，制备组合的β-羟基丁酸/乙酰乙酸组合物。乙酰乙酸以β-羟基丁酸/乙酰乙酸混合物的35重量％加入。与不含乙酰乙酸的相似剂量的β-羟基丁酸相比，组合的β-羟基丁酸/乙酰乙酸组合物限制了受试者体内可用NAD+的减少。同时，乙酰乙酸的量不高到引起与血液中高丙酮水平相关的不想要的副作用。
β-羟基丁酸/乙酰乙酸组合物容易地作为生酮组合物施用，如以粉末、液体或凝胶形式作为与食物或饮料混合的膳食补充剂，以一个或多个胶囊或片剂的形式，或以液体形式如口腔喷雾剂或能量弹。
实施例7
通过将β-羟基丁酸与乙酰乙酸混合，制备组合的β-羟基丁酸/乙酰乙酸组合物。乙酰乙酸以β-羟基丁酸/乙酰乙酸混合物的40重量％加入。与不含乙酰乙酸的相似剂量的β-羟基丁酸相比，组合的β-羟基丁酸/乙酰乙酸组合物限制了受试者体内可用NAD+的减少。同时，乙酰乙酸的量不高到引起与血液中高丙酮水平相关的不想要的副作用。
β-羟基丁酸/乙酰乙酸组合物容易地作为生酮组合物施用，如以粉末、液体或凝胶形式作为与食物或饮料混合的膳食补充剂，以一个或多个胶囊或片剂的形式，或以液体形式如口腔喷雾剂或能量弹。
实施例8
通过将β-羟基丁酸与乙酰乙酸混合，制备组合的β-羟基丁酸/乙酰乙酸组合物。乙酰乙酸以β-羟基丁酸/乙酰乙酸混合物的45重量％加入。与不含乙酰乙酸的相似剂量的β-羟基丁酸相比，组合的β-羟基丁酸/乙酰乙酸组合物限制了受试者体内可用NAD+的减少。同时，乙酰乙酸的量不高到引起与血液中高丙酮水平相关的不想要的副作用。
β-羟基丁酸/乙酰乙酸组合物容易地作为生酮组合物施用，如以粉末、液体或凝胶形式作为与食物或饮料混合的膳食补充剂，以一个或多个胶囊或片剂的形式，或以液体形式如口腔喷雾剂或能量弹。
实施例9
通过将β-羟基丁酸与乙酰乙酸混合，制备组合的β-羟基丁酸/乙酰乙酸组合物。乙酰乙酸以β-羟基丁酸/乙酰乙酸混合物的5重量％加入。与不含乙酰乙酸的相似剂量的β-羟基丁酸相比，组合的β-羟基丁酸/乙酰乙酸组合物减少受试者体内可用NAD+的消耗。同时，乙酰乙酸的量低且限制与血液中高丙酮水平相关的不想要的作用。
β-羟基丁酸/乙酰乙酸组合物容易地作为生酮组合物施用，如以粉末、液体或凝胶形式作为与食物或饮料混合的膳食补充剂，以一个或多个胶囊或片剂的形式，或以液体形式如口腔喷雾剂或能量弹。
实施例10
通过将组合的β-羟基丁酸/乙酰乙酸组合物与饮食上或药学上可接受的载体组合来改进任一前述实施例。
实施例11
通过将组合的β-羟基丁酸/乙酰乙酸组合物与一种或多种中链甘油三酯和/或一种或多种中链脂肪酸和/或一种或多种中链脂肪酸甘油单酯或甘油二酯组合来改进任一前述实施例。
实施例12
通过将组合的β-羟基丁酸/乙酰乙酸组合物与一种或多种短链甘油三酯和/或一种或多种短链脂肪酸和/或一种或多种短链脂肪酸甘油单酯或甘油二酯组合来改进任一前述实施例。
实施例13
通过将组合的β-羟基丁酸/乙酰乙酸组合物与一种或多种长链甘油三酯和/或一种或多种长链脂肪酸和/或一种或多种长链脂肪酸甘油单酯或甘油二酯组合来改进任一前述实施例。
实施例14
通过将组合的β-羟基丁酸/乙酰乙酸组合物与一种或多种补充剂，如维他命D3、维他命、矿物质和本领域已知的其它补充剂组合来改进任一前述实施例。
实施例15
通过将组合的β-羟基丁酸/乙酰乙酸组合物与NAD+组合来改进任一前述实施例。
实施例16
通过将组合的β-羟基丁酸/乙酰乙酸组合物与咖啡碱和/或本领域已知的其他(多种)剌激剂组合来改进任一前述实施例。
实施例17
通过组合两种或多种不同的载体组分形式以形成堆叠组合物来改进上述实施例中的任何一个。
在不脱离本发明的精神或本质特征的情况下，本发明可以以其它特定形式实施。所描述的实施例在所有方面都被认为仅仅是说明性的而不是限制性的。因此，本发明的范围由所附权利要求而不是前面的描述来指示。在权利要求的等同方案的含义和范围内的所有变化都包含在其范围内。

Claims (17)

1.一种用于提高受试者酮体水平的组合物，所述组合物包含：
饮食上或药学上可接受的载体；和
选自由以下组成的组的至少两种酮体化合物：
(i)β-羟基丁酸盐；
(ii)乙酰乙酸盐；
(iii)β-羟基丁酸酯；
(iv)乙酰乙酸酯；
(v)β-羟基丁酸游离酸；和
(vi)乙酰乙酸游离酸。
2.如权利要求1所述的组合物，其中选择酮体化合物(i)至(vi)使得包含以下中的至少两种：
(A)一种或多种酮体盐；
(B)一种或多种酮体酯；和
(C)一种或多种酮体游离酸。
3.如权利要求1或2所述的组合物，其中所述酮体化合物(i)至(vi)被选择以形成β-羟基丁酸/乙酰乙酸混合物，其中所述β-羟基丁酸/乙酰乙酸混合物含有约55重量％至约95重量％的β-羟基丁酸和约5重量％至约45重量％的乙酰乙酸、或约10重量％至约45重量％的乙酰乙酸、或约20重量％至约45重量％的乙酰乙酸、或约30重量％至约45重量％的乙酰乙酸。
4.如权利要求1至3中任一项所述的组合物，其中所述酮体盐化合物(i)和/或(ii)包括以下中的至少一种；钠盐、钾盐、镁盐、钙盐、过渡金属盐、或氨基酸盐，例如赖氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸、异亮氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、精氨酸、组氨酸、鸟氨酸、肌氨酸、胍丁胺或瓜氨酸的氨基酸盐。
5.如权利要求1至4中任一项所述的组合物，其中所述酮体酯化合物(iii)和/或(iv)包含二醇的二酯和所述酮体化合物的相应酮体组分，例如其中所述酮体酯化合物包括以下中的至少一种：乙醇的单酯、1-丙醇的单酯、1,3-丙二醇的单酯、1,3-丙二醇的二酯、S-1,3-丁二醇的单酯、1,3-丁二醇的二酯、甘油的单酯、甘油的二酯或甘油的三酯。
6.如权利要求1至5中任一项所述的组合物，其中所述β-羟基丁酸是R-β-羟基丁酸、S-β-羟基丁酸、外消旋R,S-β-羟基丁酸，相对于S-β-羟基丁酸富含R-β-羟基丁酸，或相对于R-β-羟基丁酸富含S-β-羟基丁酸。
7.如权利要求1至6中任一项所述的组合物，其中所述载体包含粉末、液体、凝胶、悬浮剂、片剂、胶囊、食物产品、食品添加剂、饮料、饮料添加剂或食品补充剂。
8.如权利要求1至7中任一项所述的组合物，其进一步包含维他命、矿物质、咖啡碱和其他刺激剂中的一种或多种。
9.如权利要求1至8中任一项所述的组合物，其进一步包含至少一种中链脂肪酸，或所述至少一种中链脂肪酸的甘油单酯、甘油二酯或甘油三酯。
10.如权利要求1至9中任一项所述的组合物，其进一步包含：(i)短链脂肪酸，或所述至少一种短链脂肪酸的甘油单酯、甘油二酯或甘油三酯，其具有少于6个碳；或(ii)长链脂肪酸，或所述至少一种长链脂肪酸的甘油单酯、甘油二酯或甘油三酯，其具有多于12个碳。
11.如权利要求1至10中任一项所述的组合物，其进一步包含NAD+。
12.一种用于增加受试者酮水平的试剂盒，其包含：
组合物，所述组合物包含饮食上或药学上可接受的载体和选自由以下组成的组的至少两种酮体化合物：
(i)β-羟基丁酸盐；
(ii)乙酰乙酸盐；
(iii)β-羟基丁酸酯；
(iv)乙酰乙酸酯；
(v)β-羟基丁酸游离酸；和
(vi)乙酰乙酸游离酸。
内部放置所述组合物的容器；和
测量装置，其被配置为将组合物的单位剂量或其分数保持在其中，其中所述组合物的单位剂量包含约0.5g至约50g的组合的β-羟基丁酸和乙酰乙酸。
13.一种增加受试者酮体水平的方法，其包括向有需要的受试者施用营养或药物有效量的组合物，所述组合物包括：
饮食上或药学上可接受的载体；和
选自由以下组成的组的至少两种酮体化合物：
(i)β-羟基丁酸盐；
(ii)乙酰乙酸盐；
(iii)β-羟基丁酸酯；
(iv)乙酰乙酸酯；
(v)β-羟基丁酸游离酸；和
(vi)乙酰乙酸游离酸。
14.如权利要求13所述的方法，其中所述酮体化合物(i)至(vi)被选择以形成β-羟基丁酸/乙酰乙酸混合物，其中所述β-羟基丁酸/乙酰乙酸混合物含有约55重量％至约95重量％的β-羟基丁酸和约5重量％至约45重量％的乙酰乙酸。
15.如权利要求14所述的方法，其中与没有乙酰乙酸或具有比例不足的乙酰乙酸的相似剂量的β-羟基丁酸相比，所述组合物对受试者NAD+水平降低的作用较小。
16.如权利要求14或14所述的方法，其中所述乙酰乙酸的施用增加血液中的NAD+水平。
17.如权利要求13至16中任一项所述的组合物，其中增加受试者酮体水平导致以下中的一项或多项：食欲抑制、体重减轻、脂肪减少、血糖水平降低、精神警觉性改善、体能增加、认知功能改善、创伤性脑损伤减少、糖尿病影响降低、神经障碍改善、炎症减少、抗衰老、抗糖化、癫痫发作减少、情绪改善、力量增加、肌肉质量增加或身体组成改善。
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