CN112341446A - 一种免疫调节剂 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种免疫调节剂，具体涉及一类抑制IL‑17A的化合物及其作为免疫调节剂在制备药物中的用途。本发明公开了式I所示的化合物、或其立体异构体在制备抑制IL‑17A类药物中的用途，为临床上筛选和/或制备与IL‑17A活性相关的疾病的药物提供了一种新的选择。

Description

一种免疫调节剂
技术领域
本发明涉及一种免疫调节剂及其在制备药物中的用途。
背景技术
IL-17(白细胞介素-17)是促炎性细胞因子，在诱导其他炎性细胞因子、趋化因子和粘附因子中发挥作用。IL-17家族由参与急性和慢性炎症反应的细胞因子组成，包括IL-17A(CTLA-8)、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E(IL-25)和IL-17F。IL-17A由TH17细胞表达，其参与炎症和自身免疫性疾病的病理发生。人类IL-17A是分子量约为17000道尔顿的糖蛋白。IL-17A通过IL-17受体复合物(IL-17RA和IL-17RC)将信号传送至细胞内(Wright,etal.Journal of immunology,2008,181:2799-2805)。IL-17A的主要功能是通过促炎和嗜中性粒细胞迁移细胞因子和趋化因子(包括IL-6，G-CSF，TNF-α，IL-1，CXCL1，CCL2，CXCL2)的上调来协调局部组织炎症，以及基质金属蛋白酶来允许活化的T细胞穿透细胞外基质。有研究表明IL-17A在严重哮喘和慢性阻塞性肺疾病(COPD)中发挥重要作用，那些患者通常对目前可用的药物无响应或响应不良(Al-Ramli et al.J Allergy Clin Immunol,2009,123:1185-1187)。IL-17A水平上调涉及许多疾病，包括类风湿性关节炎(RA)、骨侵蚀、腹膜内脓肿、炎性肠病、同种异体移植物排斥反应、牛皮癣、动脉粥样硬化、哮喘和多发性硬化症(Gaffen,SL et al.Arthritis Research&Therapy,2004,6:240-247)。
靶向IL-17A与IL-17RA的结合是治疗IL-17A介导的自身免疫性炎性疾病的有效策略。通过IL-17A中和抗体治疗动物在自身免疫性脑脊髓炎中降低疾病发病率和严重性(Komiyama Y et al.J.Immunol.,2006,177:566-573)。已有IL-17A抗体的临床试验在IL-7A介导的炎性疾病(包括哮喘、牛皮癣、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎和多发性硬化症)上显示出良好的结果。IL-17A抗体(Novartis的Cosentyx/secukinumab)在2015年1月已被FDA批准用于牛皮癣的治疗。
尽管存在多种IL-17A抗体，但很少有对具有口服生物利用度的IL-17的小分子特异性抑制剂进行研究。鉴于产生抗体的成本考虑和给药途径的限制，开发IL-17A小分子抑制剂药物具有良好的研发前景。
发明内容
本发明提供了式I所示的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002623402950000021
其中，
R1选自氢、-C1～10烷基、-C0～4亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～4亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～4亚烷基-(5～10元芳环)、-C0～4亚烷基-(5～10元芳杂环)、-NR11R12、-OR11；其中环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个独立的R13取代；
R11、R12分别独立选自氢、-C1～6烷基、-C0～4亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～4亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～4亚烷基-(5～10元芳环)、-C0～4亚烷基-(5～10元芳杂环)；其中环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个独立的R13取代；
每个R13独立选自卤素、氰基、羰基、硝基、-C1～10烷基、卤素取代的-C1～10烷基、-OH、-O(C1～10烷基)、-NH2、-NH(C1～10烷基)、-N(C1～10烷基)(C1～10烷基)；
R2选自氢、-C1～10烷基、-C0～4亚烷基-(3～10元环烷基)；
R3、R4分别独立选自氢、-C1～10烷基、卤素取代的-C1～10烷基、-C0～4亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～4亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-O(C1～10烷基)、-O(C0～4亚烷基)(3～10元环烷基)、-O(C0～4亚烷基)(3～10元杂环烷基)；其中烷基、环烷基、杂环烷基可进一步被一个、两个或三个R31取代；
或者R3、R4相连形成3～10元环烷基、3～10元杂环烷基；其中环烷基、杂环烷基可进一步被一个、两个或三个R31取代；
每个R31独立选自卤素、氰基、羰基、硝基、-C1～10烷基、卤素取代的-C1～10烷基、-OH、-O(C1～10烷基)、-O(C0～4亚烷基)(3～10元环烷基)、-O(C0～4亚烷基)(3～10元杂环烷基)；
A环选自3～10元环烷基、3～10元杂环烷基、5～10元芳环、5～10元芳杂环；其中环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个RA1取代；
每个RA1分别独立选自卤素、氰基、羰基、硝基、-C1～10烷基、卤素取代的-C1～10烷基、-C0～4亚烷基-ORA2、-C0～4亚烷基-OC(O)RA2、-C0～4亚烷基-C(O)RA2、-C0～4亚烷基-C(O)ORA2、-C0～4亚烷基-C(O)NRA2RA3、-C0～4亚烷基-NRA2RA3、-C0～4亚烷基-NRA2C(O)RA3、-C0～4亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～4亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～4亚烷基-(5～10元芳环)、-C0～4亚烷基-(5～10元芳杂环)；其中环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个RA4取代；
每个RA4分别独立选自卤素、氰基、羰基、硝基、-C1～10烷基、卤素取代的-C1～10烷基、-C0～4亚烷基-ORA2、-C0～4亚烷基-OC(O)RA2、-C0～4亚烷基-C(O)RA2、-C0～4亚烷基-C(O)ORA2、-C0～4亚烷基-C(O)NRA2RA3、-C0～4亚烷基-NRA2RA3、-C0～4亚烷基-NRA2C(O)RA3；
RA2、RA3分别独立选自氢、-C1～10烷基；
X1选自CRx1或N；
X2选自NRx2、O、S或-(CRx3＝CRx4)-；
Rx1、Rx3、Rx4分别独立选自氢、卤素、氰基、羰基、硝基、-C1～10烷基、卤素取代的-C1～10烷基、-OH、-O(C1～10烷基)；
Rx2选自氢、-C1～10烷基、-C(O)(C1～10烷基)；
B环选自3～10元杂环烷基；其中杂环烷基可进一步被一个、两个或三个RB1取代；
每个RB1独立选自卤素、氰基、羰基、硝基、-C1～10烷基、卤素取代的-C1～10烷基、-OH、-O(C1～10烷基)、-NH2、-NH(C1～10烷基)、-N(C1～10烷基)(C1～10烷基)；
L2选自-C0～4亚烷基-C(O)NRL21-、-C0～4亚烷基-NRL21C(O)-、-C0～4亚烷基-S(O)NRL21-、-C0～4亚烷基-S(O)2NRL21-、-C0～4亚烷基-NRL21S(O)-、-C0～4亚烷基-NRL21S(O)2-、-C0～4亚烷基-P(O)(OH)NRL21-、-C0～4亚烷基-NRL21P(O)(OH)-、-C0～4亚烷基-C(O)-、-C0～4亚烷基-NRL21-；
RL21选自氢、-C1～10烷基；
R选自-C0～4亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～4亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～4亚烷基-(5～10元芳环)、-C0～4亚烷基-(5～10元芳杂环)、-C0～4亚烷基-(5～12元螺环)、-C0～4亚烷基-(5～12元螺杂环)、-C0～4亚烷基-(5～12元桥环)、-C0～4亚烷基-(5～12元桥杂环)、
Figure BDA0002623402950000031
Figure BDA0002623402950000032
其中C环选自3～10元环烷基、3～10元杂环烷基、5～10元芳环、5～10元芳杂环；其中环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环、螺环、螺杂环、桥环、桥杂环可进一步被被一个、两个或三个Rd取代；
Ra、Ra’分别独立选自氢、-C1～10烷基、卤素取代的-C1～10烷基、-C0～4亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～4亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～4亚烷基-(5～12元螺环)、-C0～4亚烷基-(5～12元螺杂环)、-C0～4亚烷基-(5～12元桥环)、-C0～4亚烷基-(5～12元桥杂环)、-O(C1～10烷基)、-O(C0～4亚烷基)(3～10元环烷基)、-O(C0～4亚烷基)(3～10元杂环烷基)；其中烷基、环烷基、杂环烷基、螺环、螺杂环、桥环、桥杂环可进一步被一个、两个或三个Ra1取代；
每个Ra1独立选自卤素、氰基、羰基、硝基、-C1～10烷基、卤素取代的-C1～10烷基、-OH、-O(C1～10烷基)；
Rb、Rc分别独立选自氢、-C1～10烷基、卤素取代的-C1～10烷基、-C0～4亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～4亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～4亚烷基-(5～10元芳环)、-C0～4亚烷基-(5～10元芳杂环)、、-C0～4亚烷基-(5～12元螺环)、-C0～4亚烷基-(5～12元螺杂环)、-C0～4亚烷基-(5～12元桥环)、-C0～4亚烷基-(5～12元桥杂环)；其中烷基、环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环、螺环、螺杂环、桥环、桥杂环可进一步被一个、两个或三个Rb1取代；
或者Ra、Rb相连形成3～10元杂环烷基、5～10元芳杂环、5～12元螺杂环、5～12元桥杂环；其中杂环烷基、芳杂环、螺杂环、桥杂环可进一步被一个、两个或三个Rd取代；
每个Rb1独立选自卤素、氰基、羰基、硝基、-C1～10烷基、卤素取代的-C1～10烷基、-OH、-O(C1～10烷基)；
每个Rd独立选自卤素、氰基、羰基、硝基、-C1～10烷基、卤素取代的-C1～10烷基、-C0～4亚烷基-ORd1、-C0～4亚烷基-OC(O)Rd1、-C0～4亚烷基-C(O)Rd1、-C0～4亚烷基-C(O)ORd1、-C0～4亚烷基-C(O)NRd1Rd2、-C0～4亚烷基-NRd1Rd2、-C0～4亚烷基-NRd1C(O)Rd2；
Rd1、Rd2分别独立选自氢、-C1～10烷基、3～10元环烷基、3～10元杂环烷基。
进一步地，
R1选自氢、-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(3～6元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～6元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(5～6元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～6元芳杂环)、-NR11R12、-OR11；其中环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个独立的R13取代；
R11、R12分别独立选自氢、-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(3～6元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～6元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(5～6元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～6元芳杂环)；其中环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个独立的R13取代；
每个R13独立选自卤素、氰基、羰基、硝基、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-OH、-O(C1～6烷基)、-NH2、-NH(C1～6烷基)、-N(C1～6烷基)(C1～6烷基)；
R2选自氢、-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(3～6元环烷基)；
R3、R4分别独立选自氢、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(3～6元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～6元杂环烷基)、-O(C1～6烷基)、-O(C0～2亚烷基)(3～6元环烷基)、-O(C0～2亚烷基)(3～6元杂环烷基)；其中烷基、环烷基、杂环烷基可进一步被一个、两个或三个R31取代；
或者R3、R4相连形成3～6元环烷基、3～6元杂环烷基；其中环烷基、杂环烷基可进一步被一个、两个或三个R31取代；
每个R31独立选自卤素、氰基、羰基、硝基、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-OH、-O(C1～6烷基)、-O(C0～2亚烷基)(3～6元环烷基)、-O(C0～2亚烷基)(3～6元杂环烷基)；
A环选自5～6元芳环、5～6元芳杂环；其中芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个RA1取代；
每个RA1分别独立选自卤素、氰基、羰基、硝基、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-ORA2、-C0～2亚烷基-OC(O)RA2、-C0～2亚烷基-C(O)RA2、-C0～2亚烷基-C(O)ORA2、-C0～2亚烷基-C(O)NRA2RA3、-C0～2亚烷基-NRA2RA3、-C0～2亚烷基-NRA2C(O)RA3、-C0～2亚烷基-(3～6元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～6元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(5～6元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～6元芳杂环)；其中环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个RA4取代；
每个RA4分别独立选自卤素、氰基、羰基、硝基、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-ORA2、-C0～2亚烷基-OC(O)RA2、-C0～2亚烷基-C(O)RA2、-C0～2亚烷基-C(O)ORA2、-C0～2亚烷基-C(O)NRA2RA3、-C0～2亚烷基-NRA2RA3、-C0～2亚烷基-NRA2C(O)RA3；
RA2、RA3分别独立选自氢、-C1～6烷基；
X1选自CRx1或N；
X2选自NRx2、O、S或-(CRx3＝CRx4)-；
Rx1、Rx3、Rx4分别独立选自氢、卤素、氰基、羰基、硝基、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-OH、-O(C1～6烷基)；
Rx2选自氢、-C1～6烷基、-C(O)(C1～6烷基)；
B环选自3～6元杂环烷基；其中杂环烷基可进一步被一个、两个或三个RB1取代；
每个RB1独立选自卤素、氰基、羰基、硝基、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-OH、-O(C1～6烷基)、-NH2、-NH(C1～6烷基)、-N(C1～6烷基)(C1～6烷基)；
L2选自-C0～2亚烷基-C(O)NRL21-、-C0～2亚烷基-NRL21C(O)-、-C0～2亚烷基-C(O)-、-C0～2亚烷基-NRL21-；
RL21选自氢、-C1～6烷基；
R选自-C0～2亚烷基-(3～6元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～6元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(5～6元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～6元芳杂环)、-C0～2亚烷基-(6～11元螺环)、-C0～2亚烷基-(6～11元螺杂环)、-C0～2亚烷基-(5～10元桥环)、-C0～2亚烷基-(5～10元桥杂环)、
Figure BDA0002623402950000061
Figure BDA0002623402950000062
其中C环选自3～6元环烷基、3～6元杂环烷基、5～6元芳环、5～6元芳杂环；其中环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环、螺环、螺杂环、桥环、桥杂环可进一步被被一个、两个或三个Rd取代；
Ra、Ra’分别独立选自氢、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(3～6元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～6元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(6～11元螺环)、-C0～2亚烷基-(6～11元螺杂环)、-C0～2亚烷基-(5～10元桥环)、-C0～2亚烷基-(5～10元桥杂环)、-O(C1～6烷基)、-O(C0～2亚烷基)(3～6元环烷基)、-O(C0～2亚烷基)(3～6元杂环烷基)；其中烷基、环烷基、杂环烷基、螺环、螺杂环、桥环、桥杂环可进一步被一个、两个或三个Ra1取代；
或者Ra、Ra’相连形成3～6元环烷基、3～6元杂环烷基；其中环烷基、杂环烷基可进一步被一个、两个或三个Ra1取代；
每个Ra1独立选自卤素、氰基、羰基、硝基、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-OH、-O(C1～6烷基)；
Rb、Rc分别独立选自氢、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(3～6元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～6元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(5～6元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～6元芳杂环)、-C0～2亚烷基-(6～11元螺环)、-C0～2亚烷基-(6～11元螺杂环)、-C0～2亚烷基-(5～10元桥环)、-C0～2亚烷基-(5～10元桥杂环)；其中烷基、环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环、螺环、螺杂环、桥环、桥杂环可进一步被一个、两个或三个Rb1取代；
或者Ra、Rb相连形成3～10元杂环烷基、5～10元芳杂环、5～12元螺杂环、5～12元桥杂环；其中杂环烷基、芳杂环、螺杂环、桥杂环可进一步被一个、两个或三个Rd取代；每个Rb1独立选自卤素、氰基、羰基、硝基、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-OH、-O(C1～6烷基)；
每个Rd独立选自卤素、氰基、羰基、硝基、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-ORd1、-C0～2亚烷基-OC(O)Rd1、-C0～2亚烷基-C(O)Rd1、-C0～2亚烷基-C(O)ORd1、-C0～2亚烷基-C(O)NRd1Rd2、-C0～2亚烷基-NRd1Rd2、-C0～2亚烷基-NRd1C(O)Rd2；
Rd1、Rd2分别独立选自氢、-C1～6烷基、3～6元环烷基、3～6元杂环烷基。
进一步地，所述式I的化合物如式II所示：
Figure BDA0002623402950000071
其中，
R1选自氢、-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(3～6元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～6元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(5～6元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～6元芳杂环)、-NR11R12、-OR11；其中环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个独立的R13取代；
R11、R12分别独立选自氢、-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(3～6元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～6元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(5～6元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～6元芳杂环)；其中环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个独立的R13取代；
每个R13独立选自卤素、氰基、羰基、硝基、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-OH、-O(C1～6烷基)、-NH2、-NH(C1～6烷基)、-N(C1～6烷基)(C1～6烷基)；
R2选自氢、-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(3～6元环烷基)；
R3、R4分别独立选自氢、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(3～6元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～6元杂环烷基)、-O(C1～6烷基)、-O(C0～2亚烷基)(3～6元环烷基)、-O(C0～2亚烷基)(3～6元杂环烷基)；其中烷基、环烷基、杂环烷基可进一步被一个、两个或三个R31取代；
或者R3、R4相连形成3～6元环烷基、3～6元杂环烷基；其中环烷基、杂环烷基可进一步被一个、两个或三个R31取代；
每个R31独立选自卤素、氰基、羰基、硝基、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-OH、-O(C1～6烷基)、-O(C0～2亚烷基)(3～6元环烷基)、-O(C0～2亚烷基)(3～6元杂环烷基)；
A环选自3～6元环烷基、5～6元芳环、5～6元芳杂环；其中环烷基、芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个RA1取代；
每个RA1分别独立选自卤素、氰基、羰基、硝基、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-ORA2、-C0～2亚烷基-OC(O)RA2、-C0～2亚烷基-C(O)RA2、-C0～2亚烷基-C(O)ORA2、-C0～2亚烷基-C(O)NRA2RA3、-C0～2亚烷基-NRA2RA3、-C0～2亚烷基-NRA2C(O)RA3、-C0～2亚烷基-(3～6元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～6元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(5～6元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～6元芳杂环)；其中环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个RA4取代；
每个RA4分别独立选自卤素、氰基、羰基、硝基、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-ORA2、-C0～2亚烷基-OC(O)RA2、-C0～2亚烷基-C(O)RA2、-C0～2亚烷基-C(O)ORA2、-C0～2亚烷基-C(O)NRA2RA3、-C0～2亚烷基-NRA2RA3、-C0～2亚烷基-NRA2C(O)RA3；
RA2、RA3分别独立选自氢、-C1～6烷基；
B环选自3～6元杂环烷基；
Ra选自氢、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(3～6元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～6元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(6～11元螺环)、-C0～2亚烷基-(6～11元螺杂环)、-C0～2亚烷基-(5～10元桥环)、-C0～2亚烷基-(5～10元桥杂环)、-O(C1～6烷基)、-O(C0～2亚烷基)(3～6元环烷基)、-O(C0～2亚烷基)(3～6元杂环烷基)；其中烷基、环烷基、杂环烷基、螺环、螺杂环、桥环、桥杂环可进一步被一个、两个或三个Ra1取代；
每个Ra1独立选自卤素、氰基、羰基、硝基、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-OH、-O(C1～6烷基)；
Rb、Rc分别独立选自氢、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(3～6元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～6元杂环烷基)-C0～2亚烷基-(5～6元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～6元芳杂环)、-C0～2亚烷基-(6～11元螺环)、-C0～2亚烷基-(6～11元螺杂环)、-C0～2亚烷基-(5～10元桥环)、-C0～2亚烷基-(5～10元桥杂环)；其中烷基、环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环、螺环、螺杂环、桥环、桥杂环可进一步被一个、两个或三个Rb1取代；
或者Ra、Rb相连形成3～10元杂环烷基、5～10元芳杂环、5～12元螺杂环、5～12元桥杂环；其中杂环烷基、芳杂环、螺杂环、桥杂环可进一步被一个、两个或三个Rd取代；
每个Rb1独立选自卤素、氰基、羰基、硝基、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-OH、-O(C1～6烷基)。
在本发明的一些实施方案中，进一步地，
R1选自-C1～6烷基、3～6元环烷基、3～6元杂环烷基、5～6元芳环、5～6元芳杂环、-NR11R12、-OR11；其中环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个独立的R13取代；
R11、R12分别独立选自氢、-C1～6烷基、3～6元环烷基、3～6元杂环烷基；
每个R13独立选自卤素、氰基、羰基、硝基、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-OH、-O(C1～6烷基)、-NH2、-NH(C1～6烷基)、-N(C1～6烷基)(C1～6烷基)。
更进一步地，R1选自
Figure BDA0002623402950000091
-C1～3烷基、-NR11R12或-OR11；
R11、R12分别独立选自氢、-C1～2烷基、3元环烷基；
R13选自C1～2烷基。
在本发明的一些实施方案中，进一步地，
R3、R4分别独立选自氢、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、3～6元环烷基、3～6元杂环烷基、-O(C1～6烷基)、-O(3～6元环烷基)；其中烷基、环烷基、杂环烷基可进一步被一个、两个或三个R31取代；
每个R31独立选自卤素、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-OH、-O(C1～6烷基)、-O(3～6元环烷基)；
优选的，
R3、R4分别独立选自氢、-C1～3烷基、-O(C1烷基)、一个R31取代的-C3烷基，一个R31取代的3元环烷基；
R31选自-C1烷基、卤素；卤素优选的为F。
更进一步地，R3、R4至少有一个为氢。
在本发明的一些实施方案中，进一步地，
A环选自3～6元环烷基、5～6元芳环、5～6元芳杂环；其中环烷基、芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个RA1取代；
每个RA1分别独立选自卤素、氰基、羰基、硝基、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-ORA2、-OC(O)RA2、-C(O)RA2、-C(O)ORA2、-C(O)NRA2RA3、-NRA2RA3、-NRA2C(O)RA3、3～6元环烷基、3～6元杂环烷基、5～6元芳环、5～6元芳杂环；其中环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个RA4取代；
每个RA4分别独立选自卤素、氰基、羰基、硝基、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-ORA2、-OC(O)RA2、-C(O)RA2、-C(O)ORA2、-C(O)NRA2RA3、-NRA2RA3、-NRA2C(O)RA3；
RA2、RA3分别独立选自氢、-C1～6烷基；
优选的，
A环选自6元环烷基、一个或两个RA1取代的6元芳环；
每个RA1分别独立选自卤素；
卤素优选的为Cl、F。
在本发明的一些实施方案中，进一步地，B环为3～6元含氧杂环烷基。
更进一步地，L1选自亚甲基、亚乙基、亚正丙基、亚异丙基；B环为氧杂环丁烷、四氢吡喃环或四氢呋喃环。
在本发明的一些实施方案中，进一步地，
Ra选自氢、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、3～6元环烷基、3～6元杂环烷基、6～11元螺环、6～11元螺杂环、5～10元桥环、5～10元桥杂环、-O(C1～6烷基)、-O(3～6元环烷基)、-O(3～6元杂环烷基)；其中烷基、环烷基、杂环烷基、螺环、螺杂环、桥环、桥杂环可进一步被一个、两个或三个Ra1取代；
每个Ra1独立选自卤素、氰基、羰基、硝基、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-OH、-O(C1～6烷基)；
优选的，
Ra选自氢、-C3～4烷基、4-6元环烷基、5-6元氧杂环烷基、一个或两个Ra1取代的4-6元环烷基；
每个Ra1独立选自-C1烷基、卤素；
卤素优选的为F。
更进一步地，所述螺环为
Figure BDA0002623402950000101
所述桥环为
Figure BDA0002623402950000102
在本发明的一些实施方案中，进一步地，
Rb、Rc分别独立选自氢、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(3～6元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～6元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(6～11元螺杂环)；其中烷基、环烷基、杂环烷基、螺杂环可进一步被一个、两个或三个Rb1取代；
每个Rb1独立选自卤素、氰基、羰基、硝基、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-OH、-O(C1～6烷基)；
优选的，
Rb、Rc分别独立选自氢、-C1～2烷基、一个或两个Rb1取代的-C2烷基、-C0～1亚烷基-(3～4元环烷基)、一个Rb1取代的-C0～1亚烷基-(3元环烷基)；
Rb1选自-O(C1烷基)、羟基、卤素；
卤素优选的为F。
更进一步地，Rb、Rc至少有一个为氢。
更进一步地，Ra、Rb相连形成5～12元螺杂环，更进一步地，所述螺杂环为
Figure BDA0002623402950000111
更进一步地，所述式I的化合物如式III所示：
Figure BDA0002623402950000112
其中，R1选自
Figure BDA0002623402950000113
-C1～3烷基、-NR11R12或-OR11；
R11、R12分别独立选自氢、-C1～2烷基、3元环烷基；
R13选自C1～2烷基；
R3、R4分别独立选自氢、-C1～3烷基、-O(C1烷基)、一个R31取代的-C3烷基，一个R31取代的3元环烷基；
R31选自-C1烷基、卤素；
A环选自6元环烷基、一个或两个RA1取代的6元芳环；
每个RA1分别独立选自卤素；
卤素优选的为Cl、F；
Ra选自4元环烷基或一个甲基取代的4元环烷基；
Rd选自氢、-C1亚烷基-羟基或-C1亚烷基-氨基。
在本发明的一些具体实施方案中，式I所示的化合物具体为：
Figure BDA0002623402950000114
Figure BDA0002623402950000121
Figure BDA0002623402950000131
Figure BDA0002623402950000141
Figure BDA0002623402950000151
Figure BDA0002623402950000161
Figure BDA0002623402950000171
Figure BDA0002623402950000181
Figure BDA0002623402950000191
Figure BDA0002623402950000201
Figure BDA0002623402950000211
Figure BDA0002623402950000221
Figure BDA0002623402950000231
Figure BDA0002623402950000241
Figure BDA0002623402950000251
Figure BDA0002623402950000261
Figure BDA0002623402950000271
Figure BDA0002623402950000281
Figure BDA0002623402950000291
Figure BDA0002623402950000301
Figure BDA0002623402950000311
Figure BDA0002623402950000321
Figure BDA0002623402950000331
Figure BDA0002623402950000341
Figure BDA0002623402950000351
本发明还提供了前述化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐在制备治疗IL-17A介导的疾病的药物中的用途。
进一步地，所述IL-17A介导的疾病是与炎症、自身免疫性疾病、感染性疾病、癌症、癌前期综合征相关的疾病中的一种或几种。
本发明还提供了一种药物组合物，它是以前述化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，加上药学上可接受的辅料制备而成的制剂。
本发明还提供了前述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物在制备治疗IL-17A介导的疾病的药物中的用途。
本发明所定义的IL-17A介导的疾病是IL-17A在该疾病的病理发生中起重要作用的疾病。IL-17A的主要功能是协调局部组织炎症，从而在各种疾病中起作用。IL-17A介导的疾病包括炎症、自身免疫性疾病、感染性疾病、癌症、癌前期综合征相关的疾病中的一种或几种。。
“癌症”或“恶性肿瘤”是指以不受控制的细胞异常增殖为特征的多种疾病中的任何一种，受影响的细胞在局部或通过血流和淋巴系统扩散到其他部位的能力的身体(即转移)以及许多特征结构和/或分子特征中的任何一个。“癌细胞”是指经历多步骤肿瘤进展的早期，中期或晚期阶段的细胞。癌症包括肉瘤、乳腺癌、肺癌、脑癌、骨癌、肝癌、肾癌、结肠癌和前列腺癌。在一些实施方案中，式I的化合物用于治疗选自结肠癌、脑癌、乳腺癌、纤维肉瘤和鳞状细胞癌的癌症。在一些实施方案中，癌症选自黑素瘤、乳腺癌、结肠癌、肺癌和卵巢癌。在一些实施方案中，所治疗的癌症是转移性癌症。
自身免疫性疾病是由身体对体内正常存在的物质和组织的免疫反应引起的。自身免疫疾病的例子包括心肌炎、狼疮性肾炎、原发性胆汁性肝硬化、牛皮癣、1型糖尿病、格雷夫氏病、腹腔疾病、克罗恩病、自身免疫性中性白细胞减少症、幼年型关节炎、类风湿性关节炎、纤维肌痛、吉兰巴利综合征、多发性硬化症和自身免疫性视网膜病变。本发明的一些实施方案涉及治疗自身免疫疾病如牛皮癣或多发性硬化症。
炎症疾病包括以组织病理性炎症为特征的多种病症。炎性疾病的例子包括寻常性痤疮、哮喘、腹腔疾病、慢性前列腺炎、肾小球性肾炎、炎症性肠病、盆腔炎、再灌注损伤、类风湿性关节炎、结节病、血管炎、房尘螨引起的气道炎症和间质性膀胱炎。炎性疾病与自身免疫性疾病之间存在显著重叠。本发明的一些实施方案涉及炎性疾病哮喘的治疗。免疫系统通常涉及炎症性疾病，在过敏反应和一些肌病中都有表现，许多免疫系统疾病导致异常炎症。IL-17A介导的疾病也包括自身免疫性炎症性疾病。
本发明中提供的化合物和衍生物可以根据IUPAC(国际纯粹与应用化学联合会)或CAS(化学文摘服务社，Columbus，OH)命名系统命名。
关于本发明的使用术语的定义：除非另有说明，本文中基团或者术语提供的初始定义适用于整篇说明书的该基团或者术语；对于本文没有具体定义的术语，应该根据公开内容和上下文，给出本领域技术人员能够给予它们的含义。
“取代”是指分子中的氢原子被其它不同的原子或分子所替换。
碳氢基团中碳原子含量的最小值和最大值通过前缀表示，例如，前缀Ca～b烷基表明任何含“a”至“b”个碳原子的烷基。因此，例如，“C1～4烷基”是指包含1～4个碳原子的烷基。
“烷基”是指具有指定数目的成员原子的饱和烃链。例如，C1～C6烷基是指具有1至6个成员原子，例如1至4个成员原子的烷基基团。烷基基团可以是直链或支链的。代表性的支链烷基基团具有一个、两个或三个支链。烷基基团可任选地被一个或多个如本文所定义的取代基取代。烷基包括甲基、乙基、丙基(正丙基和异丙基)、丁基(正丁基、异丁基和叔丁基)、戊基(正戊基、异戊基和新戊基)和己基。烷基基团也可以是其他基团的一部分，所述其他基团为例如C1～C6烷氧基。
“环烷基”是指具有3至14个碳原子且没有环杂原子且具有单个环或多个环(包括稠合、桥连和螺环体系)的饱和或部分饱和的环状基团。对于具有不含环杂原子的芳族和非芳族环的多环体系，当连接点位于非芳族碳原子时，适用术语“环烷基”(例如5,6,7,8,-四氢化萘-5-基)。术语“环烷基”包括环烯基基团，诸如环己烯基。环烷基基团的实例包括例如，金刚烷基、环丙基、环丁基、环己基、环戊基、环辛基、环戊烯基和环己烯基。包括多双环烷基环体系的环烷基基团的实例是双环己基、双环戊基、双环辛基等。下面例举并命名两种此类双环烷基多环结构：
Figure BDA0002623402950000371
双环己基和
Figure BDA0002623402950000372
双环己基。“烯基”是指具有2至10个碳原子和在一些实施方案中2至6个碳原子或2至4个碳原子且具有至少1个乙烯基不饱和位点(>C＝C<)的直链或支链烃基基团。例如，(Ca-Cb)烯基是指具有a至b个碳原子的烯基基团并且意在包括例如乙烯基、丙烯基、异丙烯基、1,3-丁二烯基等。
“炔基”是指含有至少一个三键的直链一价烃基或支链一价烃基。术语“炔基”还意在包括具有一个三键和一个双键的那些烃基基团。例如，(C2-C6)炔基意在包括乙炔基、丙炔基等。
“卤素”为氟、氯、溴或碘。
“卤素烷基”指烷基中的氢原子可被一个或多个卤素原子取代。例如C1～4卤素烷基指氢原子被一个或多个卤素原子取代的包含1～4个碳原子的烷基。
“杂环”、“杂环烷基”指包含至少一个杂原子的饱和环或非芳香性的不饱和环；其中杂原子指氮原子、氧原子、硫原子；
“芳杂环”指包含至少一个杂原子的芳香性不饱和环；其中杂原子指氮原子、氧原子、硫原子；
“Ra、Rb相连形成杂环烷基、芳杂环、螺杂环或桥杂环”指当R结构式为
Figure BDA0002623402950000373
Figure BDA0002623402950000381
时，Ra和Rb中分别至少有一个原子通过化学键连接，使得R结构式中的“-C-C-N-”、“-C-C-O-”或“-C-C-N-S-”原子链作为环结构的一部分骨架与Ra和Rb共同构成杂环烷基、芳杂环、螺杂环或桥杂环。“立体异构体”包括对映异构体和非对映异构体；
术语“药学上可接受的”是指某载体、运载物、稀释剂、辅料，和/或所形成的盐通常在化学上或物理上与构成某药物剂型的其它成分相兼容，并在生理上与受体相兼容。
术语“盐”和“可药用的盐”是指上述化合物或其立体异构体，与无机和/或有机酸和碱形成的酸式和/或碱式盐，也包括两性离子盐(内盐)，还包括季铵盐，例如烷基铵盐。这些盐可以是在化合物的最后分离和纯化中直接得到。也可以是通过将上述化合物，或其立体异构体，与一定数量的酸或碱适当(例如等当量)进行混合而得到。这些盐可能在溶液中形成沉淀而以过滤方法收集，或在溶剂蒸发后回收而得到，或在水介质中反应后冷冻干燥制得。本发明中所述盐可以是化合物的盐酸盐、硫酸盐、枸橼酸盐、苯磺酸盐、氢溴酸盐、氢氟酸盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁二酸盐、草酸盐、苹果酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐或三氟乙酸盐。
在某些实施方式中，本发明的一种或多种化合物可以彼此联合使用。也可选择将本发明的化合物与任何其它的活性试剂结合使用，用于制备调控细胞功能或治疗疾病的药物或药物组合物。如果使用的是一组化合物，则可将这些化合物同时、分别或有序地对受试对象进行给药。
描述“a可进一步被b取代”是指化合物或基团可选自未被取代的a或被b取代的a。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)和质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用(Bruker AvanceIII 400和Bruker Avance 300)核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3),氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
LC-MS的测定使用岛津液质联用仪(Shimadzu LC-MS 2020(ESI))。HPLC的测定使用岛津高压液相色谱仪(Shimadzu LC-20A)。MPLC(中压制备色谱)使用Gilson GX-281反相制备色谱仪。薄层层析硅胶板用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。超临界流体色谱(SFC)
本发明的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买于安耐吉化学、成都科龙化工、韶远化学科技、百灵威科技等公司。
实施例中无特殊说明，反应在氮气氛围下进行。实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。实施例中无特殊说明，反应的温度为室温。实施例中无特殊说明，M是摩尔每升。室温为最适宜的反应温度，为20℃～30℃。
实施例1中间体手性异丙基氨基酸1-5a,1-5b的制备
Figure BDA0002623402950000391
步骤1中间体1-1的制备
Figure BDA0002623402950000392
向配备有机械搅拌和氮气保护的10L三口烧瓶中加入THF(3500mL)，依次加入邻氯苯甲醛(341g,2.43mol)和硝基乙酸乙酯(323g,2.43mol)，随后冰盐浴冷却至內温-10℃，机械搅拌下缓慢滴加TiCl4(920g,4.85mol)，滴加时控制內温不超过0℃，滴毕，维持0℃继续反应0.5h，随后逐滴加入N-甲基吗啉(981.51g,9.70mol)，滴加时控制內温不超过15℃，滴毕，允许升至室温并搅拌1h，最后加入饱和氯化铵500mL淬灭，乙酸乙酯(1000mL×3)萃取，经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯100:1)得中间体1-1(580g,2.27mol,93.52％产率)。
步骤2中间体1-2的制备
Figure BDA0002623402950000401
向配备有机械搅拌和氮气保护的10L三口烧瓶中加入1M的氯化锌四氢呋喃溶液(5.5mol，5.5L)，冰浴降温至0℃，缓慢滴加2M的异丙基氯化镁四氢呋喃溶液(5.5mol，2.75L)，控制内温低于5℃，滴毕，0-5℃继续反应30分钟。随后，缓慢滴加中间体1-1(702g,2.75mol)的无水THF(500mL)溶液，滴加时控制内温低于5℃，滴毕，0-5℃继续反应1小时。反应完毕，取500g氯化铵配置成饱和水溶液，缓慢加入上述反应液中淬灭反应，乙酸乙酯(5L×2)萃取，合并有机相并水洗，饱和氯化钠水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，粗品经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯50:1)，得到中间体1-2(377g,1.26mol,45.80％产率)。
步骤3中间体1-3的制备
Figure BDA0002623402950000402
向配备有机械搅拌的10L三口烧瓶加入中间体1-2(730g,2.44mol)和冰醋酸(6L)，冰浴降温至0℃，机械搅拌下分批加入锌粉(796.24g,12.18mol)，加入时控制內温低于60℃。加毕，继续搅拌反应1小时，反应完毕，抽滤，乙酸乙酯100mL淋洗滤饼，滤液减压浓缩除去冰醋酸，粗品经硅胶柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯50:1～10:1)得中间体1-3(对映异构体(2S,3S)和(2R,3R)构型混合物)，黄色粘稠状液体(280g,1.04mol,42.65％产率)，MSm/z:270(M+1)+。
步骤4中间体1-4的制备
Figure BDA0002623402950000403
向中间体1-3(60g,222.41mmol)的四氢呋喃(200mL)和水(100mL)的悬浊液中依次加入碳酸氢钠(37.37g,444.83mmol)和Boc-酸酐(53.34g,244.66mmol)，加毕，室温搅拌过夜。反应完毕，加水300mL，乙酸乙酯(300mL×2)萃取，合并有机相，饱和氯化钠水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，粗品经硅胶柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯100:1～50:1)，得到中间体1-4(39.4g,106.52mmol,47.89％产率)，MS m/z:270[M-99]+，314[M-55]+。
步骤5中间体1-5的制备
Figure BDA0002623402950000411
向中间体1-4(20.00g,54.07mmol)的甲醇(100mL)和水(10mL)的混悬液中加入NaOH(6.49g,162.21mmol)，升温至50℃反应3小时，反应完毕，将反应液浓缩，加水100mL，乙酸乙酯(100mL)萃取一次，水相降温至0～5℃，用1M的HCl调pH＝3-4，然后乙酸乙酯(100mL)萃取，有机相减压浓缩，得到中间体1-5的一对对映异构体形式(17.8g,52.07mmol,96.30％产率)，黄色油状物，该对映异构体经超临界流体色谱(SFC)手性拆分分离制备后分别得到单一手性异构体1-5a(2R,3R),1-5b(2S,3S)，分别6.5g，MS m/z:242[M-99]+，286[M-55]+。1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.41–7.35(m,1H),7.27–7.23(m,2H),7.21–7.15(m,1H),4.90–4.82(m,1H),4.82–4.74(m,1H),3.68–3.56(m,1H),2.19–2.03(m,1H),1.41(s,9H),1.17(d,J＝6.4Hz,3H),0.75(d,J＝6.7Hz,3H)。超临界流体色谱(SFC)手性拆分分离中，(2S,3S)构型的保留时间为2.59min，(2R,3R)构型的保留时间为3.06min(
Figure BDA0002623402950000412
AD-3 150*3mm,5um,等梯度5％乙醇1mL/min)。(2S,3S)构型的比旋光度为78.18°(25℃,0.089g/100ml于甲醇中,波长589nm)，(2R,3R)构型的比旋光度为-72.60°(25℃,0.098g/100ml于甲醇中,波长589nm)。
实施例2中间体氨基酸2-6的制备
Figure BDA0002623402950000421
步骤1中间体2-2的制备
Figure BDA0002623402950000422
参照实施例1中间体1-2的制备方法，由中间体1-1与异丙烯基溴化镁反应制备得到，收率37％，MS m/z:298(M+1)+。
步骤2中间体2-3的制备
Figure BDA0002623402950000423
参照实施例1中间体1-3的制备方法，由锌粉-醋酸体系还原硝基得到，收率85％，MS m/z:268(M+1)+。四个非对映异构体未拆分直接用于下一步。
步骤3中间体2-4的制备
Figure BDA0002623402950000424
参照实施例1中间体1-4的制备方法，由Boc酸酐保护氨基得到，MS m/z:368[M+1]+，312[M-55]+。
步骤4中间体2-5的制备
Figure BDA0002623402950000431
将九水合硝酸铁(439.29mg,1.09mmol)溶解于10ml水中，于0℃下超声脱气10min并氮气保护，随后依次加入10ml乙腈和selectflour(384.92mg,1.09mmol)，0℃下再分别将中间体2-4(100mg,271.84μmol)的10ml乙腈溶液和NaBH4(66.84mg,1.77mmol)加至反应液中，2min后，补加NaBH4(66.84mg,1.77mmol)，于0℃下继续搅拌30min，反应完毕，加1ml氨水淬灭反应，DCM萃取，有机相用硫酸钠干燥，减压浓缩旋干，粗品经硅胶柱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯梯度洗脱100:1～50:1)得中间体2-5，(84.2mg,217.6μmol,80.0％产率),MS m/z:388[M+1]+。
步骤5中间体2-6的制备
Figure BDA0002623402950000432
参照实施例1中间体1-5的制备方法，由氢氧化钠水解中间体2-5得到，MS m/z:360[M+1]+。
实施例3中间体手性环丙甲基氨基酸3-3a,3-3b的制备
Figure BDA0002623402950000433
步骤1中间体3-1的制备
Figure BDA0002623402950000434
实施例2的非对映异构体混合物中间体2-4(四个手性异构体的混合物)经硅胶柱层析分离纯化(石油醚/甲基叔丁基醚100:1)得中间体2-4的一对映异构体(2-4a与2-4b的对映体混合物，(2S,3S)和(2R,3R)构型混合物)，取该对映异构体(1.7g,4.62mmol)，氮气保护下，溶于20ml干燥的DCM中，冷却內温至-40℃，加入ZnEt2(1M的四氢呋喃溶液,27.73mL)，-30℃搅拌反应1小时后滴加二碘甲烷(9.90g,36.97mmol)，滴加时维持內温不高于-20℃，滴毕，允许内温缓慢升至室温并搅拌过夜，LC-MS显示有约30％的起始原料2-4的脱Boc后的副产物，加水5ml淬灭反应，有机相减压浓缩至干，得粗品1g，粗品此时为3-1的脱Boc形式和起始原料2-4的脱Boc后的混合物，将其混合物溶于10mL的THF中，依次加入TEA(897.78mg,8.87mmol,1.24mL)和(Boc)2O(1.16g,5.32mmol)，于室温搅拌过夜，减压浓缩至干，粗品经硅胶柱分离纯化(石油醚/甲基叔丁基醚100:3)得Boc保护的环丙甲基乙酯3-1粗品和前一步未反应完的中间体2-4的混合物0.5g，将该粗品溶于四氢呋喃(5mL)和乙腈(5mL)及5mL水的混合液中，加入二水合锇酸钾(44.3mg,0.12mmol)和N-甲基-N-氧化吗啉(111mg,0.96mmol)，通过双键双羟化除去未反应的2-4，室温搅拌过夜，LC-MS监测显示已无未反应的中间体2-4，减压浓缩除去大部分有机溶剂，乙酸乙酯15ml萃取，有机相浓缩，粗品经硅胶柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯20:1)得中间体3-1(0.5g,1.31mmol,28％产率)，MS m/z:382[M+1]+.
步骤2中间体3-2的制备
Figure BDA0002623402950000441
参照实施例1中间体1-5的制备方法，由氢氧化钠水解得到，MS m/z:298[M-55]+。
步骤3中间体3-3a,3-3b的制备
Figure BDA0002623402950000442
中间体3-2(一对映体混合物)经SFC手性柱拆分分离制备后可分别得到单一手性异构体3-3a(2R,3R),3-3b(2S,3S)。超临界流体色谱(SFC)手性拆分分离中，(2S,3S)构型的保留时间为5.904min，(2R,3R)构型的保留时间为3.306min(
Figure BDA0002623402950000443
AD-3150*3mm,5um,等梯度5％乙醇1mL/min)。(2S,3S)构型的的比旋光度为48.755°(25℃,0.1g/100ml于甲醇中,波长589nm)，(2R,3R)构型的的比旋光度为-40.695°(25℃,0.1g/100ml于甲醇中,波长589nm)。
实施例4中间体氨基酸4-5的制备
Figure BDA0002623402950000451
步骤1中间体4-1的制备
Figure BDA0002623402950000452
参照实施例1中间体1-1制备方法，由2-氯-6-氟-苯甲醛与硝基乙酸乙酯制备得到。
步骤2中间体4-2的制备
Figure BDA0002623402950000453
参照实施例1中间体1-2制备方法，由中间体4-1与异丙基氯化镁反应制备得到。
步骤3中间体4-3的制备
Figure BDA0002623402950000454
参照实施例1中间体1-3制备方法，由中间体4-2经硝基锌粉-醋酸体系还原制备得到，MS m/z:288[M+1]+。
步骤4中间体4-4的制备
Figure BDA0002623402950000461
参照实施例1中间体1-4制备方法，由中间体4-3上Boc保护得到，MS m/z:388[M+1]+，332[M-55]+。
步骤5中间体4-5的制备
Figure BDA0002623402950000462
参照实施例1中间体1-5制备方法，由中间体4-4经水解得到4-5，MS m/z:360[M+1]+。
实施例5中间体氨基酸5-5的制备
Figure BDA0002623402950000463
步骤1中间体5-1的制备
Figure BDA0002623402950000464
参照实施例1中间体1-1制备方法，由2-氯-3-氟-苯甲醛与硝基乙酸乙酯制备得到。
步骤2中间体5-2的制备
Figure BDA0002623402950000471
参照实施例1中间体1-2制备方法，由中间体5-1与异丙基氯化镁反应制备得到。
步骤3中间体5-3的制备
Figure BDA0002623402950000472
参照实施例1中间体1-3制备方法，由中间体5-2经硝基锌粉-醋酸体系还原制备得到，MS m/z:288[M+1]+。
步骤4中间体5-4的制备
Figure BDA0002623402950000473
参照实施例1中间体1-4制备方法，由中间体5-3上Boc保护得到，MS m/z:388[M+1]+，332[M-55]+。
步骤5中间体5-5的制备
Figure BDA0002623402950000474
参照实施例1中间体1-5制备方法，由中间体5-4经水解得到5-5，MS m/z:360[M+1]+。
实施例6中间体呋喃邻苯二胺6-6a,6-6b的制备
Figure BDA0002623402950000481
步骤1中间体6-1的制备
Figure BDA0002623402950000482
室温下，向对硝基苯乙酸(300g,1.66mol)的乙醇(1L)溶液中加入催化量的浓H2SO4(1.66mol,2mL)，升温至80℃并搅拌16小时，原料消失后，减压浓缩至干，溶于2L的乙酸乙酯，碳酸氢钠水溶液洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩即可得到中间体6-1(330g,1.58mol,95.25％产率),MS m/z:210[M+1]+.
步骤2中间体6-2的制备
Figure BDA0002623402950000483
氮气保护下，将中间体6-1对硝基苯乙酸乙酯(29.4g,140.54mmol)溶于干燥的1.2L的N,N-二甲基乙酰胺中，干冰-乙醇浴冷却至內温-40℃，加入碳酸铯(114.54g,351.34mmol)，-40℃搅拌15min，2-氯乙基氯甲基醚(19.94g,154.59mmol)缓慢滴加至反应液中，滴毕，允许反应恢复至室温，并搅拌过夜，待原料消失后，加入3L的冰水淬灭反应，乙酸乙酯(2L×2)萃取，有机相经饱和食盐水(2L×2)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，粗品经硅胶柱层析分离得到中间体6-2(6.5g,24.50mmol,17.44％产率)，MS m/z:266[M+1]+.
步骤3中间体6-3的制备
Figure BDA0002623402950000484
将中间体6-2(15g,56.55mmol)溶于EtOH(100mL)中，氮气置换后，加入10％Pd/C(3g)，常压氢气氛下搅拌反应过夜，原料消失后，经硅藻土抽滤，乙醇洗涤，滤液减压浓缩至干，得到中间体6-3(12.7g,53.98mmol,95.46％产率)，MS m/z:236[M+1]+，产物未经纯化直接用于下一步反应。
步骤4中间体6-4的制备
Figure BDA0002623402950000491
将中间体6-3(16g,68.00mmol)溶于醋酐(136mL)中，冷却至0℃，并搅拌15min，缓慢滴加HNO3(9.45g,102.01mmol,68％质量分数)，滴毕，反应继续搅拌30min，原料消失，将反应液倾入冰水中，乙酸乙酯(2×300mL)萃取，有机相经饱和碳酸钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干得到中间体6-4粗品(21g,65.15mmol,95.81％产率)，MS m/z:323[M+1]+，产物未经纯化直接用于下一步反应。
步骤5中间体6-5的制备
Figure BDA0002623402950000492
将中间体6-4(21g,65.15mmol)溶于150ml乙醇中，加入SOCl2(23.25g,195.46mmol,14.18mL)，加热至50℃搅拌1小时，LC-MS显示原料消失，反应液减压浓缩至干，加入CH2Cl2(150mL)和H2O(150mL)，用饱和NaHCO3调pH值～8，水相再经CH2Cl2(2×150mL)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，得到中间体6-5粗品(18g,64.22mmol,98.57％产率)，MS m/z:281[M+1]+，产物未经纯化直接用于下一步反应。步骤6中间体6-6a,6-6b的制备
Figure BDA0002623402950000493
将中间体6-5(19g,67.79mmol)溶于甲醇中，氮气氛下加入Pd/C(5.7g)，常压氢化反应过夜，原料消失后，经硅藻土抽滤，滤液减压浓缩至干，MPLC C18反相柱纯化得到消旋体，经SFC手性柱拆分分离，得单一构型6-6a(7.5g，淡棕色半固体，44％产率，手性柱保留时间2.554min，CHIRALCEL OD-H(ODH0CD-TC013)0.46cm I.D.*15cm L,流动相：100％甲醇，35℃，流速：1mL/min)和另一单一构型6-6b(7.5g，淡棕色半固体，44％产率，手性柱保留时间3.814min，CHIRALCEL OD-H(ODH0CD-TC013)0.46cm I.D.*15cm L,流动相：100％甲醇，35℃，流速：1mL/min)，MS m/z:251[M+1]+.
实施例7中间体吡喃邻苯二胺7-5的制备
Figure BDA0002623402950000501
步骤1中间体7-1的制备
Figure BDA0002623402950000502
参照实施例6中间体6-2的制备方法，起始原料6-1在无水DMF中与2,2'-二溴二乙醚以碳酸铯为傅酸剂反应得到中间体7-1，收率60％，MS m/z:280[M+1]+.
步骤2中间体7-2的制备
Figure BDA0002623402950000503
参照实施例6中间体6-3的制备方法，中间体7-1经锌粉-醋酸体系还原得到中间体7-2，收率95％，MS m/z:250[M+1]+.
步骤3中间体7-3的制备
Figure BDA0002623402950000504
参照实施例6中间体6-4的制备方法，中间体7-2在醋酐中硝化得到中间体7-3，收率74％，MS m/z:337[M+1]+.
步骤4中间体7-4的制备
Figure BDA0002623402950000511
参照实施例6中间体6-5的制备方法，中间体7-3脱乙酰基得到中间体7-4，收率96％，MS m/z:295[M+1]+.
步骤5中间体7-5的制备
Figure BDA0002623402950000512
参照实施例6中间体6的制备方法，中间体7-4经氢化还原得到中间体7-5，收率90％，MS m/z:265[M+1]+.
实施例8中间体R-环丁基甘氨酰胺8-2的制备
Figure BDA0002623402950000513
步骤1中间体8-1的制备
Figure BDA0002623402950000514
将Boc-D-环丁基甘氨酸(800mg,3.49mmol)溶于DCM(8mL)，冷却至0℃，依次加入HBTU(1.06g,4.19mmol)，DIEA(2.25g,17.45mmol)和乙胺盐酸盐(284mg,3.49mmol)，15min后转至室温反应1.5小时，LC-MS显示原料消失，经饱和氯化铵洗(10ml×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，粗品经硅胶柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯3:1)得中间体8-1，白色固体(822mg,3.21mmol,92％产率)，MS m/z:257[M+1]+.步骤2中间体8-2的制备
Figure BDA0002623402950000521
将8-1(822mg,3.21mmol)溶于DCM(3mL)中，冰浴下，缓慢加入TFA(1.5mL)，冰浴下搅拌1.5小时，原料消失，减压浓缩至干，得无色半粘稠状固体8-2的TFA盐(820mg,100％)，MS m/z:157[M+1]+，该粗品未经纯化直接用于下一步。
实施例9中间体9的制备
Figure BDA0002623402950000522
参考实施例8方法，由Boc-D-环丁基甘氨酸与1-氨甲基-1-环丙醇缩合，随后脱Boc得到，MS m/z:199[M+1]+.
实施例10中间体10的制备
Figure BDA0002623402950000523
参考实施例8方法，由Boc-D-环丁基甘氨酸与甲胺缩合得到，MS m/z:143[M+1]+.
实施例11中间体11的制备
Figure BDA0002623402950000524
参考实施例8方法，由Boc-D-环丁基甘氨酸与环丙胺缩合，随后脱Boc得到，MS m/z:169[M+1]+.
实施例12中间体12的制备
Figure BDA0002623402950000531
参考实施例8方法，由Boc-D-环丁基甘氨酸与环丙甲胺缩合，随后脱Boc得到，MSm/z:183[M+1]+.
实施例13中间体13的制备
Figure BDA0002623402950000532
参考实施例8方法，由Boc-D-环丁基甘氨酸与(1-氟环丙基)甲胺缩合，随后脱Boc得到，MS m/z:201[M+1]+.
实施例14中间体14的制备
Figure BDA0002623402950000533
参考实施例8方法，由Boc-D-环丁基甘氨酸与(1-甲氧基环丙基)甲胺缩合，随后脱Boc得到，MS m/z:213[M+1]+.
实施例15中间体15的制备
Figure BDA0002623402950000534
参考实施例8方法，由Boc-D-环丁基甘氨酸与2,2-二氟乙胺缩合，随后脱Boc得到，MS m/z:193[M+1]+.
实施例16中间体16的制备
Figure BDA0002623402950000535
参考实施例8方法，由Boc-D-环丁基甘氨酸与2-氟乙胺缩合，随后脱Boc得到，MSm/z:175[M+1]+.
实施例17中间体17的制备
Figure BDA0002623402950000541
参考实施例8方法，由Boc-D-环戊基甘氨酸与乙胺盐酸盐缩合，随后脱Boc得到，MSm/z:171[M+1]+.
实施例18中间体18的制备
Figure BDA0002623402950000542
参考实施例8方法，由Boc-D-(四氢呋喃-2-基)甘氨酸与乙胺盐酸盐缩合，随后脱Boc得到，MS m/z:173[M+1]+.
实施例19中间体19的制备
Figure BDA0002623402950000543
参考实施例8方法，由Boc-D-(四氢吡喃-4-基)甘氨酸与乙胺盐酸盐缩合，随后脱Boc得到，MS m/z:187[M+1]+.
实施例20中间体20的制备
Figure BDA0002623402950000544
参考实施例8方法，由Boc-D-环己基甘氨酸与乙胺盐酸盐缩合，随后脱Boc得到，MSm/z:285[M+1]+.
实施例21中间体21的制备
Figure BDA0002623402950000551
参考实施例8方法，由Boc-D-(4,4-二氟环己基)甘氨酸与乙胺盐酸盐缩合，随后脱Boc得到，MS m/z:321[M+1]+.
实施例22中间体22的制备
Figure BDA0002623402950000552
参考实施例8方法，由Boc-D-环丁基甘氨酸与顺式-2-氟-环丙胺缩合，随后脱Boc得到，MS m/z:187[M+1]+.
实施例23中间体23的制备
Figure BDA0002623402950000553
参考实施例8方法，由Boc-D-环丁基甘氨酸与反式-2-氟-环丙胺缩合，随后脱Boc得到，MS m/z:187[M+1]+.
实施例24中间体24的制备
Figure BDA0002623402950000554
参考实施例8方法，由相应的Boc-D-(3-氟环丁基)甘氨酸与乙胺盐酸盐缩合，随后脱Boc得到，MS m/z:175[M+1]+.
实施例25中间体25的制备
Figure BDA0002623402950000561
参考实施例8方法，由Boc-D-(3,3-二氟环丁基)甘氨酸与乙胺盐酸盐缩合，随后脱Boc得到，MS m/z:193[M+1]+.
实施例26中间体26的制备
Figure BDA0002623402950000562
参考实施例8方法，由Boc-D-(3-甲基环丁基)甘氨酸与乙胺盐酸盐缩合，随后脱Boc得到，MS m/z:171[M+1]+.
实施例27中间体27的制备
Figure BDA0002623402950000563
参考实施例8方法，由Boc-D-(3-甲氧基环丁基)甘氨酸与乙胺盐酸盐缩合，随后脱Boc得到，MS m/z:187[M+1]+.
实施例28中间体28的制备
Figure BDA0002623402950000564
参考实施例8方法，由Boc-D-(1-甲基环丁基)甘氨酸与乙胺盐酸盐缩合，随后脱Boc得到，MS m/z:171[M+1]+.
实施例29中间体29的制备
Figure BDA0002623402950000571
参考实施例8方法，由Boc-(S)-(1-氟环丁基)甘氨酸与乙胺盐酸盐缩合，随后脱Boc得到，MS m/z:175[M+1]+.
实施例30中间体30的制备
Figure BDA0002623402950000572
参考实施例8方法，由Boc-D-(3-甲基-3-氟环丁基)甘氨酸与乙胺盐酸盐缩合，随后脱Boc得到，MS m/z:189[M+1]+.
实施例31中间体31的制备
Figure BDA0002623402950000573
参考实施例8方法，由Boc-D-(螺[2,3]己烷-5-基)甘氨酸与乙胺盐酸盐缩合，随后脱Boc得到，MS m/z:183[M+1]+.
实施例32中间体32的制备
Figure BDA0002623402950000574
参考实施例8方法，由Boc-D-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)甘氨酸与乙胺盐酸盐缩合，随后脱Boc得到，MS m/z:169[M+1]+.
实施例33中间体33的制备
Figure BDA0002623402950000581
参考实施例8方法，由Boc-D-(3-(甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)甘氨酸与乙胺盐酸盐缩合，随后脱Boc得到，MS m/z:183[M+1]+.
实施例34中间体34的制备
Figure BDA0002623402950000582
参考实施例8方法，由Boc-D-(3-(氟)双环[1.1.1]戊烷-1-基)甘氨酸与乙胺盐酸盐缩合，随后脱Boc得到，MS m/z:187[M+1]+.
实施例35化合物35-a，35-b的制备
Figure BDA0002623402950000583
步骤1中间体35-1，35-2的制备(混合物形式)
Figure BDA0002623402950000584
将实施例1中步骤5中间体1-5b(614.57mg,1.80mmol，SFC手性拆分得到一单一手性异构体)，EDCI(412.08mg,2.16mmol)，DIPEA(697.08mg,5.39mmol,939.46uL)，HOAt(293.42mg,2.16mmol)及实施例6中步骤6单一构型中间体呋喃邻苯二胺6-6b(0.45g,1.80mmol)依次加入到DCM(10mL)中，室温反应3小时，加水淬灭，减压除去大部分有机溶剂，乙酸乙酯(20ml×3)萃取，合并有机相，再分别饱和氯化铵和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压旋干，粗品经硅胶柱层析纯化分离(石油醚/乙酸乙酯5:1)即可得到中间体35-1和35-2的结构异构体混合物(0.4g,696μmol,34.88％产率)，MS m/z:574(M+1)+，二者不用分离并用于下一步。
步骤2中间体35-3的制备
Figure BDA0002623402950000591
将步骤2所得中间体35-1，35-2混合物(0.4g,696μmol)加至AcOH(2mL)中，55℃反应12h，减压浓缩旋干，硅胶柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯1:1)得到中间体35-3(330mg,534.08μmol,76.66％产率)，MS m/z：557(M+1)+。
步骤3中间体35-4的制备
Figure BDA0002623402950000592
将步骤2所得中间体35-3(0.33g,593.43μmol)溶于DCM(3mL)中，冰浴下滴加TFA(1mL)，冰浴下继续搅拌反应2h，旋干即可得到中间体35-4的粗品(250mg,493.45μmol,83.15％产率)，MS m/z：456(M+1)+，未经纯化直接用于下一步反应。
步骤4中间体35-5的制备
Figure BDA0002623402950000593
将HBTU(134.35mg,353.56μmol)，DIPEA(114.23mg,883.89μmol,153.95uL)，依次加至1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸(112.01mg,888.21μmol)的DCM(5mL)溶液中，15min后加入步骤3所得中间体35-4(160mg,294.63μmol)，室温反应2h，加水淬灭，乙酸乙酯(20ml×3)萃取，合并有机相，再分别饱和氯化铵和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压旋干，粗品经硅胶柱层析纯化分离(石油醚/乙酸乙酯3:1)即可得到中间体35-5(301mg,480.26μmol,81.11％产率)，MS m/z：564(M+1)+。
步骤5中间体35-6的制备
Figure BDA0002623402950000601
向中间体35-5(301mg,533.62μmol)的EtOH(3mL)和水(1mL)的混合液中加入NaOH(64.03mg,1.60mmol)，于75℃反应12小时，LC-MS显示原料已反应完毕，经1N HCl调pH～4，EA(10ml*3)萃取，合并有机相，经饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到中间体35-6的粗品(202mg,376.85μmol,70.62％产率)，MS m/z:536[M+1]+，未经纯化直接用于下一步反应。
步骤6化合物35-a，35-b的制备
步骤6-1化合物35-b的制备：
Figure BDA0002623402950000602
将HBTU(357.2mg,942.5μmol)，DIPEA(146mg,1131μmol,187uL)，依次加至步骤5中间体35-6(202mg,376.85μmol)的DCM(5mL)溶液中，15min后加入实施例10的中间体酰胺10(64.2mg,452.4μmol)，室温反应1h，加10mL水淬灭，减压除去大部分有机溶剂，乙酸乙酯(10ml×3)萃取，合并有机相，再分别饱和氯化铵和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压旋干，粗品经MPLC反相C18柱层析纯化分离(乙腈/0.05％水0～40％)即可得到中间体35-b(204mg,309.14μmol,82％产率)，MS m/z：660(M+1)+。1HNMR(400MHz,MeOD):δppm 7.35-7.54(m,3H),7.22-7.27(m,3H),7.06-7.16(m,2H),6.39(s,1H),5.87-5.90(d,J＝7.2Hz,1H),4.49-4.54(t,J＝8.0Hz,1H),4.13-4.17(d,J＝7.2Hz,1H),4.03-4.07(m,1H),3.85-3.90(m,3H),3.79-3.93(m,3H),2.74-2.80(m,1H),2.55(s,3H),2.36-2.43(m,2H),1.39-1.93(m,7H),0.87-0.91(d,J＝6.4Hz,3H),0.72-0.73(d,J＝6.8Hz,3H).
步骤6-2化合物35-a的制备：
Figure BDA0002623402950000611
参照实施例35的步骤1～6制备35-b的方法，以实施例1中步骤5的中间体1-5b(SFC手性拆分得到一单一手性异构体)和实施例6中步骤6的单一构型中间体呋喃邻苯二胺6-6a反应，经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，与实施例10中间体酰胺10缩合等步骤得到35-a，MS m/z：660(M+1)+。
实施例36化合物36-a,36-b的制备
Figure BDA0002623402950000612
参照实施例35的步骤6制备35-b方法，以中间体35-6为原料，与实施例8中间体8-2缩合得到化合物36-b，MS m/z：674(M+1)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.90(s,1H),7.68–7.55(m,2H),7.51(d,J＝7.7Hz,1H),7.41–7.33(m,3H),7.31–7.21(m,2H),7.16(d,J＝8.1Hz,1H),6.52(s,1H),6.01(d,J＝9.2Hz,1H),4.65(d,J＝8.6Hz,1H),4.28(dd,J＝9.1,8.1Hz,1H),4.21–4.13(m,1H),4.05–3.97(m,3H),3.94(s,3H),3.21–3.09(m,2H),2.95–2.86(m,1H),2.56–2.45(m,2H),1.99–1.85(m,2H),1.84–1.73(m,3H),1.73–1.64(m,1H),1.62–1.53(m,1H),1.06(d,J＝7.3Hz,3H),1.00(d,J＝6.7Hz,3H),0.85(d,J＝6.8Hz,3H).
类似地，以制备另一构型35-a的步骤5中间体(35-6的另一构型)为原料，与实施例8中间体8-2缩合可得到化合物36-a，MS m/z：674(M+1)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O):δppm 7.51-7.53(m,2H),7.15-7.40(m,7H),6.45(s,1H),5.85-5.87(d,J＝9.6Hz,1H),4.50-4.53(d,J＝8.4Hz,1H),4.09-4.24(m,2H),3.78-3.86(m,5H),2.83-3.03(m,3H),2.40-2.46(m,1H),2.25-2.33(m,1H),1.64-1.71(m,5H),1.43-1.56(m,2H),0.84-0.87(m,3H),0.65-0.79(m,6H).
实施例37化合物37-a,37-b的制备
Figure BDA0002623402950000621
参照实施例35的步骤6制备35-b方法，以中间体35-6为原料，与实施例11中间体11缩合得到化合物37-b；类似地，以制备另一构型35-a的步骤5中间体(35-6的另一构型)为原料，与实施例11中间体11缩合可得到化合物37-a，MS m/z：686(M+1)+。
实施例38化合物38-a,38-b的制备
Figure BDA0002623402950000622
参照实施例35的步骤6制备35-b方法，以中间体35-6为原料，与实施例12中间体12缩合得到化合物38-b，MS m/z：700(M+1)+。类似地，以制备另一构型35-a的步骤5中间体(35-6的另一构型)为原料，与实施例12中间体12缩合可得到化合物38-a，MS m/z：700(M+1)+。
实施例39化合物39-a,39-b的制备
Figure BDA0002623402950000631
参照实施例35的步骤6制备35-b方法，以中间体35-6为原料，与实施例13中间体13缩合得到化合物39-b，MS m/z：718(M+1)+。类似地，以制备另一构型35-a的步骤5中间体(35-6的另一构型)为原料，与实施例13中间体13缩合可得到化合物39-a，MS m/z：718(M+1)+。
实施例40化合物40-a,40-b的制备
Figure BDA0002623402950000632
参照实施例35的步骤6制备35-b方法，以中间体35-6为原料，与实施例14中间体14缩合得到化合物40-b，MS m/z：730(M+1)+。类似地，以制备另一构型35-a的步骤5中间体(35-6的另一构型)为原料，与实施例14中间体14缩合可得到化合物40-a，MS m/z：730(M+1)+。
实施例41化合物41-a,41-b的制备
Figure BDA0002623402950000633
参照实施例35的步骤6制备35-b方法，以中间体35-6为原料，与实施例15中间体15缩合得到化合物41-b，MS m/z：710(M+1)+。类似地，以制备另一构型35-a的步骤5中间体(35-6的另一构型)为原料，与实施例15中间体15缩合可得到化合物41-a，MS m/z：710(M+1)+。
实施例42化合物42-a,42-b的制备
Figure BDA0002623402950000641
参照实施例35的步骤6制备35-b方法，以中间体35-6为原料，与实施例16中间体16缩合得到化合物42-b，MS m/z：692(M+1)+。类似地，以制备另一构型35-a的步骤5中间体(35-6的另一构型)为原料，与实施例16中间体16缩合可得到化合物42-a，MS m/z：692(M+1)+。
实施例43化合物43-a,43-b的制备
Figure BDA0002623402950000642
参照实施例35的步骤6制备35-b方法，以中间体35-6为原料，与实施例17中间体17缩合得到化合物43-b；类似地，以制备另一构型35-a的步骤5中间体(35-6的另一构型)为原料，与实施例17中间体17缩合可得到化合物43-a，MS m/z：688(M+1)+。
实施例44化合物44-a,44-b的制备
Figure BDA0002623402950000643
参照实施例35的步骤6制备35-b方法，以中间体35-6为原料，与实施例18中间体18缩合得到化合物44-b；类似地，以制备另一构型35-a的步骤5中间体(35-6的另一构型)为原料，与实施例18中间体18缩合可得到化合物44-a，MS m/z：690(M+1)+。
实施例45化合物45-a,45-b的制备
Figure BDA0002623402950000651
参照实施例35的步骤6制备35-b方法，以中间体35-6为原料，与实施例19中间体19缩合得到化合物45-b；类似地，以制备另一构型35-a的步骤5中间体(35-6的另一构型)为原料，与实施例19中间体19缩合可得到化合物45-a，MS m/z：704(M+1)+。
实施例46化合物46-a,46-b的制备
Figure BDA0002623402950000652
参照实施例35的步骤6制备35-b方法，以中间体35-6为原料，与实施例20中间体20缩合得到化合物46-b；类似地，以制备另一构型35-a的步骤5中间体(35-6的另一构型)为原料，与实施例20中间体20缩合可得到化合物46-a，MS m/z：702(M+1)+。
实施例47化合物47-a,47-b的制备
Figure BDA0002623402950000653
参照实施例35的步骤6制备35-b方法，以中间体35-6为原料，与实施例21中间体21缩合得到化合物47-b；类似地，以制备另一构型35-a的步骤5中间体(35-6的另一构型)为原料，与实施例21中间体21缩合可得到化合物47-a，MS m/z：738(M+1)+。
实施例48化合物48-a,48-b的制备
Figure BDA0002623402950000661
参照实施例35的步骤6制备35-b方法，以中间体35-6为原料，与实施例22中间体22缩合得到化合物48-b；类似地，以制备另一构型35-a的步骤5中间体(35-6的另一构型)为原料，与实施例22中间体22缩合可得到化合物48-a，MS m/z：704(M+1)+。
实施例49化合物49-a,49-b的制备
Figure BDA0002623402950000662
参照实施例35的步骤6制备35-b方法，以中间体35-6为原料，与实施例23中间体23缩合得到化合物49-b；类似地，以制备另一构型35-a的步骤5中间体(35-6的另一构型)为原料，与实施例23中间体23缩合可得到化合物49-a，MS m/z：704(M+1)+。
实施例50化合物50-a,50-b的制备
Figure BDA0002623402950000663
参照实施例35的步骤6制备35-b方法，以中间体35-6为原料，与实施例24中间体24缩合得到化合物50-b；类似地，以制备另一构型35-a的步骤5中间体(35-6的另一构型)为原料，与实施例24中间体24缩合可得到化合物50-a，MS m/z：692(M+1)+。
实施例51化合物51-a,51-b的制备
Figure BDA0002623402950000671
参照实施例35的步骤6制备35-b方法，以中间体35-6为原料，与实施例25中间体25缩合得到化合物51-b；类似地，以制备另一构型35-a的步骤5中间体(35-6的另一构型)为原料，与实施例25中间体25缩合可得到化合物51-a，MS m/z：710(M+1)+。
实施例52化合物52-a,52-b的制备
Figure BDA0002623402950000672
参照实施例35的步骤6制备35-b方法，以中间体35-6为原料，与实施例26中间体26缩合得到化合物52-b；类似地，以制备另一构型35-a的步骤5中间体(35-6的另一构型)为原料，与实施例26中间体26缩合可得到化合物52-a，MS m/z：688(M+1)+。
实施例53化合物53-a,53-b的制备
Figure BDA0002623402950000673
参照实施例35的步骤6制备35-b方法，以中间体35-6为原料，与实施例27中间体27缩合得到化合物53-b；类似地，以制备另一构型35-a的步骤5中间体(35-6的另一构型)为原料，与实施例27中间体27缩合可得到化合物53-a，MS m/z：704(M+1)+。
实施例54化合物54a,54-b的制备
Figure BDA0002623402950000681
参照实施例35的步骤6制备35-b方法，以中间体35-6为原料，与实施例28中间体28缩合得到化合物54-b；类似地，以制备另一构型35-a的步骤5中间体(35-6的另一构型)为原料，与实施例28中间体28缩合可得到化合物54-a，MS m/z：688(M+1)+。
实施例55化合物55-a,55-b的制备
Figure BDA0002623402950000682
参照实施例35的步骤6制备35-b方法，以中间体35-6为原料，与实施例29中间体29缩合得到化合物55-b；类似地，以制备另一构型35-a的步骤5中间体(35-6的另一构型)为原料，与实施例29中间体29缩合可得到化合物55-a，MS m/z：692(M+1)+。
实施例56化合物56-a,56-b的制备
Figure BDA0002623402950000683
参照实施例35的步骤6制备35-b方法，以中间体35-6为原料，与实施例30中间体30缩合得到化合物56-b；类似地，以制备另一构型35-a的步骤5中间体(35-6的另一构型)为原料，与实施例30中间体30缩合可得到化合物56-a，MS m/z：706(M+1)+。
实施例57化合物57-a,57-b的制备
Figure BDA0002623402950000691
参照实施例35的步骤6制备35-b方法，以中间体35-6为原料，与实施例31中间体31缩合得到化合物57-b；类似地，以制备另一构型35-a的步骤5中间体(35-6的另一构型)为原料，与实施例31中间体31缩合可得到化合物57-a，MS m/z：700(M+1)+。
实施例58化合物58-a,58-b的制备
Figure BDA0002623402950000692
参照实施例35的步骤6制备35-b方法，以中间体35-6为原料，与实施例32中间体32缩合得到化合物58-b；类似地，以制备另一构型35-a的步骤5中间体(35-6的另一构型)为原料，与实施例32中间体32缩合可得到化合物58-a，MS m/z：686(M+1)+。
实施例59化合物59-a,59-b的制备
Figure BDA0002623402950000693
参照实施例35的步骤6制备35-b方法，以中间体35-6为原料，与实施例33中间体33缩合得到化合物59-b；类似地，以制备另一构型35-a的步骤5中间体(35-6的另一构型)为原料，与实施例33中间体33缩合可得到化合物59-a，MS m/z：700(M+1)+。
实施例60化合物60-a,60-b的制备
Figure BDA0002623402950000701
参照实施例35的步骤6制备35-b方法，以中间体35-6为原料，与实施例34中间体34缩合得到化合物60-b；类似地，以制备另一构型35-a的步骤5中间体(35-6的另一构型)为原料，与实施例34中间体34缩合可得到化合物60-a，MS m/z：704(M+1)+。
实施例61化合物61的制备
Figure BDA0002623402950000702
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例1中步骤5的中间体1-5b和实施例7中步骤5吡喃邻苯二胺7-5经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与实施例10中间体酰胺10缩合等步骤得到化合物61，MS m/z：674(M+1)+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.64(s,1H),7.58(d,J＝8.4Hz,1H),7.51-7.46(m,2H),7.34-7.31(m,2H),7.24(d,J＝7.2Hz,1H),7.20-7.26(m,2H),6.58(s,1H),5.98(d,J＝7.6Hz,1H),4.20-4.16(m,1H),4.02(t,J＝7.2Hz,1H),3.87(s,3H),3.80-3.74(m,2H),3.60-3.52(m,1H),2.55(s,3H),2.48-2.38(m,3H),2.05-1.94(m,3H),1.80-1.73(m,1H),1.71-1.62(m,1H),1.60-1.55(m,1H),1.46-1.41(m,1H),1.01(d,J＝6.4Hz,3H),0.74(d,J＝6.4Hz,3H).
实施例62化合物62的制备
Figure BDA0002623402950000703
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例1中步骤5的中间体1-5b和实施例7中步骤5吡喃邻苯二胺7-5经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与实施例8中间体酰胺8-2缩合等步骤得到化合物62，MS m/z：688(M+1)+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.81(s,1H),7.74(d,J＝8.8Hz,1H),7.66-7.60(m,2H),7.44(s,2H),7.37-7.27(m,2H),6.75(s,1H),6.16(d,J＝7.6Hz,1H),4.32-4.27(m,1H),4.16(t,J＝7.6Hz,1H),3.99(s,3H),3.91-3.86(m,2H),3.69(t,J＝10.8Hz 2H),3.20-3.07(m,2H),2.61-2.51(m,3H),2.15-2.05(m,3H),1.90-1.87(m,1H),1.81-1.80(m,3H),1.76-1.72(m,1H),1.59-1.55(m,1H),1.12(d,J＝6.4Hz,3H),1.04(t,J＝7.2Hz,3H),0.85(d,J＝6.4Hz,3H).
实施例63化合物63的制备
Figure BDA0002623402950000711
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例1中步骤5的中间体1-5b和实施例7中步骤5吡喃邻苯二胺7-5经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与实施例16中间体酰胺16缩合等步骤得到化合物63，MS m/z：706(M+1)+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.79(s,1H),7.72(d,J＝8.4Hz,1H),7.63(d,J＝8.4Hz,2H),7.25(s,2H),7.36(d,J＝6.0Hz,2H),7.31(d,J＝7.2Hz,1H),6.72(s,1H),6.13(d,J＝7.6Hz,1H),4.43(t,J＝4.8Hz,1H),4.37-4.29(m,2H),4.15(t,J＝6.8Hz,1H),3.99(s,3H),3.89-3.88(m,2H),3.69(t,J＝10.4Hz 2H),3.52-3.40(m,2H),2.62-2.58(m,3H),2.15-2.10(m,3H),1.92-1.73(m,6H),1.59-1.57(m,1H),1.39-1.27(m,1H),1.12(d,J＝5.6Hz,3H),0.86(d,J＝6.4Hz,3H).
实施例64化合物64的制备
Figure BDA0002623402950000712
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例1中步骤5的中间体1-5b和实施例7中步骤5吡喃邻苯二胺7-5经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与实施例15中间体酰胺15缩合等步骤得到化合物64，MS m/z：724(M+1)+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ12.52(d,J＝14.6Hz,1H),8.70(dt,J＝30.9,15.4Hz,1H),8.11(q,J＝5.9Hz,1H),7.72–7.54(m,1H),7.53–7.36(m,3H),7.36–7.28(m,3H),7.27–7.19(m,2H),6.48(d,J＝1.9Hz,1H),5.90(dd,J＝9.6,7.1Hz,1H),4.40–4.18(m,2H),3.90–3.68(m,5H),3.52(dd,J＝24.3,12.3Hz,3H),2.04–1.84(m,2H),1.67(ddd,J＝29.0,19.3,6.8Hz,6H),1.55–1.35(m,1H),0.77(d,J＝6.1Hz,6H).
实施例65化合物65的制备
Figure BDA0002623402950000721
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例1中步骤5的中间体1-5b和实施例7中步骤5吡喃邻苯二胺7-5经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与实施例13中间体酰胺13缩合等步骤得到化合物65，MS m/z：732(M+1)+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.61(s,1H),7.51(d,J＝6.8Hz,1H),7.39-7.34(m,4H),7.24(t,J＝7.6Hz,1H),6.50(s,1H),5.98(d,J＝9.2Hz,1H),4.37(d,J＝9.2Hz,1H),4.21-4.18(m,1H),3.93(s,3H),3.90-3.84(m,2H),3.75-3.69(m,2H),3.61-3.53(m,1H),3.50-3.42(m,1H),2.59(d,J＝13.2Hz,2H),2.20-2.08(m,2H),1.96-1.85(m,2H),1.83-1.76(m,3H),1.68-1.66(m,1H),1.57-1.55(m,1H),0.98(d,J＝5.6Hz,1H),0.90(d,J＝18.8Hz,2H),0.85(d,J＝6.8Hz,3H),0.63-0.61(m,2H).
实施例66化合物66-a,66-b,66-c,66-d的制备
Figure BDA0002623402950000722
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例2中步骤5的中间体2-6和实施例6中步骤6呋喃邻苯二胺6-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与实施例8中间体酰胺8-2缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物66-a,66-b,66-c,66-d，MS m/z：692(M+1)+。
实施例67化合物67-a,67-b,67-c,67-d的制备
Figure BDA0002623402950000731
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例2中步骤5的中间体2-6和实施例6中步骤6呋喃邻苯二胺6-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与实施例16中间体酰胺16缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物67-a,67-b,67-c,67-d，MS m/z：710(M+1)+。
实施例68化合物68-a,68-b,68-c,68-d的制备
Figure BDA0002623402950000732
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例2中步骤5的中间体2-6和实施例6中步骤6呋喃邻苯二胺6-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与实施例15中间体酰胺15缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物67-a,67-b,67-c,67-d，MS m/z：728(M+1)+。
实施例69化合物69-a,69-b的制备
Figure BDA0002623402950000733
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例3中间体3-3b和实施例6中步骤6呋喃邻苯二胺6-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与实施例8中间体酰胺8-2缩合得到化合物69-b:1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.78–7.53(m,3H),7.50–7.44(m,1H),7.37–7.29(m,3H),7.28–7.21(m,1H),6.33(d,J＝2.2Hz,1H),6.02(d,J＝11.9Hz,1H),5.51(s,2H),4.73–4.63(m,1H),4.29(d,J＝9.2Hz,1H),4.08–3.96(m,3H),3.87(s,3H),3.75(d,J＝11.9Hz,1H),3.22–3.08(m,2H),2.98–2.87(m,1H),2.60–2.46(m,2H),1.94–1.84(m,1H),1.81–1.49(m,5H),1.36–1.29(m,1H),1.12(s,3H),1.06(t,J＝7.3Hz,3H),0.95–0.86(m,2H),0.81–0.72(m,1H),0.06–0.04(m,1H),-0.09–0.21(m,2H)；类似地，以实施例3中间体3-3a和实施例6中步骤6呋喃邻苯二胺6-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与实施例8中间体酰胺8-2缩合得到化合物69-a:1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.76–7.55(m,3H),7.51–7.44(m,1H),7.37–7.28(m,3H),7.28–7.22(m,1H),6.33(d,J＝2.2Hz,1H),5.51(s,2H),4.68(d,J＝8.6Hz,1H),4.60(s,0H),4.29(d,J＝9.1Hz,1H),4.09–3.95(m,3H),3.75(d,J＝11.9Hz,1H),3.25–3.04(m,2H),2.97–2.85(m,1H),2.61–2.45(m,2H),1.94–1.84(m,1H),1.83–1.53(m,5H),1.34–1.29(m,1H),1.12(s,3H),1.05(t,J＝7.2Hz,3H),0.95–0.86(m,2H),0.80–0.71(m,1H),0.05–0.04(m,1H),-0.10–0.21(m,2H)；MSm/z：686(M+1)+。
实施例70化合物70-a,70-b的制备
Figure BDA0002623402950000741
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例3中间体3-3b和实施例6中步骤6呋喃邻苯二胺6-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与实施例10中间体酰胺10缩合得到化合物70-b；类似地，以实施例3中间体3-3b和实施例6中步骤6呋喃邻苯二胺6-6a(SFC手性拆分制备得到另一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与实施例10中间体酰胺10缩合得到化合物70-a；MS m/z：672(M+1)+。
实施例71化合物71-a,71-b的制备
Figure BDA0002623402950000751
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例3中间体3-3b和实施例6中步骤6呋喃邻苯二胺6-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与实施例11中间体酰胺11缩合得到化合物71-b；类似地，以实施例3中间体3-3b和实施例6中步骤6呋喃邻苯二胺6-6a(SFC手性拆分制备得到另一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与实施例11中间体酰胺11缩合得到化合物71-a；MS m/z：698(M+1)+。
实施例72化合物72-a,72-b的制备
Figure BDA0002623402950000752
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例3中间体3-3b和实施例6中步骤6呋喃邻苯二胺6-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与实施例12中间体酰胺12缩合得到化合物72-b；类似地，以实施例3中间体3-3b和实施例6中步骤6呋喃邻苯二胺6-6a(SFC手性拆分制备得到另一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与实施例12中间体酰胺12缩合得到化合物72-a；MS m/z：712(M+1)+。
实施例73化合物73-a,73-b的制备
Figure BDA0002623402950000753
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例3中间体3-3b和实施例6中步骤6呋喃邻苯二胺6-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与实施例13中间体酰胺13缩合得到化合物73-b；类似地，以实施例3中间体3-3b和实施例6中步骤6呋喃邻苯二胺6-6a(SFC手性拆分制备得到另一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与实施例13中间体酰胺13缩合得到化合物73-a；MS m/z：730(M+1)+。
实施例74化合物74-a,74-b的制备
Figure BDA0002623402950000761
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例3中间体3-3b和实施例6中步骤6呋喃邻苯二胺6-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与实施例14中间体酰胺14缩合得到化合物74-b；类似地，以实施例3中间体3-3b和实施例6中步骤6呋喃邻苯二胺6-6a(SFC手性拆分制备得到另一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与实施例14中间体酰胺14缩合得到化合物74-a；MS m/z：742(M+1)+。
实施例75化合物75-a,75-b的制备
Figure BDA0002623402950000762
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例3中间体3-3b和实施例6中步骤6呋喃邻苯二胺6-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与实施例15中间体酰胺15缩合得到化合物75-b；类似地，以实施例3中间体3-3b和实施例6中步骤6呋喃邻苯二胺6-6a(SFC手性拆分制备得到另一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与实施例15中间体酰胺15缩合得到化合物75-a；MS m/z：722(M+1)+。
实施例76化合物76-a,76-b的制备
Figure BDA0002623402950000771
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例3中间体3-3b和实施例6中步骤6呋喃邻苯二胺6-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与实施例16中间体酰胺16缩合得到化合物76-b；类似地，以实施例3中间体3-3b和实施例6中步骤6呋喃邻苯二胺6-6a(SFC手性拆分制备得到另一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与实施例16中间体酰胺16缩合得到化合物76-a；MS m/z：704(M+1)+。
实施例77化合物77-a,77-b的制备
Figure BDA0002623402950000772
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例3中间体3-3b和实施例6中步骤6呋喃邻苯二胺6-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与实施例17中间体酰胺17缩合得到化合物77-b；类似地，以实施例3中间体3-3b和实施例6中步骤6呋喃邻苯二胺6-6a(SFC手性拆分制备得到另一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与实施例17中间体酰胺17缩合得到化合物77-a；MS m/z：700(M+1)+。
实施例78化合物78-a,78-b的制备
Figure BDA0002623402950000781
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例3中间体3-3b和实施例6中步骤6呋喃邻苯二胺6-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与实施例18中间体酰胺18缩合得到化合物78-b；类似地，以实施例3中间体3-3b和实施例6中步骤6呋喃邻苯二胺6-6a(SFC手性拆分制备得到另一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与实施例18中间体酰胺18缩合得到化合物78-a；MS m/z：702(M+1)+。
实施例79化合物79-a,79-b的制备
Figure BDA0002623402950000782
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例3中间体3-3b和实施例6中步骤6呋喃邻苯二胺6-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与实施例19中间体酰胺19缩合得到化合物79-b；类似地，以实施例3中间体3-3b和实施例6中步骤6呋喃邻苯二胺6-6a(SFC手性拆分制备得到另一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与实施例19中间体酰胺19缩合得到化合物79-a；MS m/z：716(M+1)+。
实施例80化合物80-a,80-b的制备
Figure BDA0002623402950000791
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例3中间体3-3b和实施例6中步骤6呋喃邻苯二胺6-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与实施例20中间体酰胺20缩合得到化合物80-b；类似地，以实施例3中间体3-3b和实施例6中步骤6呋喃邻苯二胺6-6a(SFC手性拆分制备得到另一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与实施例20中间体酰胺20缩合得到化合物80-a；MS m/z：714(M+1)+。
实施例81化合物81-a,81-b的制备
Figure BDA0002623402950000792
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例3中间体3-3b和实施例6中步骤6呋喃邻苯二胺6-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与实施例21中间体酰胺21缩合得到化合物81-b；类似地，以实施例3中间体3-3b和实施例6中步骤6呋喃邻苯二胺6-6a(SFC手性拆分制备得到另一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与实施例21中间体酰胺21缩合得到化合物81-a；MS m/z：750(M+1)+。
实施例82化合物82-a,82-b的制备
Figure BDA0002623402950000801
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例3中间体3-3b和实施例6中步骤6呋喃邻苯二胺6-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与实施例22中间体酰胺22缩合得到化合物82-b；类似地，以实施例3中间体3-3b和实施例6中步骤6呋喃邻苯二胺6-6a(SFC手性拆分制备得到另一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与实施例22中间体酰胺22缩合得到化合物82-a；MS m/z：716(M+1)+。
实施例83化合物83-a,83-b的制备
Figure BDA0002623402950000802
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例3中间体3-3b和实施例6中步骤6呋喃邻苯二胺6-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与实施例23中间体酰胺23缩合得到化合物83-b；类似地，以实施例3中间体3-3b和实施例6中步骤6呋喃邻苯二胺6-6a(SFC手性拆分制备得到另一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与实施例23中间体酰胺23缩合得到化合物83-a；MS m/z：716(M+1)+。
实施例84化合物84-a,84-b的制备
Figure BDA0002623402950000803
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例3中间体3-3b和实施例6中步骤6呋喃邻苯二胺6-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与实施例24中间体酰胺24缩合得到化合物84-b；类似地，以实施例3中间体3-3b和实施例6中步骤6呋喃邻苯二胺6-6a(SFC手性拆分制备得到另一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与实施例24中间体酰胺24缩合得到化合物84-a；MS m/z：704(M+1)+。
实施例85化合物85-a,85-b的制备
Figure BDA0002623402950000811
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例3中间体3-3b和实施例6中步骤6呋喃邻苯二胺6-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与实施例25中间体酰胺25缩合得到化合物85-b；类似地，以实施例3中间体3-3b和实施例6中步骤6呋喃邻苯二胺6-6a(SFC手性拆分制备得到另一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与实施例25中间体酰胺25缩合得到化合物85-a；MS m/z：722(M+1)+。
实施例86化合物86-a,86-b的制备
Figure BDA0002623402950000812
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例3中间体3-3b和实施例6中步骤6呋喃邻苯二胺6-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与实施例26中间体酰胺26缩合得到化合物86-b；类似地，以实施例3中间体3-3b和实施例6中步骤6呋喃邻苯二胺6-6a(SFC手性拆分制备得到另一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与实施例26中间体酰胺26缩合得到化合物86-a；MS m/z：700(M+1)+。
实施例87化合物87-a,87-b的制备
Figure BDA0002623402950000821
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例3中间体3-3b和实施例6中步骤6呋喃邻苯二胺6-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与实施例27中间体酰胺27缩合得到化合物87-b；类似地，以实施例3中间体3-3b和实施例6中步骤6呋喃邻苯二胺6-6a(SFC手性拆分制备得到另一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与实施例27中间体酰胺27缩合得到化合物87-a；MS m/z：716(M+1)+。
实施例88化合物88-a,88-b的制备
Figure BDA0002623402950000822
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例3中间体3-3b和实施例6中步骤6呋喃邻苯二胺6-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与实施例28中间体酰胺28缩合得到化合物88-b；类似地，以实施例3中间体3-3b和实施例6中步骤6呋喃邻苯二胺6-6a(SFC手性拆分制备得到另一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与实施例28中间体酰胺28缩合得到化合物88-a；MS m/z：700(M+1)+。88-b核磁氢谱：1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.02(s,1H),7.75–7.63(m,2H),7.58(d,J＝7.8Hz,1H),7.48(d,J＝7.9Hz,1H),7.34(dd,J＝8.8,3.5Hz,3H),7.25(t,J＝7.5Hz,1H),6.73(d,J＝8.9Hz,1H),6.34(d,J＝2.1Hz,1H),6.03(d,J＝11.9Hz,1H),4.75(d,J＝8.6Hz,1H),4.36(d,J＝8.9Hz,1H),4.04(dd,J＝8.0,4.4Hz,3H),3.88(s,3H),3.76(d,J＝12.0Hz,1H),3.25–3.03(m,2H),2.92–2.81(m,1H),2.74–2.58(m,1H),2.11–1.99(m,1H),1.99–1.88(m,1H),1.87–1.73(m,1H),1.63–1.50(m,1H),1.49–1.40(m,1H),1.40–1.29(m,2H),1.12(s,3H),1.07(t,J＝7.3Hz,3H),0.98(s,3H),0.81–0.73(m,1H),0.05–-0.02(m,1H),-0.15(t,J＝7.5Hz,2H).
实施例89化合物89-a,89-b的制备
Figure BDA0002623402950000831
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例3中间体3-3b和实施例6中步骤6呋喃邻苯二胺6-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与实施例29中间体酰胺29缩合得到化合物89-b；类似地，以实施例3中间体3-3b和实施例6中步骤6呋喃邻苯二胺6-6a(SFC手性拆分制备得到另一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与实施例29中间体酰胺29缩合得到化合物89-a；MS m/z：704(M+1)+。
实施例90化合物90-a,90-b的制备
Figure BDA0002623402950000832
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例3中间体3-3b和实施例6中步骤6呋喃邻苯二胺6-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与实施例30中间体酰胺30缩合得到化合物90-b；类似地，以实施例3中间体3-3b和实施例6中步骤6呋喃邻苯二胺6-6a(SFC手性拆分制备得到另一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与实施例30中间体酰胺30缩合得到化合物90-a；MS m/z：717(M+1)+。
实施例91化合物91-a,91-b的制备
Figure BDA0002623402950000841
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例3中间体3-3b和实施例6中步骤6呋喃邻苯二胺6-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与实施例31中间体酰胺31缩合得到化合物91-b；类似地，以实施例3中间体3-3b和实施例6中步骤6呋喃邻苯二胺6-6a(SFC手性拆分制备得到另一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与实施例31中间体酰胺31缩合得到化合物91-a；MS m/z：712(M+1)+。
实施例92化合物92-a,92-b的制备
Figure BDA0002623402950000842
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例3中间体3-3b和实施例6中步骤6呋喃邻苯二胺6-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与实施例32中间体酰胺32缩合得到化合物92-b；类似地，以实施例3中间体3-3b和实施例6中步骤6呋喃邻苯二胺6-6a(SFC手性拆分制备得到另一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与实施例32中间体酰胺32缩合得到化合物92-a；MS m/z：698(M+1)+。化合物92b的核磁氢谱为：1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.69(s,2H),7.58(d,J＝7.6Hz,1H),7.48(d,J＝8.0Hz,1H),7.36-7.32(m,3H),7.25(t,J＝7.6Hz,1H),6.34(d,J＝2.0Hz,1H),6.03(d,J＝12.0Hz,1H),4.76(d,J＝8.4Hz,1H),4.39(s,1H),4.05-4.00(m,3H),3.87(s,3H),3.75(d,J＝12.0Hz,1H),3.28–3.08(m,2H),2.91–2.85(m,1H),2.66-2.59(m,1H),2.31(s,1H),1.51(s,6H),1.13-1.07(m,6H),0.79–0.74(m,1H),0.03--0.02(m,1H),-0.15(t,J＝7.6Hz,2H).
实施例93化合物93-a,93-b的制备
Figure BDA0002623402950000851
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例3中间体3-3b和实施例6中步骤6呋喃邻苯二胺6-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与实施例33中间体酰胺33缩合得到化合物93-b；类似地，以实施例3中间体3-3b和实施例6中步骤6呋喃邻苯二胺6-6a(SFC手性拆分制备得到另一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与实施例33中间体酰胺33缩合得到化合物93-a；MS m/z：712(M+1)+。
实施例94化合物94-a,94-b的制备
Figure BDA0002623402950000852
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例3中间体3-3b和实施例6中步骤6呋喃邻苯二胺6-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与实施例34中间体酰胺34缩合得到化合物94-b；类似地，以实施例3中间体3-3b和实施例6中步骤6呋喃邻苯二胺6-6a(SFC手性拆分制备得到另一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与实施例34中间体酰胺34缩合得到化合物94-a；MS m/z：716(M+1)+。
实施例95化合物95的制备
Figure BDA0002623402950000853
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例1中步骤5的中间体3-3b和实施例7中步骤5吡喃邻苯二胺7-5经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与实施例8中间体酰胺8-2缩合等步骤得到化合物95，MS m/z：700(M+1)+。
实施例96化合物96-a,96-b,96-c,96-d的制备
Figure BDA0002623402950000861
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例5中步骤5的中间体5-5和和实施例6中步骤6呋喃邻苯二胺6-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与实施例8中间体酰胺8-2缩合，再经SFC手性柱分离纯化制备得到化合物96-a,96-b,96-c,96-d,MS m/z：692(M+1)+；96-a:1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.57-7.62(m,2H),7.33-7.40(m,3H),7.27-7.29(dd,J＝2.0Hz,1H),7.13-7.18(m,1H),6.53(s,1H),6.00-6.03(d,J＝11.2Hz,1H),5.51(s,4H),4.64-4.66(d,J＝8..4Hz,1H),4.26-4.29(d,J＝9.2Hz,1H),4.18-4.22(m,1H),3.96-4.02(m,3H),3.08-3.20(m,2H),2.86-2.93(m,1H),2.49-2.55(m,2H),1.53-2.00(m,4H),1.24-1.35(m,5H),0.99-1.07(m,3H),0.83-0.93(m,3H)；96-b:1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.53-7.66(m,2H),7.27-7.39(m,4H),7.13-7.18(m 1H),6.53(s,1H),6.00-6.03(d,J＝9.2Hz,1H),5.51(s,2H),4.64-4.66(d,J＝8..4Hz,1H),4.26-4.29(d,J＝9.2Hz,1H),4.18-4.22(m,1H),3.96-4.02(m,6H),3.01-3.18(m,2H),2.86-2.93(m,1H),2.49-2.55(m,2H),1.85-1.95(m,2H),1.54-1.71(m,2H),1.00-1.06(m,6H),0.83-0.87(m,3H).
实施例97化合物97-a,97-b,97-c,97-d的制备
Figure BDA0002623402950000862
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例5中步骤5的中间体5-5和和实施例6中步骤6呋喃邻苯二胺6-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与实施例15中间体酰胺15缩合，再经SFC手性柱分离纯化制备得到化合物97-a,97-b,97-c,97-d,MS m/z：728(M+1)+；97-a:1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.57-7.62(m,2H),7.33-7.40(m,3H),7.27-7.29(dd,J＝1.6Hz,1H),7.13-7.18(m,1H),6.53(s,1H),6.00-6.03(d,J＝9.2Hz,1H),5.51(s,4H),4.64-4.66(d,J＝8..4Hz,1H),4.43-4.62(m,1H),4.31-4.34(m,2H),4.18-4.22(m,1H),3.96-4.02(m,3H),3.42-3.50(m,2H),2.86-2.93(m,1H),2.49-2.55(m,2H),1.86-1.97(m,2H),1.54-1.68(m,2H),0.99-1.07(m,3H),0.83-0.93(d,J＝6.4Hz,3H)。
实施例98化合物98-a,98-b,98-c,98-d的制备
Figure BDA0002623402950000871
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例5中步骤5的中间体5-5和和实施例6中步骤6呋喃邻苯二胺6-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与实施例16中间体酰胺16缩合，再经SFC手性柱分离纯化制备得到化合物98-a,98-b,98-c,98-d,MS m/z：710(M+1)+；98-a:1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.50-7.51(m,1H),7.33-7.40(m,2H),7.14-7.20(m,3H),6.94-7.01(m,2H),5.89-5.92(m,1H),4.55-4.63(m,1H),4.42-4.45(m,1H),4.27-4.33(m,3H),4.11(s,3H),3.92-3.96(m,4H),2.82(s,1H),2.45-2.52(m,3H),1.47-1.86(m,3H),1.01-1.03(d,J＝10.8Hz,1H),0.96-0.98(d,J＝10.8Hz,2H),0.83-0.89(m,4H)；98-b:1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.42-7.51(m,3H),7.15-7.23(m,4H),6.94-7.01(m,2H),5.89-5.92(d,J＝10.8Hz,1H),4.55-4.63(d,J＝8.4Hz,1H),4.42-4.45(m,1H),4.27-4.33(m,3H),4.11(s,3H),3.92-3.96(m,4H),2.79-2.85(m,1H),2.45-2.52(m,3H),1.47-1.86(m,3H),1.01-1.03(d,J＝10.8Hz,1H),0.96-0.98(d,J＝10.8Hz,2H),0.83-0.89(m,4H).
实施例99化合物99-a,99-b,99-c,99-d的制备
Figure BDA0002623402950000872
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例4中步骤5的中间体4-5和和实施例6中步骤6呋喃邻苯二胺6-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与实施例8中间体酰胺8-2缩合，再经SFC手性柱分离纯化制备得到化合物99-a,99-b,99-c,99-d,MS m/z：692(M+1)+.
实施例100化合物100-a,100-b,100-c,100-d的制备
Figure BDA0002623402950000881
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例4中步骤5的中间体4-5和和实施例6中步骤6呋喃邻苯二胺6-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与实施例15中间体酰胺15缩合，再经SFC手性柱分离纯化制备得到化合物100-a,100-b,100-c,100-d,MS m/z：728(M+1)+.
实施例101化合物101-a,101-b,101-c,101-d的制备
Figure BDA0002623402950000882
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例4中步骤5的中间体4-5和和实施例6中步骤6呋喃邻苯二胺6-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与实施例16中间体酰胺16缩合，再经SFC手性柱分离纯化制备得到化合物101-a,101-b,101-c,101-d,MS m/z：710(M+1)+.
实施例102化合物102-a,102-b,102-c,102-d的制备
Figure BDA0002623402950000891
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例4中步骤5的中间体4-5和和实施例6中步骤6呋喃邻苯二胺6-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与实施例9中间体酰胺9缩合，再经SFC手性柱分离纯化制备得到化合物102-a,102-b,102-c,102-d,MS m/z：734(M+1)+.
实施例103化合物103-a,103-b的制备
Figure BDA0002623402950000892
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤6邻苯二胺6-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-乙基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与实施例8中间体8-2缩合得到化合物103-b。类似地，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤6邻苯二胺6-6a(SFC手性拆分制备得到的另一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-乙基-1H-吡唑-5-酰基，水解，缩合得到化合物103-a。MS m/z：700(M+1)+。
实施例104化合物104-a,104-b的制备
Figure BDA0002623402950000893
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤6邻苯二胺6-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入丙酰基，水解，最后与实施例8中间体8-2缩合得到化合物104-b。类似地，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤6邻苯二胺6-6a(SFC手性拆分制备得到的另一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入丙酰基，水解，缩合得到化合物104-a。MS m/z：634(M+1)+。
实施例105化合物105-a,105-b的制备
Figure BDA0002623402950000901
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤6邻苯二胺6-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入异丁酰基，水解，最后与实施例8中间体8-2缩合得到化合物105-b。类似地，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤6邻苯二胺6-6a(SFC手性拆分制备得到的另一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入异丁酰基，水解，缩合得到化合物105-a。MS m/z：648(M+1)+。
实施例106化合物106-a,106-b的制备
Figure BDA0002623402950000902
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤6邻苯二胺6-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入吡咯烷基羰基，水解，最后与实施例8中间体8-2缩合得到化合物106-b。类似地，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤6邻苯二胺6-6a(SFC手性拆分制备得到的另一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入吡咯烷基羰基，水解，缩合得到化合物106-a。MS m/z：675(M+1)+。
实施例107化合物107-a,107-b的制备
Figure BDA0002623402950000911
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤6邻苯二胺6-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入N,N-二甲基羰基，水解，最后与实施例8中间体8-2缩合得到化合物107-b。类似地，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤6邻苯二胺6-6a(SFC手性拆分制备得到的另一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入N,N-二甲基羰基，水解，缩合得到化合物107-a。MS m/z：649(M+1)+。
实施例108化合物108-a,108-b的制备
Figure BDA0002623402950000912
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤6邻苯二胺6-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入甲胺羰基，水解，最后与实施例8中间体8-2缩合得到化合物108-b。类似地，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤6邻苯二胺6-6a(SFC手性拆分制备得到的另一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入甲胺羰基，水解，缩合得到化合物108-a。MS m/z：635(M+1)+。
实施例109化合物109-a,109-b的制备
Figure BDA0002623402950000913
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤6邻苯二胺6-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入N-甲基-N’-乙基羰基，水解，最后与实施例8中间体8-2缩合得到化合物109-b。类似地，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤6邻苯二胺6-6a(SFC手性拆分制备得到的另一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入N-甲基-N’-乙基羰基，水解，缩合得到化合物109-a。MSm/z：662(M+1)+。
实施例110化合物110-a,110-b的制备
Figure BDA0002623402950000921
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤6邻苯二胺6-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入乙胺羰基，水解，最后与实施例8中间体8-2缩合得到化合物110-b。类似地，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤6邻苯二胺6-6a(SFC手性拆分制备得到的另一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入乙胺羰基，水解，缩合得到化合物110-a。MS m/z：649(M+1)+。
实施例111化合物111-a,111-b的制备
Figure BDA0002623402950000922
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤6邻苯二胺6-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入N,N-二乙基羰基，水解，最后与实施例8中间体8-2缩合得到化合物111-b。类似地，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤6邻苯二胺6-6a(SFC手性拆分制备得到的另一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入N,N-二乙基羰基，水解，缩合得到化合物111-a。MS m/z：677(M+1)+。
实施例112化合物112-a,112-b的制备
Figure BDA0002623402950000931
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤6邻苯二胺6-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入N-甲基-N’-环丙基羰基，水解，最后与实施例8中间体8-2缩合得到化合物112-b。类似地，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤6邻苯二胺6-6a(SFC手性拆分制备得到的另一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入N-甲基-N’-环丙基羰基，水解，缩合得到化合物112-a。MS m/z：675(M+1)+。
实施例113化合物113-a,113-b的制备
Figure BDA0002623402950000932
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例1中步骤5的中间体1-5b和实施例6中步骤6的中间体邻苯二胺6-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)反应，经缩合，关环，脱保护，引入1-乙基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与实施例8中间体8-2缩合得到化合物113-b。类似地，以实施例1中步骤5的中间体1-5b和实施例6中步骤6的中间体邻苯二胺6-6a(SFC手性拆分制备得到另一单一构型)反应，经缩合，关环，脱保护，引入1-乙基-1H-吡唑-5-酰基，水解，缩合得到化合物113-a。MS m/z：688(M+1)+。
实施例114化合物114-a,114-b的制备
Figure BDA0002623402950000933
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例1中步骤5的中间体1-5b和实施例6中步骤6的中间体邻苯二胺6-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)反应，经缩合，关环，脱保护，引入丙酰基，水解，最后与实施例8中间体8-2缩合得到化合物114-b。类似地，以实施例1中步骤5的中间体1-5b和实施例6中步骤6的中间体邻苯二胺6-6a(SFC手性拆分制备得到另一单一构型)反应，经缩合，关环，脱保护，引入丙酰基，水解，缩合得到化合物114-a。MS m/z：622(M+1)+。
实施例115化合物115-a,115-b的制备
Figure BDA0002623402950000941
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例1中步骤5的中间体1-5b和实施例6中步骤6的中间体邻苯二胺6-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)反应，经缩合，关环，脱保护，引入异丙酰基，水解，最后与实施例8中间体8-2缩合得到化合物115-b。类似地，以实施例1中步骤5的中间体1-5b和实施例6中步骤6的中间体邻苯二胺6-6a(SFC手性拆分制备得到另一单一构型)反应，经缩合，关环，脱保护，引入异丙酰基，水解，缩合得到化合物115-a。MS m/z：636(M+1)+。
实施例116化合物116-a,116-b的制备
Figure BDA0002623402950000942
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例1中步骤5的中间体1-5b和实施例6中步骤6的中间体邻苯二胺6-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)反应，经缩合，关环，脱保护，引入吡咯烷基羰基，水解，最后与实施例8中间体8-2缩合得到化合物116-b。类似地，以实施例1中步骤5的中间体1-5b和实施例6中步骤6的中间体邻苯二胺6-6a(SFC手性拆分制备得到另一单一构型)反应，经缩合，关环，脱保护，引入吡咯烷基羰基，水解，缩合得到化合物116-a。MS m/z：663(M+1)+。
实施例117化合物117-a,117-b的制备
Figure BDA0002623402950000951
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例1中步骤5的中间体1-5b和实施例6中步骤6的中间体邻苯二胺6-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)反应，经缩合，关环，脱保护，引入N,N-二甲基羰基，水解，最后与实施例8中间体8-2缩合得到化合物117-b。类似地，以实施例1中步骤5的中间体1-5b和实施例6中步骤6的中间体邻苯二胺6-6a(SFC手性拆分制备得到另一单一构型)反应，经缩合，关环，脱保护，引入N,N-二甲基羰基，水解，缩合得到化合物117-a。MS m/z：637(M+1)+。
实施例118化合物118-a,118-b的制备
Figure BDA0002623402950000952
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例1中步骤5的中间体1-5b和实施例6中步骤6的中间体邻苯二胺6-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)反应，经缩合，关环，脱保护，引入甲胺羰基，水解，最后与实施例8中间体8-2缩合得到化合物118-b。类似地，以实施例1中步骤5的中间体1-5b和实施例6中步骤6的中间体邻苯二胺6-6a(SFC手性拆分制备得到另一单一构型)反应，经缩合，关环，脱保护，引入甲胺羰基，水解，缩合得到化合物118-a。MS m/z：623(M+1)+。
实施例119化合物119-a,119-b的制备
Figure BDA0002623402950000961
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例1中步骤5的中间体1-5b和实施例6中步骤6的中间体邻苯二胺6-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)反应，经缩合，关环，脱保护，引入N-甲基-N’-乙基羰基，水解，最后与实施例8中间体8-2缩合得到化合物119-b。类似地，以实施例1中步骤5的中间体1-5b和实施例6中步骤6的中间体邻苯二胺6-6a(SFC手性拆分制备得到另一单一构型)反应，经缩合，关环，脱保护，引入N-甲基-N’-乙基羰基，水解，缩合得到化合物119-a。MS m/z：651(M+1)+。
实施例120化合物120-a,120-b的制备
Figure BDA0002623402950000962
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例1中步骤5的中间体1-5b和实施例6中步骤6的中间体邻苯二胺6-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)反应，经缩合，关环，脱保护，引入乙胺羰基，水解，最后与实施例8中间体8-2缩合得到化合物120-b。类似地，以实施例1中步骤5的中间体1-5b和实施例6中步骤6的中间体邻苯二胺6-6a(SFC手性拆分制备得到另一单一构型)反应，经缩合，关环，脱保护，引入乙胺羰基，水解，缩合得到化合物120-a。MS m/z：637(M+1)+。
实施例121化合物121-a,121-b的制备
Figure BDA0002623402950000963
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例1中步骤5的中间体1-5b和实施例6中步骤6的中间体邻苯二胺6-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)反应，经缩合，关环，脱保护，引入N’N-二乙基羰基，水解，最后与实施例8中间体8-2缩合得到化合物121-b。类似地，以实施例1中步骤5的中间体1-5b和实施例6中步骤6的中间体邻苯二胺6-6a(SFC手性拆分制备得到另一单一构型)反应，经缩合，关环，脱保护，引入N’N-二乙基羰基，水解，缩合得到化合物121-a。MS m/z：665(M+1)+。
实施例122化合物122-a,122-b的制备
Figure BDA0002623402950000971
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例1中步骤5的中间体1-5b和实施例6中步骤6的中间体邻苯二胺6-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)反应，经缩合，关环，脱保护，引入N-甲基-N’-环丙基羰基，水解，最后与实施例8中间体8-2缩合得到化合物122-b。类似地，以实施例1中步骤5的中间体1-5b和实施例6中步骤6的中间体邻苯二胺6-6a(SFC手性拆分制备得到另一单一构型)反应，经缩合，关环，脱保护，引入N-甲基-N’-环丙基羰基，水解，缩合得到化合物122-a。MS m/z：663(M+1)+。
实施例123化合物123-a,123-b,123-c,123-d,123-e,123-f,123-g,123-h的制备
Figure BDA0002623402950000972
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例2中步骤5的中间体2-6和实施例6中步骤6邻苯二胺6-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-乙基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与实施例8中间体8-2缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物123-a,123-b,123-c,123-d。类似地，以实施例6中步骤6邻苯二胺6-6a(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-乙基-1H-吡唑-5-酰基，水解，缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物123-e,123-f,123-g,123-h。MS m/z：706(M+1)+。
实施例124化合物124-a,124-b,124-c,124-d,124-e,124-f,124-g,124-h的制备
Figure BDA0002623402950000981
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例2中步骤5的中间体2-6和实施例6中步骤6邻苯二胺6-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入丙酰基，水解，最后与实施例8中间体8-2缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物124-a,124-b,124-c,124-d。类似地，以实施例6中步骤6邻苯二胺6-6a(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入丙酰基，水解，缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物124-e,124-f,124-g,124-h。MS m/z：640(M+1)+。
实施例125化合物125-a,125-b,125-c,125-d,125-e,125-f,125-g,125-h的制备
Figure BDA0002623402950000982
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例2中步骤5的中间体2-6和实施例6中步骤6邻苯二胺6-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入异丙酰基，水解，最后与实施例8中间体8-2缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物125-a,125-b,125-c,125-d。类似地，以实施例6中步骤6邻苯二胺6-6a(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入异丙酰基，水解，缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物125-e,125-f,125-g,125-h。MS m/z：654(M+1)+。
实施例126化合物126-a,126-b,126-c,126-d,126-e,126-f,126-g,126-h的制备
Figure BDA0002623402950000991
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例2中步骤5的中间体2-6和实施例6中步骤6邻苯二胺6-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入N-吡咯烷基羰基，水解，最后与实施例8中间体8-2缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物126-a,126-b,126-c,126-d。类似地，以实施例6中步骤6邻苯二胺6-6a(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入N-吡咯烷基羰基，水解，缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物126-e,126-f,126-g,126-h。MS m/z：681(M+1)+。
实施例127化合物127-a,127-b,127-c,127-d,127-e,127-f,127-g,127-h的制备
Figure BDA0002623402950000992
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例2中步骤5的中间体2-6和实施例6中步骤6邻苯二胺6-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入N,N-二甲基羰基，水解，最后与实施例8中间体8-2缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物127-a,127-b,127-c,127-d。类似地，以实施例6中步骤6邻苯二胺6-6a(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入N,N-二甲基羰基，水解，缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物127-e,127-f,127-g,127-h。MS m/z：655(M+1)+。
实施例128化合物128-a,128-b,128-c,128-d,128-e,128-f,128-g,128-h的制备
Figure BDA0002623402950000993
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例2中步骤5的中间体2-6和实施例6中步骤6邻苯二胺6-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入甲胺羰基，水解，最后与实施例8中间体8-2缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物128-a,128-b,128-c,128-d。类似地，以实施例6中步骤6邻苯二胺6-6a(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入甲胺羰基，水解，缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物128-e,128-f,128-g,128-h。MS m/z：641(M+1)+。
实施例129化合物129-a,129-b,129-c,129-d,129-e,129-f,129-g,129-h的制备
Figure BDA0002623402950001001
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例2中步骤5的中间体2-6和实施例6中步骤6邻苯二胺6-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入N-甲基-N’-乙基羰基，水解，最后与实施例8中间体8-2缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物129-a,129-b,129-c,129-d。类似地，以实施例6中步骤6邻苯二胺6-6a(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入N-甲基-N’-乙基羰基，水解，缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物129-e,129-f,129-g,129-h。MS m/z：669(M+1)+。
实施例130化合物130-a,130-b,130-c,130-d,130-e,130-f,130-g,130-h的制备
Figure BDA0002623402950001002
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例2中步骤5的中间体2-6和实施例6中步骤6邻苯二胺6-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入N-乙基羰基，水解，最后与实施例8中间体8-2缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物130-a,130-b,130-c,130-d。类似地，以实施例6中步骤6邻苯二胺6-6a(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入N-乙基羰基，水解，缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物130-e,130-f,130-g,130-h。MS m/z：655(M+1)+。
实施例131化合物131-a,131-b,131-c,131-d,131-e,131-f,131-g,131-h的制备
Figure BDA0002623402950001011
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例2中步骤5的中间体2-6和实施例6中步骤6邻苯二胺6-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入N,N-二乙基羰基，水解，最后与实施例8中间体8-2缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物131-a,131-b,131-c,131-d。类似地，以实施例6中步骤6邻苯二胺6-6a(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入N,N-二乙基羰基，水解，缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物131-e,131-f,131-g,131-h。MS m/z：683(M+1)+。
实施例132化合物132-a,132-b,132-c,132-d,132-e,132-f,132-g,132-h的制备
Figure BDA0002623402950001012
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例2中步骤5的中间体2-6和实施例6中步骤6邻苯二胺6-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入N-甲基-N’-环丙基羰基，水解，最后与实施例8中间体8-2缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物132-a,132-b,132-c,132-d。类似地，以实施例6中步骤6邻苯二胺6-6a(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入N-甲基-N’-环丙基羰基，水解，缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物132-e,132-f,132-g,132-h。MS m/z：681(M+1)+。
实施例133化合物133-a,133-b,133-c,133-d,133-e,133-f,133-g,133-h的制备
Figure BDA0002623402950001021
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例4中步骤5的中间体4-5和实施例6中步骤6邻苯二胺6-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-乙基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与实施例8中间体8-2缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物133-a,133-b,133-c,133-d。类似地，以实施例6中步骤6邻苯二胺6-6a(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-乙基-1H-吡唑-5-酰基，水解，缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物133-e,133-f,133-g,133-h。MS m/z：706(M+1)+。
实施例134化合物134-a,134-b,134-c,134-d,134-e,134-f,134-g,134-h的制备
Figure BDA0002623402950001022
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例4中步骤5的中间体4-5和实施例6中步骤6邻苯二胺6-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入丙酰基，水解，最后与实施例8中间体8-2缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物134-a,134-b,134-c,134-d。类似地，以实施例6中步骤6邻苯二胺6-6a(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入丙酰基，水解，缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物134-e,134-f,134-g,134-h。MS m/z：640(M+1)+。
实施例135化合物135-a,135-b,135-c,135-d,135-e,135-f,135-g,135-h的制备
Figure BDA0002623402950001023
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例4中步骤5的中间体4-5和实施例6中步骤6邻苯二胺6-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入异丙酰基，水解，最后与实施例8中间体8-2缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物135-a,135-b,135-c,135-d。类似地，以实施例6中步骤6邻苯二胺6-6a(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入异丙酰基，水解，缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物135-e,135-f,135-g,135-h。MS m/z：654(M+1)+。
实施例136化合物136-a,136-b,136-c,136-d,136-e,136-f,136-g,136-h的制备
Figure BDA0002623402950001031
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例4中步骤5的中间体4-5和实施例6中步骤6邻苯二胺6-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入N-吡咯烷基羰基，水解，最后与实施例8中间体8-2缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物136-a,136-b,136-c,136-d。类似地，以实施例6中步骤6邻苯二胺6-6a(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入N-吡咯烷基羰基，水解，缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物136-e,136-f,136-g,136-h。MS m/z：681(M+1)+。
实施例137化合物137-a,137-b,137-c,137-d,137-e,137-f,137-g,137-h的制备
Figure BDA0002623402950001032
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例4中步骤5的中间体4-5和实施例6中步骤6邻苯二胺6-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入N,N-二甲基羰基，水解，最后与实施例8中间体8-2缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物137-a,137-b,137-c,137-d。类似地，以实施例6中步骤6邻苯二胺6-6a(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入N,N-二甲基羰基，水解，缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物137-e,137-f,137-g,137-h。MS m/z：655(M+1)+。
实施例138化合物138-a,138-b,138-c,138-d,138-e,138-f,138-g,138-h的制备
Figure BDA0002623402950001041
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例4中步骤5的中间体4-5和实施例6中步骤6邻苯二胺6-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入甲胺羰基，水解，最后与实施例8中间体8-2缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物138-a,138-b,138-c,138-d。类似地，以实施例6中步骤6邻苯二胺6-6a(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入甲胺羰基，水解，缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物138-e,138-f,138-g,138-h。MS m/z：641(M+1)+。
实施例139化合物139-a,139-b,139-c,139-d,139-e,139-f,139-g,139-h的制备
Figure BDA0002623402950001042
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例4中步骤5的中间体4-5和实施例6中步骤6邻苯二胺6-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入N-甲基-N’-乙基羰基，水解，最后与实施例8中间体8-2缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物139-a,139-b,139-c,139-d。类似地，以实施例6中步骤6邻苯二胺6-6a(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入N-甲基-N’-乙基羰基，水解，缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物139-e,139-f,139-g,139-h。MS m/z：669(M+1)+。
实施例140化合物140-a,140-b,140-c,140-d,140-e,140-f,140-g,140-h的制备
Figure BDA0002623402950001051
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例4中步骤5的中间体4-5和实施例6中步骤6邻苯二胺6-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入N-乙基羰基，水解，最后与实施例8中间体8-2缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物140-a,140-b,140-c,140-d。类似地，以实施例6中步骤6邻苯二胺6-6a(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入N-乙基羰基，水解，缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物140-e,140-f,140-g,140-h。MS m/z：655(M+1)+。
实施例141化合物141-a,141-b,141-c,141-d,141-e,141-f,141-g,141-h的制备
Figure BDA0002623402950001052
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例4中步骤5的中间体4-5和实施例6中步骤6邻苯二胺6-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入N,N-二乙基羰基，水解，最后与实施例8中间体8-2缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物141-a,141-b,141-c,141-d。类似地，以实施例6中步骤6邻苯二胺6-6a(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入N,N-二乙基羰基，水解，缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物141-e,141-f,141-g,141-h。MS m/z：683(M+1)+。
实施例142化合物142-a,142-b,142-c,142-d,142-e,142-f,142-g,142-h的制备
Figure BDA0002623402950001053
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例4中步骤5的中间体4-5和实施例6中步骤6邻苯二胺6-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入N-甲基-N’-环丙基羰基，水解，最后与实施例8中间体8-2缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物142-a,142-b,142-c,142-d。类似地，以实施例6中步骤6邻苯二胺6-6a(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入N-甲基-N’-环丙基羰基，水解，缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物142-e,142-f,142-g,142-h。MS m/z：681(M+1)+。
实施例143化合物143-a,143-b,143-c,143-d,143-e,143-f,143-g,143-h的制备
Figure BDA0002623402950001061
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例5中步骤5的中间体5-5和实施例6中步骤6邻苯二胺6-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-乙基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与实施例8中间体8-2缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物143-a,143-b,143-c,143-d。类似地，以实施例6中步骤6邻苯二胺6-6a(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-乙基-1H-吡唑-5-酰基，水解，缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物143-e,143-f,143-g,143-h。MS m/z：706(M+1)+。
实施例144化合物144-a,144-b,144-c,144-d,144-e,144-f,144-g,144-h的制备
Figure BDA0002623402950001062
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例5中步骤5的中间体5-5和实施例6中步骤6邻苯二胺6-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入丙酰基，水解，最后与实施例8中间体8-2缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物144-a,144-b,144-c,144-d。类似地，以实施例6中步骤6邻苯二胺6-6a(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入丙酰基，水解，缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物144-e,144-f,144-g,144-h。MS m/z：640(M+1)+。
实施例145化合物145-a,145-b,145-c,145-d,145-e,145-f,145-g,145-h的制备
Figure BDA0002623402950001071
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例5中步骤5的中间体5-5和实施例6中步骤6邻苯二胺6-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入异丙酰基，水解，最后与实施例8中间体8-2缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物145-a,145-b,145-c,145-d。类似地，以实施例6中步骤6邻苯二胺6-6a(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入异丙酰基，水解，缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物145-e,145-f,145-g,145-h。MS m/z：654(M+1)+。
实施例146化合物146-a,146-b,146-c,146-d,146-e,146-f,146-g,146-h的制备
Figure BDA0002623402950001072
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例5中步骤5的中间体5-5和实施例6中步骤6邻苯二胺6-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入N-吡咯烷基羰基，水解，最后与实施例8中间体8-2缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物146-a,146-b,146-c,146-d。类似地，以实施例6中步骤6邻苯二胺6-6a(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入N-吡咯烷基羰基，水解，缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物146-a,146-b,146-c,146-d。MS m/z：681(M+1)+。
实施例147化合物147-a,147-b,147-c,147-d,147-e,147-f,147-g,147-h的制备
Figure BDA0002623402950001081
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例5中步骤5的中间体5-5和实施例6中步骤6邻苯二胺6-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入N,N-二甲基羰基，水解，最后与实施例8中间体8-2缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物147-a,147-b,147-c,147-d。类似地，以实施例6中步骤6邻苯二胺6-6a(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入N,N-二甲基羰基，水解，缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物147-e,147-f,147-g,147-h。MS m/z：655(M+1)+。
实施例148化合物148-a,148-b,148-c,148-d,148-e,148-f,148-g,148-h的制备
Figure BDA0002623402950001082
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例5中步骤5的中间体5-5和实施例6中步骤6邻苯二胺6-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入甲胺羰基，水解，最后与实施例8中间体8-2缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物148-a,148-b,148-c,148-d。类似地，以实施例6中步骤6邻苯二胺6-6a(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入甲胺羰基，水解，缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物148-e,148-f,148-g,148-h。MS m/z：641(M+1)+。
实施例149化合物149-a,149-b,149-c,149-d,149-e,149-f,149-g,149-h的制备
Figure BDA0002623402950001083
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例5中步骤5的中间体5-5和实施例6中步骤6邻苯二胺6-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入N-甲基-N’-乙基羰基，水解，最后与实施例8中间体8-2缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物149-a,149-b,149-c,149-d。类似地，以实施例6中步骤6邻苯二胺6-6a(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入N-甲基-N’-乙基羰基，水解，缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物149-e,149-f,149-g,149-h。MS m/z：669(M+1)+。
实施例150化合物150-a,150-b,150-c,150-d,150-e,150-f,150-g,150-h的制备
Figure BDA0002623402950001091
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例5中步骤5的中间体5-5和实施例6中步骤6邻苯二胺6-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入N-乙基羰基，水解，最后与实施例8中间体8-2缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物150-a,150-b,150-c,150-d。类似地，以实施例6中步骤6邻苯二胺6-6a(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入N-乙基羰基，水解，缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物150-e,150-f,150-g,150-h。MS m/z：655(M+1)+。
实施例151化合物151-a,151-b,151-c,151-d,151-e,151-f,151-g,151-h的制备
Figure BDA0002623402950001092
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例5中步骤5的中间体5-5和实施例6中步骤6邻苯二胺6-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入N,N-二乙基羰基，水解，最后与实施例8中间体8-2缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物151-a,151-b,151-c,151-d。类似地，以实施例6中步骤6邻苯二胺6-6a(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入N,N-二乙基羰基，水解，缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物151-e,151-f,151-g,151-h。MS m/z：683(M+1)+。
实施例152化合物152-a,152-b,152-c,152-d,152-e,152-f,152-g,152-h的制备
Figure BDA0002623402950001101
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例5中步骤5的中间体5-5和实施例6中步骤6邻苯二胺6-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入N-甲基-N’-环丙基羰基，水解，最后与实施例8中间体8-2缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物152-a,152-b,152-c,152-d。类似地，以实施例6中步骤6邻苯二胺6-6a(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入N-甲基-N’-环丙基羰基，水解，缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物152-e,152-f,152-g,152-h。MS m/z：681(M+1)+。
实施例153化合物153-a,153-b的制备
Figure BDA0002623402950001102
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤6邻苯二胺6-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与L-环丁基-N-乙基甘胺酰胺缩合得到化合物153-b；类似地，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤6邻苯二胺6-6a(SFC手性拆分制备得到的另一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后L-环丁基-N-乙基甘胺酰胺缩合得到化合物153-a。MS m/z：686(M+1)+。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.76–7.55(m,3H),7.51–7.44(m,1H),7.37–7.28(m,3H),7.28–7.22(m,1H),6.33(d,J＝2.2Hz,1H),5.51(s,2H),4.68(d,J＝8.6Hz,1H),4.60(s,0H),4.29(d,J＝9.1Hz,1H),4.09–3.95(m,3H),3.75(d,J＝11.9Hz,1H),3.25–3.04(m,2H),2.97–2.85(m,1H),2.61–2.45(m,2H),1.94–1.84(m,1H),1.83–1.53(m,5H),1.34–1.29(m,1H),1.12(s,3H),1.05(t,J＝7.2Hz,3H),0.95–0.86(m,2H),0.80–0.71(m,1H),0.05–-0.04(m,1H),-0.10–-0.21(m,2H).
实施例154化合物154-a,154-b的制备
Figure BDA0002623402950001111
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤6邻苯二胺6-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与D-异丙基-N-乙基甘胺酰胺缩合得到化合物154-b。类似地，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤6邻苯二胺6-6a(SFC手性拆分制备得到的另一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后D-异丙基-N-乙基甘胺酰胺缩合得到化合物154-a。MS m/z：674(M+1)+。
实施例155化合物155-a,155-b的制备
Figure BDA0002623402950001112
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤6邻苯二胺6-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与D-叔丁基-N-乙基甘胺酰胺缩合得到化合物155-b。类似地，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤6邻苯二胺6-6a(SFC手性拆分制备得到的另一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后D-叔丁基-N-乙基甘胺酰胺缩合得到化合物155-a。MS m/z：688(M+1)+。1HNMR(400MHz，MeOD):δ＝8.14-8.16(t,J＝5.24,1H),7.64-7.66(m,2H),7.55-7.57(m,1H),7.44-7.46(m,1H),7.28-7.33(m,3H),7.21-7.25(m,1H),6.60-6.62(d,J＝9.3,1H),6.319-6.324(d,J＝2.1,1H),5.99-6.02(d,J＝11.9,1H),4.73-4.75(d,J＝8.5,1H),4.18-4.20(d,J＝9.4,1H),3.98-4.04(m,3H),3.85(s,3H),3.71-3.74(d,J＝11.9,6H),3.06-3.22(m,2H),2.80-2.86(m,1H),2.57-2.64(m,1H),1.10(s,3H),1.05-1.08(t,J＝7.3,3H),0.76(s,10H),-0.03-0.01(m,1H),-0.20--0.17(m,1H).
实施例156化合物156-a,156-b的制备
Figure BDA0002623402950001121
参照实施例35的步骤6制备35-b方法，以中间体36-6为原料，与D-异丙基-N-乙基甘胺酰胺缩合得到化合物156-b。类似地，以制备另一构型35-a的步骤5中间体(35-6的另一构型)为原料，与D-异丙基-N-乙基甘胺酰胺缩合可得到化合物156-a。MS m/z：662(M+1)+。
实施例157化合物157-a,157-b的制备
Figure BDA0002623402950001122
参照实施例35的步骤6制备35-b方法，以中间体36-6为原料，与D-叔丁基-N-乙基甘胺酰胺缩合得到化合物157-b。类似地，以制备另一构型35-a的步骤5中间体(35-6的另一构型)为原料，与D-叔丁基-N-乙基甘胺酰胺缩合可得到化合物157-a。MS m/z：676(M+1)+。
实施例158化合物158-a,158-b,158-c,158-d,158-e,158-f,158-g,158-h的制备
Figure BDA0002623402950001123
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例2中步骤5的中间体2-6和实施例6中步骤6邻苯二胺6-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与D-异丙基-N-乙基甘胺酰胺缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物158-a,158-b,158-c,158-d。类似地，以实施例2中步骤5的中间体2-6和实施例6中步骤6邻苯二胺6-6a(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与D-异丙基-N-乙基甘胺酰胺缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物158-e,158-f,158-g,158-h。MS m/z：680(M+1)+。
实施例159化合物159-a,159-b,159-c,159-d,159-e,159-f,159-g,159-h的制备
Figure BDA0002623402950001131
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例2中步骤5的中间体2-6和实施例6中步骤6邻苯二胺6-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与D-叔丁基-N-乙基甘胺酰胺缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物159-a,159-b,159-c,159-d。类似地，以实施例2中步骤5的中间体2-6和实施例6中步骤6邻苯二胺6-6a(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与D-叔丁基-N-乙基甘胺酰胺缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物159-e,159-f,159-g,159-h。MS m/z：694(M+1)+。
实施例160化合物160-a,160-b,160-c,160-d,160-e,160-f,160-g,160-h的制备
Figure BDA0002623402950001132
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例4中步骤5的中间体4-5和实施例6中步骤6邻苯二胺6-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与D-异丙基-N-乙基甘胺酰胺缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物160-a,160-b,160-c,160-d。类似地，以实施例4中步骤5的中间体4-5和实施例6中步骤6邻苯二胺6-6a(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与D-异丙基-N-乙基甘胺酰胺缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物160-e,160-f,160-g,160-h。MS m/z：680(M+1)+。
实施例161化合物161-a,161-b,161-c,161-d,161-e,161-f,161-g,161-h的制备
Figure BDA0002623402950001141
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例4中步骤5的中间体4-5和实施例6中步骤6邻苯二胺6-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与D-叔丁基-N-乙基甘胺酰胺缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物161-a,161-b,161-c,161-d。类似地，以实施例4中步骤5的中间体4-5实施例6中步骤6邻苯二胺6-6a(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与D-叔丁基-N-乙基甘胺酰胺缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物161-e,161-f,161-g,161-h。MS m/z：694(M+1)+。
实施例162化合物162-a,162-b,162-c,162-d,162-e,162-f,162-g,162-h的制备
Figure BDA0002623402950001142
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例5中步骤5的中间体5-5和实施例6中步骤6邻苯二胺6-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与D-异丙基-N-乙基甘胺酰胺缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物162-a,162-b,162-c,162-d。类似地，以实施例5中步骤5的中间体5-5和实施例6中步骤6邻苯二胺6-6a(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与D-异丙基-N-乙基甘胺酰胺缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物162-e,162-f,162-g,162-h。MS m/z：680(M+1)+。
实施例163化合物163-a,163-b,163-c,163-d,163-e,163-f,163-g,163-h的制备
Figure BDA0002623402950001151
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例5中步骤5的中间体5-5和实施例6中步骤6邻苯二胺6-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与D-叔丁基-N-乙基甘胺酰胺缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物163-a,163-b,163-c,163-d。类似地，以实施例5中步骤5的中间体5-5和实施例6中步骤6邻苯二胺6-6a(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与D-叔丁基-N-乙基甘胺酰胺缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物163-e,163-f,163-g,163-h。MS m/z：694(M+1)+。
实施例164化合物164-a,164-b的制备
Figure BDA0002623402950001152
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤6邻苯二胺6-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-乙基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与D-异丙基-N-乙基甘胺酰胺缩合得到化合物164-b。类似地，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤6邻苯二胺6-6a(SFC手性拆分制备得到的另一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-乙基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与D-异丙基-N-乙基甘胺酰胺缩合得到化合物164-a。MS m/z：688(M+1)+。
实施例165化合物165-a,165-b的制备
Figure BDA0002623402950001161
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤6邻苯二胺6-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入丙酰基，水解，最后与D-异丙基-N-乙基甘胺酰胺缩合得到化合物165-b。类似地，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤6邻苯二胺6-6a(SFC手性拆分制备得到的另一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入丙酰基，水解，最后与D-异丙基-N-乙基甘胺酰胺缩合得到化合物165-a。MS m/z：622(M+1)+。
实施例166化合物166-a,166-b的制备
Figure BDA0002623402950001162
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤6邻苯二胺6-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入异丁酰基，水解，最后与D-异丙基-N-乙基甘胺酰胺缩合得到化合物166-b。类似地，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤6邻苯二胺6-6a(SFC手性拆分制备得到的另一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入异丁酰基，水解，最后与D-异丙基-N-乙基甘胺酰胺缩合得到化合物166-a。MS m/z：636(M+1)+。
实施例167化合物167-a,167-b的制备
Figure BDA0002623402950001163
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤6邻苯二胺6-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入N-吡咯烷基羰基，水解，最后与D-异丙基-N-乙基甘胺酰胺缩合得到化合物167-b。类似地，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤6邻苯二胺6-6a(SFC手性拆分制备得到的另一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入N-吡咯烷基羰基，水解，最后与D-异丙基-N-乙基甘胺酰胺缩合得到化合物167-a。MS m/z：663(M+1)+。
实施例168化合物168-a,168-b的制备
Figure BDA0002623402950001171
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤6邻苯二胺6-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入N,N-二甲基羰基，水解，最后与D-异丙基-N-乙基甘胺酰胺缩合得到化合物168-b。类似地，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤6邻苯二胺6-6a(SFC手性拆分制备得到的另一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入N,N-二甲基羰基，水解，最后与D-异丙基-N-乙基甘胺酰胺缩合得到化合物168-a。MS m/z：637(M+1)+。
实施例169化合物169-a,169-b的制备
Figure BDA0002623402950001172
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤6邻苯二胺6-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入甲胺羰基，水解，最后与D-异丙基-N-乙基甘胺酰胺缩合得到化合物169-b。类似地，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤6邻苯二胺6-6a(SFC手性拆分制备得到的另一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入甲胺羰基，水解，最后与D-异丙基-N-乙基甘胺酰胺缩合得到化合物169-a。MS m/z：623(M+1)+。
实施例170化合物170-a,170-b的制备
Figure BDA0002623402950001181
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤6邻苯二胺6-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入N-甲基-N’-乙基羰基，水解，最后与D-异丙基-N-乙基甘胺酰胺缩合得到化合物170-b。类似地，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤6邻苯二胺6-6a(SFC手性拆分制备得到的另一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入N-甲基-N’-乙基羰基，水解，最后与D-异丙基-N-乙基甘胺酰胺缩合得到化合物170-a。MS m/z：651(M+1)+。
实施例171化合物171-a,171-b的制备
Figure BDA0002623402950001182
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤6邻苯二胺6-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入N-乙基羰基，水解，最后与D-异丙基-N-乙基甘胺酰胺缩合得到化合物171-b。类似地，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤6邻苯二胺6-6a(SFC手性拆分制备得到的另一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入N-乙基羰基，水解，最后与D-异丙基-N-乙基甘胺酰胺缩合得到化合物171-a。MS m/z：637(M+1)+。
实施例172化合物172-a,172-b的制备
Figure BDA0002623402950001191
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤6邻苯二胺6-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入N,N-二乙基羰基，水解，最后与D-异丙基-N-乙基甘胺酰胺缩合得到化合物172-b。类似地，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤6邻苯二胺6-6a(SFC手性拆分制备得到的另一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入N,N-二乙基羰基，水解，最后与D-异丙基-N-乙基甘胺酰胺缩合得到化合物172-a。MS m/z：665(M+1)+。
实施例173化合物173-a,173-b的制备
Figure BDA0002623402950001192
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤6邻苯二胺6-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入N-甲基-N’-环丙基羰基，水解，最后与D-异丙基-N-乙基甘胺酰胺缩合得到化合物173-b。类似地，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤6邻苯二胺6-6a(SFC手性拆分制备得到的另一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入N-甲基-N’-环丙基羰基，水解，最后与D-异丙基-N-乙基甘胺酰胺缩合得到化合物173-a。MS m/z：663(M+1)+。
实施例174化合物174-a,174-b的制备
Figure BDA0002623402950001193
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤6邻苯二胺6-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入甲氧羰基，水解，最后与实施例7中间体7-2缩合得到化合物174-b。类似地，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤6邻苯二胺6-6a(SFC手性拆分制备得到的另一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入甲氧羰基，水解，最后与实施例7中间体7-2缩合得到化合物174-a。MSm/z：636(M+1)+。
实施例175化合物175-a,175-b的制备
Figure BDA0002623402950001201
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤6邻苯二胺6-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入甲氧羰基，水解，最后与D-异丙基-N-乙基甘胺酰胺缩合得到化合物175-b。类似地，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤6邻苯二胺6-6a(SFC手性拆分制备得到的另一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入甲氧羰基，水解，最后与D-异丙基-N-乙基甘胺酰胺缩合得到化合物175-a。MS m/z：624(M+1)+。
实施例176化合物176-a,176-b的制备
Figure BDA0002623402950001202
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤6邻苯二胺6-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入甲氧羰基，水解，最后与D-叔丁基-N-乙基甘胺酰胺缩合得到化合物176-b。类似地，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤6邻苯二胺6-6a(SFC手性拆分制备得到的另一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入甲氧羰基，水解，最后与D-叔丁基-N-乙基甘胺酰胺缩合得到化合物176-a。MS m/z：638(M+1)+。
实施例177化合物177-a,177-b的制备
Figure BDA0002623402950001211
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤6邻苯二胺6-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-乙基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与D-叔丁基-N-乙基甘胺酰胺缩合得到化合物177-b。类似地，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤6邻苯二胺6-6a(SFC手性拆分制备得到的另一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-乙基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与D-叔丁基-N-乙基甘胺酰胺缩合得到化合物177-a。MS m/z：702(M+1)+。
实施例178化合物178-a,178-b的制备
Figure BDA0002623402950001212
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤6邻苯二胺6-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入丙酰基，水解，最后与D-叔丁基-N-乙基甘胺酰胺缩合得到化合物178-b。类似地，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤6邻苯二胺6-6a(SFC手性拆分制备得到的另一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入丙酰基，水解，最后与D-叔丁基-N-乙基甘胺酰胺缩合得到化合物178-a。MS m/z：636(M+1)+。
实施例179化合物179-a,179-b的制备
Figure BDA0002623402950001213
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤6邻苯二胺6-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入异丁酰基，水解，最后与D-叔丁基-N-乙基甘胺酰胺缩合得到化合物179-b。类似地，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤6邻苯二胺6-6a(SFC手性拆分制备得到的另一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入异丁酰基，水解，最后与D-叔丁基-N-乙基甘胺酰胺缩合得到化合物179-a。MS m/z：650(M+1)+。
实施例180化合物180-a,180-b的制备
Figure BDA0002623402950001221
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤6邻苯二胺6-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入N-吡咯烷基羰基，水解，最后与D-叔丁基-N-乙基甘胺酰胺缩合得到化合物180-b。类似地，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤6邻苯二胺6-6a(SFC手性拆分制备得到的另一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入N-吡咯烷基羰基，水解，最后与D-叔丁基-N-乙基甘胺酰胺缩合得到化合物180-a。MS m/z：677(M+1)+。
实施例181化合物181-a,181-b的制备
Figure BDA0002623402950001222
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤6邻苯二胺6-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入N,N-二甲基羰基，水解，最后与D-叔丁基-N-乙基甘胺酰胺缩合得到化合物181-b。类似地，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤6邻苯二胺6-6a(SFC手性拆分制备得到的另一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入N,N-二甲基羰基，水解，最后与D-叔丁基-N-乙基甘胺酰胺缩合得到化合物181-a。MS m/z：651(M+1)+。
实施例182化合物182-a,182-b的制备
Figure BDA0002623402950001231
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤6邻苯二胺6-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入甲胺羰基，水解，最后与D-叔丁基-N-乙基甘胺酰胺缩合得到化合物182-b。类似地，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤6邻苯二胺6-6a(SFC手性拆分制备得到的另一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入甲胺羰基，水解，最后与D-叔丁基-N-乙基甘胺酰胺得到化合物182-a。MS m/z：637(M+1)+。
实施例183化合物183-a,183-b的制备
Figure BDA0002623402950001232
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤6邻苯二胺6-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入N-甲基-N’-乙基羰基，水解，最后与D-叔丁基-N-乙基甘胺酰胺缩合得到化合物183-b。类似地，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤6邻苯二胺6-6a(SFC手性拆分制备得到的另一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入N-甲基-N’-乙基羰基，水解，最后与D-叔丁基-N-乙基甘胺酰胺缩合得到化合物183-a。MS m/z：666(M+1)+。
实施例184化合物184-a,184-b的制备
Figure BDA0002623402950001233
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤6邻苯二胺6-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入N-乙基羰基，水解，最后与D-叔丁基-N-乙基甘胺酰胺缩合得到化合物184-b。类似地，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤6邻苯二胺6-6a(SFC手性拆分制备得到的另一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入N-乙基羰基，水解，最后与D-叔丁基-N-乙基甘胺酰胺缩合得到化合物184-a。MS m/z：651(M+1)+。
实施例185化合物185-a,185-b的制备
Figure BDA0002623402950001241
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤6邻苯二胺6-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入N,N-二乙基羰基，水解，最后与D-叔丁基-N-乙基甘胺酰胺缩合得到化合物185-b。类似地，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤6邻苯二胺6-6a(SFC手性拆分制备得到的另一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入N,N-二乙基羰基，水解，最后与D-叔丁基-N-乙基甘胺酰胺缩合得到化合物185-a。MS m/z：679(M+1)+。
实施例186化合物186-a,186-b的制备
Figure BDA0002623402950001242
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤6邻苯二胺6-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入N-甲基-N’-环丙基羰基，水解，最后与D-叔丁基-N-乙基甘胺酰胺得到化合物186-b。类似地，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤6邻苯二胺6-6a(SFC手性拆分制备得到的另一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入N-甲基-N’-环丙基羰基，水解，最后与D-叔丁基-N-乙基甘胺酰胺缩合得到化合物186-a。MS m/z：677(M+1)+。
实施例187化合物187-a,187-b的制备
Figure BDA0002623402950001251
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例1中步骤5的中间体1-5b和实施例6中步骤6邻苯二胺6-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入甲氧羰基，水解，最后与D-叔丁基-N-乙基甘胺酰胺得到化合物187-b。类似地，以实施例1中步骤5的中间体1-5b和实施例6中步骤6邻苯二胺6-6a(SFC手性拆分制备得到的另一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入甲氧羰基，水解，最后与D-叔丁基-N-乙基甘胺酰胺缩合得到化合物187-a。MS m/z：612(M+1)+。
实施例188化合物188-a,188-b的制备
Figure BDA0002623402950001252
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例1中步骤5的中间体1-5b和实施例6中步骤6邻苯二胺6-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入甲氧羰基，水解，最后与D-叔丁基-N-乙基甘胺酰胺得到化合物188-b。类似地，以实施例1中步骤5的中间体1-5b和实施例6中步骤6邻苯二胺6-6a(SFC手性拆分制备得到的另一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入甲氧羰基，水解，最后与D-叔丁基-N-乙基甘胺酰胺缩合得到化合物188-a。MS m/z：626(M+1)+。
实施例189化合物189-a,189-b,189-c,189-d,189-e,189-f,189-g,189-h的制备
Figure BDA0002623402950001253
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例2中步骤5的中间体2-6和实施例6中步骤6邻苯二胺6-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入甲氧羰基，水解，最后与D-异丙基-N-乙基甘胺酰胺缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物189-a,189-b,189-c,189-d。类似地，以实施例2中步骤5的中间体2-6和实施例6中步骤6邻苯二胺6-6a(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入甲氧羰基，水解，最后与D-异丙基-N-乙基甘胺酰胺缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物189-e,189-f,189-g,189-h。MS m/z：630(M+1)+。
实施例190化合物190-a,190-b,190-c,190-d,190-e,190-f,190-g,190-h的制备
Figure BDA0002623402950001261
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例2中步骤5的中间体2-6和实施例6中步骤6邻苯二胺6-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入甲氧羰基，水解，最后与D-叔丁基-N-乙基甘胺酰胺缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物190-a,190-b,190-c,190-d。类似地，以实施例2中步骤5的中间体2-6和实施例6中步骤6邻苯二胺6-6a(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入甲氧羰基，水解，最后与D-叔丁基-N-乙基甘胺酰胺缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物190-e,190-f,190-g,190-h。MS m/z：644(M+1)+。
实施例191化合物191-a,191-b,191-c,191-d,191-e,191-f,191-g,191-h的制备
Figure BDA0002623402950001262
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例4中步骤5的中间体4-5和实施例6中步骤6邻苯二胺6-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入甲氧羰基，水解，最后与D-异丙基-N-乙基甘胺酰胺缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物191-a,191-b,191-c,191-d。类似地，以实施例4中步骤5的中间体4-5和实施例6中步骤6邻苯二胺6-6a(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入甲氧羰基，水解，最后与D-异丙基-N-乙基甘胺酰胺缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物191-e,191-f,191-g,191-h。MS m/z：630(M+1)+。
实施例192化合物192-a,192-b,192-c,192-d,192-e,192-f,192-g,192-h的制备
Figure BDA0002623402950001271
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例4中步骤5的中间体4-5和实施例6中步骤6邻苯二胺6-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入甲氧羰基，水解，最后与D-叔丁基-N-乙基甘胺酰胺缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物192-a,192-b,192-c,192-d。类似地，以实施例4中步骤5的中间体4-5和实施例6中步骤6邻苯二胺6-6a(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入甲氧羰基，水解，最后与D-叔丁基-N-乙基甘胺酰胺缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物192-e,192-f,192-g,192-h。MS m/z：644(M+1)+。
实施例193化合物193-a,193-b,193-c,193-d,193-e,193-f,193-g,193-h的制备
Figure BDA0002623402950001272
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例5中步骤5的中间体5-5和实施例6中步骤6邻苯二胺6-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入甲氧羰基，水解，最后与D-异丙基-N-乙基甘胺酰胺缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物193-a,193-b,193-c,193-d。类似地，以实施例5中步骤5的中间体5-5和实施例6中步骤6邻苯二胺6-6a(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入甲氧羰基，水解，最后与D-异丙基-N-乙基甘胺酰胺缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物193-e,193-f,193-g,193-h。MS m/z：630(M+1)+。
实施例194化合物194-a,194-b,194-c,194-d,194-e,194-f,194-g,194-h的制备
Figure BDA0002623402950001273
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例5中步骤5的中间体5-5和实施例6中步骤6邻苯二胺6-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入甲氧羰基，水解，最后与D-叔丁基-N-乙基甘胺酰胺缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物194-a,194-b,194-c,194-d。类似地，以实施例5中步骤5的中间体5-5和实施例6中步骤6邻苯二胺6-6a(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入甲氧羰基，水解，最后与D-叔丁基-N-乙基甘胺酰胺缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物194-e,194-f,194-g,194-h。MS m/z：644(M+1)+。
实施例195化合物195的制备
Figure BDA0002623402950001281
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例7中间体7-5经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与L-环丁基-N-乙基甘胺酰胺缩合得到化合物195，MS m/z：700(M+1)+。
实施例196化合物196的制备
Figure BDA0002623402950001282
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例7中间体7-5经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与D-异丙基-N-乙基甘胺酰胺缩合得到化合物196。MS m/z：688(M+1)+。
实施例197化合物197的制备
Figure BDA0002623402950001291
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例7中间体7-5经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与D-叔丁基-N-乙基甘胺酰胺缩合得到化合物197。MS m/z：702(M+1)+。
实施例198化合物198的制备
Figure BDA0002623402950001292
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例1中步骤5的中间体1-5b和实施例7中步骤5吡喃邻苯二胺7-5经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与D-异丙基-N-乙基甘胺酰胺缩合得到化合物198。MS m/z：676(M+1)+。
实施例199化合物199的制备
Figure BDA0002623402950001293
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例1中步骤5的中间体1-5b和实施例7中步骤5吡喃邻苯二胺7-5经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与D-叔丁基-N-乙基甘胺酰胺缩合可得到化合物199。MS m/z：690(M+1)+。
实施例200化合物200-a,200-b,200-c,200-d的制备
Figure BDA0002623402950001301
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例2中步骤5的中间体2-6和实施例7中步骤5吡喃邻苯二胺7-5经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与D-异丙基-N-乙基甘胺酰胺缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物200-a,200-b,200-c,200-d。MS m/z：694(M+1)+。
实施例201化合物201-a,201-b,201-c,201-d的制备
Figure BDA0002623402950001302
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例2中步骤5的中间体2-6和和实施例7中步骤5吡喃邻苯二胺7-5经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与D-叔丁基-N-乙基甘胺酰胺缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物201-a,201-b,201-c,201-d。MS m/z：708(M+1)+。
实施例202化合物202-a,202-b,202-c,202-d的制备
Figure BDA0002623402950001303
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例4中步骤5的中间体4-5和实施例7中步骤5吡喃邻苯二胺7-5经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与D-异丙基-N-乙基甘胺酰胺缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物202-a,202-b,202-c,202-d。MS m/z：694(M+1)+。
实施例203化合物203-a,203-b,203-c,203-d的制备
Figure BDA0002623402950001311
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例4中步骤5的中间体4-5和实施例7中步骤5吡喃邻苯二胺7-5经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与D-叔丁基-N-乙基甘胺酰胺缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物203-a,203-b,203-c,203-d。MS m/z：708(M+1)+。
实施例204化合物204-a,204-b,204-c,204-d的制备
Figure BDA0002623402950001312
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例5中步骤5的中间体5-5和实施例7中步骤5吡喃邻苯二胺7-5经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与D-异丙基-N-乙基甘胺酰胺缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物204-a,204-b,204-c,204-d。MS m/z：694(M+1)+。
实施例205化合物205-a,205-b,205-c,205-d的制备
Figure BDA0002623402950001313
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例5中步骤5的中间体5-5和实施例7中步骤5吡喃邻苯二胺7-5经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与D-叔丁基-N-乙基甘胺酰胺缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物205-a,205-b,205-c,205-d。MS m/z：708(M+1)+。
实施例206化合物206的制备
Figure BDA0002623402950001321
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例7中步骤5吡喃邻苯二胺7-5经缩合，关环，脱保护，引入1-乙基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与D-异丙基-N-乙基甘胺酰胺缩合得到化合物206。MS m/z：702(M+1)+。
实施例207化合物207的制备
Figure BDA0002623402950001322
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例7中步骤5吡喃邻苯二胺7-5经缩合，关环，脱保护，引入丙酰基，水解，最后与D-异丙基-N-乙基甘胺酰胺缩合得到化合物207。MS m/z：636(M+1)+。
实施例208化合物208的制备
Figure BDA0002623402950001323
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例7中步骤5吡喃邻苯二胺7-5经缩合，关环，脱保护，引入异丁酰基，水解，最后与D-异丙基-N-乙基甘胺酰胺缩合得到化合物208。MS m/z：650(M+1)+。
实施例209化合物209的制备
Figure BDA0002623402950001331
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例7中步骤5吡喃邻苯二胺7-5经缩合，关环，脱保护，引入N-吡咯烷基羰基，水解，最后与D-异丙基-N-乙基甘胺酰胺缩合得到化合物209。MS m/z：677(M+1)+。
实施例210化合物210的制备
Figure BDA0002623402950001332
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例7中步骤5吡喃邻苯二胺7-5经缩合，关环，脱保护，引入N,N-二甲基羰基，水解，最后与D-异丙基-N-乙基甘胺酰胺缩合得到化合物210。MS m/z：651(M+1)+。
实施例211化合物211的制备
Figure BDA0002623402950001333
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例7中步骤5吡喃邻苯二胺7-5经缩合，关环，脱保护，引入甲胺羰基，水解，最后与D-异丙基-N-乙基甘胺酰胺缩合得到化合物211。MS m/z：637(M+1)+。
实施例212化合物212的制备
Figure BDA0002623402950001341
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例7中步骤5吡喃邻苯二胺7-5经缩合，关环，脱保护，引入N-甲基-N’-乙基羰基，水解，最后与D-异丙基-N-乙基甘胺酰胺缩合得到化合物212。MS m/z：665(M+1)+。
实施例213化合物213的制备
Figure BDA0002623402950001342
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例7中步骤5吡喃邻苯二胺7-5经缩合，关环，脱保护，引入N-乙基羰基，水解，最后与D-异丙基-N-乙基甘胺酰胺缩合得到化合物213。MS m/z：651(M+1)+。
实施例214化合物214的制备
Figure BDA0002623402950001343
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例7中步骤5吡喃邻苯二胺7-5经缩合，关环，脱保护，引入N,N-二乙基羰基，水解，最后与D-异丙基-N-乙基甘胺酰胺缩合得到化合物214。MS m/z：679(M+1)+。
实施例215化合物215的制备
Figure BDA0002623402950001351
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例7中步骤5吡喃邻苯二胺7-5经缩合，关环，脱保护，引入N-甲基-N’-环丙基羰基，水解，最后与D-异丙基-N-乙基甘胺酰胺缩合得到化合物215。MS m/z：677(M+1)+。
实施例216化合物216的制备
Figure BDA0002623402950001352
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例7中步骤5吡喃邻苯二胺7-5经缩合，关环，脱保护，引入甲氧羰基，水解，最后与实施例7中间体7-2缩合得到化合物216。MS m/z：650(M+1)+。
实施例217化合物217的制备
Figure BDA0002623402950001353
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例7中步骤5吡喃邻苯二胺7-5经缩合，关环，脱保护，引入甲氧羰基，水解，最后与D-异丙基-N-乙基甘胺酰胺缩合得到化合物217。MS m/z：638(M+1)+。
实施例218化合物218的制备
Figure BDA0002623402950001361
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例7中步骤5吡喃邻苯二胺7-5经缩合，关环，脱保护，引入甲氧羰基，水解，最后与D-叔丁基-N-乙基甘胺酰胺缩合得到化合物218。MS m/z：652(M+1)+。
实施例219化合物219的制备
Figure BDA0002623402950001362
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例7中步骤5吡喃邻苯二胺7-5经缩合，关环，脱保护，引入1-乙基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与D-叔丁基-N-乙基甘胺酰胺缩合得到化合物219。MS m/z：716(M+1)+。
实施例220化合物220的制备
Figure BDA0002623402950001363
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例7中步骤5吡喃邻苯二胺7-5经缩合，关环，脱保护，引入丙酰基，水解，最后与D-叔丁基-N-乙基甘胺酰胺缩合得到化合物220。MS m/z：650(M+1)+。
实施例221化合物221的制备
Figure BDA0002623402950001371
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例7中步骤5吡喃邻苯二胺7-5经缩合，关环，脱保护，引入异丁酰基，水解，最后与D-叔丁基-N-乙基甘胺酰胺缩合得到化合物221。MS m/z：664(M+1)+。
实施例222化合物222的制备
Figure BDA0002623402950001372
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例7中步骤5吡喃邻苯二胺7-5经缩合，关环，脱保护，引入N-吡咯烷基羰基，水解，最后与D-叔丁基-N-乙基甘胺酰胺缩合得到化合物222。MS m/z：691(M+1)+。
实施例223化合物223的制备
Figure BDA0002623402950001373
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例7中步骤5吡喃邻苯二胺7-5经缩合，关环，脱保护，引入N,N-二甲基羰基，水解，最后与D-叔丁基-N-乙基甘胺酰胺缩合得到化合物223。MS m/z：665(M+1)+。
实施例224化合物224的制备
Figure BDA0002623402950001381
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例7中步骤5吡喃邻苯二胺7-5经缩合，关环，脱保护，引入甲胺羰基，水解，最后与D-叔丁基-N-乙基甘胺酰胺缩合得到化合物224。MS m/z：651(M+1)+。
实施例225化合物225的制备
Figure BDA0002623402950001382
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例7中步骤5吡喃邻苯二胺7-5经缩合，关环，脱保护，引入N-甲基-N’-乙基羰基，水解，最后与D-叔丁基-N-乙基甘胺酰胺缩合得到化合物225。MS m/z：679(M+1)+。
实施例226化合物226的制备
Figure BDA0002623402950001383
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例7中步骤5吡喃邻苯二胺7-5经缩合，关环，脱保护，引入N-乙基羰基，水解，最后与D-叔丁基-N-乙基甘胺酰胺缩合得到化合物226。MS m/z：665(M+1)+。
实施例227化合物227的制备
Figure BDA0002623402950001391
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例7中步骤5吡喃邻苯二胺7-5经缩合合，关环，脱保护，引入N,N-二乙基羰基，水解，最后与D-叔丁基-N-乙基甘胺酰胺缩合得到化合物227。MS m/z：693(M+1)+。
实施例228化合物228的制备
Figure BDA0002623402950001392
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例7中步骤5吡喃邻苯二胺7-5经缩合，关环，脱保护，引入N-甲基-N’-环丙基羰基，水解，最后与D-叔丁基-N-乙基甘胺酰胺得到化合物228。MS m/z：691(M+1)+。
实施例229化合物229的制备
Figure BDA0002623402950001393
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例1中步骤5的中间体1-5b和实施例6中步骤6邻苯二胺6-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入甲氧羰基，水解，最后与D-叔丁基-N-乙基甘胺酰胺得到化合物229。MS m/z：626(M+1)+。
实施例230化合物230的制备
Figure BDA0002623402950001401
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例1中步骤5的中间体1-5b和实施例7中步骤5吡喃邻苯二胺7-5经缩合，关环，脱保护，引入甲氧羰基，水解，最后与D-叔丁基-N-乙基甘胺酰胺得到化合物230。MS m/z：626(M+1)+。
实施例231化合物231-a,231-b,231-c,231-d的制备
Figure BDA0002623402950001402
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例2中步骤5的中间体2-6和实施例7中步骤5吡喃邻苯二胺7-5经缩合，关环，脱保护，引入甲氧羰基，水解，最后与D-异丙基-N-乙基甘胺酰胺缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物231-a,231-b,231-c,231-d。MS m/z：644(M+1)+。
实施例232化合物232-a,232-b,232-c,232-d的制备
Figure BDA0002623402950001403
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例2中步骤5的中间体2-6和实施例7中步骤5吡喃邻苯二胺7-5经缩合，关环，脱保护，引入甲氧羰基，水解，最后与D-叔丁基-N-乙基甘胺酰胺缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物232-a,232-b,232-c,232-d。MS m/z：658(M+1)+。
实施例233化合物233-a,233-b,233-c,233-d的制备
Figure BDA0002623402950001411
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例4中步骤5的中间体4-5和实施例7中步骤5吡喃邻苯二胺7-5经缩合，关环，脱保护，引入甲氧羰基，水解，最后与D-异丙基-N-乙基甘胺酰胺缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物233-a,233-b,233-c,233-d。MS m/z：644(M+1)+。
实施例234化合物234-a,234-b,234-c,234-d的制备
Figure BDA0002623402950001412
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例4中步骤5的中间体4-5和实施例7中步骤5吡喃邻苯二胺7-5经缩合，关环，脱保护，引入甲氧羰基，水解，最后与D-叔丁基-N-乙基甘胺酰胺缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物234-a,234-b,234-c,234-d。MS m/z：658(M+1)+。
实施例235化合物235-a,235-b,235-c,235-d的制备
Figure BDA0002623402950001413
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例5中步骤5的中间体5-5和实施例7中步骤5吡喃邻苯二胺7-5经缩合，关环，脱保护，引入甲氧羰基，水解，最后与D-异丙基-N-乙基甘胺酰胺缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物235-a,235-b,235-c,235-d。MS m/z：644(M+1)+。
实施例236化合物236-a,236-b,236-c,236-d的制备
Figure BDA0002623402950001421
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例5中步骤5的中间体5-5和实施例7中步骤5吡喃邻苯二胺7-5经缩合，关环，脱保护，引入甲氧羰基，水解，最后与D-叔丁基-N-乙基甘胺酰胺缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物236-a,236-b,236-c,236-d。MS m/z：658(M+1)+。
实施例237化合物237-a,237-b的制备
Figure BDA0002623402950001422
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤6邻苯二胺6-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与(R)-8-氨基-6-氮杂螺[3.4]辛烷-7-酮缩合得到化合物237-b。类似地，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤6邻苯二胺6-6a(SFC手性拆分制备得到的另一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-乙基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与(R)-8-氨基-6-氮杂螺[3.4]辛烷-7-酮缩合得到化合物237-a。MS m/z：670(M+1)+。237-b的核磁氢谱:1HNMR(400MHz,MeOD):δ7.75(s,1H),7.64(d,J＝8.4Hz,1H),7.57(dd,J＝7.9,1.6Hz,1H),7.47(dd,J＝8.0,1.3Hz,1H),7.41(dd,J＝8.5,1.8Hz,1H),7.37–7.29(m,2H),7.25(t,1H),6.33(d,J＝2.1Hz,1H),6.02(d,J＝11.9Hz,1H),4.82(d,J＝8.5Hz,1H),4.67–4.58(m,1H),4.43(d,J＝21.4Hz,1H),4.11–3.97(m,3H),3.87(s,3H),3.74(d,J＝11.9Hz,1H),3.41(d,J＝9.9Hz,1H),3.06–2.96(m,1H),2.72–2.61(m,1H),2.22–2.04(m,1H),1.95–1.83(m,1H),1.79–1.61(m,2H),1.53–1.26(m,3H),1.12(s,3H),0.81–0.71(m,1H),0.02–-0.04(m,1H),-0.09–-0.23(m,2H)。
实施例238化合物238-a,238-b的制备
Figure BDA0002623402950001431
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤6邻苯二胺6-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-乙基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与(R)-8-氨基-6-氮杂螺[3.4]辛烷-7-酮缩合得到化合物238-b。类似地，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤6邻苯二胺6-6a(SFC手性拆分制备得到的另一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-乙基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与(R)-8-氨基-6-氮杂螺[3.4]辛烷-7-酮缩合得到化合物238-a。MS m/z：684(M+1)+。
实施例239化合物239-a,239-b的制备
Figure BDA0002623402950001432
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤6邻苯二胺6-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入丙酰基，水解，最后与(R)-8-氨基-6-氮杂螺[3.4]辛烷-7-酮缩合得到化合物239-b。类似地，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤6邻苯二胺6-6a(SFC手性拆分制备得到的另一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入丙酰基，水解，最后与(R)-8-氨基-6-氮杂螺[3.4]辛烷-7-酮缩合得到化合物239-a。MS m/z：618(M+1)+。
实施例240化合物240-a,240-b的制备
Figure BDA0002623402950001433
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤6邻苯二胺6-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入异丁酰基，水解，最后与(R)-8-氨基-6-氮杂螺[3.4]辛烷-7-酮缩合得到化合物240-b。类似地，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤6邻苯二胺6-6a(SFC手性拆分制备得到的另一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入异丁酰基，水解，最后与(R)-8-氨基-6-氮杂螺[3.4]辛烷-7-酮缩合得到化合物240-a。MS m/z：632(M+1)+。
实施例241化合物241-a,241-b的制备
Figure BDA0002623402950001441
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤6邻苯二胺6-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入N-吡咯烷基羰基，水解，最后与(R)-8-氨基-6-氮杂螺[3.4]辛烷-7-酮缩合得到化合物241-b。类似地，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤6邻苯二胺6-6a(SFC手性拆分制备得到的另一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入N-吡咯烷基羰基，水解，最后与(R)-8-氨基-6-氮杂螺[3.4]辛烷-7-酮缩合得到化合物241-a。MS m/z：659(M+1)+。
实施例242化合物242-a,242-b的制备
Figure BDA0002623402950001442
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤6邻苯二胺6-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入N,N-二甲基羰基，水解，最后与(R)-8-氨基-6-氮杂螺[3.4]辛烷-7-酮缩合得到化合物242-b。类似地，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤6邻苯二胺6-6a(SFC手性拆分制备得到的另一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入N,N-二甲基羰基，水解，最后与(R)-8-氨基-6-氮杂螺[3.4]辛烷-7-酮缩合得到化合物242-a。MS m/z：633(M+1)+。
实施例243化合物243-a,243-b的制备
Figure BDA0002623402950001451
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤6邻苯二胺6-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入甲胺羰基，水解，最后与(R)-8-氨基-6-氮杂螺[3.4]辛烷-7-酮缩合得到化合物243-b。类似地，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤6邻苯二胺6-6a(SFC手性拆分制备得到的另一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入甲胺羰基，水解，最后与(R)-8-氨基-6-氮杂螺[3.4]辛烷-7-酮得到化合物243-a。MS m/z：619(M+1)+。
实施例244化合物244-a,244-b的制备
Figure BDA0002623402950001452
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤6邻苯二胺6-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入N-甲基-N’-乙基羰基，水解，最后与(R)-8-氨基-6-氮杂螺[3.4]辛烷-7-酮缩合得到化合物244-b。类似地，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤6邻苯二胺6-6a(SFC手性拆分制备得到的另一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入N-甲基-N’-乙基羰基，水解，最后与(R)-8-氨基-6-氮杂螺[3.4]辛烷-7-酮缩合得到化合物244-a。MS m/z：647(M+1)+。
实施例245化合物245-a,245-b的制备
Figure BDA0002623402950001461
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤6邻苯二胺6-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入N-乙基羰基，水解，最后与(R)-8-氨基-6-氮杂螺[3.4]辛烷-7-酮缩合得到化合物245-b。类似地，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤6邻苯二胺6-6a(SFC手性拆分制备得到的另一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入N-乙基羰基，水解，最后与(R)-8-氨基-6-氮杂螺[3.4]辛烷-7-酮缩合得到化合物245-a。MS m/z：633(M+1)+。
实施例246化合物246-a,246-b的制备
Figure BDA0002623402950001462
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤6邻苯二胺6-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入N,N-二乙基羰基，水解，最后与(R)-8-氨基-6-氮杂螺[3.4]辛烷-7-酮缩合得到化合物246-b。类似地，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤6邻苯二胺6-6a(SFC手性拆分制备得到的另一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入N,N-二乙基羰基，水解，最后与(R)-8-氨基-6-氮杂螺[3.4]辛烷-7-酮缩合得到化合物246-a。MS m/z：661(M+1)+。
实施例247化合物247-a,247-b的制备
Figure BDA0002623402950001463
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤6邻苯二胺6-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入N-甲基-N’-环丙基羰基，水解，最后与(R)-8-氨基-6-氮杂螺[3.4]辛烷-7-酮缩合得到化合物247-b。类似地，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤6邻苯二胺6-6a(SFC手性拆分制备得到的另一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入N-甲基-N’-环丙基羰基，水解，最后与(R)-8-氨基-6-氮杂螺[3.4]辛烷-7-酮缩合得到化合物247-a。MS m/z：659(M+1)+。
实施例248化合物248-a,248-b的制备
Figure BDA0002623402950001471
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤6邻苯二胺6-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入甲氧羰基，水解，最后与(R)-8-氨基-6-氮杂螺[3.4]辛烷-7-酮缩合得到化合物248-b。类似地，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤6邻苯二胺6-6a(SFC手性拆分制备得到的另一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入甲氧羰基，水解，最后与(R)-8-氨基-6-氮杂螺[3.4]辛烷-7-酮缩合得到化合物248-a。MS m/z：620(M+1)+。
实施例249化合物249的制备
Figure BDA0002623402950001472
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例7中步骤5吡喃邻苯二胺7-5经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与(R)-8-氨基-6-氮杂螺[3.4]辛烷-7-酮缩合得到化合物249。MS m/z：684(M+1)+。
实施例250化合物250的制备
Figure BDA0002623402950001481
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例7中步骤5吡喃邻苯二胺7-5经缩合，关环，脱保护，引入1-乙基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与(R)-8-氨基-6-氮杂螺[3.4]辛烷-7-酮缩合得到化合物250。MS m/z：698(M+1)+。
实施例251化合物251的制备
Figure BDA0002623402950001482
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例7中步骤5吡喃邻苯二胺7-5经缩合，关环，脱保护，引入丙酰基，水解，最后与(R)-8-氨基-6-氮杂螺[3.4]辛烷-7-酮缩合得到化合物251。MS m/z：632(M+1)+。
实施例252化合物252的制备
Figure BDA0002623402950001483
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例7中步骤5吡喃邻苯二胺7-5经缩合，关环，脱保护，引入异丁酰基，水解，最后与(R)-8-氨基-6-氮杂螺[3.4]辛烷-7-酮缩合得到化合物252。MS m/z：646(M+1)+。
实施例253化合物253的制备
Figure BDA0002623402950001491
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例7中步骤5吡喃邻苯二胺7-5经缩合，关环，脱保护，引入N-吡咯烷基羰基，水解，最后与(R)-8-氨基-6-氮杂螺[3.4]辛烷-7-酮缩合得到化合物253。MS m/z：673(M+1)+。
实施例254化合物254的制备
Figure BDA0002623402950001492
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例7中步骤5吡喃邻苯二胺7-5经缩合，关环，脱保护，引入N,N-二甲基羰基，水解，最后与(R)-8-氨基-6-氮杂螺[3.4]辛烷-7-酮缩合得到化合物254。MS m/z：647(M+1)+。
实施例255化合物255的制备
Figure BDA0002623402950001493
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例7中步骤5吡喃邻苯二胺7-5经缩合，关环，脱保护，引入甲胺羰基，水解，最后与(R)-8-氨基-6-氮杂螺[3.4]辛烷-7-酮缩合得到化合物255。MS m/z：633(M+1)+。
实施例256化合物256的制备
Figure BDA0002623402950001501
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例7中步骤5吡喃邻苯二胺7-5经缩合，关环，脱保护，引入N-甲基-N’-乙基羰基，水解，最后与(R)-8-氨基-6-氮杂螺[3.4]辛烷-7-酮缩合得到化合物256。MS m/z：661(M+1)+。
实施例257化合物257的制备
Figure BDA0002623402950001502
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例7中步骤5吡喃邻苯二胺7-5经缩合，关环，脱保护，引入N-乙基羰基，水解，最后与(R)-8-氨基-6-氮杂螺[3.4]辛烷-7-酮缩合得到化合物257。MS m/z：647(M+1)+。
实施例258化合物258的制备
Figure BDA0002623402950001503
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例7中步骤5吡喃邻苯二胺7-5经缩合，关环，脱保护，引入N,N-二乙基羰基，水解，最后与(R)-8-氨基-6-氮杂螺[3.4]辛烷-7-酮缩合得到化合物258。MS m/z：675(M+1)+。
实施例259化合物259的制备
Figure BDA0002623402950001511
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例7中步骤5吡喃邻苯二胺7-5经缩合，关环，脱保护，引入N-甲基-N’-环丙基羰基，水解，最后与(R)-8-氨基-6-氮杂螺[3.4]辛烷-7-酮缩合得到化合物259。MS m/z：673(M+1)+。
实施例260化合物260的制备
Figure BDA0002623402950001512
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例7中步骤5吡喃邻苯二胺7-5经缩合，关环，脱保护，引入甲氧羰基，水解，最后与(R)-8-氨基-6-氮杂螺[3.4]辛烷-7-酮缩合得到化合物260。MS m/z：634(M+1)+。
实施例261化合物261-a,261-b,261-c,261-d,261-e,261-f,261-g,261-h的制备
Figure BDA0002623402950001513
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例2中步骤5的中间体2-6和实施例6中步骤6邻苯二胺6-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与D-叔丁基-N-乙基甘胺酰胺缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物261-a,261-b,261-c,261-d。类似地，以实施例2中步骤5的中间体2-6和实施例6中步骤6邻苯二胺6-6a(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与D-叔丁基-N-乙基甘胺酰胺缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物261-e,261-f,261-g,261-h。MS m/z：676(M+1)+。
实施例262化合物262-a,262-b,262-c,262-d,262-e,262-f,262-g,262-h的制备
Figure BDA0002623402950001521
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例4中步骤5的中间体4-5和实施例6中步骤6邻苯二胺6-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与D-叔丁基-N-乙基甘胺酰胺缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物262-a,262-b,262-c,262-d。类似地，以实施例4中步骤5的中间体4-5实施例6中步骤6邻苯二胺6-6a(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与D-叔丁基-N-乙基甘胺酰胺缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物262-e,262-f,262-g,262-h。MS m/z：676(M+1)+。
实施例263化合物263-a,263-b,263-c,263-d,263-e,263-f,263-g,263-h的制备
Figure BDA0002623402950001522
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例5中步骤5的中间体5-5和实施例6中步骤6邻苯二胺6-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与D-异丙基-N-乙基甘胺酰胺缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物263-a,263-b,263-c,263-d。类似地，以实施例5中步骤5的中间体5-5和实施例6中步骤6邻苯二胺6-6a(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与D-异丙基-N-乙基甘胺酰胺缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物263-e,263-f,263-g,263-h。MS m/z：676(M+1)+。
实施例264化合物264-a,264-b,264-c,264-d的制备
Figure BDA0002623402950001531
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例2中步骤5的中间体2-6和实施例7中步骤5吡喃邻苯二胺7-5经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与D-叔丁基-N-乙基甘胺酰胺缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物264-a,264-b,264-c,264-d。MS m/z：690(M+1)+。
实施例265化合物265-a,265-b,265-c,265-d的制备
Figure BDA0002623402950001532
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例4中步骤5的中间体4-5和实施例7中步骤5吡喃邻苯二胺7-5经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与D-叔丁基-N-乙基甘胺酰胺缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物265-a,265-b,265-c,265-d。MS m/z：690(M+1)+。
实施例266化合物266-a,266-b,266-c,266-d的制备
Figure BDA0002623402950001533
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例5中步骤5的中间体5-5和实施例7中步骤5吡喃邻苯二胺7-5经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与D-异丙基-N-乙基甘胺酰胺缩合，再经SFC手性拆分制备得到化合物266-a,266-b,266-c,266-d。MS m/z：690(M+1)+。
实施例267化合物267-a,267-b的制备
Figure BDA0002623402950001541
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤6邻苯二胺6-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与(R)-8-氨基-6-氮杂螺[3.4]辛烷-7-酮缩合得到化合物267-b。类似地，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤6邻苯二胺6-6a(SFC手性拆分制备得到的另一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-乙基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与(8R)-8-氨基-5-乙基-6-氮杂螺[3.4]辛烷-7-酮缩合得到化合物267-a。MS m/z：698M+1)+。其中，化合物267-b再经SFC拆分得两个组分峰(来自5-乙基-6-氮杂螺[3.4]辛烷的乙基消旋体)，组分之一267-b1；组分之二267-b2。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.81–7.71(m,2H),7.65(d,J＝8.5Hz,1H),7.57(d,J＝7.8Hz,1H),7.51–7.40(m,2H),7.39–7.29(m,2H),7.26(t,1H),6.33(d,J＝2.1Hz,1H),6.02(d,J＝11.9Hz,1H),4.64(d,J＝8.7Hz,1H),4.14–4.05(m,2H),4.01(d,J＝8.5Hz,1H),3.87(s,3H),3.75(d,J＝11.9Hz,1H),3.16(dd,1H),3.10–2.99(m,1H),2.75–2.60(m,1H),2.16–2.02(m,1H),2.02–1.90(m,1H),1.82–1.66(m,2H),1.61–1.19(m,6H),1.11(s,3H),1.04(t,J＝7.5Hz,3H),0.81–0.72(m,1H),0.05–-0.03(m,1H),-0.17(t,J＝7.6Hz,2H).
实施例268化合物268-a,268-b的制备
Figure BDA0002623402950001542
分别以实施例69中化合物69-b和69-a为原料，在乙醇中经Pd(OH)2氢化脱氯即可分别得到268-b和268-a。MS m/z：652(M+1)+。268-b核磁氢谱：1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.71–7.58(m,2H),7.37(d,J＝4.4Hz,4H),7.33–7.24(m,3H),6.28(d,J＝2.1Hz,1H),6.01(d,J＝12.1Hz,1H),4.68(d,J＝8.6Hz,1H),4.29(d,J＝9.1Hz,1H),4.08–3.96(m,3H),3.87(s,3H),3.23–3.02(m,2H),2.95–2.87(m,1H),2.84(d,J＝12.1Hz,1H),2.60–2.45(m,2H),1.94–1.50(m,6H),1.11(s,3H),1.05(t,J＝7.3Hz,3H),0.48–0.40(m,1H),0.02–-0.03(m,1H),-0.11–-0.21(m,2H).
实施例269化合物269的制备
Figure BDA0002623402950001551
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和3-(3,4-二氨基苯基)氧杂环丁烷-3-羧酸乙酯经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与实施例8中间体8缩合得到化合物269。MS m/z：672(M+1)+。
实施例270化合物270的制备
Figure BDA0002623402950001552
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和3-(3,4-二氨基苯基)氧杂环丁烷-3-羧酸乙酯经缩合，关环，脱保护，引入1-乙基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与实施例8中间体8缩合得到化合物270。MS m/z：686(M+1)+。
实施例271化合物271的制备
Figure BDA0002623402950001561
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和3-(3,4-二氨基苯基)氧杂环丁烷-3-羧酸乙酯经缩合，关环，脱保护，引入丙酰基，水解，最后与实施例8中间体8缩合得到化合物271。MS m/z：620(M+1)+。
实施例272化合物272的制备
Figure BDA0002623402950001562
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和3-(3,4-二氨基苯基)氧杂环丁烷-3-羧酸乙酯经缩合，关环，脱保护，引入甲氧甲酰基，水解，最后与实施例8中间体8缩合得到化合物272。MS m/z：622(M+1)+。
实施例273化合物273的制备
Figure BDA0002623402950001563
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和3-(3,4-二氨基苯基)氧杂环丁烷-3-羧酸乙酯经缩合，关环，脱保护，引入N-吡咯烷基羰基，水解，最后与实施例8中间体8缩合得到化合物273。MS m/z：661(M+1)+。
实施例274化合物274的制备
Figure BDA0002623402950001571
类似地，参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例3中步骤3的中间体1-5b和3-(3,4-二氨基苯基)氧杂环丁烷-3-羧酸乙酯经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与实施例8中间体8缩合得到化合物274。MS m/z：646(M+1)+。
实施例275化合物275的制备
Figure BDA0002623402950001572
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和3-(3,4-二氨基苯基)氧杂环丁烷-3-羧酸乙酯经缩合，关环，脱保护，引入1-乙基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与实施例8中间体8缩合得到化合物275。MS m/z：674(M+1)+。
实施例276化合物276的制备
Figure BDA0002623402950001573
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和3-(3,4-二氨基苯基)氧杂环丁烷-3-羧酸乙酯经缩合，关环，脱保护，引入丙酰基，水解，最后与实施例8中间体8缩合得到化合物276。MS m/z：608(M+1)+。
实施例277化合物277的制备
Figure BDA0002623402950001581
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和3-(3,4-二氨基苯基)氧杂环丁烷-3-羧酸乙酯经缩合，关环，脱保护，引入甲氧甲酰基，水解，最后与实施例8中间体8缩合得到化合物277。MS m/z：610(M+1)+。
实施例278化合物278的制备
Figure BDA0002623402950001582
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和3-(3,4-二氨基苯基)氧杂环丁烷-3-羧酸乙酯经缩合，关环，脱保护，引入N-吡咯烷基羰基，水解，最后与实施例8中间体8缩合得到化合物278。MS m/z：649(M+1)+。
实施例279化合物279的制备
Figure BDA0002623402950001583
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和2-(3,4-二氨基苯基)四氢呋喃-2-羧酸乙酯经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与实施例8中间体8缩合得到化合物279。MS m/z：686(M+1)+。
实施例280化合物280的制备
Figure BDA0002623402950001591
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和3-(3,4-二氨基苯基)四氢-2H-吡喃-3-羧酸乙酯经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与实施例8中间体8缩合得到化合物280。MS m/z：700(M+1)+。
实施例281化合物281的制备
Figure BDA0002623402950001592
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和3-(3,4-二氨基苯基)氧杂环丁烷-3-羧酸乙酯经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与实施例32中间体32缩合得到化合物281。MS m/z:684.0[M+1]+。
实施例282化合物282-a、282-b的制备
Figure BDA0002623402950001593
参考实施例8方法，由Boc-D-(1-甲基环丁基)甘氨酸与甲胺盐酸盐缩合，随后脱Boc得到282-1中间体，MS m/z:157.0[M+1]+。
Figure BDA0002623402950001601
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中间体6-6b经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与中间体282-1缩合得到化合物282-b。MS m/z：686.0(M+1)+。类似地，以中间体3-3b为原料，与实施例6中间体另一构型6-6a缩合可得到化合物282-a。MS m/z：686.0(M+1)+。282-b核磁氢谱：1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.69(s,2H),7.58(dd,J＝7.9,1.6Hz,1H),7.48(dd,J＝8.0,1.4Hz,1H),7.38–7.29(m,3H),7.26(td,J＝7.7,1.6Hz,1H),6.34(d,J＝2.2Hz,1H),6.02(d,J＝12.0Hz,1H),4.75(d,J＝8.5Hz,1H),4.36(s,1H),4.08–4.00(m,3H),3.87(s,3H),3.75(d,J＝11.9Hz,1H),2.86(ddd,J＝12.3,6.9,5.0Hz,1H),2.68(s,3H),2.67–2.60(m,1H),2.08–1.98(m,1H),1.96–1.73(m,2H),1.62–1.28(m,4H),1.13(s,3H),0.96(s,3H),0.82–0.73(m,1H),0.02–-0.02(m,1H),-0.11–-0.19(m,2H).
实施例283合物283-a、283-b的制备
Figure BDA0002623402950001602
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中间体6-6b经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与环丁甲基胺缩合得到化合物283-b。类似地，以中间体3-3b为原料，与实施例6中间体另一构型6-6a缩合可得到化合物283-a，MS m/z：615.0(M+1)+。283-b核磁氢谱：1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.64(d,J＝1.7Hz,1H),7.63–7.55(m,3H),7.47(dd,J＝8.0,1.4Hz,1H),7.34(dd,J＝7.5,1.4Hz,1H),7.31(d,J＝2.1Hz,2H),7.30–7.22(m,2H),6.32(d,J＝2.2Hz,1H),6.02(d,J＝12.0Hz,1H),4.60(d,J＝8.6Hz,1H),4.07(d,J＝8.6Hz,1H),4.03–3.95(m,2H),3.86(s,3H),3.75(d,J＝11.9Hz,1H),3.23–3.13(m,2H),2.99–2.91(m,1H),2.49–2.37(m,2H),1.90–1.65(m,5H),1.63–1.53(m,2H),1.12(s,3H),0.81–0.73(m,1H),0.02–-0.02(m,1H),-0.09–-0.20(m,2H).
实施例284化合物284-a、284-b的制备
Figure BDA0002623402950001611
分别以实施例88中化合物88-b和88-a为原料，在乙醇中经Pd(OH)2氢化脱氯即可分别得到284-b和284-a。MS m/z：666.0(M+1)+。284-b核磁氢谱：1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.67(d,J＝1.7Hz,1H),7.64(d,J＝8.4Hz,1H),7.36(d,J＝4.3Hz,4H),7.32–7.24(m,3H),6.28(d,J＝2.1Hz,1H),6.02(d,J＝12.0Hz,1H),4.74(d,J＝8.5Hz,1H),4.35(s,1H),4.07–3.98(m,3H),3.86(s,3H),3.25–3.06(m,2H),2.91–2.80(m,2H),2.68–2.57(m,1H),2.04(q,J＝9.5Hz,1H),1.93(q,J＝9.6Hz,1H),1.86–1.74(m,1H),1.61–1.30(m,6H),1.11(s,3H),1.07(t,J＝7.3Hz,3H),0.97(s,3H),0.49–0.41(m,1H),0.02–-0.03(m,1H),-0.16(t,J＝7.6Hz,2H).
实施例285化合物285-a、285-b的制备
Figure BDA0002623402950001612
分别以实施例282中化合物282-b和282-a为原料，在乙醇中经Pd(OH)2氢化脱氯即可分别得到285-b和285-a。MS m/z：652.0(M+1)+。285-b核磁氢谱：1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.66(d,J＝1.7Hz,1H),7.63(d,J＝8.4Hz,1H),7.36(d,J＝4.3Hz,4H),7.33–7.24(m,3H),6.27(d,J＝2.2Hz,1H),6.03(d,J＝12.1Hz,1H),4.74(d,J＝8.5Hz,1H),4.39–4.35(m,1H),4.06–3.98(m,3H),3.85(s,3H),2.89–2.80(m,2H),2.68(s,3H),2.65–2.57(m,1H),2.07–1.97(m,1H),1.95–1.85(m,1H),1.83–1.73(m,1H),1.58–1.27(m,5H),1.11(s,3H),0.96(s,3H),0.48–0.41(m,1H),0.02–-0.03(m,1H),-0.16(t,J＝7.5Hz,2H).
实施例286化合物286-a、286-b的制备
Figure BDA0002623402950001621
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例1中步骤5的中间体1-5b和实施例6中步骤6邻苯二胺6-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入甲氧羰基，水解，最后与中间体8-2缩合得到化合物286-b。类似地，以中间体1-5b为原料，与实施例6中间体另一构型6-6a缩合，同样步骤后可得到化合物286-a，MS m/z：624.0(M+1)+。286-b核磁氢谱：1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.61–7.45(m,3H),7.36(t,J＝7.5Hz,1H),7.34–7.27(m,2H),7.28–7.19(m,2H),5.58(d,J＝7.9Hz,1H),4.65(d,J＝8.6Hz,1H),4.28(d,J＝9.2Hz,1H),4.05–3.96(m,3H),3.97–3.88(m,1H),3.58(s,3H),3.23–3.07(m,2H),2.94–2.83(m,2H),2.58–2.45(m,2H),2.02–1.92(m,0H),1.94–1.84(m,1H),1.84–1.73(m,3H),1.71–1.64(m,1H),1.63–1.50(m,1H),1.05(t,J＝7.2Hz,6H),0.79(d,J＝6.7Hz,3H).
实施例287合物287-a、287-b的制备
Figure BDA0002623402950001631
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤6邻苯二胺6-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入甲氧羰基，水解，最后与中间体282-1缩合得到化合物287-b。，MS m/z：636.0(M+1)+。。类似地，以中间体1-5b和实施例6中间体另一构型6-6a为原料缩合，同样步骤后可得到化合物287-a，MSm/z：636.0(M+1)+。287-b核磁氢谱：1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.69–7.67(m,1H),7.65(d,J＝8.4Hz,1H),7.54(dd,J＝7.9,1.7Hz,1H),7.49(dd,J＝8.0,1.4Hz,1H),7.40–7.26(m,3H),6.72(d,J＝8.9Hz,1H),5.58(d,J＝11.8Hz,1H),4.75(d,J＝8.5Hz,1H),4.37(d,J＝8.9Hz,1H),4.08–3.98(m,3H),3.55(d,J＝11.9Hz,1H),3.47(s,3H),2.86(ddd,J＝12.3,7.0,5.0Hz,1H),2.72–2.67(m,3H),2.67–2.60(m,1H),2.07–2.02(m,1H),1.97–1.72(m,3H),1.63–1.50(m,2H),1.07(s,3H),0.97(s,3H),0.79–0.72(m,1H),-0.17–-0.27(m,2H).
实施例288化合物288-a、288-b的制备
Figure BDA0002623402950001632
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例1中步骤5的中间体1-5b和实施例6中步骤6邻苯二胺6-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入甲氧羰基，水解，最后与中间体10缩合得到化合物288-b。类似地，以中间体1-5b为原料，与实施例6中间体另一构型6-6a缩合，同样步骤后可得到化合物288-a，MS m/z：610.0(M+1)+。288-b核磁氢谱：1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.60–7.48(m,3H),7.42–7.18(m,5H),5.59(dd,J＝56.7,7.5Hz,1H),4.64(d,J＝8.6Hz,1H),4.31–4.24(m,1H),4.04–3.95(m,3H),3.97–3.87(m,2H),3.60(s,3H),2.93–2.84(m,1H),2.70–2.68(m,3H),2.57–2.46(m,2H),2.10–1.94(m,1H),1.93–1.84(m,1H),1.82–1.72(m,4H),1.71–1.64(m,1H),1.55(t,J＝8.4Hz,1H),1.08(s,3H),0.79(d,J＝6.7Hz,3H).
实施例289用于制备化合物289-a、289-b的中间体的制备
中间体289-4的制备
Figure BDA0002623402950001641
步骤1中间体289-1的制备
冰浴下，将甲醇钠(27.88g，531.32mmol)加入化合物1-1(33g，129.08mmol)的甲醇溶液中，反应液逐渐升温至室温，并搅拌3h，TLC检测显示原料反应完全。反应液冰浴下用水稀释，混合液用乙酸乙酯萃取，合并有机相并浓缩，所得粗品用硅胶柱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1，v/v)得化合物289-1(13g,45.19mmol，收率35％)黄色油状物。MS m/z:288[M+1]+
步骤2中间体289-2的制备
室温下，将Zn粉(14.69g，226mmol)分批次缓慢加入中间体289-1(13g，45.2mmol)的乙酸(50mL)溶液中，反应液在室温下搅拌4h，反应完成后，过滤反应液，滤液浓缩，所得粗品用碳酸钠水溶液稀释，乙酸乙酯萃取，合并的有机相浓缩，然后硅胶柱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1，v/v)的目标中间体289-2(9g，34.9mmol，收率77.3％)，黄色油状物。MS m/z:258.0[M+1]+
步骤3中间体289-3的制备
参照实施例1中中间体1-4的制备方法，中间体289-2在四氢呋喃和水的混合溶液中，加碳酸氢钠，Boc2O搅拌，反应混合液经萃取，柱层析分离纯化得到中间体289-3，无色油状物。收率30％。MS m/z:358.0[M+1]+
步骤4中间体289-4的制备
参照实施例1中间体1-5的制备方法，由氢氧化锂水解中间体289-3得到289-4，MSm/z:330.0[M+1]+。收率76％。
实施例289化合物289-a、289-b的制备
Figure BDA0002623402950001651
参照实施例35的步骤1～6的方法，以上述中间体289-4和实施例6中步骤6邻苯二胺6-6a(SFC手性拆分制备得到一单一构型)为原料，经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与中间体28缩合得到化合物289-a。类似地，以中间体289-4为原料，与实施例6中间体另一构型6-6b缩合，同样步骤后可得到化合物289-b，MS m/z：676.0(M+1)+。289-b核磁氢谱：1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.67–7.55(m,2H),7.49(q,J＝4.3,3.6Hz,2H),7.41(dt,J＝8.1,3.0Hz,1H),7.35–7.22(m,3H),6.95(d,J＝2.1Hz,1H),5.92(d,J＝3.5Hz,1H),5.54(d,J＝3.5Hz,1H),4.71(d,J＝8.5Hz,1H),4.36(s,1H),4.06–3.95(m,3H),3.91(s,3H),3.46(t,J＝7.1Hz,2H),3.31(s,3H),3.16(ddt,J＝31.9,13.5,6.9Hz,2H),2.94–2.80(m,1H),2.84(s,3H),2.59(dt,J＝12.7,8.0Hz,1H),2.37(t,J＝8.1Hz,2H),2.11–1.99(m,3H),2.00–1.68(m,3H),1.67–1.52(m,1H),1.57–1.23(m,5H),1.31(s,5H),1.08(t,J＝7.2Hz,3H),1.00(s,3H),1.07–0.83(m,3H).
实施例290化合物290-a、290-b的制备
Figure BDA0002623402950001661
中间体290-2的制备
步骤1：中间体290-1的制备
氯甲酸异丁酯(206mg，0.51mmol)缓慢滴入Fmoc-D-甲基环丁基甘氨酸(500mg，1.37mmol)和N-甲基吗啡啉(153mg，151mmol)的无水THF(7mL)中,在零下五度，反应液在-5℃下搅拌30min，然后过滤，冷却至-5℃后，NaBH4(103mg，2.7mmol)和冰水(3mL)的混合液逐滴滴入上述滤液中，滴加完毕，混合液继续在-5℃搅拌1h。然后，反应用水淬灭，乙酸乙酯萃取，合并的有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干得粗品用硅胶柱分离纯化，得到中间体290-1(450mg，93％收率)。MS m/z：352.0(M+1)+。
步骤2：中间体290-2的制备
冰浴下，LiOHH2O(72mg,1.7mmol)的水溶液(1mL)滴入290-1(500mg，1.4mmol)的THF(5mL)和H2O(5mL)的混合溶液中。反应液室温下搅拌1h，混合液旋干溶剂，粗品溶解在水中，用6N HCl调pH至5，用石油醚/乙酸乙酯(1/1)的混合液萃取，液相用碳酸氢钠水溶液调pH至7-8，然后将液相旋干得290-2(180mg)，未经纯化直接用于下一步。MS m/z：130.0(M+1)+
Figure BDA0002623402950001671
参照实施例35的步骤1～6的方法，以中间体3-3b和实施例6的中间体6-6a(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，水解，与中间体290-2缩合，脱保护，最后与氯甲酸甲酯反应得化合物290-a。类似地，以中间体3-3b和另一构型中间体6-6b为原料，经缩合等同样步骤后可得到化合物290-b，MS m/z：609.0(M+1)+。290-b核磁氢谱：1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.59(s,2H),7.51(d,J＝7.7Hz,1H),7.46(d,1H),7.37–7.29(m,2H),7.25(t,J＝7.5Hz,1H),6.81(d,J＝9.4Hz,1H),5.54(d,J＝11.9Hz,1H),4.73(d,J＝8.5Hz,1H),4.06–3.94(m,4H),3.55–3.49(m,2H),3.45(s,3H),3.43–3.36(m,1H),2.93–2.84(m,1H),2.67–2.55(m,1H),1.92–1.82(m,2H),1.63–1.42(m,2H),1.31–1.17(m,2H),1.04(s,3H),0.90(s,3H),0.76–0.67(m,1H),-0.04–-0.11(m,1H),-0.21–-0.29(m,2H).
实施例291化合物291-a、291-b的制备
Figure BDA0002623402950001672
参照实施例35的步骤1-6的方法，以环己基-L-丙氨酸盐酸盐与实施例6中步骤6邻苯二胺6-6a(SFC手性拆分制备得到一单一构型)为原料经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与中间体28缩合，得到化合物291-a.
类似的，以环己基-L-丙氨酸盐酸盐与实施例6中步骤6邻苯二胺6-6b为原料，经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与中间体28缩合，得到化合物291-b，MS m/z：618.0(M+1)+，MS m/z：618.0(M+1)+，1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.81–7.72(m,2H),7.60–7.50(m,2H),7.00(dd,2H),5.62(dd,J＝10.2,5.4Hz,1H),4.68(dd,J＝22.1,8.7Hz,1H),4.43–4.34(m,1H),4.10(s,3H),4.08–3.92(m,3H),3.29–3.05(m,2H),2.99–2.85(m,1H),2.59–2.45(m,1H),2.27–1.95(m,4H),1.93–1.74(m,5H),1.73–1.60(m,2H),1.57–1.41(m,3H),1.37–1.17(m,5H),1.09(d,J＝7.2Hz,3H),1.06(d,J＝2.5Hz,3H)
实施例化合物292-a、292-b的制备
中间体292-6的制备
Figure BDA0002623402950001681
步骤1，292-1的制备
(反式)-3-环己基-2-甲基冰机-2烯-1-醇(6g，38.9mmol)溶于二氯甲烷(60mL)中，冷却至0℃，依次加入CBr4(15g，45mmol)，缓慢滴加PPh3(11.2g，43mmol)的20mL二氯甲烷溶液。滴加完毕后保温1h，反应完后加水稀释，乙酸乙酯萃取，分离得到的有机相浓缩，粗品用硅胶柱分离纯化得292-1(7.5g,34.5mmol,收率88％)。
步骤2，292-2的制备
冰浴下，将Zn(1.19g，18.13mmol)和I2(31mg，0.12mmol)依次加入292-2(3.29g，15.14mmol)和(E)-[(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺]乙酸乙酯(3.1g，15.10mmol)的DMF(32mL)和水(81μL)。维持冰浴并搅拌反应1h，后缓慢升至室温，搅拌过夜。反应液用硅藻土过滤后加水稀释，用乙酸乙酯萃取，分离所得有机相用饱和食盐水洗涤，浓缩后得粗品292-2，直接用于下一步反应。MS m/z：344.0(M+1)+。
步骤3，292-3的制备
将292-2(5.5g，16.08mmol)溶于乙酸乙酯中，室温下，滴加HCl/EtOAC(64mmol，16mL)后，搅拌过夜。反应液浓缩后加水和石油醚稀释，分离的水相用碳酸钠调pH至弱碱性，然后加乙酸乙酯萃取，分离的有机相浓缩后得中间体292-3(2.0g，8.36mmol)。MS m/z：240.0(M+1)+。
步骤4，292-4的制备
参照实施例3中中间体3-1的制备，以中间体292-3为原料，用二乙基锌和氯碘甲烷做环化试剂，得到中间体292-4(808mg，2.09mmol)。MS m/z：254.0(M+1)+。
步骤5，292-5的制备
参照实施例1中间体1-4的制备,以THF和水作溶剂，NaHCO3做碱，中间体292-4为原料上Boc得到，MS m/z:354.0[M+1]+。
步骤5，292-6的制备
参照实施例1中间体1-5制备方法，由中间体292-5经水解得到292-6，MS m/z:326.0[M+1]+。
步骤6，化合物292-a、292-b的制备
Figure BDA0002623402950001691
参照实施例35的步骤1～6制备35-b的方法，以上述中间体292-6和实施例6中步骤6的单一构型中间体呋喃邻苯二胺6-6a反应，经缩合，关环，水解，与实施例28中间体酰胺28缩合，脱保护，与氯甲酸乙酯反应等步骤得到292-a，MS m/z：636.0(M+1)+。
类似的，以上述中间体292-6和实施例6中步骤6的单一构型中间体呋喃邻苯二胺6-6b反应，经相同的步骤得到化合物292-b，MS m/z：636.0(M+1)+。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.58(m,2H),7.27-7.23(m,1H),5.37-5.32(m,2H),4.73(dd,J＝8.5,5.3Hz,1H),4.34-4.32(m,1H),4.27–3.99(m,5H),3.26–3.04(m,2H),2.84-2.80(m,1H),2.63–2.59(m,1H),2.11–2.01(m,2H),1.90–1.74(m,5H),1.64-1.42(m,6H),1.34–1.23(m,6H),1.12–1.02(m,7H),0.96(s,3H),0.58–0.56(m,1H),0.37–0.33(m,1H),0.29–0.17(m,1H),-0.18–-0.26(m,1H).
实施例293化合物293-a、293-b的制备
Figure BDA0002623402950001701
参照实施例35的步骤1～6制备35-b的方法，以中间体292-6和实施例6中步骤6的单一构型中间体呋喃邻苯二胺6-6a反应，经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，与实施例28中间体酰胺28缩合等步骤得到293-a，MS m/z：672.0(M+1)+。
类似的，以292-6和实施例6中的6-6b反应，经相同的步骤得到化合物293-b，MS m/z：672.0(M+1)+。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.62(brs,2H),7.52(d,J＝2.0Hz,1H),7.28(d,J＝7.8Hz,1H),6.86(d,J＝2.0Hz,1H),5.75(d,J＝8.6Hz,1H),4.73(d,J＝8.4Hz,1H),4.37–4.30(m,1H),4.10(s,3H),4.02-3.90(m,4H),3.76-3.73(m,5H),3.26-3.07(m,7H),2.85–2.81(m,1H),2.65–2.61(m,1H),2.03–1.86(m,4H),1.76–1.71(m,5H),1.54–1.49(m,5H),1.06-1.15(m,1H),0.64–0.47(m,2H),0.36–0.34(m,1H),0.25–0.23(m,1H),0.17–0.14(m,1H).
实施例294化合物294-a、294-b的制备
Figure BDA0002623402950001711
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例3中间体3-3b和实施例6中步骤6呋喃邻苯二胺6-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与实施例28中间体酰胺28缩合得到化合物294-b，MS m/z：688.0(M+1)+。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.76–7.60(m,2H),7.56–7.42(m,2H),7.39–7.24(m,3H),5.92(d,J＝12.1Hz,1H),4.75(d,J＝8.5Hz,1H),4.36(s,1H),4.13–3.94(m,3H),3.78(d,J＝12.1Hz,1H),3.26–3.06(m,2H),2.94–2.82(m,1H),2.72–2.57(m,1H),2.09–2.00(m,1H),1.98–1.88(m,1H),1.85–1.75(m,1H),1.60–1.51(m,1H),1.46–1.40(m,1H),1.12–1.03(m,6H),0.98(s,3H),0.95–0.86(m,2H),0.83–0.76(m,1H),0.01–-0.03(m,1H),-0.09–-0.24(m,2H).
类似地，以实施例3中间体3-3a和实施例6中步骤6呋喃邻苯二胺6-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与实施例28中间体酰胺28缩合得到化合物294-a，MS m/z：688.0(M+1)+。
实施例295化合物295-a、295-b的制备
Figure BDA0002623402950001712
中间体295-5的制备
Figure BDA0002623402950001721
参照实施例289中制备中间体289-4的方法，以环己基甲醛为起始原料、经与硝基乙酸乙酯缩合、与甲醇钠反应、再经硝基还原、Boc保护氨基、水解，最后经SFC手性拆分柱分离制备可分别得到中间体295-5的四个单一手性异构体295-5a,295-5b,295-5c,295-5d。MSm/z:302.0[M+1]+
化合物295-a、295-b的制备
参照实施例35的步骤1～6的方法，以上述中间体295-5a和实施例6中步骤6呋喃邻苯二胺6-6a(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与实施例28中间体酰胺28缩合得到化合物295-a，MS m/z：648.0(M+1)+。
类似地，以中间体295-5a和实施例6中步骤6呋喃邻苯二胺6-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与实施例28中间体酰胺28缩合得到化合物295-b，MS m/z：648.0(M+1)+。
实施例296化合物296-a、296-b的制备
Figure BDA0002623402950001722
参照实施例35的步骤1～6的方法，以上述中间体289-4和实施例6中步骤6邻苯二胺6-6a(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，水解，与中间体28缩合，脱保护，最后与氯甲酸甲酯反应得化合物296-a。类似地，以中间体289-4和实施例6中间体另一构型6-6b为原料，经缩合等同样步骤后可得到化合物296-b，MS m/z：626.0(M+1)+。296-b的核磁氢谱：1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.71–7.57(m,3H),7.58–7.50(m,1H),7.42(dd,J＝7.3,1.8Hz,1H),7.41–7.29(m,2H),7.27(dd,J＝8.5,1.9Hz,1H),5.40(dd,J＝19.2,3.2Hz,2H),4.71(d,J＝8.5Hz,1H),4.36(s,1H),4.02(td,J＝7.6,6.7,2.0Hz,3H),3.55(s,3H),3.24(s,3H),3.29–3.04(m,2H),2.86(dt,J＝12.5,6.2Hz,1H),2.59(dt,J＝12.8,8.0Hz,1H),2.05(q,J＝9.2Hz,1H),1.94(dt,J＝11.1,9.0Hz,1H),1.82(dp,J＝11.4,8.6Hz,1H),1.57(dtt,J＝11.2,9.3,3.8Hz,1H),1.51–1.26(m,2H),1.31(s,3H),1.08(t,J＝7.3Hz,3H),1.00(s,3H),0.97–0.87(m,2H).
实施例297化合物297-a、297-b的制备
中间体297-2的制备
Figure BDA0002623402950001731
步骤1，297-1的制备
在干冰丙酮浴下，向Boc-甘氨酸甲酯(15g，79.28mmol)的无水THF(180mL)溶液中逐滴滴入LiHMDS(396mmol，1M in THF)。搅拌1小时后，加入2-氯苯乙酮(13.5g，87.21mmol)。反应混合液继续搅拌约2小时，然后用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，合并的有机相用水和饱和食盐水洗涤，旋干的粗品297-1(12.25g，44％)，直接用于下一步反应。
步骤2，297-2的制备
向297-1(3g，8.73mmol)的乙腈(50mL)溶液中依次加入碘甲烷(37g，262mmol)和Ag2O(16.2g，69.81mmol，2.27mL)，混合液升温至60℃，搅拌反应50小时，反应结束后，过滤掉Ag2O，滤液旋干，粗品用反相HPLC纯化得297-2(3.12g，26％)。MS m/z：344.0(M+1)+。
步骤3，化合物297-a、297-b的制备
Figure BDA0002623402950001741
参照实施例35的步骤1～6的方法，以上述中间体297-2和实施例6中步骤6邻苯二胺6-6a(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，水解，与中间体28缩合，脱保护，最后与氯甲酸甲酯反应得化合物297-a。类似地，以中间体297-2和实施例6中间体另一构型6-6b为原料，经缩合等同样步骤后可得到化合物297-b，MS m/z：690.0(M+1)+。297-b核磁氢谱：1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.60–7.49(m,2H),7.45(d,J＝2.2Hz,1H),7.42–7.38(m,1H),7.37–7.25(m,2H),7.24–7.15(m,2H),7.10(t,J＝7.6Hz,1H),6.84(d,J＝2.0Hz,1H),6.41(s,1H),4.66(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),4.34–4.28(m,1H),4.02–3.95(m,3H),3.92(s,3H),3.36–3.31(m,4H),3.23–3.13(m,1H),3.13–3.04(m,1H),2.86–2.76(m,1H),2.62–2.49(m,1H),2.05–1.96(m,1H),1.95–1.86(m,1H),1.83(s,3H),1.80–1.75(m,1H),1.58–1.48(m,1H),1.45–1.39(m,1H),1.31–1.27(m,1H),1.08–1.01(m,3H),0.97(s,3H).
实施例298化合物298-a、298-b的制备
中间体298-7的制备
Figure BDA0002623402950001742
步骤1，中间体298-1的制备
在反应瓶中加入4-溴-3氟-2硝基苯胺(10g,42.55mmol)的二氧六环(200mL)和水(20mL)溶液中，依次加入3,6-二氢-2H-吡喃-4-硼酸频哪醇酯(8.94g,42.55mmol)、Pd(dppf)Cl2(1.55g,2.12mmol)和K2CO3(17.60g,127.54mmol)，混合均匀后，抽真空氮气保护，升温到100℃反应3小时，反应完后降温到室温，过滤，滤液加入乙酸乙酯和盐水分层，浓缩干得到粗品298-1(9.69g,40.68mmol,95.60％收率)，MS m/z：239.0(M+1)+。
步骤2，中间体298-2的制备
向298-1(700mg,2.94mmol)的醋酸(7mL)溶液中加入Ac2O(484mg,4.74mmol)，混合液加热到90℃反应2小时，反应完后滴加到35ml水中，过滤浓缩干后得298-2(618mg,2.21mmol,75.04％收率)。MS m/z：281.0(M+1)+
步骤3，中间体298-3的制备
向298-2(200mg,713.65umol)的二氯甲烷溶液中加入m-CPBA(246.31mg,1.43mmol)，混合液室温搅拌过夜，原料1/3剩余，反应液升温至40℃继续反应4h后，加碳酸钠水溶液和乙酸乙酯萃取，有机层用亚硫酸钠水溶液洗涤，分离的有机层经浓缩后得到中间体298-3(205mg,691.98umol,96.96％收率)，MS m/z：297.0(M+1)+
步骤4，中间体298-4的制备
冰浴下，向298-3(1.9g,6.41mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中加入BF3.OEt(2.74g,19.28mmol)，逐步升至室温并搅拌2小时,反应完后用碳酸钠淬灭，乙酸乙酯萃取，旋干有机相后得粗品，用正向硅胶柱分离纯化，(洗脱剂，二氯甲烷/乙酸乙酯＝10：1～5：1)得到298-4(1.37g,4.62mmol,72.11％收率)产品。MS m/z：297.0(M+1)+
步骤5，中间体298-5的制备
在反应瓶中加入NaClO2(1.31g,12.95mmol)和NaH2PO4(1.59g,10.17mmol)，混匀后降温到0℃，滴加298-4(1.37g,4.62mmol)的叔丁醇(12mL)和水(9mL)的混合溶液，保温搅拌1小时，反应完后调酸到pH＝5-6，乙酸乙酯萃取后浓缩有机相得到298-5(1.38g,4.42mmol,95.57％收率)。MS m/z：297.0(M+1)+
步骤6，中间体298-6的制备
向298-5(600mg,1.92mmol)的EtOH(12mL)溶液中滴加SOCl2(685.82mg,5.76mmol,418.18uL)，滴加完毕后升温到60℃反应12小时。冷却至室温，反应液倒入碳酸氢钠溶液中，然后用乙酸乙酯萃取，浓缩得到粗品298-6(434mg,1.46mmol,75.72％收率)，MS m/z：299.0(M+1)+
步骤7，中间体298-7a和298-7b的制备
向298-6(434mg,1.61mmol)的乙醇(8mL)溶液中加入钯碳，氢气球置换后在室温下搅拌12小时，反应完后过滤掉钯碳，滤液浓缩，用正向硅胶柱(二氯甲烷/甲醇＝50/1，v/v)纯化得到298-7(187mg,697.02umol,43.40％收率)，MS m/z：269.0(M+1)+，经SFC手性柱拆分分离，得单一构型298-7a(82mg，44％产率)和另一单一构型298-7b(82mg，44％产率)，
步骤8，化合物298-a、298-b的制备
Figure BDA0002623402950001761
参照实施例35的步骤1～6的方法，以中间体3-3b和上述中间体298-7a(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，水解，与中间体28缩合，脱保护，最后与氯甲酸甲酯反应，最后经SFC手性拆分制备可分别得化合物298-a和298-b，MS m/z：668.0(M+1)+。
实施例299化合物299-a、299-b的制备
Figure BDA0002623402950001762
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中间体6-6a经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，最后与中间体290-2缩合得到化合物299-a。MS m/z：659.0(M+1)+。类似地，以中间体3-3b为原料，与实施例6中间体另一构型6-6b缩合可得到化合物299-b。MS m/z：659.0(M+1)+。299-b核磁氢谱：1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.93–7.86(m,1H),7.82(d,J＝8.4Hz,1H),7.62(d,J＝8.9Hz,1H),7.52(t,J＝6.7Hz,2H),7.42–7.26(m,3H),7.11(d,J＝7.8Hz,1H),6.49–6.38(m,1H),6.20–6.05(m,1H),4.70(d,J＝8.7Hz,1H),4.15–4.01(m,4H),3.92(s,3H),3.88(d,J＝12.2Hz,1H),3.57(dd,J＝11.4,3.8Hz,1H),3.47–3.38(m,1H),3.01–2.90(m,1H),2.65–2.52(m,1H),2.01–1.89(m,2H),1.88–1.77(m,1H),1.71–1.61(m,1H),1.60–1.51(m,1H),1.38–1.28(m,2H),1.11(s,3H),0.98(s,3H),0.92–0.85(m,1H),0.16–0.06(m,1H),-0.01–-0.16(m,2H).
实施例300化合物300的制备
中间体300-2的制备
Figure BDA0002623402950001771
参照实施例292的中间体292-2的方法，以Fmoc-D-环丁基甘氨酸为原料，加入氯甲酸异丁酯和N-甲基吗啡啉，然后用NaBH4还原得到中间体300-1。后再脱掉Fmoc得到中间体300-2。MS m/z：116.0(M+1)+。
Figure BDA0002623402950001772
参照实施例35的步骤1～6的方法，以中间体3-3b和实施例6的中间体6-6a(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，水解，与中间体290-2缩合，脱保护，最后与乙酸酐反应得化合物300-a。类似地，以中间体3-3b和另一构型中间体6-6b为原料，经缩合等同样步骤后可得到化合物300-b，MS m/z：579.0(M+1)+。
实施例301化合物301-a、301-b的制备
Figure BDA0002623402950001781
参照实施例35的步骤1～6的方法，以上述中间体3-3b和实施例6中步骤6邻苯二胺6-6a(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，水解，与中间体28缩合，脱保护，最后与乙酸酐反应得化合物301-a。类似地，以中间体3-3b和实施例6中间体另一构型6-6b为原料，经缩合等同样步骤后可得到化合物301-b，MS m/z：634.0(M+1)+。301-b核磁氢谱：1HNMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.66(s,1H),7.62(d,J＝8.5Hz,1H),7.48(td,J＝7.9,1.6Hz,2H),7.38–7.25(m,3H),5.87(d,J＝12.0Hz,1H),4.75(d,J＝8.5Hz,1H),4.35(s,1H),4.08–3.97(m,3H),3.68–3.61(m,1H),3.28–3.05(m,2H),2.85(ddd,J＝12.3,7.0,5.0Hz,1H),2.70–2.57(m,1H),2.09–2.00(m,1H),1.92(q,J＝9.3Hz,1H),1.86–1.73(m,1H),1.68(s,3H),1.61–1.50(m,1H),1.49–1.40(m,1H),1.39–1.32(m,2H),1.08(t,J＝7.3Hz,3H),1.04(s,3H),0.97(s,3H),0.94–0.86(m,2H),0.84–0.74(m,1H),0.12(d,J＝2.9Hz,1H),0.00–-0.07(m,1H),-0.18–-0.24(m,2H).
实施例302化合物302-a、302-b的制备
Figure BDA0002623402950001791
参照实施例35的步骤1～6的方法，以中间体3-3b和实施例6的中间体6-6a(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，水解，与中间体300-2缩合，脱保护，最后与氯甲酸甲酯反应得化合物302-a。类似地，以中间体3-3b和另一构型中间体6-6b为原料，经缩合等同样步骤后可得到化合物302-b，MS m/z：595.0(M+1)+。302-b核磁氢谱：1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.88(s,1H),7.82(d,J＝8.5Hz,1H),7.75(d,J＝7.8Hz,1H),7.70(d,J＝7.9Hz,1H),7.62–7.44(m,3H),7.27(d,J＝9.0Hz,1H),5.78(d,J＝11.8Hz,1H),4.92(d,J＝8.5Hz,1H),4.30–4.18(m,3H),4.18–4.06(m,1H),3.76(d,J＝11.9Hz,1H),3.72–3.59(m,5H),3.20–3.05(m,1H),2.86–2.72(m,1H),2.61(h,J＝8.1Hz,1H),2.23–2.07(m,1H),2.03–1.71(m,5H),1.28(s,3H),1.02–0.88(m,1H),0.21–0.12(m,1H).
实施例303化合物303-a、303-b的制备
中间体303-3的制备
Figure BDA0002623402950001792
步骤1，中间体303-1的制备
冰浴下，向Fmoc-D-(1-甲基环丁基)甘氨酸(10g,27.37mmol)的二氯甲烷(137mL)溶液中加入HBTU(8.34g,32.84mmol)和三乙胺(8.31g,82.10mmol)，然后加入氯化铵(2.96个，54.73mmol)。反应液逐渐升至室温搅拌1小时，反应液加水稀释，以二氯甲烷萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，旋干得到的粗品，用硅胶柱分离纯化，得到中间体303-1(9g，24.7mmol，90％的收率)，MS m/z：365.0(M+1)+。
步骤2，中间体303-2的制备
冰浴下，于50mL三口瓶中加入301-1(500mg，1.38mmol)，氮气保护下，依次加入THF(6mL)和BH3THF(2.76mL)，氮气保护下加热至65℃，然后搅拌反应5小时。反应体系冷却至室温，加入甲醇(1mL)，Boc2O(451mg，2.1mmol)和水(1mL)，继续室温搅拌1小时。体系旋干后，加水稀释，用乙酸乙酯萃取，有机相用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干后粗品用正相硅胶柱纯化得到中间体303-2(161mg，0.36mmol，26％收率)，MS m/z：451.0(M+1)+。
步骤3，中间体303-3的制备
向303-2(161mg,0.36mmol)的THF(6mL),H2O(2mL)和MeOH(1mL)的混合溶液中加入LiOHH2O(20mg，0.5mmol)，室温下搅拌过夜，反应完后，直接旋干反应液，粗品用石油醚洗涤，得到中间体303-3(66mg，0.31mmol，85％收率)。MS m/z：229.0(M+1)+。
步骤4，化合物303的制备
Figure BDA0002623402950001801
参照实施例35的步骤1～6的方法，以中间体3-3b和实施例6的中间体6-6a(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，水解，与中间体303-3缩合，脱保护，与氯甲酸甲酯反应，最后脱Boc得化合物303-a。类似地，以中间体3-3b和另一构型中间体6-6b为原料，经缩合等同样步骤后可得到化合物303-b，MS m/z：608.0(M+1)+。303-b核磁氢谱：1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.53(s,1H),7.64(s,1H),7.59(t,J＝8.2Hz,1H),7.53–7.49(m,1H),7.48–7.44(m,1H),7.38–7.19(m,4H),5.54(d,J＝11.8Hz,1H),4.80(d,J＝8.5Hz,2H),4.14–4.09(m,1H),4.04(q,J＝6.5,5.6Hz,2H),3.94(d,J＝8.5Hz,1H),3.68(s,1H),3.52(d,J＝12.3Hz,1H),3.45(s,3H),2.93–2.85(m,2H),2.80(s,0H),2.77(d,J＝2.7Hz,1H),2.76–2.64(m,2H),1.88–1.69(m,4H),1.67–1.47(m,3H),1.29(d,J＝3.0Hz,1H),1.04(s,3H),0.85(s,3H),0.78(s,1H),0.73(d,J＝8.2Hz,1H).
实施例304化合物304-a、304-b的制备
Figure BDA0002623402950001811
参照实施例35的步骤1～6的方法，用实施例3的中间体3-3b和实施例6中间体6-6a经缩合，关环，脱保护，引入1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，水解，与中间体303-3缩合，最后脱Boc得到化合物304-a。MS m/z：659.0(M+1)+。类似地，以中间体3-3b为原料，与实施例6中间体另一构型6-6b缩合可得到化合物304-b。MS m/z：659.0(M+1)+。304-b核磁氢谱：1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.53(s,1H),7.66(d,J＝1.7Hz,1H),7.62(d,J＝8.4Hz,1H),7.55(dd,J＝7.9,1.7Hz,1H),7.47–7.43(m,1H),7.35–7.29(m,3H),7.28–7.19(m,1H),6.32(d,J＝2.2Hz,1H),6.01(d,J＝12.0Hz,1H),4.82(d,J＝8.5Hz,1H),4.19–4.09(m,1H),4.09–3.97(m,2H),3.92(d,J＝8.5Hz,1H),3.85(s,3H),3.73(d,J＝11.9Hz,1H),2.96–2.77(m,4H),2.70(d,J＝12.8,7.7Hz,1H),1.89–1.68(m,3H),1.70–1.46(m,2H),1.22–1.14(m,1H),1.10(s,3H),0.84(s,3H),0.81–0.71(m,1H),-0.03(d,J＝4.9Hz,1H),-0.15–-0.24(m,2H).
实施例305化合物305-a、305-b的制备
Figure BDA0002623402950001812
参照实施例35的步骤1～6的方法，以上述中间体3-3b和实施例6中步骤6邻苯二胺6-6a(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，与乙酸酐反应，水解，与中间体303-3缩合，脱保护，最后得化合物305-a。类似地，以中间体3-3b和实施例6中间体另一构型6-6b为原料，经缩合等同样步骤后可得到化合物305-b，MS m/z：592.0(M+1)+。305-b核磁氢谱：1HNMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.63(d,J＝1.7Hz,1H),7.55(d,J＝8.4Hz,1H),7.49–7.39(m,2H),7.35–7.19(m,3H),5.85(d,J＝12.0Hz,1H),4.19–4.12(m,1H),4.10–3.98(m,2H),3.90(d,J＝8.5Hz,1H),3.63(d,J＝12.0Hz,1H),2.98–2.79(m,3H),2.76–2.64(m,1H),1.87–1.69(m,3H),1.64(s,3H),1.62–1.48(m,2H),1.21–1.08(m,1H),1.02(s,3H),0.83(s,3H),0.80–0.74(m,1H),-0.18–-0.30(m,2H).
实施例306化合物306-a、306-b的制备
Figure BDA0002623402950001821
参照实施例35的步骤1～6的方法，以实施例3中步骤3的中间体3-3b和实施例6中步骤6中间体二胺6-6b(SFC手性拆分制备得到一单一构型)经缩合，关环，脱保护，与氯甲酸甲酯反应引入甲氧羰基，再经酯水解，最后与中间体28缩合得到化合物306-b。，MS m/z：636.0(M+1)+。类似地，以中间体3-3b和实施例6中间体另一构型6-6a为原料缩合，同样步骤后可得到化合物306-a，MS m/z：650(M+1)+。306-b核磁氢谱：.1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.75–7.54(m,2H),7.54–7.49(m,1H),7.48–7.42(m,1H),7.39–7.30(m,1H),7.30–7.20(m,2H),5.55(d,J＝11.9Hz,1H),4.72(d,J＝8.5Hz,1H),4.33(s,1H),4.06–3.92(m,3H),3.51(d,J＝12.0Hz,1H),3.44(s,3H),3.12(ddq,J＝27.9,14.3,7.2Hz,2H),2.88–2.77(m,1H),2.61(dt,J＝12.7,8.1Hz,1H),2.01(q,J＝9.2Hz,1H),1.89(q,J＝9.1Hz,1H),1.84–1.71(m,1H),1.60–1.47(m,1H),1.46–1.36(m,1H),1.35–1.25(m,1H),1.08–1.01(m,6H),0.94(s,3H),0.72(q,J＝7.4Hz,1H),-0.04–-0.12(m,1H),-0.25(t,J＝7.5Hz,2H).
为了说明本发明的有益效果，本发明提供以下试验例。
试验例1IL-17酶联免疫吸附测定(ELISA)实验
通过竞争性ELISA对IL-17A抑制剂对受体-配体结合的抑制情况进行了定量检测。将0.2μg/mL IL-17A(Sino Biological lnc.Cat#12047-H07B)以100μL(50mM磷酸盐缓冲液，pH 7.4)每孔在96孔板中37度孵育30分钟。用PBST(PBS，0.05％Tween-20)洗板4次，每次200μL每孔，加入200μL 5％脱脂牛奶于25度摇床上孵育30分钟。准备100X浓度待测化合物，终浓度从0.0002μM到30μM。用PBST(PBS，0.05％Tween-20)洗板4次后加入89μL PBST和1μL100X浓度待测化合物混匀后于25度预孵育10分钟。加入10μL 16nM IL-17R(SinoBiological lnc.Cat#10895-H03H)于25度摇床上孵育30分钟。洗板4次后，加入100μL抗Fc标签HRP偶联抗体(Sino Biological lnc.Cat#10702-T16-H-50)于25度摇床上孵育30分钟。洗板4次后，加入100μL TMB底物溶液25度避光孵育。加入100μL 2.5M HCl后，采用酶标仪于450nm波长检测光吸收值。
按照上述方法对实施例制备的化合物进行去IL-17A抑制活性检测，试验结果见表1，其中测定各化合物的IC50按照说明分类，表1中：
“+”表示IC50测定值小于100μM大于1μM；
“++”表示IC50测定值小于1μM大于100nM；
“+++”表示IC50测定值小于100nM.。
表1、化合物对IL-17A的抑制活性
Figure BDA0002623402950001831
Figure BDA0002623402950001841
Figure BDA0002623402950001851
试验表明，本发明实施例的化合物具有良好的IL-17A抑制活性，可以有效用于与IL-17A活性异常疾病的治疗。
综上所述，本发明公开的式I所示的新化合物，表现出了良好的IL-17A抑制活性，为临床治疗与IL-17A活性异常相关的疾病提供了一种新的药用可能。

Claims (20)

1.式I所示的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0002623402940000011
其中，
R1选自氢、-C1～10烷基、-C0～4亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～4亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～4亚烷基-(5～10元芳环)、-C0～4亚烷基-(5～10元芳杂环)、-NR11R12、-OR11；其中环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个独立的R13取代；
R11、R12分别独立选自氢、-C1～6烷基、-C0～4亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～4亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～4亚烷基-(5～10元芳环)、-C0～4亚烷基-(5～10元芳杂环)；其中环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个独立的R13取代；
每个R13独立选自卤素、氰基、羰基、硝基、-C1～10烷基、卤素取代的-C1～10烷基、-OH、-O(C1～10烷基)、-NH2、-NH(C1～10烷基)、-N(C1～10烷基)(C1～10烷基)；
R2选自氢、-C1～10烷基、-C0～4亚烷基-(3～10元环烷基)；
R3、R4分别独立选自氢、-C1～10烷基、卤素取代的-C1～10烷基、-C0～4亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～4亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-O(C1～10烷基)、-O(C0～4亚烷基)(3～10元环烷基)、-O(C0～4亚烷基)(3～10元杂环烷基)；其中烷基、环烷基、杂环烷基可进一步被一个、两个或三个R31取代；
或者R3、R4相连形成3～10元环烷基、3～10元杂环烷基；其中环烷基、杂环烷基可进一步被一个、两个或三个R31取代；
每个R31独立选自卤素、氰基、羰基、硝基、-C1～10烷基、卤素取代的-C1～10烷基、-OH、-O(C1～10烷基)、-O(C0～4亚烷基)(3～10元环烷基)、-O(C0～4亚烷基)(3～10元杂环烷基)；
A环选自3～10元环烷基、3～10元杂环烷基、5～10元芳环、5～10元芳杂环；其中环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个RA1取代；
每个RA1分别独立选自卤素、氰基、羰基、硝基、-C1～10烷基、卤素取代的-C1～10烷基、-C0～4亚烷基-ORA2、-C0～4亚烷基-OC(O)RA2、-C0～4亚烷基-C(O)RA2、-C0～4亚烷基-C(O)ORA2、-C0～4亚烷基-C(O)NRA2RA3、-C0～4亚烷基-NRA2RA3、-C0～4亚烷基-NRA2C(O)RA3、-C0～4亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～4亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～4亚烷基-(5～10元芳环)、-C0～4亚烷基-(5～10元芳杂环)；其中环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个RA4取代；
每个RA4分别独立选自卤素、氰基、羰基、硝基、-C1～10烷基、卤素取代的-C1～10烷基、-C0～4亚烷基-ORA2、-C0～4亚烷基-OC(O)RA2、-C0～4亚烷基-C(O)RA2、-C0～4亚烷基-C(O)ORA2、-C0～4亚烷基-C(O)NRA2RA3、-C0～4亚烷基-NRA2RA3、-C0～4亚烷基-NRA2C(O)RA3；
RA2、RA3分别独立选自氢、-C1～10烷基；
X1选自CRx1或N；
X2选自NRx2、O、S或-(CRx3＝CRx4)-；
Rx1、Rx3、Rx4分别独立选自氢、卤素、氰基、羰基、硝基、-C1～10烷基、卤素取代的-C1～10烷基、-OH、-O(C1～10烷基)；
Rx2选自氢、-C1～10烷基、-C(O)(C1～10烷基)；
B环选自3～10元杂环烷基；其中杂环烷基可进一步被一个、两个或三个RB1取代；
每个RB1独立选自卤素、氰基、羰基、硝基、-C1～10烷基、卤素取代的-C1～10烷基、-OH、-O(C1～10烷基)、-NH2、-NH(C1～10烷基)、-N(C1～10烷基)(C1～10烷基)；
L2选自-C0～4亚烷基-C(O)NRL21-、-C0～4亚烷基-NRL21C(O)-、-C0～4亚烷基-S(O)NRL21-、-C0～4亚烷基-S(O)2NRL21-、-C0～4亚烷基-NRL21S(O)-、-C0～4亚烷基-NRL21S(O)2-、-C0～4亚烷基-P(O)(OH)NRL21-、-C0～4亚烷基-NRL21P(O)(OH)-、-C0～4亚烷基-C(O)-、-C0～4亚烷基-NRL21-；
RL21选自氢、-C1～10烷基；
R选自-C0～4亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～4亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～4亚烷基-(5～10元芳环)、-C0～4亚烷基-(5～10元芳杂环)、-C0～4亚烷基-(5～12元螺环)、-C0～4亚烷基-(5～12元螺杂环)、-C0～4亚烷基-(5～12元桥环)、-C0～4亚烷基-(5～12元桥杂环)、
Figure FDA0002623402940000021
Figure FDA0002623402940000022
其中C环选自3～10元环烷基、3～10元杂环烷基、5～10元芳环、5～10元芳杂环；其中亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环、螺环、螺杂环、桥环、桥杂环可进一步被被一个、两个或三个Rd取代；
Ra、Ra’分别独立选自氢、-C1～10烷基、卤素取代的-C1～10烷基、-C0～4亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～4亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～4亚烷基-(5～12元螺环)、-C0～4亚烷基-(5～12元螺杂环)、-C0～4亚烷基-(5～12元桥环)、-C0～4亚烷基-(5～12元桥杂环)、-O(C1～10烷基)、-O(C0～4亚烷基)(3～10元环烷基)、-O(C0～4亚烷基)(3～10元杂环烷基)；其中烷基、环烷基、杂环烷基、螺环、螺杂环、桥环、桥杂环可进一步被一个、两个或三个Ra1取代；
每个Ra1独立选自卤素、氰基、羰基、硝基、-C1～10烷基、卤素取代的-C1～10烷基、-OH、-O(C1～10烷基)；
Rb、Rc分别独立选自氢、-C1～10烷基、卤素取代的-C1～10烷基、-C0～4亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～4亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～4亚烷基-(5～10元芳环)、-C0～4亚烷基-(5～10元芳杂环)、-C0～4亚烷基-(5～12元螺环)、-C0～4亚烷基-(5～12元螺杂环)、-C0～4亚烷基-(5～12元桥环)、-C0～4亚烷基-(5～12元桥杂环)；其中烷基、环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环、螺环、螺杂环、桥环、桥杂环可进一步被一个、两个或三个Rb1取代；
或者Ra、Rb相连形成3～10元杂环烷基、5～10元芳杂环、5～12元螺杂环、5～12元桥杂环；其中杂环烷基、芳杂环、螺杂环、桥杂环可进一步被一个、两个或三个Rd取代；
每个Rb1独立选自卤素、氰基、羰基、硝基、-C1～10烷基、卤素取代的-C1～10烷基、-OH、-O(C1～10烷基)；
每个Rd独立选自卤素、氰基、羰基、硝基、-C1～10烷基、卤素取代的-C1～10烷基、-C0～4亚烷基-ORd1、-C0～4亚烷基-OC(O)Rd1、-C0～4亚烷基-C(O)Rd1、-C0～4亚烷基-C(O)ORd1、-C0～4亚烷基-C(O)NRd1Rd2、-C0～4亚烷基-NRd1Rd2、-C0～4亚烷基-NRd1C(O)Rd2；
Rd1、Rd2分别独立选自氢、-C1～10烷基、3～10元环烷基、3～10元杂环烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：
R1选自氢、-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(3～6元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～6元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(5～6元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～6元芳杂环)、-NR11R12、-OR11；其中环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个独立的R13取代；
R11、R12分别独立选自氢、-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(3～6元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～6元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(5～6元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～6元芳杂环)；其中环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个独立的R13取代；
每个R13独立选自卤素、氰基、羰基、硝基、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-OH、-O(C1～6烷基)、-NH2、-NH(C1～6烷基)、-N(C1～6烷基)(C1～6烷基)；
R2选自氢、-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(3～6元环烷基)；
R3、R4分别独立选自氢、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(3～6元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～6元杂环烷基)、-O(C1～6烷基)、-O(C0～2亚烷基)(3～6元环烷基)、-O(C0～2亚烷基)(3～6元杂环烷基)；其中烷基、环烷基、杂环烷基可进一步被一个、两个或三个R31取代；
或者R3、R4相连形成3～6元环烷基、3～6元杂环烷基；其中环烷基、杂环烷基可进一步被一个、两个或三个R31取代；
每个R31独立选自卤素、氰基、羰基、硝基、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-OH、-O(C1～6烷基)、-O(C0～2亚烷基)(3～6元环烷基)、-O(C0～2亚烷基)(3～6元杂环烷基)；
A环选自5～6元芳环、5～6元芳杂环；其中芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个RA1取代；
每个RA1分别独立选自卤素、氰基、羰基、硝基、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-ORA2、-C0～2亚烷基-OC(O)RA2、-C0～2亚烷基-C(O)RA2、-C0～2亚烷基-C(O)ORA2、-C0～2亚烷基-C(O)NRA2RA3、-C0～2亚烷基-NRA2RA3、-C0～2亚烷基-NRA2C(O)RA3、-C0～2亚烷基-(3～6元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～6元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(5～6元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～6元芳杂环)；其中环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个RA4取代；
每个RA4分别独立选自卤素、氰基、羰基、硝基、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-ORA2、-C0～2亚烷基-OC(O)RA2、-C0～2亚烷基-C(O)RA2、-C0～2亚烷基-C(O)ORA2、-C0～2亚烷基-C(O)NRA2RA3、-C0～2亚烷基-NRA2RA3、-C0～2亚烷基-NRA2C(O)RA3；
RA2、RA3分别独立选自氢、-C1～6烷基；
X1选自CRx1或N；
X2选自NRx2、O、S或-(CRx3＝CRx4)-；
Rx1、Rx3、Rx4分别独立选自氢、卤素、氰基、羰基、硝基、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-OH、-O(C1～6烷基)；
Rx2选自氢、-C1～6烷基、-C(O)(C1～6烷基)；
B环选自3～6元杂环烷基；其中杂环烷基可进一步被一个、两个或三个RB1取代；
每个RB1独立选自卤素、氰基、羰基、硝基、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-OH、-O(C1～6烷基)、-NH2、-NH(C1～6烷基)、-N(C1～6烷基)(C1～6烷基)；
L2选自-C0～2亚烷基-C(O)NRL21-、-C0～2亚烷基-NRL21C(O)-、-C0～2亚烷基-C(O)-、-C0～2亚烷基-NRL21-；
RL21选自氢、-C1～6烷基；
R选自-C0～2亚烷基-(3～6元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～6元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(5～6元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～6元芳杂环)、-C0～2亚烷基-(6～11元螺环)、-C0～2亚烷基-(6～11元螺杂环)、-C0～2亚烷基-(5～10元桥环)、-C0～2亚烷基-(5～10元桥杂环)、
Figure FDA0002623402940000051
Figure FDA0002623402940000052
其中C环选自3～6元环烷基、3～6元杂环烷基、5～6元芳环、5～6元芳杂环；其中环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环、螺环、螺杂环、桥环、桥杂环可进一步被被一个、两个或三个Rd取代；
Ra、Ra’分别独立选自氢、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(3～6元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～6元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(6～11元螺环)、-C0～2亚烷基-(6～11元螺杂环)、-C0～2亚烷基-(5～10元桥环)、-C0～2亚烷基-(5～10元桥杂环)、-O(C1～6烷基)、-O(C0～2亚烷基)(3～6元环烷基)、-O(C0～2亚烷基)(3～6元杂环烷基)；其中烷基、环烷基、杂环烷基、螺环、螺杂环、桥环、桥杂环可进一步被一个、两个或三个Ra1取代；
或者Ra、Ra’相连形成3～6元环烷基、3～6元杂环烷基；其中环烷基、杂环烷基可进一步被一个、两个或三个Ra1取代；
每个Ra1独立选自卤素、氰基、羰基、硝基、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-OH、-O(C1～6烷基)；
Rb、Rc分别独立选自氢、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(3～6元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～6元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(5～6元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～6元芳杂环)、-C0～2亚烷基-(6～11元螺环)、-C0～2亚烷基-(6～11元螺杂环)、-C0～2亚烷基-(5～10元桥环)、-C0～2亚烷基-(5～10元桥杂环)；其中烷基、环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环、螺环、螺杂环、桥环、桥杂环可进一步被一个、两个或三个Rb1取代；
每个Rb1独立选自卤素、氰基、羰基、硝基、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-OH、-O(C1～6烷基)；
或者Ra、Rb相连形成3～10元杂环烷基、5～10元芳杂环、5～12元螺杂环、5～12元桥杂环；其中杂环烷基、芳杂环、螺杂环、桥杂环可进一步被一个、两个或三个Rd取代；每个Rd独立选自卤素、氰基、羰基、硝基、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-ORd1、-C0～2亚烷基-OC(O)Rd1、-C0～2亚烷基-C(O)Rd1、-C0～2亚烷基-C(O)ORd1、-C0～2亚烷基-C(O)NRd1Rd2、-C0～2亚烷基-NRd1Rd2、-C0～2亚烷基-NRd1C(O)Rd2；
Rd1、Rd2分别独立选自氢、-C1～6烷基、3～6元环烷基、3～6元杂环烷基。
3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：所述式I的化合物如式II所示：
Figure FDA0002623402940000061
其中，
R1选自氢、-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(3～6元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～6元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(5～6元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～6元芳杂环)、-NR11R12、-OR11；其中环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个独立的R13取代；
R11、R12分别独立选自氢、-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(3～6元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～6元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(5～6元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～6元芳杂环)；其中环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个独立的R13取代；
每个R13独立选自卤素、氰基、羰基、硝基、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-OH、-O(C1～6烷基)、-NH2、-NH(C1～6烷基)、-N(C1～6烷基)(C1～6烷基)；
R2选自氢、-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(3～6元环烷基)；
R3、R4分别独立选自氢、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(3～6元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～6元杂环烷基)、-O(C1～6烷基)、-O(C0～2亚烷基)(3～6元环烷基)、-O(C0～2亚烷基)(3～6元杂环烷基)；其中烷基、环烷基、杂环烷基可进一步被一个、两个或三个R31取代；
或者R3、R4相连形成3～6元环烷基、3～6元杂环烷基；其中环烷基、杂环烷基可进一步被一个、两个或三个R31取代；
每个R31独立选自卤素、氰基、羰基、硝基、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-OH、-O(C1～6烷基)、-O(C0～2亚烷基)(3～6元环烷基)、-O(C0～2亚烷基)(3～6元杂环烷基)；
A环选自3～6元环烷基、5～6元芳环、5～6元芳杂环；其中环烷基、芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个RA1取代；
每个RA1分别独立选自卤素、氰基、羰基、硝基、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-ORA2、-C0～2亚烷基-OC(O)RA2、-C0～2亚烷基-C(O)RA2、-C0～2亚烷基-C(O)ORA2、-C0～2亚烷基-C(O)NRA2RA3、-C0～2亚烷基-NRA2RA3、-C0～2亚烷基-NRA2C(O)RA3、-C0～2亚烷基-(3～6元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～6元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(5～6元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～6元芳杂环)；其中环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个RA4取代；
每个RA4分别独立选自卤素、氰基、羰基、硝基、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-ORA2、-C0～2亚烷基-OC(O)RA2、-C0～2亚烷基-C(O)RA2、-C0～2亚烷基-C(O)ORA2、-C0～2亚烷基-C(O)NRA2RA3、-C0～2亚烷基-NRA2RA3、-C0～2亚烷基-NRA2C(O)RA3；
RA2、RA3分别独立选自氢、-C1～6烷基；
B环选自3～6元杂环烷基；
Ra选自氢、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(3～6元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～6元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(6～11元螺环)、-C0～2亚烷基-(6～11元螺杂环)、-C0～2亚烷基-(5～10元桥环)、-C0～2亚烷基-(5～10元桥杂环)、-O(C1～6烷基)、-O(C0～2亚烷基)(3～6元环烷基)、-O(C0～2亚烷基)(3～6元杂环烷基)；其中烷基、环烷基、杂环烷基、螺环、螺杂环、桥环、桥杂环可进一步被一个、两个或三个Ra1取代；
每个Ra1独立选自卤素、氰基、羰基、硝基、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-OH、-O(C1～6烷基)；
Rb、Rc分别独立选自氢、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(3～6元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～6元杂环烷基)-C0～2亚烷基-(5～6元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～6元芳杂环)、-C0～2亚烷基-(6～11元螺环)、-C0～2亚烷基-(6～11元螺杂环)、-C0～2亚烷基-(5～10元桥环)、-C0～2亚烷基-(5～10元桥杂环)；其中烷基、环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环、螺环、螺杂环、桥环、桥杂环可进一步被一个、两个或三个Rb1取代；
或者Ra、Rb相连形成3～10元杂环烷基、5～10元芳杂环、5～12元螺杂环、5～12元桥杂环；其中杂环烷基、芳杂环、螺杂环、桥杂环可进一步被一个、两个或三个Rd取代；
每个Rb1独立选自卤素、氰基、羰基、硝基、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-OH、-O(C1～6烷基)。
4.根据权利要求3所述的化合物，其特征在于：
R1选自-C1～6烷基、3～6元环烷基、3～6元杂环烷基、5～6元芳环、5～6元芳杂环、-NR11R12、-OR11；其中环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个独立的R13取代；
R11、R12分别独立选自氢、-C1～6烷基、3～6元环烷基、3～6元杂环烷基；
每个R13独立选自卤素、氰基、羰基、硝基、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-OH、-O(C1～6烷基)、-NH2、-NH(C1～6烷基)、-N(C1～6烷基)(C1～6烷基)。
5.根据权利要求4所述的化合物，其特征在于：R1选自
Figure FDA0002623402940000081
-C1～3烷基、-NR11R12或-OR11；
R11、R12分别独立选自氢、-C1～2烷基、3元环烷基；
R13选自C1～2烷基。
6.根据权利要求3所述的化合物，其特征在于：
R3、R4分别独立选自氢、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、3～6元环烷基、3～6元杂环烷基、-O(C1～6烷基)、-O(3～6元环烷基)；其中烷基、环烷基、杂环烷基可进一步被一个、两个或三个R31取代；
每个R31独立选自卤素、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-OH、-O(C1～6烷基)、-O(3～6元环烷基)；
优选的，
R3、R4分别独立选自氢、-C1～3烷基、-O(C1烷基)、一个R31取代的-C3烷基，一个R31取代的3元环烷基；
R31选自-C1烷基、卤素；卤素优选的为F。
7.根据权利要求6所述的化合物，其特征在于：R3、R4至少有一个为氢。
8.根据权利要求3所述的化合物，其特征在于：
A环选自3～6元环烷基、5～6元芳环、5～6元芳杂环；其中环烷基、芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个RA1取代；
每个RA1分别独立选自卤素、氰基、羰基、硝基、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-ORA2、-OC(O)RA2、-C(O)RA2、-C(O)ORA2、-C(O)NRA2RA3、-NRA2RA3、-NRA2C(O)RA3、3～6元环烷基、3～6元杂环烷基、5～6元芳环、5～6元芳杂环；其中环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个RA4取代；
每个RA4分别独立选自卤素、氰基、羰基、硝基、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-ORA2、-OC(O)RA2、-C(O)RA2、-C(O)ORA2、-C(O)NRA2RA3、-NRA2RA3、-NRA2C(O)RA3；
RA2、RA3分别独立选自氢、-C1～6烷基；
优选的，
A环选自6元环烷基、一个或两个RA1取代的6元芳环；
每个RA1分别独立选自卤素；
卤素优选的为Cl、F。
9.根据权利要求3所述的化合物，其特征在于：B环为3～6元含氧杂环烷基。
10.根据权利要求9所述的化合物，其特征在于：B环为氧杂环丁烷、四氢呋喃环或四氢吡喃环。
11.根据权利要求3所述的化合物，其特征在于：
Ra选自氢、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、3～6元环烷基、3～6元杂环烷基、6～11元螺环、6～11元螺杂环、5～10元桥环、5～10元桥杂环、-O(C1～6烷基)、-O(3～6元环烷基)、-O(3～6元杂环烷基)；其中烷基、环烷基、杂环烷基、螺环、螺杂环、桥环、桥杂环可进一步被一个、两个或三个Ra1取代；
每个Ra1独立选自卤素、氰基、羰基、硝基、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-OH、-O(C1～6烷基)；
优选的，
Ra选自氢、-C3～4烷基、4-6元环烷基、5-6元氧杂环烷基、一个或两个Ra1取代的4-6元环烷基；
每个Ra1独立选自-C1烷基、卤素；
卤素优选的为F。
12.根据权利要求11所述的化合物，其特征在于：所述螺环为
Figure FDA0002623402940000091
所述桥环为
Figure FDA0002623402940000092
13.根据权利要求3所述的化合物，其特征在于：
Rb、Rc分别独立选自氢、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(3～6元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～6元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(6～11元螺杂环)；其中烷基、环烷基、杂环烷基、螺杂环可进一步被一个、两个或三个Rb1取代；
每个Rb1独立选自卤素、氰基、羰基、硝基、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-OH、-O(C1～6烷基)；
优选的，
Rb、Rc分别独立选自氢、-C1～2烷基、一个或两个Rb1取代的-C2烷基、-C0～1亚烷基-(3～4元环烷基)、一个Rb1取代的-C0～1亚烷基-(3元环烷基)；
Rb1选自-O(C1烷基)、羟基、卤素；
卤素优选的为F。
14.根据权利要求13所述的化合物，其特征在于：Rb、Rc至少有一个为氢。
15.根据权利要求3所述的化合物，其特征在于：Ra、Rb相连形成5～12元螺杂环，进一步地，所述螺杂环为
Figure FDA0002623402940000101
16.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：所述式I的化合物如式III所示：
Figure FDA0002623402940000102
其中，R1选自
Figure FDA0002623402940000103
-C1～3烷基、-NR11R12或-OR11；
R11、R12分别独立选自氢、-C1～2烷基、3元环烷基；
R13选自C1～2烷基；
R3、R4分别独立选自氢、-C1～3烷基、-O(C1烷基)、一个R31取代的-C3烷基，一个R31取代的3元环烷基；
R31选自-C1烷基、卤素；
A环选自6元环烷基、一个或两个RA1取代的6元芳环；
每个RA1分别独立选自卤素；
卤素优选的为Cl、F；
Ra选自4元环烷基或一个甲基取代的4元环烷基；
Rd选自氢、-C1亚烷基-羟基或-C1亚烷基-氨基。
17.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：式I所示的化合物具体为：
Figure FDA0002623402940000111
Figure FDA0002623402940000121
Figure FDA0002623402940000131
Figure FDA0002623402940000141
Figure FDA0002623402940000151
Figure FDA0002623402940000161
Figure FDA0002623402940000171
Figure FDA0002623402940000181
Figure FDA0002623402940000191
Figure FDA0002623402940000201
Figure FDA0002623402940000211
Figure FDA0002623402940000221
Figure FDA0002623402940000231
Figure FDA0002623402940000241
Figure FDA0002623402940000251
Figure FDA0002623402940000261
Figure FDA0002623402940000271
Figure FDA0002623402940000281
Figure FDA0002623402940000291
Figure FDA0002623402940000301
Figure FDA0002623402940000311
Figure FDA0002623402940000321
Figure FDA0002623402940000331
Figure FDA0002623402940000341
Figure FDA0002623402940000351
18.权利要求1-17任一项所述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐在制备治疗IL-17A介导的疾病的药物中的用途。
19.权利要求18所述的用途，其特征在于：所述IL-17A介导的疾病是与炎症、自身免疫性疾病、感染性疾病、癌症、癌前期综合征相关的疾病中的一种或几种。
20.一种药物组合物，其特征在于：它是以权利要求1～16任一项所述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，加上药学上可接受的辅料制备而成的制剂。
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Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2021250194A1 (en) 2020-06-12 2021-12-16 Leo Pharma A/S Small molecule modulators of il-17
WO2021255174A1 (en) 2020-06-18 2021-12-23 Leo Pharma A/S Small molecule modulators of il-17
WO2021255086A1 (en) 2020-06-18 2021-12-23 Leo Pharma A/S Small molecule modulators of il-17
WO2021255085A1 (en) 2020-06-18 2021-12-23 Leo Pharma A/S Small molecule modulators of il-17
WO2022007461A1 (zh) * 2020-07-04 2022-01-13 成都先导药物开发股份有限公司 一种免疫调节剂
WO2023025783A1 (en) 2021-08-23 2023-03-02 Leo Pharma A/S Small molecule modulators of il-17
WO2023111181A1 (en) 2021-12-16 2023-06-22 Leo Pharma A/S Small molecule modulators of il-17
US11691979B2 (en) 2020-04-30 2023-07-04 Janssen Pharmaceutica Nv Imidazopyridazines as modulators of IL-17
WO2023166172A1 (en) 2022-03-04 2023-09-07 Leo Pharma A/S Small molecule modulators of il-17

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR126255A1 (es) 2021-07-01 2023-10-04 UCB Biopharma SRL Derivados de imidazotriazina como moduladores de il-17
GB202210731D0 (en) 2022-07-22 2022-09-07 UCB Biopharma SRL Therapeutic agents

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101006063A (zh) * 2004-06-15 2007-07-25 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 用作丝氨酸蛋白酶抑制剂的五元杂环类化合物
CN110511213A (zh) * 2018-05-22 2019-11-29 成都先导药物开发股份有限公司 一种免疫调节剂

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2337599A (en) * 1998-01-23 1999-08-09 Microcide Pharmaceuticals, Inc. Efflux pump inhibitors
HN2001000224A (es) * 2000-10-19 2002-06-13 Pfizer Compuestos de imidazol condensado con arilo o heteroarilo como agentes anti - inflamatorios y analgesicos.
ZA200602181B (en) * 2003-09-22 2007-06-27 S Bio Pte Ltd Benzimidazole derivatives: Preparation and pharmaceutical applications
TW200621766A (en) * 2004-09-17 2006-07-01 Hoffmann La Roche Substituted hydantoins

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101006063A (zh) * 2004-06-15 2007-07-25 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 用作丝氨酸蛋白酶抑制剂的五元杂环类化合物
CN110511213A (zh) * 2018-05-22 2019-11-29 成都先导药物开发股份有限公司 一种免疫调节剂

Cited By (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11691979B2 (en) 2020-04-30 2023-07-04 Janssen Pharmaceutica Nv Imidazopyridazines as modulators of IL-17
US11702422B2 (en) 2020-04-30 2023-07-18 Janssen Pharmaceutica Nv Imidazopyridazines as modulators of IL-17
WO2021250194A1 (en) 2020-06-12 2021-12-16 Leo Pharma A/S Small molecule modulators of il-17
WO2021255174A1 (en) 2020-06-18 2021-12-23 Leo Pharma A/S Small molecule modulators of il-17
WO2021255086A1 (en) 2020-06-18 2021-12-23 Leo Pharma A/S Small molecule modulators of il-17
WO2021255085A1 (en) 2020-06-18 2021-12-23 Leo Pharma A/S Small molecule modulators of il-17
WO2022007461A1 (zh) * 2020-07-04 2022-01-13 成都先导药物开发股份有限公司 一种免疫调节剂
WO2023025783A1 (en) 2021-08-23 2023-03-02 Leo Pharma A/S Small molecule modulators of il-17
WO2023111181A1 (en) 2021-12-16 2023-06-22 Leo Pharma A/S Small molecule modulators of il-17
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