CN86108978A - 用l-乳酸盐和/或丙酮酸盐进行体液治疗 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了用阴离子L-乳酸根、丙酮酸根、d-β羟丁酸根、乙酰乙酸根或其混合物进行体液治疗的方法及组合物。因以前在体液中所用的外消旋d、L-乳酸根或乙酸根阴离子可在哺乳动物体内引起有害和毒性作用，故现已不宜使用。

Description

本申请是我的待批美国专利申请810918号（申请日1985年9月18日）的后续部分，810918号申请又是我的待批美国专利申请748232号（申请日1985年6月24日）的后续部分，而这一专利申请则是现已放弃的美国专利申请423102号（申请日1984年6月24日）的后续部分。
本发明涉及对人体进行体液治疗，特别是涉及用于胃肠道外、口服、透析及灌注治疗的水溶液，其中使用至少一种乳酸根阴离子、丙酮酸根阴离子、d-β羟丁酸根阴离子或乙酰乙酸根阴离子，或它们与选择的阳离子相结合的混合物。
以前我曾介绍了供体内和体外使用的改良的电解质溶液，该溶液含有L-乳酸根与丙酮酸根阴离子和/或d-β羟丁酸根与乙酰乙酸根阴离子，它们各有其一定的比例並分别与一定比例的Na∶Cl联合使用（参见我于1985年6月24日递交的待批美国专利申请748232号和747792号，以及我于同日递交的待批美国专利申请747858号和748184号）。然而现已意识到，使用L-乳酸根、丙酮酸根、d-β羟丁酸根和/或乙酰乙酸根阴离子並不一定要受先前这些专利申请中所述之阴离子比例与Na∶CL比例之间关系的限制。
有关本申请涉及的现有技术，可参见已列入本发明参考文献的这些较早专利申请的“背景介绍”部分。
以前，只是将含d-或L型乳酸盐的乳酸根阴离子的外消旋混合物水溶液用于人体胃肠道外体液治疗。另外，已用于人胃肠道外体液治疗的有机阴离子源是乙酸。现已知道，在人的体液治疗中，除使用非天然的d型乳酸根阴离子外，迄今尚未使用过天然的L型乳酸根阴离子。
用在医药实践中的乳酸钠溶液，並没有规定其异构体结构。在美国和英国药典中，已被指定和正式批准使用的是d，L-乳酸盐混合物。因此，当今用于医药实践中的乳酸盐是d，L型的。现已认识到，L型乳酸盐是生理上占优势的形式，它可以不同的途径被代谢並且有与d-乳酸盐不同的生理效应。
有关d-乳酸对人体的毒性已有报导（见Oh MS等：N·Eng.J·Med.，301：249-251，1979;Perlmutter，DH等J·Pediatrics，102：234-238，1983;Stolberg，L等N·Eng.J·Med.306：1344-1348，1982）。据此，现已发现当将d型乳酸盐给予哺乳动物时，可引起有害的和有毒的作用。例如，当以20mM/L的浓度将d-乳酸给予（经胃肠外途径）大鼠时，因为脑组织摄入缓慢代谢的d-乳酸-加上等量的K+，故可见有脑组织的肿胀。随着继续给药，会出现昏迷，脑水肿加重而导致死亡。相反地，当以相似方法给予L-乳酸盐时，在细胞内液和细胞外液之间的相似浓度的L-乳酸盐不会引起昏迷或死亡。另外如Veech等人（Veech，RL和Fowler，RC，“Cerebral Dysfunction and Respiratory Alkalosis During Peritoneal Dialysis With d-Lactate Containing Peritoneal Dialysis fluids”，Am.J.Med.，1987（正在印刷中））指出，Kenamond等人（“Severe Recurrent Alkalemia in a Patient Undergoing Continuous CyclicPeritoneal    Dialysis”，Am.J·Med.，548-550，1986）所述的严重再发性代谢性碱血症继发于因常规透析液中包含了d，L-乳酸所引起的脑组织病变。鉴于引起这样的脑组织病理改变，故不宜为治疗目的使用含外消旋d，L-乳酸阴离子的胃肠道外体液。
按照美国和英国药典的规定，以前所有用于人类治疗目的的流体的商品配方都是使用外消旋d，L-型的乳酸盐或乳酸（见美国药典第21版，1985年1月，第581、945-946、1186页;United Sfates Pharmacopeia Convention，Rockville;美国药典1980，第250、666、667页，Her Majesty′s Stationary Office，London）。在目前的医疗实践中，d，L-乳酸钠溶液主要用于三个目的：第一，经胃肠道外使用d，L-乳酸钠作为碱化剂用于纠正酸中毒;第二，用于胃肠道外体液治疗以将见于正常盐水的Na∶Cl＝1∶1的比例纠正到正常体液的Na∶Cl比例;第三，作为补偿离子用于腹膜透析溶液中。此外，还可用于目前的血透析中以替代醋酸根阴离子，或以其H+形式作为一种酸加到碳酸盐血透析液内。
包括我的前述美国专利申请748232号在内的现有技术中，迄今尚未报导将丙酮酸根阴离子、d-β羟丁酸根阴离子及乙酰乙酸根阴离子用于人体体液治疗。
本发明涉及完成体液治疗的方法，其不会引起由于使用目前的溶液配方所致的脑病变或代谢性骨病及其他病痛，该方法包括向人体内引入至少含一种选自L-乳酸根阴离子、丙酮酸根阴离子、d-β羟丁酸根阴离子、乙酰乙酸根阴离子，或其混合物的可渗透单阴离子代谢物的水溶液。
本文所说的L-乳酸盐限定为乳酸根阴离子在哺乳动物组织中的存在形式，並定名为L-乳酸根。已确认它在一个由哺乳动物乳酸脱氢酶（EC1，1，1.27）催化的反应中，能够与NAD+反应，形成丙酮酸盐。L-乳酸根在水溶液中是右旋的，故定为L-（+），而L-乳酸根的盐在水溶液中是左旋的，故定名为1-（-）乳酸根（见US Dispensatory，Osol，A;Pratt，R;Germar，AR;eds.P658，JR Lippcott，Philadelphia，1973）。丙酮酸根和乙酰乙酸根没有立体定向性。
特别是本发明涉及用于人体常规给药的改良方法和任意选用的稳定流体，如（a）口服投予一种至少含一种这样的阴离子或其混合物的水溶液;（b）胃肠道外治疗，如经静脉内投予至少含一种这样的阴离子或其混合物的水溶液;（c）使用至少含一种这样的阴离子的水溶液作透析治疗（血或腹膜的）;（d）用选自α-乳酸、丙酮酸、d-β羟丁酸或乙酰乙酸的至少一种酸代替用乙酸作透析治疗（血或腹膜的）和/或冲洗治疗。
目前优选的这些阴离子包括L-乳酸根。令人惊异的是，使用L-乳酸盐（或本文所提到的並用于本发明之实践的某种其它代谢物阴离子）代替外消旋d-L-乳酸盐，不仅可完全避免发生脑病变、代谢性骨病或许多其它病痛，而且亦可在用于体液治疗的溶液中以L-乳酸盐替代d-L-乳酸盐，而不会导致迄今已知的这些流体之有宜生理和药理效能的任何改变。
一般说来，可给予至少含一种这类阴离子的溶液，以达到现有技术中使用含外消旋d-L-乳酸根阴离子的腹膜透析液或胃肠道外体液所达到的同样的治疗目的。例如可用这样的溶液治疗酸中毒、脱水、血电解质耗竭、休克、营养不良及尿素症等。
由于L-乳酸根阴离子与丙酮酸根阴离子的混合物以及d-β羟丁酸根阴离子与乙酰乙酸根阴离子的混合物在溶液中各自构成几乎等当量的离子对，其在正常生理条件下-正如在我的前述美国专利申请748232号中所解释的-可有很宽的浓度范围，故在胃肠道外体液中使用时只有很小或没有有害的付作用。再者，治疗上使用这些阴离子对可趋向于（1）维持正常血浆中的钠阳离子对氯阴离子的毫当量比例;（b）因而可预防高血氯酸中毒;（c）实现电解质和体液的复原治疗目的。使用本发明的阴离子可避免使用高浓度的d-乳酸根阴离子（见Veech，RL;Fowler，RC，引文同上）或乙酸根阴离子所造成的已知的不良作用，而后两者是目前常规加入到胃肠道外体液内的主要的有机阴离子（见Veech，RL.“The    toxic    impact    of    Parenteral    Solutions    on    th    metabolism    of    Cells：a    Hypothesis    for    Physiological    parenteral    therapy”，Am·J·Chin.Nutr.，44：519-551，1986）。
有关本发明的其它和进一步的目的、特征、优点、实施方案及应用等，本领域内的技术人员可由本说明书及权利要求书中了解到。
为完成本发明的体液治疗目的，任何常规给药方法均适用，但在血或腹腔透析期间则优先选用胃肠道外（特别是静脉内）给药方法。
例如，为治疗酸中毒，可将稳定而且易于作灭菌处理的L-乳酸钠水溶液取代碳酸氢钠用于灌注液内。例如，可在使用前经轻轻搅拌使碳酸氢盐溶解在灌注液内並最好加温至体温温度。在这样的替代中，1g碳酸氢钠大约相当于1.33gL-乳酸钠，而1gL-乳酸钠则大约相当于约0.75g碳酸氢钠。碳酸氢盐或L-乳酸盐溶液最好用葡萄糖溶液或蒸馏水稀释后使用。在严重肝损伤的情况下，因L-乳酸钠的破坏受到限制，故其碱化作用亦减小（如参见Documenta    Geigy第6版，331-332页，Geigy，Manchester，1962）。
在实践中，用于成人的碱化灌注溶液的量是基于水含量占体重的50%的平均值，以及碳酸氢盐、L-乳酸盐、d-β羟丁酸盐和上述其它可渗透的单价阴离子代谢物在细胞内外均匀分布来计算的。可通过计算碱储备之毫当量数的预期改变来简化计算方法。例如，为了使一个体重70Kg的病人的碱储备增加或减少约5mEg，则必须选择地给予70×6×0.5＝210mEg的L-乳酸盐、碳酸氢盐或d-β羟基丁酸根阴离子。为了防止出现酸中毒转变或碱中毒的危险，建议不要试图借助给碱化溶液使碱储备完全恢复正常，而且在没有补钾的情况下绝不可单给上述溶液。
对于儿童，必须按大约占体重66%来估计水含量，这样将会计算得出相对高的灌注量。因为上述的近似计算忽略了许多重要的因素，故计算得出的与实际观察到的碱化或酸化化合物的效应之间的差异可能是相当大的。
对于治疗糖尿病酸中毒，许多作者认为给予大量钠盐而不给钾盐是不妥当的。另一方面，据报导对糖尿病昏迷患者作强化乳酸盐治疗已获得了极好的效果。因为业已证明酸中毒可抑制胰岛素活性，而且酸中毒可提高血糖含量，所以无疑可用L-乳酸盐和/或丙酮酸盐对具有很低碱储备的糖尿病酮中毒病人作温和的碱治疗。很显然，d-β羟丁酸盐或乙酰乙酸盐並不适用于糖尿病酮酸中毒。另外，本领域内技术人员也能理解到的，对妊娠妇女是不宜使用酮体的。
当使用“乳酸化林格氏”溶液（Lactated    Ringers”）补充人体内的水和电解质时（如参见我的前述美国专利申请748232号），可用28mM的L-乳酸盐取代现有技术中所用的28mM的d，L-乳酸盐。如需要的话，可以这种方法使这种L-乳酸盐溶液中的Na∶Cl比例改变为正常人血浆的1.35这一正常比值，从而可避免因大量输注标准氯化钠溶液所致的高血氯酸中毒。这一应用原则同样可用于作透析用的此类溶液（如参见我的前述美国专利申请748232号和748184号）。
另外，在本发明的所有溶液中，均可用d-β羟丁酸根来代替L-乳酸根阴离子。有些情况下，任意择一地或联合使用丙酮酸盐和乙酰乙酸盐可收到更好的疗效。
本发明优选的应用方法包括在溶液中使用L-乳酸盐和丙酮酸盐之阴离子的混合物，或者使用d-β羟丁酸盐与乙酰乙酸盐之阴离子的混合物。在特殊情况下，也可单独使用这些阴离子中的某一种，如在吡啶核苷酸严重降低的情况下可优先选用丙酮酸根阴离子。实践中还存在着一个保持混合的水溶液有长期稳定性的问题，单独使用L-乳酸盐或d-β羟丁酸盐可使溶液的稳定性提高，並超高了目前所用的d，L-乳酸盐或乙酸盐。
作为第一个例子，如为了纠正一个重70Kg、其血浆碳酸氢盐水平比正常值（26-30mEq/L）低6mEq的男性病人的酸中毒，可于2至4小时内按下述方法输注含70×6×05或210Emq碳酸氢根阴离子和L-乳酸根阴离子的本发明之体液。如必要时，亦可根据病人的临床状态选用其它剂量和比例的灌注液。
第二个例子是，向70公斤体重的脱水病人体内输注1升当前所用的林格氏乳酸盐组合物的溶液（其组成可参见我的前述美国专利申请748232号），不同的是用L-乳酸盐代替其中所用的d，L-乳酸盐。
第三个例子是，现有技术中进行腹膜透析是向腹膜内输注2升惯用的、以d，L-乳酸盐或乙酸盐为基础的腹膜透析溶液，本发明所作改进则是以35-45mML-乳酸盐替换原来所用溶液中的35-45mMd，L-乳酸盐或乙酸盐。使溶液在腹膜中保留大约1/2小时后，排出体液並重复上述操作，直到血尿素氮（BUN）降至预期的水平为止。
在胃肠道外治疗中，选自上述一组阴离子的阴离子总浓度（本发明优先选用的是L-乳酸盐、丙酮酸盐和/或其混合物）可在每升约0.01至2400毫摩尔范围内，但亦可根据具体情况使用较高或较低的浓度。所用剂量及引入病人体内的速度，一般与常规使用的、如含d，L-乳酸盐的溶液相同。
当用于体液治疗时，可优选其中L-乳酸根或丙酮酸根阴离子之总浓度范围为1摩尔至1毫摩尔的水溶液。所提供的这些阴离子（如改良的林格氏乳酸盐溶液或改良的腹膜透析液中的阴离子）的更为适宜的总浓度为大约28至45毫摩尔。
虽然本发明所述的溶液可仅单独含有L-乳酸盐或丙酮酸盐-作为单独的有机代谢的阴离子，但也可使用L-乳酸根阴离子和丙酮酸根阴离子的混合物，以及相似地使用d-β羟丁酸根阴离子与乙酰乙酸根阴离子的混合物。如使用这些阴离子氧化还原对时，提出优选的毫当量比例为：L-乳酸根阴离子对丙酮酸根阴离子为大约20∶1至1∶1，而d-β羟丁酸根阴离子对乙酰乙酸根阴离子的毫当量比例为6∶1至0.5∶1。
L-乳酸、丙酮酸、d-β羟丁酸和乙酰乙酸本身亦可这样使用。例如，可与碳酸氢根阴离子的水溶液联合使用，如将其加在含碳酸氢钠的溶液中使用。另外，亦可在用于本发明之方法的原溶液（Starting    Solutions）中使用，即用于含有本发明所述的这样一些代谢物阴离子连同选自一组包括钠、钾、钙、镁和铵的至少一种阳离子的水溶液中。这样一些阴离子的优选的浓度范围为每升含0.01至2400毫摩尔。
生理上可接受的无机阴离子，除碳酸氢根外，还可提出的有氯化物、磷酸根及硫酸根等，如需要时可分别给予大致相似于相应生理水平的量。某溶液中所有阳离子的总毫当量数与本发明之实践中所用特定的有机阴离子（L-乳酸根、丙酮酸根、d-β羟丁酸根和乙酰乙酸根）的总毫当量数的差值部分，可由其它生理上可接受的阴离子提供。
将所用的各种有机代谢物阴离子维持在接近生理的水平上，可认为是对生理上有利的並且是本发明的实践中所一般优选的。另外，当在给定的溶液中使用单羧酸代谢阴离子的混合物时，便没有必要使用氧化还原偶联的阴离子对，这是因为这样使用这些限定的单羧酸代谢物阴离子不会产生现有技术中使用d，L-乳酸盐或乙酸盐所引起的毒性作用。再者，在须用大量流体並且不期望给予热量时，如在进行腹膜透析的情况下，显然期望将这样的阴离子代谢物与碳酸氢根阴离子联合使用。
同现有技术中所用的含d，L-乳酸盐及乙酸盐的溶液一样，这样的溶液另外还可含有至少一种溶解于其中的、有渗透活性的、实质上非离子的物质。这类适用的非离子物质包括葡萄糖（属优选的一种）、果糖、甘油、山梨糖醇等。这样的溶液最好有范围为大约240至2400毫渗透压摩/升（mosmoles/L）的同渗容摩（Osmolarity）。
另外，含有离子型营养素如L-氨基酸的配方，可因加入至少一种本文所指出的代谢物单羧酸而获益。例如，可用这样的阴离子取代存在于目前商品氨基酸配制品中的乙酸（其可导致代谢性骨病）（参见我的待批美国专利申请810916号〔申请日为1985年12月18日〕及于同日申请的其后续申请，这些均被列为本申请的参考文献）。
用于本发明之实践的原溶液的PH可在大约PH5～9之间，但用于人体治疗时最好是PH7.4。
为此，也如上面所指出的，这样的溶液可另外含有碳酸氢根阴离子。可将这种原溶液的PH调到预期的PH值，如可以足以调到预期PH值的量向其中加入至少一种选自L-乳酸、d-β羟丁酸、乙酰乙酸和丙酮酸的酸，以使之达到优选的约6-8.4的PH值范围。例如，当将一种酸如L-乳酸、丙酮酸、d-β羟丁酸或乙酰乙酸的阴离子加到含碳酸氢盐的原溶液中时，该用于人体血透析等治疗目的的溶液的预期PH，可按下述公式求出：
pH=PHa1- Log (〔HCO3 -〕)/(2(〔HCO3 -〕-〔HA〕)) - 1/2
其中：
HA是羧酸的浓度（摩尔/升）;
PKa＝6.10（38℃）（见Hastings，AB.等，J.Biol.Chem.，79：183-192，1928）。
这类溶液的优选应用液中，如可含大约28～40ml/L的HCO- 3，且一般可加入大约2～9mM/L的L-乳酸、丙酮酸、d-β羟丁酸和/或乙酰乙酸。因现有的含乙酸盐或d，L-乳酸盐的溶液具有因所用酸造成的毒性，故本发明的溶液更适用于作腹腔或血透析。
另外，这种溶液中可任意选择地溶入二氧化碳，如可按我的前述美国专利申请748232号中所提到浓度范围溶入。
只有当L-乳酸根与丙酮酸根阴离子以大约20∶1至1∶1的毫当量比例，和/或d-β羟丁酸根与乙酰乙酸根阴离子以大约6∶1至0.5∶1的毫当量比例混合存在于原溶液中，而且只有当这种的原溶液中也存在有钠阳离子和氯阴离子，且其后N+ a阳离子对Cl-阴离子的毫当量比例总是低于1.24或高于1.6时，才能达到实施本发明的目的。据此，为实施本发明的方法，在任何给定的原溶液中並不需要加有氧化还原活性的、接近平衡的羧酸偶联对，即每一种成分可单独地使用。同时在实际中亦无须使用限定得很窄的Na+：Cl-毫当量比例范围（当这两种无机离子同时存在时）。
为此，如本文中所说明的，可通过在原溶液中加入任何一种或多种本文所述的不同阴离子来完成本发明的治疗目的（包括纠正酸中毒、透析和/或体液治疗，以及补充电解质或营养素等），原溶液中阳离子是选自于氢、钠、钾、钙、镁及铵等。
然而在实施本发明时，最好只有一种单阴离子渗透性代谢物（L-乳酸盐、丙酮酸盐、d-β羟丁酸盐和乙酰乙酸盐）在任何时候都存在于溶液中。这样，即可通过使用L-乳酸盐而不是目前使用的d，L-乳酸盐来改良现有的胃肠道外灌输液，例如在流动的胃肠道外透析液中加L-乳酸盐。将L-乳酸盐与其它无机阴离子配合使用（但没有不稳定的酮酸丙酮酸盐），可使流体具有如目前所用之d，L-乳酸盐一样长的化学稳定性，同时又可避免因含有非天然的d型异构体所造成的毒性作用。据此，例如有一类溶液，其特征上具有长的储存寿命和稳定性，作为阴离子其中只含有L-乳酸根阴离子和/或d-β羟丁酸根阴离子，这里为方便起见将其定为Ⅰ类。这一类溶液特别适用作期望长期储存的流体。另有一类溶液，其中作为阴离子只含有丙酮酸根阴离子和/或乙酰乙酸根阴离子並为方便起见定为Ⅱ类。再一类溶液是其中作为阴离子只含有L-乳酸根阴离子和丙酮酸根阴离子的混合物，或者只含有d-β羟丁酸根阴离子与乙酰乙酸根阴离子的混合物，其在期望作氧化还原控制时更为适用，这里为方便起见将其为Ⅲ类。表1列表说明了上面列举各类溶液的组分及其浓度范围。
表1
浓度范围（mM/L）
项目    组分    Ⅰ类    Ⅱ类    Ⅲ类
1    L-乳酸根或β羟丁酸根    0.01-2400
丙酮酸根或乙    0.01-2400
酰乙酸根
L-乳酸根加丙酮酸根
3    和/或d-β羟丁酸根    0.01-2400
加乙酰乙酸根
（阳离子） 10-5-10-910-5-10-910-5-10-9
（氢）    0-2400    0-2400    0-2400
钠    0-2400    0-2400    0-2400
4
钾    0-1200    0-1200    0-1200
钙    0-1200    0-1200    0-1200
镁    0-1200    0-1200    0-1200
铵    0-10    0-10    0-10
表2表述了分别适于三个主要应用领域的四类生理渗透性单阴离子代谢物溶液。表Ⅱ的A型溶液以前用的是d，L-乳酸盐，现经如此改良了的溶液适用于治疗某些代谢性酸中毒。作口服或胃肠道外使用，可用于纠正或治疗酸中毒或腹泻时的严重体液丢失，溶液的毫同渗容摩（milliosmolarity）可以很宽，从大约240毫渗透压摩/升到4800毫渗透压摩/升。现有技术中的高渗氯化钠溶液或高渗林格氏乳酸盐溶液已被广泛用于纠正酸中毒;这些溶液可被重新配制成本发明的A型溶液。表Ⅱ中的B型溶液适用于纠正脱水，补充电解质和/或营养素。表Ⅱ中的C型溶液适于用作腹膜透析和血透析液。D型溶液在用途上与C型溶液相似，但这样的溶液包含有氢形式的渗透性单阴离子代谢物，该溶液含有碳酸氢盐，从而可在避免因使用高浓度乙酸盐或d，L-乳酸盐造成的毒性作用的前提下使溶液达到预期的PH。这些D类溶液在期望避免使用高浓度单羧酸的情况下特别适用。由于使用正常代谢物，这些新的流体改善了现有技术中的相应流体，如林格氏乳酸盐溶液及血透析液等。这些流体亦可以适当剂量用于口服摄入，（例如在不能对病人进行密切监测的治疗条件下）。
例如，可用改良的L-乳酸钠溶液或表Ⅱ中所述的其它A型溶液治疗或纠正代谢性酸中毒。为治疗酸中毒，最好是在初始的胃肠道外给药后续以口服给药。
又如，可使用本发明改良的L-乳酸化的林格氏型溶液（B型）对患有体液、电解质和/或营养耗竭的病人进行胃肠道外体液治疗。这样的体液可含有或不含有非离子溶解的营养素，通常是葡萄糖，其浓度为0～280mM/L。
再一个例子是，用本发明的改良的透析溶液（C型）对病人作透析体液治疗。可使用现有技术中已知的作血和腹腔透析的常规技术，並可利用这种类型的经改良的溶液。使病人的血液由透析膜的一个面上通过，而透析液则由该膜的反面上通过，这样，病人的肾功能至少部分地被透析装置所替代。
作血透析时最好使用含大约20～50mM/L碳酸氢根阴离子的D型透析溶液，这种溶液还含有足够份额的至少一种所说的L-乳酸盐、丙酮酸盐、d-β羟丁酸盐和/或乙酰乙酸盐阴离子，这些阴离子分别是向所说的溶液内加入总量足以使PH达到5.5至8.2的至少一种L-乳酸、丙酮酸、d-β羟丁酸和/或乙酰乙酸得来的，这样的溶液还具有大约250-310mosmoles/L的毫同渗容摩。
相似地，当进行腹膜透析时可使用含碳酸氢盐的D型溶液，並可加入上述的羧酸代谢物（视情况而定），但其量应足以使PH保持在大约5.5至7.5的范围内。向该溶液内再溶入足够的非离子营养素以使其毫同渗容摩达到280～550mOs/L。
D型溶液也适于胃肠道外给药，为此目的，D型溶液的适宜组分应相似于上面指出的用于腹膜透析的溶液。
本文所用的符号mM和mM/L是每升毫摩尔数的缩写形式。
表Ⅱ
优选的溶液（新的）
组分 A型（1）B型（2）C型（3）D型（4）
阳离子
Na+0-2400 130-160 130-145 130-145
K+0-60 2-10 0-4 0-4
Ca2+0-4 0.5-2.5 0.5-2.0 0-2
Mg2+0-3 0-1.5 0-1.0 0-1
阴离子
Cl-0-2000 90-115 90-120 95-110
HCo- 30-2000 0 0-40 20-55
Pi -1.80-50.0 0 0
SO2- 40-1.2 0
d-乳酸根-0 0 0
乙酸根-0 0 0
L-乳酸根-0-2400 0-55 0-55 0-20
丙酮酸根-0-2400 0-55 0-55 0-20
d-β羟丁酸根-0-2400 0-55 0-55 0-20
乙酰乙酸根-0-2400 0-55 0-55 0-20
非离子
葡萄糖    0-278    0-280    0-240    0-240
PH    5-8.2    6.0-7.5    5-8.2    5.5-8.2
表Ⅱ注释：
（1）存在于任何给定溶液中的L-乳酸根、丙酮酸根、d-β羟丁酸根和/或乙酰乙酸根阴离子的总量为大约0.1至2400mM，同时其中指出的阳离子总数为可使溶液达到电中性。但在应用中大多数溶液的优选浓度为140-160mM总阳离子和相应地140-160mM总阴离子。
（2）存在于任何给定溶液中的L-乳酸根、丙酮酸根、d-β羟丁酸根和/或乙酰乙酸根阴离子的总量为大约0.1至55mM，且其中所指出的各种阳离子的总数为可使溶液达到电中性。毫同渗容摩范围为270-450毫渗透压摩/升。
（3）存在于任何给定的溶液中的L-乳酸根、丙酮酸根、d-β羟丁酸根和/或乙酰乙酸根阴离子的总量为大约0.1至55mM，其中所有各种阳离子的总数足以使溶液呈电中性。这种的溶液最好还含有足够的已溶解于其中的非离子物质（如葡萄糖），以使溶液有大约250-600毫渗透压摩/升的生理毫同渗容摩。
（4）存在于任何给定溶液中的L-乳酸根、丙酮酸根、d-β羟丁酸根和/或乙酰乙酸根阴离子的总量为大约0.5至20mM，最好是1-10mM，同时存在的表中指出之阳离子的总数可使溶液达到电中性。用于血透析时，溶液的PH最好在5.5至8.2范围内。该溶液中溶解之非离子物质的量足以使溶液的毫同渗容摩达到280-540毫渗透压摩/升时，这样的溶液便可用于腹膜透析，同时其PH值为大约5.5至7.5。
下列实施例只是为了进一步阐明本发明，而不是限制本发明的范围。
实施例1-4
下列表Ⅲ列表显示了本发明的特殊溶液：
表Ⅲ
（数值单位为mM/L）
实验序号    组分    Ⅰ类    Ⅱ类    Ⅲ类
1.L-乳酸根（1）1000
Na+1000
2.丙酮酸根（2）1000
Na+1000
3. L-乳酸根（3）900
丙酮酸根    100
Na+1000
4.L-乳酸    5
表Ⅲ注释：
（1）用于治疗酸中毒（见Merck    Handbook，1866页，第12版）。
（2）用于治疗存在有〔NAD+〕/〔NADH〕降低的酸中毒（见美国专利申请748232号）。
（3）作为添加剂用于含碳酸氢盐的溶液中（见美国专利申请748232号）。
实施例5-12
下列表Ⅳ中显示用本发明的各种原溶液治疗各种生理失常的例子。
Figure 86108978_IMG2
表Ⅳ注释：
（1）Hartmann    AF.，Theory    and    Praetice    of    Parenteral    fluid    administration，JAMA1934;103：1349-1354。
（2）Dianeal是Travenol实验室（Deerfild    Ⅲinois）的商标
（3）Facts    and    Comparisons，St.Louis：JBLippincott，1981.10-1983.8：35d-53。
（4）Essellier    AF.，Jeanneret    P.，Agueous    Solutions-Parenteral    infusion    therapy.Documenta    Geigy第6版，Mancherster：Geigy，1962：324-334
（5）心脏（如冠状血管）复苏灌注期间，其旁路血流是很急的並可能因过量钙负荷而导致永久性心脏损伤。这些情况下可优选丙酮酸盐基质，以获得优于使用葡萄糖加L-乳酸盐或单用葡萄糖时的心脏工作的最大效率（参见Kobayshi    K，Neely    JR.，The    Control    of    maximum    rates    of    glycolysis    in    rat    Cardiac    muscle.Circ.Res.1979，44：166-175）
（6）Essellier    AF，Jeam    eret    P.，Agueous    Solutions-Pareuteral    infusion    therapy.Documenta    Geigy第6版，Manchester：Geigy，1262：332-333
（7）Darrow    &    Pratt，JAMA    1951;147：24-ff。
（8）Martin等，JAMA    1951，147：24-ff.
（9）见表Ⅺ，Prior    Art    Hemodialysis    Fluids，WO    86/00227
（10）Blood    acetate    levels    avove    the    physiological    level    of    0.2mM    are    associated    with    metabolic    bone    disease，Veech    RL.，Am.J.Clin.Nutr.，44：544，1986.
（11）Fox    CL.，JAMA，1952;148：827-833。
应明确指出的是，上述这些特征和实施方案並不是限定本发明。在不违背本发明之实质的前提下，亦可通过其它方式和途径完成本发明。

Claims (31)

1、一种对人体进行体液治疗的方法，其包括将至少含一种阴离子的水溶液引入人体内，所说的阴离子选自于L-乳酸根、丙酮酸根、d-β羟丁酸根、乙酰乙酸根及其混合物，所说的阴离子在所说的溶液中的总浓度为大约每升含0.01至2400毫摩尔。
2、根据权利要求1的方法，其中所说的引入是经胃肠道外完成的。
3、根据权利要求1的方法，其中所说的阴离子的所说的总浓度为大约每升含1至1000毫摩尔。
4、根据权利要求1的方法，其中存在于所说的溶液中的所说的阴离子包括L-乳酸根阴离子。
5、根据权利要求1的方法，其中存在于所说的溶液中的所说的阴离子包括丙酮酸根阴离子。
6、根据权利要求1的方法，其中存在于所说的溶液中的所说的阴离子包括d-β羟丁酸根。
7、根据权利要求1的方法，其中存在于所说的溶液中的所说的阴离子包括乙酰乙酸根。
8、根据权利要求1的方法，其中存在于所说的溶液中的所说的阴离子包括L-乳酸根与丙酮酸根阴离子的混合物。
9、根据权利要求1的方法，其中存在于所说的溶液中的所说的阴离子包括d-β羟丁酸根与乙酰乙酸根阴离子的混合物。
10、根据权利要求1的方法，其中存在于所说的溶液中的所说的阴离子包括L-乳酸根、丙酮酸根、d-β羟丁酸根与乙酰乙酸根阴离子的混合物。
11、根据权利要求1的方法，其中所说的溶液含有至少一种选自钠、钾、钙、镁、铵及其混合物的阳离子，在所说的溶液中这些阳离子的总毫当量数等于所说的阴离子的总毫当量数。
12、根据权利要求1的方法，其中存在于所说的溶液中的阳离子包括钠。
13、根据权利要求1的方法，其中所说的溶液中至少含有下列混合物之一种：
（a）其毫当量比例为大约20∶1至1∶1的L-乳酸根和丙酮酸根阴离子;
（b）其毫当量比例为大约6∶1至0.5∶1的d-β羟丁酸和乙酰乙酸根阴离子，
此外还含有钠阳离子和氯阴离子，且钠对氯的毫当量比例小于1.24或大于1.6。
14、根据权利要求1的方法，其中所说的引入是借助冲洗法完成的。
15、根据权利要求1的方法，其中所说的引入是通过血透析完成的。
16、根据权利要求1的方法，其中所说的引入是通过腹膜透析完成的。
17、根据权利要求1的方法，其中所说的引入是经口服摄入完成的。
18、根据权利要求1的方法，其中所说的溶液另外还含有碳酸氢根阴离子，且通过以足够的量向溶液内加入选自L-乳酸、d-β羟丁酸、乙酰乙酸和丙酮酸的至少一种酸的氢形式将所说的溶液调到约PH6至8.4的预期PH值。
19、一种经改良的治疗人体代谢性酸中毒的方法，其包括向所说的人体内引入含水溶液，所说的水溶液中已溶了各有所指明之量的下列组分：
组分  含量（mM）
阳离子 N+0-2400
K+0-60
Ca2+0-4
Mg2+0-3
阴离子 L-乳酸根-0-2400
丙酮酸根-0-2400
d-β羟丁酸根-0-2400
乙酰乙酸根-0-2400
条件是存在于任何给定溶液中的L-乳酸根、丙酮酸根、d-β羟丁酸根和/或乙酰乙酸根阴离子的总量为大约0.1至2400mM，同时其中所说的阳离子的总量足以使该溶液达到电中性，且所说的溶液的PH范围为大约5至8.2。
20、一种用于治疗人体代谢性酸中毒的体液组合物，其含有水並在其中溶有下示不同含量的组分：
组分  含量（mM）
阳离子 Na+0-2400
K+0-60
Ca2+0-4
Mg2+0-3
阴离子 L-乳酸根-0-2400
（续）  丙酮酸根  0-2400
d-β羟丁酸根  0-2400
乙酰乙酸根  0-2400
条件是存在于任何给定溶液中的L-乳酸根、丙酮酸根、d-β羟丁酸根和/或乙酰乙酸根阴离子的总量为大约0.1至2400mM，同时其中所说的阳离子的总量为足以使之达到电中性，此外所说的溶液的PH范围为大约5至8.2。
21、一种为患有体液、电解质和营养耗竭的人解除脱水並更新电解质和营养的改良方法，其包括向所说的人体内引入一种含有水並在其中以所示各不同的量溶入了下列组分的溶液：
组分  含量（mM）
阳离子 Na+130-160
K+2-10
Ca2+0.5-2.5
Mg2+0-1.5
阴离子 Cl-90-115
L-乳酸根-0-55
丙酮酸根  0-55
d-β羟丁酸根  0-55
乙酰乙酸根  0-50
条件是在任何给定的溶液中，L-乳酸根、丙酮酸根、d-β羟丁酸根和/或乙酰乙酸根阴离子的总量为大约0.1至55mM，同时在任何给定的溶液内的所说的阳离子的总量为足以使溶液达到电中性，另外的条件是所说的溶液之PH范围为6.0至7.5。
22、一种用于纠正脱水和补充电解质及营养的含水溶液，其中溶解了有各自不同量的下列之组分：
组分  含量（mM）
阳离子 Na+130-160
K+2-10
Ca2+0.5-2.5
Mg2+0-1.5
阴离子 Cl-90-115
L-乳酸根-0-55
丙酮酸根  0-55
d-β羟丁酸根  0-55
乙酰乙酸根  0-55
条件是存在于任何给定之溶液内的L-乳酸根、丙酮酸根、d-β羟丁酸根和/或乙酰乙酸根阴离子的总量为大约0.1至55mM，同时在任何给定之所述溶液中的所说的阳离子的总量为足以使溶液达到电中性，且另外须使溶液的PH范围在大约6.0至7.5之间。
23、一种经透析以至少部分地替代病人之肾功能的改良方法，该透析法是使所说的病人的血液通过半透膜的一个面，而使透析液接触到半透膜的相反面，其所作改良包括使用含有水並在其中以所指明的量溶入了下列组分的水溶液作所说的透析液：
组分  含量（mM）
阳离子 Na+130-145
K+0-4
Ca2+0.5-2.0
（续） Mg2+0-1.0
阴离子 Cl-90-120
L-乳酸根-0-55
丙酮酸根  0-55
d-β羟丁酸根  0-55
乙酰乙酸根  0-50
条件是存在于任何此给定溶液内的L-乳酸根、丙酮酸根、d-β羟丁酸根和/或乙酰乙酸根之总量为大约0.1至55mM，同时存在于其中的所述阳离子的总数为足以使该溶液达到电中性，另外要求所说的溶液之PH范围为5到8.2，还要求所说的溶液的毫同渗容摩为大约250至600毫渗透压摩/升。
24、一种用于透析治疗的含水溶液，其中溶有各指定量的下列组分：
组分  含量（mM）
阳离子 Na+130-145
K+0-4
Ca2+0.5-2.0
Mg2+0-1.0
阴离子 Cl-90-120
L-乳酸根-0-55
丙酮酸根  0-55
d-β羟丁酸根  0-55
乙酰乙酸根  0-55
条件是存在于任何给定溶液中的L-乳酸根、丙酮酸根、d-β羟丁酸根和/或乙酰乙酸根的总量为大约0.1至55mM，同时某中存在的所示阳离子的总数为足以使该溶液达到电中性，另外要求所说的PH范围在大约5-8.2之间。
25、根据权利要求23的方法，其中所说的方法包括血透析，所说的溶液另外含有20至55mM的碳酸氢根阴离子，且所说的溶液还含有足够份量的至少一种所说的L-乳酸根、丙酮酸根、d-β羟丁酸根和/或乙酰乙酸根阴离子，这些阴离子至少一部分是通过向所说的溶液内分别加入L-乳酸、丙酮酸、d-β羟丁酸和/或乙酰乙酸中的至少一种而衍生得到的，所加入之酸的量应足以使溶液的PH达到大约5至8.2，而且所说的溶液也含有足够的溶于其中的非离子营养素，以使溶液具有大约260至540毫渗透压摩/升的毫同渗容摩。
26、根据权利要求24的溶液，其中所说的溶液另外含有20至50mM的碳酸氢根阴离子，且其中所说的溶液还含有足够份量的所说L-乳酸根、丙酮酸根、d-β羟丁酸根和/或乙酰乙酸根中的至少一种阴离子，这些阴离子至少一部分是通过向所说的溶液内分别加入L-乳酸、丙酮酸、d-β羟丁酸和/或乙酰乙酸中的至少一种酸而衍生得到的，所加酸的总量应足以使溶液的PH达到大约5～8.2，而且所说的溶液也含有足够量的非离子营养素，足以使溶液的毫同渗容摩达到250至550毫渗透压摩/升。
27、根据权利要求23的方法，其中所说的方法包括腹膜透析，且其中是将所说的体液灌注到所说病人的腹膜腔内並使之在其中保留大约1/2至4小时，之后排出;其中所说的溶液另外含有大约20至55mM/L的碳酸氢根阴离子，且其中所说的溶液也含有足够份量的至少一种所说的L-乳酸根、丙酮酸根、d-β羟丁酸根和/或乙酰乙酸根阴离子，这些阴离子可经向所说的溶液内分别加入至少一种乳酸、丙酮酸、d-β羟丁酸和/或乙酰乙酸而得到，所加酸的量应足以使溶液的PH达到5.5-7.5，而且所说的溶液中也含有足够量的非离子营养素，足以使溶液的毫同渗容摩达到约260至550毫渗透压摩/升。
28、根据权利要求24的溶液，其中所说的溶液另外含有约20至55mM的碳酸氢根阴离子，且其中所说的溶液还含有足够份量的至少一种所说的L-乳酸根、丙酮酸根、d-β羟丁酸根和/或乙酰乙酸根阴离子，这些阴离子至少一部分是通过向所说的溶液内分别加入至少一种L-乳酸、丙酮酸、d-β羟丁酸和/或乙酰乙酸而衍生得到的，其所加酸的总量应使溶液的PH达到5.5至7.5，並且所说的溶液中也含有足够量的非离子营养素，足以使溶液的毫同渗容摩达到约260～550毫渗透压摩/升。
29、根据权利要求21的方法，其中所说的引入是经胃肠道外途径完成的，所说的溶液另外含有20至55mM的碳酸氢根阴离子，且其中所说的溶液也含有足够份量的至少一种L-乳酸根、丙酮酸根、d-β羟丁酸根和/或乙酰乙酸根阴离子，这些阴离子是以足可使溶液PH达到5.5至7.5的总量向某中分别加入至少一种L-乳酸、丙酮酸、d-β羟丁酸和/或乙酰乙酸而衍生得到的，並且所说的溶液中尚含有足够量的非离子营养物，其足以使溶液的毫同渗容摩达到约260～550毫渗透压摩/升。
30、根据权利要求1的方法，其中所说的溶液还含有至少一种L-氨基酸。
31、根据权利要求1的方法，其中所说的溶液之毫同渗容摩为大约240至2400毫渗透压摩/升。
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