CN112334471A

CN112334471A - 具有药物活性的吡唑并-三嗪和/或吡唑并-嘧啶衍生物

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Publication number: CN112334471A
Application number: CN201980039675.8A
Authority: CN
Inventors: 南基然; 金在昇; 田義珍; 兪東勳; 徐武永; 朴桐湜; J.艾克霍夫; G·齐施因斯基; 乌维·科赫
Original assignee: Lead Discovery Center GmbH; Qurient Co Ltd
Current assignee: Lead Discovery Center GmbH; Qurient Co Ltd
Priority date: 2018-04-11
Filing date: 2019-04-11
Publication date: 2021-02-05
Also published as: MX2020010563A; JP2021521129A; BR112020020645A2; IL299105A; IL299105B1; US11858937B2; PH12020551638A1; US20210139483A1; JP7406501B2; CA3095426A1; IL299105B2; KR20200143429A; JP2023138859A; EP3774809A1; AU2019250504A1; AU2019250504B2; SG11202009466UA; IL277694A; WO2019197546A1

Abstract

本发明涉及吡唑并[1,5‑a][1,3,5]三嗪和吡唑并[1,5‑a]嘧啶衍生物和/或其可药用盐，这些衍生物作为药物活性剂的用途，特别是用于细胞增殖性疾病、炎性疾病、免疫疾病、心血管疾病和传染性疾病的预防和/或治疗。此外，本发明涉及含有所述吡唑并[1,5‑a][1,3,5]三嗪和吡唑并[1,5‑a]嘧啶衍生物和/或其可药用盐中的至少一者的药物组合物。

Description

具有药物活性的吡唑并-三嗪和/或吡唑并-嘧啶衍生物

技术领域

本发明涉及吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪和吡唑并[1,5-a]嘧啶衍生物和/或其可药用盐，这些衍生物作为药物活性剂的用途，特别是用于预防和/或治疗细胞增殖性疾病、炎性疾病、免疫疾病、心血管疾病和传染性疾病。此外，本发明涉及含有所述吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪和吡唑并[1,5-a]嘧啶衍生物和/或其可药用盐中的至少一者的药物组合物。

背景技术

通过细胞周期触发传代的周期蛋白依赖性激酶(CDK)家族成员被认为是有吸引力的治疗靶点，特别是对于癌症来说。控制其他过程例如转录和RNA加工的CDK家族成员到目前为止吸引了较少注意，尽管它们参与不同病理过程的实验证据不断涌现。与细胞周期控制一起，CDK/周期蛋白复合物也被鉴定为RNA聚合酶II(Pol II)转录机制的保守组分(Bregman等，2000,Front Biosci.5:244–257)。目前存在20种已知的哺乳动物CDK。尽管已将CDK7–13与转录联系上，但只有CDK 1、2、4和6与细胞周期显示出可证实的关联。在哺乳动物CDK中，仅有CDK7具有坚实的激酶活性，调控细胞周期进程和转录两者(Desai等，1995,Mol.Cell Biol.15,345-350)。

从哺乳动物细胞纯化的通用转录因子TFIIH由10个亚基构成，其中的7个亚基(p62、p52、p44、p34、XPD、XPB和TTDA)形成核心复合物。3个亚基(周期蛋白H、MAT1和CDK7)形成CDK活化激酶(CAK)，其通过复合物的XPD(ATP依赖性解旋酶)亚基连接到TFIIH的核心。在转录起始过程中，TFIIH的解旋酶活性打开核心启动子DNA，同时CDK7将Pol II的C-端结构域(CTD)的第5和7位丝氨酸(Akhtar等，2009,Mol.Cell 34,387-393)以及控制起始至延伸转变的其他转录因子(Larochelle等，2012,Nat.Strut.Mol.Biol.19,1108-1115)磷酸化。因此，CDK7是转录过程的必需因子，这表明CDK7是用于癌症疗法、特别是转录依赖性癌症的靶点。

长期以来，CDK7被断言在细胞代谢和生存能力中具有必不可少的作用。转录的CDK抑制剂下调大量短寿命的抗凋亡蛋白，例如抗凋亡蛋白髓样细胞白血病蛋白-1(Mcl-1)、B-细胞淋巴瘤超长蛋白(Bcl-xL)和XIAP(X连锁的IAP)、D-周期蛋白、c-Myc、Mdm-2(导致p53稳定)、其转录由核因子-κB(NF-kB)和低氧诱导的VEGF介导的p21^waf1蛋白(Shapiro GI.2006,J Clin Oncol；24(11):1770-83)。转录的非选择性周期蛋白依赖性激酶抑制剂黄酮哌啶醇通过Mcl-1的转录抑制和下调在多发性骨髓瘤细胞中诱导凋亡。这些发现支持了先前的假设，即CDK7可能是针对恶性肿瘤和细胞周期相关疾病的治疗药物的有价值的靶点(Lolli G和Johnson LN.2005.Cell Cycle 4:572–577)。

CDK7作为总体转录的调控物和CDK7作为治疗许多疾病和综合症的治疗性靶点的功能，与调控区中和转录因子、辅因子、染色质调控物和非编码RNA中的突变相关。这些突变可以导致癌症、自身免疫病、神经系统障碍、发育综合症、糖尿病、心血管疾病和肥胖症等。一些转录因子控制RNA聚合酶II的暂停释放和延伸，并且当它们的表达或功能改变时，可以产生侵袭性肿瘤细胞(c-Myc)或某些形式的自身免疫性(AIRE)(Tong Ihn Lee和RichardA.Young,Cell,2013,152:1237-1251)。因此，人类CDK7激酶活性的抑制可能通过总体转录过程的抑制来抑制与癌基因相关的某些转录因子，通过在细胞周期进程和转录调控中的功能而引起抗增殖活性。更重要的是，与癌细胞中其他看家基因相比，已显示CDK7更剧烈地调控致癌转录因子的指数表达。因此，CDK7的抑制可以差异性影响某些癌基因和看家基因的转录，因此可以确保治疗窗口。因此，通过CDK7引起的适合的总体转录抑制进行转录调控和药理抑制，可用于治疗包括癌症在内的增殖性障碍。作为转录的总体调控物，CDK7是用于治疗疾病如炎症、病毒复制例如HIV、EBV、癌症和心脏肥大的治疗靶点。

HIV-1基因表达受病毒反式激活蛋白(Tat)的调控，所述蛋白诱导HIV-1长串联重复序列的转录延伸。这种诱导需要RNA聚合酶II的C-端结构域重复序列的过磷酸化。为了实现所述过磷酸化，Tat刺激与启动子复合物的通用转录因子相关的CTD激酶，特别是与TFIIH相关的CDK7(Nekhai等，Biochem J.(2002)364,649-657)。US 615968的发明人也描述了Tat结合到CDK7，并且这种相互作用增加了CAK磷酸化CTD的能力。US 615968的作者进一步公开了Tat的转录激活依赖于CDK7的激酶活性。另外，Young Kyeung Kim及其同事得出结论，TFIIH的召集和激活代表了HIV从潜伏期出现的限速步骤(Young Kyeung Kim，EMBO(2006)25,3596-3604)。

在人类巨细胞病毒感染期间，CDK7和CDK9以及激酶复合物的其他组分MAT-1/周期蛋白H的水平被上调。另外，存在CDK7和CDK9的激酶活性的提高(Tamrakar等，Journal ofVirology,2005,79；15477-15493)。

许多抗病毒药物靶向病毒蛋白。它们具有病毒常常发展出对这些药物的耐药性的缺点。靶向病毒过程必需的细胞蛋白如CDK7的抗病毒药物可以避开这些缺点。这些药物也可能在治疗几种非相关病毒中有效，并且它们的效果将被累加到传统的抗病毒剂上。具有CDK活化激酶和转录调控的双重功能的CDK7抑制剂在几种病毒的治疗中非常有效。

发明内容

本发明的目的是提供可用作药物活性剂，特别是用于预防和/或治疗细胞增殖性疾病、炎性疾病、免疫疾病、心血管疾病和传染性疾病的化合物和/或其可药用盐，以及包含这些化合物和/或其可药用盐中的至少一者作为药物活性成分的组合物。

一方面，本发明涉及吡唑并-三嗪或吡唑并-嘧啶化合物，其由通式I定义

其中

X在每次出现时独立地选自CH和N；

Q不存在或在每次出现时独立地选自由-NH-、-NH(CH₂)-、-NH(CH₂)₂-、-NH(C＝O)-、-NHSO₂-、-O-、-O(CH₂)-、-(C＝O)-、–(C＝O)NH-和-(C＝O)(CH₂)-组成的组；

Y在每次出现时独立地选自由C3-C8环烷基、芳基、杂芳基、杂环基和C1-C6烷基组成的组，其中C1-C6烷基被–OR⁵、–N(R⁵)R⁵、芳基、杂芳基和杂环基中的一者或两者取代，

C3-C8环烷基可以被R³、R⁴和-(C＝O)R⁵中的一者或两者取代，杂环基可以被R³、R⁴和-(C＝O)R⁵中的一者或两者取代，并且

芳基或杂芳基可以被R³、C1-C6烷基、–OR⁵、-N(R⁵)R⁵、-(C＝O)R⁵、卤素、杂芳基和杂环基中的一者或两者取代，

R¹在每次出现时独立地选自由氢和甲基组成的组；

R²在每次出现时独立地选自由卤素、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、-CN、-(C＝O)CH₃和C1-C3卤代烷基组成的组，其任一者任选地被取代；

R³不存在或在每次出现时独立地选自由氢、-OR⁵、卤素、-N(R⁵)R⁵、-NH(C＝O)R⁵、-(C＝O)NH₂、芳基、杂芳基、杂环基、C1-C6烷基和被-OH或-NH₂取代的C1-C6烷基组成的组；

R⁴在每次出现时独立地选自由氢、卤素、-OR⁵、-N(R⁵)R⁵、(＝O)、芳基、杂芳基、杂环基、C1-C6烷基和被-OH或-NH₂取代的C1-C6烷基组成的组；

R⁵在每次出现时独立地选自由氢，C1-C6烷基，C3-C6环烷基，C1-C3卤代烷基，杂芳基，杂环基，被卤素、-OR¹¹、-N(R¹¹)R¹¹、C1-C6烷基和被-OH、-NH₂取代的C1-C6烷基中的一者或两者取代的杂芳基，被卤素、-OR¹¹、-N(R¹¹)R¹¹、C1-C6烷基和被-OH或-NH₂取代的C1-C6烷基中的一者或两者取代的杂环基组成的组；

Z是下述组A中的任一结构；

其中n＝1、2或3；m＝1或2；

R⁶和R⁷在每次出现时独立地选自由氢、-NH(C＝O)R¹⁴、-NHR¹⁴、-OR¹⁴和下述组B中的任一结构组成的组，前提是当Z是

时，R⁶和R⁷之一不是H；

其中o在每次出现时独立地选自1、2和3；

W是下述组C中的任一结构；

L不存在或在每次出现时独立地选自由-O-和–NH-组成的组；

其中n在每次出现时独立地选自1、2和3；

R⁸、R⁹和R¹⁰在每次出现时独立地选自由氢，卤素，C1-C6烷基，C1-C3卤代烷基，-OR⁵，-CN和被-OH、-OR⁵或-NHR⁵取代的C1-C6烷基组成的组；

R¹¹在每次出现时独立地选自由氢、C1-C6烷基、C3-C10环烷基和如上所定义的W组成的组；

R¹²在每次出现时独立地选自氢和如上所定义的W；

其中如果R¹¹是W，则R¹²是氢；

R¹³在每次出现时独立地选自由氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C3卤代烷基、-NH₂、-OR⁵、-CN和如上所定义的W组成的组；

其中如果R¹³是W，则R¹²是氢；

R¹⁴是组D中的任一结构；

R¹⁵在每次出现时独立地选自氢和如上所定义的W；

R¹⁶在每次出现时独立地选自由氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C3卤代烷基、-NH₂、-OR⁵、-CN和如上所定义的W组成的组；

其中如果R¹⁶是W，则R¹²是氢；

R¹⁷在每次出现时独立地选自由氢、C1-C6烷基和C1-C3卤代烷基组成的组；

R¹⁸在每次出现时独立地选自由氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C3卤代烷基、-NH₂、-OR⁵和-CN组成的组；

R¹⁹在每次出现时独立地选自由氢、C1-C6烷基、C3-C10环烷基和如上所定义的W组成的组；

其中如果R¹⁹是W，则R¹⁵是氢；

R²⁰和R²¹在每次出现时独立地选自由氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C3卤代烷基、-OR⁵、杂环基和-CN组成的组；

R²²在每次出现时独立地选自由氢、卤素、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、-N(R⁵)₂、-NR¹⁹R²⁰、-NR¹⁹CH₂(CO)NH₂、杂环基、-OR⁵和-CN组成的组；

或上述化合物的对映异构体、立体异构形式、对映异构体的混合物、非对映异构体、非对映异构体的混合物、外消旋体或其可药用盐。

本发明还涉及上述化合物的对映异构体、立体异构形式、对映异构体的混合物、非对映异构体、非对映异构体的混合物、外消旋体及其可药用盐。

在上述通式I的化合物的一个实施方式中，所述化合物具有通式Ia

其中

X在每次出现时独立地选自CH和N；

Y¹在每次出现时独立地选自CH、C(OH)和N；

Y²在每次出现时独立地选自CH、C(OH)和N；

Q不存在或在每次出现时独立地选自由-NH-、-NH(CH₂)-、-NH(C＝O)-、-NHSO₂-、-O-、-O(CH₂)-、-(C＝O)-和-(C＝O)(CH₂)-组成的组；

R¹在每次出现时独立地选自由氢和甲基组成的组；

R²在每次出现时独立地选自由卤素、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、-CN、-(C＝O)CH₃和C1-C3卤代烷基组成的组，其任一者任选被取代；

R³在每次出现时独立地选自由氢、-OH、卤素、-N(R⁵)₂、-NH(C＝O)R⁵、-(C＝O)NH₂、C1-C6烷基和被-OH或-NH₂取代的C1-C6烷基组成的组；

R⁴不存在或在每次出现时独立地选自由氢、卤素、-OH、-OR⁵、-NH₂、C1-C6烷基和被-OH或-NH₂取代的C1-C6烷基组成的组；

R⁵在每次出现时独立地选自由氢、C1-C6烷基和C1-C3卤代烷基组成的组；

Z是下述组A中的任一结构；

其中n＝1、2或3；m＝1或2；

时，R6和R7之一不是H；

其中o＝1、2或3；

W是下述组C中的任一结构；

L不存在或在每次出现时独立地选自由-O-和–NH-组成的组；

R¹²在每次出现时独立地选自氢和如上所定义的W；

其中如果R¹¹是W，则R¹²是氢；

其中如果R¹³是W，则R¹²是氢；

R¹⁴是组D中的任一结构；

R¹⁵在每次出现时独立地选自氢和如上所定义的W；

其中如果R¹⁶是W，则R¹²是氢；

其中如果R¹⁹是W，则R¹⁵是氢；

R²⁰和R²¹在每次出现时独立地选自由氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C3卤代烷基、-OR⁵、杂环和-CN组成的组；

R²²在每次出现时独立地选自由氢、卤素、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、-N(R⁵)₂、-NR¹⁹R²⁰、杂环、-OR⁵和-CN组成的组。

在上述通式I或式Ia的化合物的一个实施方式中，Z、R⁶、R⁷、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁵、R¹⁶和R¹⁹中的至少一者是如上为通式I所定义的W，或者是含有如上为通式I所定义的W的结构。

在上述通式I或式Ia的化合物的一个实施方式中，Z、R⁶、R⁷、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁵、R¹⁶和R¹⁹中的仅仅一者是如上为通式I所定义的W，或者是含有如上为通式I所定义的W的结构。

在一个实施方式中，Z、R⁶、R⁷、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁵、R¹⁶和R¹⁹中的至少一者是如上所定义的W，或者是含有如上为通式Ia所定义的W的结构。

在一个实施方式中，Z、R⁶、R⁷、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁵、R¹⁶和R¹⁹中的仅仅一者是如上所定义的W，或者是含有如上为通式Ia所定义的W的结构。

在上述通式I的化合物的一个实施方式中，

R¹是氢，并且所述化合物具有通式II

其中X、Y、Z、R²和Q如上为通式I所定义。

在上述通式I的化合物的一个实施方式中，所述化合物具有通式III

其中X、Z、R²和Q如上为通式I所定义，并且

Y^a不存在或在每次出现时独立地选自由芳基，杂芳基，杂环基，被C1-C6烷基、–OR⁵、-N(R⁵)R⁵和卤素中的一者或两者取代的芳基，被C1-C6烷基、–OR⁵、-N(R⁵)R⁵和卤素中的一者或两者取代的杂芳基，被R²³和R²⁴中的一者或两者取代的杂环基组成的组；

R²³不存在或在每次出现时独立地选自由氢、-OR⁵、卤素、-N(R⁵)R⁵、-NH(C＝O)R⁵、-(C＝O)NH₂、芳基、杂芳基、杂环基、C1-C6烷基和被-OH或-NH₂取代的C1-C6烷基组成的组；

R²⁴在每次出现时独立地选自由氢、卤素、-OR⁵、-N(R⁵)R⁵、(＝O)、芳基、杂芳基、杂环基、C1-C6烷基和被-OH或-NH₂取代的C1-C6烷基组成的组；

其中R⁵如权利要求1中所定义；

L¹不存在或在每次出现时独立地选自由-NH-、-NH(CH₂)-、-NH(C＝O)-、-NHSO₂-、-O-、-O(CH₂)-、-(C＝O)-、–(C＝O)NH-和-(C＝O)(CH₂)-组成的组；

Y¹在每次出现时独立地选自CH、C(OH)和N；

Y²在每次出现时独立地选自CH、C(OH)、O和N；

q在每次出现时独立地选自0、1和2；

r在每次出现时独立地选自0、1、2和3。

在上述通式I或通式Ia的化合物的一个实施方式中，

Z是Z¹，并且Z¹是下述组E中的任一结构；

其中m在每次出现时独立地选自1和2；并且

n如上为通式I所定义；

R⁸、R⁹、R¹²和R¹³如上为通式I所定义；

R⁶是如上为通式I所定义的组B中的任一结构。

在上述通式Ia的化合物的一个实施方式中，

Z是Z¹，并且Z¹是下述组E中的任一结构；

其中n＝1、2或3；m＝1或2；

R⁸、R⁹、R¹²和R¹³如上所定义；并且

R⁶是如上所定义的组B中的任一结构。

在上述通式I或通式Ia的化合物的一个实施方式中，

Z是

p在每次出现时独立地选自0、1、2和3；

X¹在每次出现时独立地选自CR⁸和N；

R⁶是如上为通式I所定义的组B中的任一结构；并且

R⁸如上为通式I所定义。

在上述通式Ia的化合物的一个实施方式中，

Z是

p是0、1、2或3；

X¹在每次出现时独立地选自CR⁸和N；

R⁶是如上所定义的组B中的任一结构；并且

R⁸如上所定义。

在上述通式I或通式Ia的化合物的一个实施方式中，

Z是

或者Z是

其中R⁶–R⁸如上为通式I所定义。

在上述通式Ia的化合物的一个实施方式中，

Z是

或者Z是

其中R⁶–R⁸如上所定义。

在上述通式I的化合物的一个实施方式中，

Z是

其中R⁶和R¹⁰如上为通式I所定义。

在上述通式I的化合物的一个实施方式中，所述化合物具有通式IV

其中X、X¹、R⁶、R⁸和Q如上为通式I所定义，并且

X¹如上所定义；

其中Y^b是下述组F中的任一结构；

R²⁶和R²⁷不存在或在每次出现时独立地选自由氢、-OR⁵、卤素、-N(R⁵)R⁵、-NH(C＝O)R⁵、-(C＝O)NH₂、芳基、杂芳基、杂环基、C1-C6烷基和被-OH或-NH₂取代的C1-C6烷基组成的组；

其中R⁵如上为通式I所定义。

在上述通式I的化合物的一个实施方式中，

R²是C1–C6烷基。

在上述通式Ia的化合物的一个实施方式中，

R²是C1–C6烷基。

在上述通式I或上述通式Ia的化合物的一个实施方式中，

R⁶和R⁷在每次出现时独立地选自-NH(C＝O)R¹⁴、-NHR¹⁴、-OR¹⁴、下述组B’中的任一结构

其中R¹⁴选自

其中R⁵、R⁸、R¹²、R¹⁶、R¹⁷、R¹⁸和W如上所定义。

在上述通式I或上述通式Ia的化合物的一个实施方式中，

W选自

R²⁰–R²²和L如上所定义。

在上述通式Ia或上述通式III的化合物的一个实施方式中，

Y¹是N，Y²是CH，并且R³是–N(R⁵)₂，R⁵如上所定义。

在一个实施方式中，本发明还涉及本文中所定义的根据本发明所述的化合物的可药用盐。

在一个实施方式中，根据本发明所述的化合物是选自在下文表7中进一步列出的结构1-88的化合物。

另一方面，本发明还涉及一种药物组合物，其包含本文中所定义的根据本发明所述的化合物作为活性成分以及至少一种可药用载体、赋形剂和/或稀释剂。

一方面，本发明还涉及本文中所定义的根据本发明所述的化合物，其用作药物或药物活性剂，其中所述药物或药物活性剂优选地对周期蛋白依赖性激酶7(CDK7)具有抑制活性。

一方面，本发明还涉及本文中所定义的根据本发明所述的化合物，其用于与凋亡的抑制、异常的转录活性和/或由异常活性引起的细胞周期停止和/或一种或几种周期蛋白依赖性激酶(CDK)、特别是周期蛋白依赖性激酶7(CDK7)的过表达相关的疾病的预防和/或治疗方法中，其中所述疾病选自增殖性疾病、包括机会性疾病在内的传染性疾病、免疫疾病、自身免疫疾病和炎性疾病。

在一个实施方式中，所述与凋亡的抑制、异常的转录活性和/或由异常活性引起的细胞周期停止和/或一种或几种周期蛋白依赖性激酶(CDK)、特别是周期蛋白依赖性激酶7(CDK7)的过表达相关的疾病，是与CDK7功能障碍和/或功能亢进相关、相伴、由其引起和/或由其诱导的疾病。在一个实施方式中，所述与凋亡的抑制、异常的转录活性和/或由异常活性引起的细胞周期停止和/或一种或几种周期蛋白依赖性激酶(CDK)、特别是周期蛋白依赖性激酶7(CDK7)的过表达相关的疾病是增殖性疾病。在一个实施方式中，所述增殖性疾病是癌症。

在一个实施方式中，所述癌症选自腺癌、脉络膜黑素瘤、急性白血病、听神经瘤、壶腹癌、肛门癌、星形细胞瘤、基底细胞癌、胰腺癌、硬纤维瘤、膀胱癌、支气管癌、雌激素依赖性和不依赖性乳腺癌、伯基特淋巴瘤、子宫体癌、未知原发肿瘤的癌(CUP综合征)、结肠直肠癌、小肠癌、小肠肿瘤、卵巢癌、子宫内膜癌、室管膜瘤、上皮癌类型、尤文氏肿瘤、胃肠肿瘤、胃癌、胆囊癌、胆囊上皮癌、子宫癌、宫颈癌、宫颈、成胶质细胞瘤、妇科肿瘤、耳鼻喉肿瘤、血液肿瘤、毛细胞白血病、尿道癌、皮肤癌、皮肤睾丸癌、脑肿瘤(神经胶质瘤)、脑转移肿瘤、睾丸癌、垂体肿瘤、类癌瘤、卡波西氏肉瘤、喉癌、生殖细胞肿瘤、骨癌、结肠直肠癌、头颈部肿瘤(耳鼻喉区域的肿瘤)、结肠癌、颅咽管瘤、口腔癌(口部区域和唇上的癌)、中枢神经系统的癌症、肝癌、肝转移肿瘤、白血病、眼睑肿瘤、肺癌、淋巴瘤、胃癌、恶性黑素瘤、恶性瘤变、胃肠道恶性肿瘤、乳腺癌、直肠癌、成神经管细胞瘤、黑素瘤、脑膜瘤、霍奇金/非霍奇金淋巴瘤、蕈样肉芽肿、鼻癌、神经鞘瘤、成神经细胞瘤、肾癌、肾细胞癌、少突神经胶质细胞瘤、食管癌、溶骨性和成骨性癌、骨肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、阴茎癌、浆细胞瘤、前列腺癌、咽癌、直肠癌、成视网膜细胞瘤、阴道癌、甲状腺癌、食道癌、T-细胞淋巴瘤、胸腺瘤、管癌、眼肿瘤、尿道癌、泌尿系肿瘤、尿路上皮癌、外阴癌、疣外观、软组织肿瘤、软组织肉瘤、肾母细胞瘤、宫颈癌、舌癌、浸润性导管癌、浸润性小叶癌、原位导管癌、原位小叶癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、支气管腺瘤、胸膜肺母细胞瘤、间皮瘤、脑干胶质细胞瘤、下丘脑神经胶质瘤、小脑星形细胞瘤、大脑星形细胞瘤、神经外胚层肿瘤、松果体肿瘤、子宫肉瘤、唾液腺癌、肛门腺腺癌、肥大细胞肿瘤、盆腔肿瘤、输尿管肿瘤、遗传性乳头状肾癌、散发性乳头状肾癌、眼内黑素瘤、肝细胞癌、胆管癌、混合肝细胞胆管癌、鳞状细胞癌、恶性黑素瘤、梅克尔细胞皮肤癌、非黑素瘤皮肤癌、下咽癌、鼻咽癌、口咽癌、口腔癌、鳞状细胞癌、口腔黑素瘤、AIDS相关淋巴瘤、皮肤T-细胞淋巴瘤、中枢神经系统的淋巴瘤、恶性纤维组织细胞瘤、淋巴肉瘤、横纹肌肉瘤、恶性组织细胞增生症、纤维母细胞肉瘤、血管肉瘤、血管外皮细胞瘤、平滑肌肉瘤(LMS)、犬科动物乳腺癌和猫科动物乳腺癌。

在一个实施方式中，所述包括机会性疾病在内的传染性疾病选自AIDS、腺病毒感染、泡型包虫病(AHD)、阿米巴病、血管圆线虫病、异尖线虫病、炭疽、巴贝西虫病、小袋虫病、贝蛔虫感染、血吸虫病(血吸虫病)、人芽囊原虫感染、莱姆疏螺旋体病、肉毒中毒、布雷纳德腹泻、布鲁氏菌病、牛海绵状脑病(BSE)、念珠菌病、毛细线虫病、慢性疲劳综合征(CFS)、查加斯病、水痘、肺炎衣原体感染、霍乱、慢性疲劳综合征、克雅二氏症(CJD)、支睾吸虫病、皮肤幼虫移行症(CLM)、球孢子菌病、结膜炎、柯萨奇病毒A16(Cox A16)、隐球菌病、隐孢子虫病、西尼罗热、圆孢子虫病、脑囊虫病、巨细胞病毒感染、登革热、犬复孔绦虫感染、埃博拉出血热(EHF)、泡型包虫病(AE)、脑炎、结肠内阿米巴感染、迪斯帕内阿米巴感染、哈氏内阿米巴感染、波列基内阿米巴感染、蛲虫感染、肠病毒感染(脊髓灰质炎/非脊髓灰质炎)、Epstein Barr病毒感染、大肠杆菌感染、食源性感染、口蹄疫、真菌性皮炎、真菌性感染、肠胃炎、A组链球菌病、B组链球菌病、汉森氏病(麻风病)、汉坦病毒肺综合征、头虱侵袭(虱病)、幽门螺旋杆菌感染、血液病、亨德拉病毒感染、肝炎(HCV、HBV)、带状疱疹(带状疱疹)、HIV感染、人类埃立克体病、人类副流感病毒感染、流感、等孢球虫病、拉沙热、利什曼原虫病、内脏利什曼原虫病(VL)、疟疾、马尔堡出血热、麻疹、脑膜炎、鸟分枝杆菌复合体(MAC)感染、纳氏虫感染、医院内感染、非致病性肠道阿米巴感染、盘尾丝虫病、后睾吸虫病、乳头状瘤病毒感染、细小病毒感染、鼠疫、肺孢子虫肺炎(PCP)、多瘤病毒感染、Q热病、狂犬病、呼吸道合胞病毒(RSV)感染、风湿热、里夫特裂谷热、轮状病毒感染、蛔虫感染、沙门氏菌病、疥疮、志贺氏菌病、带状疱疹、昏睡病、天花、链球菌感染、绦虫感染、破伤风、中毒性休克综合征、结核病、十二指肠、副溶血弧菌感染、弧菌性败血症、病毒性出血热、疣、水传播的感染性疾病、水痘-带状疱疹病毒感染、百日咳和黄热病。

在一个实施方式中，所述免疫疾病和/或自身免疫疾病选自哮喘、糖尿病、风湿性疾病、移植器官和组织的排斥、鼻炎、慢性阻塞性肺病、骨质疏松症、溃疡性结肠炎、鼻窦炎、红斑狼疮、复发性感染、特应性皮炎/湿疹和职业性过敏、食物过敏、药物过敏、严重过敏反应、过敏症、过敏性疾病的表现、原发性免疫缺陷、抗体缺乏状态、细胞介导的免疫缺陷、严重联合免疫缺陷、狄乔治氏(DiGeorge)综合征、高IgE综合征(HIES)、Wiskott-Aldrich综合征(WAS)、共济失调性毛细血管扩张、免疫介导的癌症、白细胞缺陷、自身免疫疾病、系统性红斑狼疮(SLE)、类风湿性关节炎(RA)、多发性硬化症(MS)、免疫介导的或1型糖尿病、免疫介导的肾小球肾炎、硬皮病、恶性贫血、脱发症、天疱疮、寻常天疱疮、重症肌无力、炎性肠病、克罗恩病、银屑病、自身免疫性甲状腺病、桥本氏病、皮肌炎、肺出血肾炎综合征(GPS)、重症肌无力(MG)、交感性眼炎、晶状体源性葡萄膜炎、慢性侵袭性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、自身免疫性溶血性贫血和韦耳霍夫病。

在一个实施方式中，所述炎性疾病由细菌,病毒,朊病毒,寄生虫,真菌引起、诱导、引发和/或增强，和/或由刺激性、创伤性、代谢性、过敏性、自身免疫性或特发性因子引起。

在一个实施方式中，所述炎性疾病选自中枢神经系统(CNS)的炎性疾病、炎性风湿性疾病、血管的炎性疾病、中耳的炎性疾病、炎性肠病、皮肤的炎性疾病、葡萄膜炎炎性疾病和咽喉的炎性疾病。

在一个实施方式中，所述炎性疾病选自中枢神经系统(CNS)的炎性疾病、炎性风湿性疾病、血管的炎性疾病、中耳的炎性疾病、炎性肠病、皮肤的炎性疾病、葡萄膜炎炎性疾病、咽喉的炎性疾病，其中优选地所述炎性疾病选自脓肿、棘阿米巴感染、寻常痤疮、放射菌病、急性炎性皮肤病、成人急性喉部感染、急性多灶性鳞状色素上皮病变、急性(热)损伤、急性视网膜坏死、急性化脓性中耳炎、藻类障碍、过敏性接触性皮炎、淀粉样变性血管性水肿、强直性脊柱炎、曲霉病、特应性皮炎、假狂犬病、血管炎中的自身抗体、细菌性障碍、细菌性喉炎、细菌性脑膜炎、白塞氏病(BD)、鸟枪弹样脉络膜病变、吉耳克里斯特氏病、博尔纳病、布鲁氏菌病、大疱性鼓膜炎、滑囊炎、念珠菌病、犬瘟热性脑脊髓炎、未成熟动物中的犬瘟热性脑脊髓炎、犬出血热、犬疱疹病毒脑脊髓炎、胆脂瘤、慢性肉芽肿病(CGD)、慢性炎性皮肤病、慢性复发性脑脊髓炎、慢性化脓性中耳炎、眼瘢痕性类天疱疮(OCP)、常见上呼吸道感染、肉芽肿、克罗恩病、隐球菌病、皮肌炎、白喉、盘状红斑狼疮(DLE)、药物引起的血管炎、药物或超敏反应、脑原虫病、嗜酸细胞增多性脑膜脑炎、多形性红斑(EM)、猫白血病病毒、猫免疫缺陷病毒、猫传染性腹膜炎、猫脊髓灰质炎病毒脑炎、猫海绵状脑病、纤维肌痛、Fuchs异色性葡萄膜炎、胃食管(喉咽)反流病、巨细胞动脉炎、鼻疽病、青光眼睫状体炎综合征、淋病性肉芽性鼓膜炎、肉芽肿性脑膜脑炎(GME)、单纯性疱疹、组织胞浆菌病、特发性疾病、特发性炎性障碍、免疫和特发性障碍、免疫受损宿主的感染、传染性犬肝炎、吸入性喉炎、间质性肾炎、刺激性接触性皮炎、少年类风湿性关节炎、川崎病、拉克罗斯病毒脑炎、喉脓肿、喉气管支气管炎、利什曼原虫病、晶状体引起的葡萄膜炎、麻风病、钩端螺旋体病、白血病、扁平苔藓、狼疮、淋巴瘤、脑膜炎、灵缇犬中的脑膜脑炎、混杂的脑膜炎/脑膜脑炎、显微镜下多血管炎、多灶性脉络膜炎、成熟动物中的多灶性瘟热性脑脊髓炎、多发性硬化症、肌紧张性发声障碍(MTD)、霉菌(真菌)疾病、CNS的霉菌疾病、坏死性脑炎、新孢子虫病、老狗脑炎、盘尾丝虫病、寄生性脑脊髓炎、寄生虫感染、睫状体扁平部炎、细小病毒脑炎、儿科喉炎、污染和吸入过敏、多肌炎、疫苗后犬瘟热性脑炎、朊病毒蛋白引起的疾病、原藻病、原生动物脑炎-脑脊髓炎、银屑病、银屑病关节炎、哈巴狗脑炎、辐射损伤、辐射喉炎、放射性坏死、复发性多软骨炎、赖特综合征、色素性视网膜炎、成视网膜细胞瘤、类风湿性关节炎、立克次体障碍、落基山斑疹热、鲑鱼中毒病(SPD)、肉孢子虫病、结节病、血吸虫病、硬皮病、鼻硬结病、匐行性脉络膜炎、犬震颤病、干燥综合征、痉挛性喉头炎、螺旋体(梅毒)疾病、海绵状皮炎、孢子丝菌病、甾类响应性脑膜炎-动脉炎、Stevens-Johnson综合征(SJS、重症EM)、会厌炎、交感性眼炎、比翼线虫病、梅毒、结节病中的系统性血管炎、高安氏动脉炎、肌腱炎(腱鞘炎)、血栓闭塞性脉管炎(伯格病)、狗中的蜱传脑炎、中毒性表皮坏死松解症(TEN)、弓蛔虫病、弓形体病、外伤、创伤性喉炎、旋毛虫病、锥虫病、结核病、土拉菌病、溃疡性结肠炎、荨麻疹(荨麻疹)、血管炎、血管炎和恶性肿瘤、血管炎和类风湿性关节炎、特发性炎症肌病中的血管炎、中枢神经系统的血管炎、细菌、真菌和寄生虫感染继发的血管炎、病毒性障碍、病毒性喉炎、白癜风、声带滥用、声带出血、Vogt-Koyanagi-Harada综合征(VKH)、韦格纳氏肉芽肿病和惠普尔氏病。

本发明还涉及一种治疗和/或预防与凋亡的抑制、异常的转录活性和/或由异常活性引起的细胞周期停止和/或一种或几种周期蛋白依赖性激酶(CDK)、特别是周期蛋白依赖性激酶7(CDK7)的过表达相关的疾病的方法，其中所述疾病选自增殖性疾病、包括机会性疾病在内的传染性疾病、免疫疾病、自身免疫疾病和炎性疾病，其中所述治疗和/或预防方法包括向需要的患者给药如本文中所定义的根据本发明所述的化合物。

在一个实施方式中，所述需要的患者是哺乳动物。在一个实施方式中，所述需要的患者是人类。在另一个实施方式中，所述需要的患者是非人类动物。

在一个实施方式中，在所述方法中预防或治疗的疾病如本文中所定义。

本发明还涉及如本文中所定义的根据本发明所述的化合物在制造药物中的用途，所述药物用于预防和/或治疗与凋亡的抑制、异常的转录活性和/或由异常活性引起的细胞周期停止和/或一种或几种周期蛋白依赖性激酶(CDK)、特别是周期蛋白依赖性激酶7(CDK7)的过表达相关的疾病，其中所述疾病选自如本文中所定义的增殖性疾病、包括机会性疾病在内的传染性疾病、免疫疾病、自身免疫疾病和炎性疾病。

从所述从属权利要求项、描述、实施例和附图，本发明的其他有利特点、方面和详情将变得明显。

本发明的化合物是CDK7苏氨酸/丝氨酸激酶和/或其复合体CDK7/MAT1/CycH的高效抑制剂。本发明的化合物适合用作药物活性剂。本发明的化合物适用于治疗与CDK7及其复合体相关、相伴、由其引起和/或诱导的障碍，特别是其功能亢进或功能障碍。因此，本发明的化合物适用于治疗CDK7相关疾病或障碍和CDK7复合体诱导的障碍。

本发明的化合物也可用于制造药物或药物组合物，用于治疗与CDK7及其复合体相关、相伴、由其引起和/或诱导的障碍，特别是其功能亢进或功能障碍。本发明的化合物被进一步用于制造药物或药物组合物，以用于治疗和/或预防CDK7及其复合体诱导的障碍。

本发明人已发现，特别是在本发明的那些其中根据本发明所述的化合物含有如上所定义的W基团的实施方式中，它们能够共价结合到周期蛋白依赖性激酶、特别是CDK7中半胱氨酸残基的–SH基团，从而在所述化合物与激酶之间形成共价键和加成物，并因此抑制所述激酶。这具体来说涉及那些其中Z、R⁶、R⁷、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁵、R¹⁶和R¹⁹中的至少一者是如上所定义的W或者是含有如上所定义的W的结构的实施方式。

此外，它涉及那些其中Z、R⁶、R⁷、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁵、R¹⁶和R¹⁹中的只有一者是如上所定义的W或者是含有如上所定义的W的结构的实施方式。这是因为如上所定义的所有W结构均含有双键或叁键，允许与所述激酶中的巯基反应并且允许在所述化合物与激酶之间形成加成物。通过根据本发明的化合物的共价结合，所述激酶被抑制。当在这种情形中使用时，术语“只有一者”意味着所叙述的基团/残基中的仅仅一者(并且没有其他)是如上所定义的W或含有W的结构。

当在本文中使用时，术语“任选取代的”意指存在并附连到基团内的成员原子的氢原子或几个这样的氢原子可以被适合的基团例如包括氟在内的卤素、C₁-C₃烷基、C₁-C₃卤代烷基、甲基羟基、COOMe、C(O)H、COOH、OMe或OCF₃代替。

术语“烷基”是指具有指定范围内的碳原子数的单价直链、支链或环状链饱和脂族烃类游离基。因此，例如，“C₁-C₆烷基”是指己基和戊基异构体以及正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基、正丙基和异丙基、环丙基、乙基和甲基中的任一者。

术语“烯基”是指含有一个碳-碳双键并具有指定范围内的碳原子数的单价直链或支链脂族烃类游离基。因此，例如，“C₂-C₆烯基”是指所有的己烯基和丙烯基异构体以及1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、异丁烯基、1-丙烯基、2-丙烯基和乙烯基。

除非另有定义，否则单独地或与任何其他术语相组合的术语“环烷基”是指具有3至8个碳原子的基团，例如任选取代或未取代的环状烃类基团。因此，例如，“C₃-C₈环烷基”是指环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。

术语“卤代烷基”是指被至少一个卤素取代的本文中所定义的烷基。在本发明中有用的直链或支链“卤代烷基”的实例包括但不限于独立地被一个或多个卤素取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基和叔丁基。术语“卤代烷基”应该被解释为包括诸如-CHF₂、–CF₃、-CH₂-CH₂-F、-CH₂-CF₃等的取代基。

术语“杂烷基”是指其中一个或多个碳原子已被杂原子例如O、N或S代替的烷基。例如，如果附连到母体分子的烷基的碳原子被杂原子(例如O、N或S)代替，则得到的杂烷基分别是烷氧基(例如-OCH₃等)、胺(例如-NHCH₃、-N(CH₃)₂等)或硫代烷基(例如-SCH₃等)。如果未附连到母体分子的烷基的非末端碳原子被杂原子(例如O、N或S)代替，则得到的杂烷基分别是烷基醚(例如-CH₂CH₂-O-CH₃等)、烷基胺(例如-CH₂NHCH₃、-CH₂N(CH₃)₂等)或硫代烷基醚(例如-CH₂-S-CH₃)。

术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。

当在本文中使用时，术语“苯基”意指任选取代或未取代的苯基。

当在本文中使用时，术语“苯甲基”意指任选取代或未取代的苯甲基。

术语“杂芳基”是指(i)任选取代的5和6元杂芳环和(ii)其中至少一个环是芳香族的任选取代的9和10元双环稠合环系统，其中所述杂芳环或双环稠合环系统含有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子，其中每个N任选地采取氧化物的形式，并且不是芳香族的环中的每个N任选为S(O)或S(O)₂。适合的5和6元杂芳环包括例如吡啶基、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基和噻二唑基。适合的9和10元杂双环稠合环系统包括例如苯并呋喃基、吲哚基、吲唑基、萘啶基、异苯并呋喃基、苯并哌啶基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、色烯基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、异吲哚基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、苯并三唑基、二氢吲哚基、二氢异吲哚基、吲唑基、吲哚啉基、异吲哚啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、2,3-二氢苯并呋喃基和2,3-二氢苯并-1,4-二氧杂环戊烯基。

术语“杂环基”是指(i)含有至少一个碳原子和1至4个杂原子的任选取代的4至8元饱和和不饱和但非芳香族的单环，(ii)含有1至6个杂原子的任选取代的双环环系统，和(iii)人选取代的三环环系统，其中(ii)或(iii)中的每个环独立地稠合到或桥接到一个或多个其他环，并且每个环是饱和或不饱和但非芳香族的，并且其中(i)、(ii)和(iii)中的每个杂原子独立地选自N、O和S，其中每个N任选地采取氧化物的形式，并且每个S任选地被氧化成S(O)或S(O)₂。适合的4至8元饱和杂环基包括例如氮杂环丁烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、哌嗪基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡唑烷基、六氢嘧啶基、硫代吗啉基、硫代氮杂环庚烷基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、四氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、二氧杂环己烷基和氮杂环辛基。适合的不饱和杂环包括对应于上一句中列出的饱和杂环，其中单键被双键代替的不饱和杂环。应该理解，适合用于本发明的具体环和环系统不限于这里和前面段落中列出的那些。这些环和环系统仅仅是代表性的。

可药用盐

可药用加成盐的实例包括但不限于无毒性无机和有机酸加成盐，例如源自于乙酸的乙酸盐、源自于乌头酸的乌头酸盐、源自于抗坏血酸的抗坏血酸盐、源自于苯磺酸的苯磺酸盐、源自于苯甲酸的苯甲酸盐、源自于肉桂酸的肉桂酸盐、源自于柠檬酸的柠檬酸盐、源自于帕莫酸的帕莫酸盐、源自于庚酸的庚酸盐、源自于甲酸的甲酸盐、源自于延胡索酸的延胡索酸盐、源自于谷氨酸的谷氨酸盐、源自于乙醇酸的乙醇酸盐、源自于盐酸的盐酸盐、源自于氢溴酸的氢溴酸盐、源自于乳酸的乳酸盐、源自于马来酸的马来酸盐、源自于丙二酸的丙二酸盐、源自于扁桃酸的扁桃酸盐、源自于甲磺酸的甲磺酸盐、源自于萘-2-磺酸的萘-2-磺酸盐、源自于硝酸的硝酸盐、源自于高氯酸的高氯酸盐、源自于磷酸的磷酸盐、源自于邻苯二甲酸的邻苯二甲酸盐、源自于水杨酸的水杨酸盐、源自于山梨酸的山梨酸盐、源自于硬脂酸的硬脂酸盐、源自于琥珀酸的琥珀酸盐、源自于硫酸的硫酸盐、源自于酒石酸的酒石酸盐、源自于对甲苯磺酸的对甲苯磺酸盐等。这些盐可以通过本领域中公知和描述的程序来形成。

可能不被当作可药用的其他酸例如草酸，可用于制备在获得本发明的化学化合物及其可药用酸加成盐中可用作中间体的盐。

在另一个实施方式中，根据本发明，本发明的化合物以其相应的游离碱形式使用。

本发明的化学化合物的金属盐包括碱金属盐，例如本发明的含有羧基的化学化合物的钠盐。

本发明的化学化合物可以以非溶剂化或溶剂化形式与可药用溶剂例如水、乙醇等一起提供。溶剂化形式也可以包括水合形式例如单水合物、二水合物、半水合物、三水合物、四水合物等。通常，出于本发明的目的，溶剂化形式被认为等同于非溶剂化形式。

本发明的其他方面通过下面的方案、实例、表格和程序描述来说明和示例，提供它们仅仅是为了说明而不是限制本发明。本发明的保护范围仅由随附的权利要求书限制。

表

现在将参考表格，其中

表1示出了对于本发明的所选化合物来说，CDK1、CDK2、CDK5和CDK7酶测定法中的活性数据。抑制被指示为IC₅₀并使用下述图例：A＝IC₅₀小于100nM；B＝IC₅₀大于100nM但小于1,000nM；C＝IC₅₀大于1,000nM。表1还示出了对于本发明的所选化合物来说，在CDK1/CDK7、CDK2/CDK7和CDK5/CDK7中的选择性数据。选择性被指示为CDK1/CDK7*、CDK2/CDK7**和CDK5/CDK7***，并使用下述图例：A＝高于500倍；B＝低于500倍但高于50倍；C＝低于50倍。

表2示出了对于本发明的所选化合物来说，细胞H460存活力测定法的活性数据。抑制被指示为IC₅₀并使用下述图例：A＝IC₅₀小于1uM；B＝IC₅₀大于1uM但小于10uM；C＝IC₅₀大于10uM。

表3示出了对于本发明的所选化合物来说，细胞MV4-11存活力测定法的活性数据。抑制被指示为IC₅₀并使用下述图例：A＝IC₅₀小于1uM；B＝IC₅₀大于1uM但小于10uM；C＝IC₅₀大于10uM。

表4示出了对于本发明的所选化合物来说，A2780存活力测定法的活性数据。抑制被指示为IC₅₀并使用下述图例：A＝IC₅₀小于1uM；B＝IC₅₀大于1uM但小于10uM；C＝IC₅₀大于10uM。

表5示出了对于本发明的所选化合物来说，OVCAR-3存活力测定法的活性数据。抑制被指示为IC₅₀并使用下述图例：A＝IC₅₀小于1uM；B＝IC₅₀大于1uM但小于10uM；C＝IC₅₀大于10uM。

表6根据结构和相应特征概述了化合物1-88。

实施例

现在参考下述实施例进一步描述本发明，所述实施例旨在说明而不是限制本发明的范围。

实施例1：用于CDK1、CDK2、CDK5和CDK7的酶测定法

用于CDK1、CDK2、CDK5和CDK7的酶结合测定法流程

在基于FRET的

Ultra激酶测定法(Perkin Elmer)中，在ATP的Km值下测试了相应化合物对CDK激酶的抑制活性，所述测定法使用ULightTM标记的肽底物和适合的铕标记的抗磷酸化蛋白抗体。测试化合物使用DMSO溶液制备，然后使用自动液体操作器(PODTM810，Labcyte)制备8种剂量的4倍连续稀释液，并将80nL/孔的稀释化合物溶液添加到384孔板(Greiner，目录号784075)中。然后向所述板添加68nM的ULight-MBP肽(PerkinElmer，目录号TRF0109-M)和5ul/孔的ATP(Sigma，目录号A7699)。在以1000rpm离心1min后，分别使用下述浓度添加纯化的CDK/周期蛋白复合体。向每块相应的板添加24uM CDK1/周期蛋白B(Invitrogen，目录号PR4768C)、22uM CDK2/周期蛋白A(Invitrogen，目录号PV6290)、10uM CDK5/p25(Invitrogen，目录号PR8543B)和400uM CDK7/周期蛋白H/MNAT1(Invitrogen，目录号PR6749B)，用于CDK1、CDK2、CDK5和CDK7。在23℃温育60min，然后在每个孔中添加Lance检测缓冲液(Perkin Elmer，目录号CR97100)中的Eu标记的抗磷酸化髓鞘碱性蛋白抗体(PE，目录号TRF0201-M)和EDTA(Invitrogen，目录号15575038)的混合物。在23℃另外温育60min后，使用Envision leader(Perkin Elmer，USA)测量测试物的荧光[激光作为激发光；APC615nm和铕665作为第一和第二发射滤光片]。数据使用XL Fit软件来分析。

实施例2：细胞H460、MV4-11、A2780和OVCAR-3存活力测定法细胞培养

人类T-细胞急性成淋巴细胞白血病细胞系MV4-11(ATCC，目录号CRL-9591)、NSCLC(非小细胞肺癌)细胞系H460(ATCC，目录号HTB-177)、A2780(ECACC，目录号93112519)和OVCAR-3(ATCC，目录号HTB-161)从ATCC获得。将细胞生长在增补有10％FBS(Invitrogen，目录号10099141)和1％青霉素/链霉素(Invitrogen，目录号15070063)的RPMI-1640培养基(Invitrogen，目录号22400-089)中，并在加湿培养箱中在37℃、5％CO₂下培养。所有细胞系常规进行支原体测试。

细胞H460、MV4-11、A2780和OVCAR-3存活力测定法流程

为了测试CDK7抑制剂抑制靶癌细胞生长的效果，进行了为期72小时的存活力测定。简单来说，将候选细胞系分别以下述细胞密度在96孔板中铺板。对于MV4-11来说1X 10⁴个细胞/孔，对于H460和OVCAR-3来说5X 10³，并且对于A2780来说1X 10³。在24小时后，将细胞用各种不同浓度的化合物(范围为0.0015uM至10uM)处理。不含化合物的DMSO溶剂充当对照，并且最终的DMSO浓度低于0.1％。在37℃、5％CO₂培养箱中温育72小时后，使用CellTiter-Glo发光细胞存活力测定法(Promega，目录号G7570)分析细胞的存活力。所有存活力测定进行一式两份，并使用Envision(Perkin Elmer，USA)读取发光。数据使用XLfit软件进行分析。

实施例3：吡唑并-三嗪通用骨架的衍生化

提出的化合物按照下文概述的方法(方案1-37)进行衍生。使用上文(实施例1和2)描述的测定法检查得到的衍生物的酶结合和细胞活性(H460、MV4-11、A2780和OVCAR-3)，并将结果概述在表1-5中。合成的化合物1-88示出在表6中。

方案1：通用合成路线1

制备式I-2、II-3和III-4的化合物的方法示出在方案1中。

路线I：可以将化合物G10在DIPEA存在下用组A处理，得到化合物I-1。可以将化合物I-2用HBr/AcOH处理，以获得式I-2的化合物。

路线II：可以将化合物G10在DIPEA存在下用组B处理，得到化合物II-1。可以将化合物II-1在DIPEA和酰氯存在下用权利要求1中定义的组C处理，得到化合物II-2。可以将化合物II-2用HBr/AcOH处理，以获得式II-3的化合物。

路线III：可以将化合物G10在DIPEA存在下用组D处理，得到化合物III-1。可以将化合物III-1用TFA处理，得到化合物III-2。可以将化合物III-2在DIPEA和酰氯存在下用权利要求1中定义的组C处理，得到化合物III-3。可以将化合物III-3用HBr/AcOH处理，以获得式III-4的化合物。

组A的通用方案

方案2：A7的合成路线

A3的合成程序

在0℃下向化合物A2(2.64g)、DIPEA(3.07g，23.7mmol)在DCM(40.0mL)中的溶液添加3-硝基苯甲酰氯A1(2.20g，粗品)。将所述反应混合物在N₂气氛下在10℃搅拌16小时。TLC显示形成了新的斑点。将反应溶液用水(10mL)洗涤，在无水Na₂SO₄上干燥，过滤，在减压下浓缩。将残留物通过Combi快速层析进行纯化，给出作为灰白色粉末的化合物A3(1.96g)。

A4的合成程序

向化合物A3(1.76g)在MeOH(40.0mL)中的溶液添加Zn粉(3.10g，47.40mmol)和NH₄Cl(2.54g，47.4mmol)。将所述反应混合物在10℃搅拌1小时。TLC显示反应完成。将所述反应混合物倾倒在饱和NaHCO₃水溶液(20mL)中并用EtOAc萃取(10mL x 2)。将合并的萃取液用盐水(10mL)洗涤，在无水Na₂SO₄上干燥，过滤并在减压下浓缩，得到粗产物。将所述粗产物通过Combi快速层析进行纯化，得到作为棕色胶质的化合物A4(875mg)。

A6的合成程序

在15℃下向化合物A4(775mg，2.27mmol)和DIPEA(601mg，4.65mmol)在无水THF(10mL)中的溶液逐滴添加化合物A5(500mg，2.72mmol)在无水THF(1.0mL)中的溶液。在15℃搅拌10分钟后，添加二甲胺(2M，在THF中，7.57mL)。将所述反应溶液在15℃搅拌20分钟。TLC显示反应完成。将反应混合物倾倒在水(10mL)中，然后用EtOAc萃取(10mL x 2)。将有机层用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤，在无水Na₂SO₄上干燥，过滤并在减压下浓缩，得到作为棕色胶质的粗产物。将所述粗产物通过Combi快速层析进行纯化，得到作为浅棕色胶质的化合物A6(337mg)。

A7的合成程序

向化合物A6(168mg)在DCM(2mL)中的溶液添加TFA(500uL)。将所述反应溶液在10℃搅拌2小时。TLC显示反应完成。将混合物在减压下浓缩。将残留物在DCM(10mL)和饱和NaHCO₃水溶液(10mL)之间分配。将有机和水性层在减压下浓缩，得到130mg粗品化合物A7。所述粗产物不需进一步纯化直接用于下一步骤中。方案3：A16和A18的合成路线

A10的合成程序

向化合物A8(2.80g，12.5mmol)在无水DCM(100mL)中的溶液添加化合物A9(3.65g，18.8mmol)、Cu(OAc)₂(3.42g，18.8mmol)和TEA(3.81g，37.6mmol，5.22mL)。将所述反应混合物在15℃搅拌1天。TLC显示化合物A13被消耗。将反应混合物过滤。将滤液用水(20mL)洗涤并在减压下浓缩，给出浅棕色胶质。将所述粗品胶质通过Combi快速层析进行纯化，得到作为白色粉末的化合物A10(629mg)。

A11的合成程序

向化合物A10(625mg，1.68mmol)在MeOH(6mL)中的溶液添加NaOH(1M，3.36mL)。将所述反应混合物在15℃搅拌17小时。TLC显示反应完成。将反应混合物在减压下浓缩。将残留物溶解在水(5mL)中并用HCl水溶液(1M，3.40mL)中和，然后用DCM萃取(10mL x 2)。将有机层用水(10mL)洗涤，在无水Na₂SO₄上干燥，过滤，在减压下浓缩，得到作为白色粉末的化合物A11(483mg)。

A12的合成程序

向化合物A11(383mg，1.12mmol)、苯甲醇(969mg，8.96mmol，931.67uL)、TEA(453mg，4.48mmol，621uL)在二噁烷(10mL)中的溶液添加DPPA(339mg，1.23mmol，267uL)。将反应溶液加热回流2小时。TLC显示反应完成。将所述反应混合物在水(30mL)和DCM(30mL)之间分配。将有机层用水(10mL x 2)、盐水(10mL)洗涤，在无水Na₂SO₄上干燥并在减压下浓缩，得到残留物。将所述粗产物通过Combi快速层析进行纯化，得到作为无色油状物的化合物A12(1.20g，粗品)。所述粗产物不需进一步纯化直接用于下一步骤中。

A13的合成程序

向化合物A12(1.10g，粗品)在MeOH(50mL)中的溶液添加Pd/C(100mg，50％水分，10％Pd。将所述反应混合物在真空下脱气并用H₂吹扫3次，然后在H₂气氛(15psi)下在15℃搅拌16小时。TLC显示反应完成。将反应混合物通过硅藻土垫过滤。将滤液在减压下浓缩。将残留物通过Combi快速层析进行纯化，得到作为无色油状物的化合物A13(210mg)。

A15的合成程序

在20℃下向化合物A13(140mg，0.445mmol)、TEA(64mg，0.63mmol)在DCM(2mL)中的溶液逐滴添加酰氯A14(61.0mg，0.674mmol)。将所述反应溶液在N₂气氛下在20℃搅拌2小时。TLC显示反应完成。将反应用水(5mL)淬灭并用DCM萃取(10mL x2)。将合并的萃取液用水(5mL)洗涤，在无水Na₂SO₄上干燥，过滤，在减压下浓缩，得到作为棕色胶质的粗产物。将所述粗产物通过Combi快速层析进行纯化，得到作为棕色胶质的化合物A15(131mg)。

A16的合成程序

将化合物A15(130mg)按照与A7相同的程序，以获得90mg作为棕色胶质的化合物A16。

A17的合成程序

在15℃下向化合物A13(210mg，0.668mmol)和DIPEA(177mg，1.37mmol)在无水THF(5mL)中的溶液逐滴添加化合物A5(147mg，0.801mmol)在无水THF(1.0mL)中的溶液。在15℃搅拌30分钟后，LCMS显示出所需产物。将反应混合物倾倒在水(10mL)中，然后用DCM萃取(10mL x 2)。将有机层用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤，在无水Na₂SO₄上干燥，过滤并在减压下浓缩，得到作为棕色胶质的粗产物。将所述粗产物通过Combi快速层析进行纯化，得到作为浅棕色胶质的化合物A17(183mg)。

A18的合成程序

将化合物A17(180mg)按照与A7相同的程序，以获得133mg作为棕色胶质的化合物A18。

方案4：A23的合成路线

A21的合成程序

在N₂下向化合物A20(300mg，1.68mmol)和化合物A19(506mg，2.02mmol)在二噁烷(5mL)和H₂O(1mL)中的溶液添加Cs₂CO₃(547mg，1.68mmol)、Pd(dppf)Cl₂(123mg，0.168mmol)。将得到的混合物在100℃加热并搅拌1.5小时，得到黑色悬液。LCMS和TLC显示反应完成。通过添加H₂O(50mL)将所述反应混合物淬灭，并用EtOAc萃取(50mL x 2)。将将合并的有机层用盐水(20mL x 2)洗涤，在Na₂SO₄上干燥，过滤并在减压下浓缩，得到残留物。将残留物通过Combi快速层析进行纯化，得到作为黄色固体的化合物A21(240mg)。

A22的合成程序

将化合物A21(408mg)按照与A6相同的程序，以获得184mg作为黄色油状物的化合物A22。

A23的合成程序

将化合物A22(184mg)按照与A7相同的程序，以获得160mg作为黄色油状物的化合物A23。

B组的通用方案

方案5：B4的通用合成路线

B3的合成程序

向化合物B1(2.48g，8.66mmol)、化合物B2(1.00g，7.87mmol)、吡啶-2-甲酸(194mg，1.57mmol)和K₃PO₄(3.34g，15.7mmol)在DMSO(15mL)中的溶液添加CuI(150mg，0.787mmol)，将所述混合物用N₂吹扫3次，并在90℃搅拌17小时，得到深色溶液。LCMS显示反应完成。TLC显示反应完成。将反应混合物倾倒在水(100mL)中，用EtOAc萃取(100mL x 2)，将合并的萃取液用盐水洗涤(30mL x 2)，在无水Na₂SO₄上干燥，过滤并在减压下浓缩，得到残留物。将残留物通过Combi快速层析进行纯化，得到作为浅黄色油状物的化合物B3(860mg)。

B4的合成程序

向化合物B3(860mg，2.59mmol)在DCM(7mL)中的溶液添加TFA(3mL)，将所述反应混合物在N₂下在25℃搅拌1小时，得到棕色溶液。TLC显示反应完成。将反应混合物在减压下浓缩，得到作为棕色油状物的化合物B4(800mg)。

方案6：B7的通用合成路线

B6的合成程序

向化合物B5(4.00g，25.2mmol)和Cs₂CO₃(16.4g，50.5mmol)在DMF(50mL)中的悬液添加3-氰基酚(3.16g，26.5mmol)，将所述混合物在60℃搅拌17小时，得到棕色悬液。粗品LCMS(RT：1.384min)显示反应完成。将混合物倾倒在水(400mL)中，出现大量白色固体，将其过滤，将滤饼用水(30mL x 3)洗涤，得到粗产物。将所述粗产物通过Combi快速层析进行纯化，得到1.00g作为黄色粉末的化合物B6。

B7的合成程序

向化合物B6(850mg，3.52mmol)和Pd/C(170mg，10％Pd)在MeOH(10mL)中的溶液添加NH₃.H₂O(1.83g，5.21mmol)，将所述混合物用N₂吹扫三次，并在H₂气球(15psi)下在20℃搅拌1小时，得到棕色悬液。粗品LCMS显示反应完成。将所述混合物过滤，将滤液在减压下浓缩，得到700mg作为黄色胶质的化合物B7。

方案7：B11的通用合成路线

B10的合成程序

在20℃下向NaH(1.73g，43.4mmol)在DMF(100mL)中的溶液分几部分添加7-硝基-2H-吲唑B8(5.19g，31.8mmol)，将得到的混合物在20℃搅拌1小时，然后向混合物添加2-氟苯甲腈B9(3.50g，28.9mmol)，将反应混合物在130℃继续搅拌12小时，得到黑色悬液。TLC显示反应完成。通过添加H₂O(500mL)将反应混合物淬灭并用EtOAc萃取(500mL x 2)。将合并的有机层用盐水(100mL x 2)洗涤，在Na₂SO₄上干燥，过滤并在减压下浓缩，得到残留物。将所述残留物通过研磨进行纯化，以获得作为黑色固体的化合物B10(1.80g)。

B11的合成程序

在N₂下向化合物B10(200mg，0.8mmol)在MeOH(20mL)和NH₃.H₂O(1.00mL，25％)中的溶液添加Raney-Ni(64.8mg，0.8mmol。将所述悬液在真空下脱气并用H₂吹扫几次。将所述混合物在H₂(40psi)下在20℃搅拌2小时，得到黑色悬液。TLC和LCMS显示反应完成。将反应混合物通过硅藻土垫过滤并在减压下浓缩，得到残留物。将残留物通过Combi快速层析进行纯化，以获得作为黄色油状物的化合物B11(50mg)。

方案8：B17的通用合成路线

B13的合成程序

向化合物B12(1.50g，9.25mmol)在MeOH(50mL)中的溶液添加Zn(6.05g，92.5mmol)和NH₄Cl(4.95g，92.5mmol)。将得到的混合物在20℃搅拌12小时，得到黑色悬液。TLC显示反应完成，一个新的斑点形成。将反应混合物过滤并在减压下浓缩，得到残留物，给出1.80g作为黑色固体的化合物B13，并且不需纯化用于下一步骤中。

B14的合成程序

向粗产物化合物B13(1.80g，6.81mmol)在MeOH(50mL)中的溶液添加Et₃N(689mg，6.81mmol)和Boc₂O(2.23g，10.2mmol)。将得到的混合物在20℃搅拌12小时，得到黑色溶液。TLC显示一个新的斑点形成。将反应混合物在减压下过滤，得到残留物。将残留物通过Combi快速层析进行纯化，以获得作为白色固体的化合物B14(781mg)。

B16的合成程序

向化合物B14(810mg，3.23mmol)、化合物B15(500mg，2.15mmol)在HOAc(20mL)中的混合物添加Pd(OAc)₂(241mg，1.08mmol)，将所述混合物在O₂(15psi)气氛下在40-50℃搅拌12小时，得到黑棕色悬液。LCMS(Rt＝1.436min)显示反应完成。在减压下除去AcOH，将残留物溶解在DCM(150mL)中，并用饱和NaHCO₃水溶液(100mL x 3)洗涤。将有机层在Na₂SO₄上干燥，过滤，在减压下浓缩，得到黑棕色油状物。将所述混合物用于Combi快速层析，得到作为黄色胶质的化合物B16(380mg)。

B17的合成程序

向化合物B16(380mg，0.869mmol)在DCM(30mL)中的混合物添加TFA(8mL)。将所述混合物在15℃搅拌0.5小时，得到黄色混合物。LCMS显示反应完成。将所述混合物合并并在减压下浓缩，得到作为黄色油状物的化合物B17(350mg)。

方案9：B23的通用合成路线

B19的合成程序

将2-氯喹啉B18(2.00g，12.2mmol)在H₂SO₄(20mL)中的溶液冷却至0℃。逐滴添加HNO₃(3.55g，36.7mmol)。将反应溶液在25℃搅拌1小时，得到黑棕色溶液。TLC显示反应完成。将反应溶液倾倒在水(50mL)中，用饱和Na₂CO₃中和到pH＝7-8。将得到的混合物用DCM(200mL x 2)萃取。将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，在无水Na₂SO₄上干燥并在减压下浓缩。将残留物通过Combi快速层析进行纯化，得到作为黄色固体的化合物B19(1.30g)。

B21的合成程序

在N₂气氛下向化合物B19(560mg，2.68mmol)和化合物B20(2.02g，8.04mmol)在二噁烷(10mL)/H₂O(3mL)中的溶液添加Cs₂CO₃(1.75g，5.36mmol)和Pd(dppf)Cl₂(98.1mg，0.134mmol)。将所述反应混合物在N₂气氛下加热到100℃并搅拌16小时，得到黑色混合物。TLC显示反应完成。将反应混合物用水(100mL)稀释并用EtOAc(200mL x 2)萃取。将合并的萃取液在无水Na₂SO₄上干燥并在减压下浓缩。将残留物通过Combi快速层析进行纯化，得到作为棕色固体的化合物B21(1.00g)。

B22的合成程序

向化合物B21(500mg，1.32mmol)和NH₄Cl(706mg，13.2mmol)在MeOH(10mL)中的溶液缓慢添加Zn(863mg，13.2mmol)。将反应混合物在25℃搅拌16小时，得到黑棕色混合物。TLC显示反应完成。将所述反应混合物用MeOH(50mL)稀释并过滤。将滤液在减压下浓缩。将残留物通过Combi快速层析进行纯化，得到作为黄色固体的化合物B22(500mg)。

B23的合成程序

向化合物B22(500mg，1.43mmol)在DCM(7mL)中的溶液添加TFA(3mL)。将反应溶液在25℃搅拌1小时，得到红色溶液。LCMS显示反应完成。将反应用DCM(10mL)稀释并在减压下浓缩，得到作为黑棕色油状物的化合物B23(300mg)。

方案10：B31的通用合成路线

B25的合成程序

将异喹啉-6-胺B24(2.00g，13.87mmol)溶解在吡啶(20mL)中，并添加4-甲基苯磺酰氯(3.17g，16.64mmol)。将反应混合物在20℃搅拌12小时。LCMS显示反应完成。在良好搅拌下向所述反应混合物添加水(30mL)，将混合物在20℃搅拌0.5小时，沉淀出浅黄色固体。将所述混合物过滤，收集固体并用水(5mL)洗涤，得到作为黄色固体的化合物B25(2.2g)。

B26的合成程序

将化合物B25(2.00g，6.70mmol)溶解在CHCl₃(30.00mL)中。在冰冷却(0℃)下向其添加m-CPBA(1.71g，7.91mmol)，然后在20℃搅拌12小时。TLC显示反应完成。蒸发掉溶剂，并将得到的固体用MTBE(50mL)洗涤。收集滤饼并在高真空下干燥，得到作为浅黄色固体的化合物B26(1.96g)。

B27的合成程序

向化合物B26(4.20g，13.4mmol)在CHCl₃(120mL)中的混合物添加POCl₃(45.1g，293.9mmol)。将反应混合物加热到61℃并搅拌16小时，得到黑棕色溶液。TLC显示反应完成。将反应溶液冷却到20℃并在减压下浓缩。将残留物倾倒在水(200mL)中，并用饱和Na₂CO₃中和到pH＝8-9。添加300mL EtOAc并将混合物过滤。收集滤液并分离，将水性相用EtOAc(200ml x 2)萃取。收集合并的萃取液，在无水Na₂SO₄上干燥并在减压下浓缩，得到作为黄色固体的化合物B27(4.00g)。

B28的合成程序

将化合物B27(4.00g，12.0mmol)在H₂SO₄(50mL)(90％)中的溶液在20℃搅拌16小时，得到黑棕色溶液。LCMS显示反应完成。将反应溶液用冰-水(100mL)冷却到0-10℃，用Na₂CO₃(固体)中和到pH＝7-8，并用EtOAc(300mL x 2)萃取。将合并的萃取液收集，在无水Na₂SO₄上干燥并在减压下浓缩，得到作为红色固体的化合物B28(1.80g)。

B30的合成程序

在N₂气氛下向化合物B28(1.00g，5.60mmol)和化合物B29(4.22g，16.8mmol)在二噁烷(15mL)/H₂O(5mL)中的溶液添加Cs₂CO₃(3.65g，11.2mmol)和Pd(dppf)Cl₂(205mg，0.280mmol)。将反应混合物在N₂气氛下加热到100℃并搅拌4小时，得到黑色混合物。TLC显示反应完成。将所述反应混合物用水(100mL)稀释并用EtOAc(200mL x 2)萃取。将合并的萃取液在无水Na₂SO₄上干燥并在减压下浓缩。将残留物通过Combi快速层析进行纯化，得到作为黑棕色油状物的化合物B30(1.00g)。

B31的合成程序

向化合物B30(1.00g，2.86mmol)在DCM(14mL)中的溶液缓慢添加TFA(6mL)。将反应溶液在25℃搅拌1小时，得到红色溶液。LCMS显示反应完成。将所述反应溶液在减压下浓缩，得到作为黑棕色油状物的化合物B31(1.00g)，其不需进一步纯化用于下一步骤。方案11： B35的通用合成路线

B33的合成程序

在N₂下向化合物B19(2.7g，12.9mmol，1eq)和化合物32(3.15g，12.9mmol，1.0eq)在二噁烷(50mL)和H₂O(10mL)中的溶液添加Na₂CO₃(2.74g，25.9mmol，2eq)和Pd(PPh₃)₄(748mg，0.65mmol，0.05eq)。将得到的混合物在80℃加热并搅拌12h，得到黄色悬液。TLC显示反应完成。将反应混合物过滤，得到作为浅黄色固体的残留物。然后将所述残留物溶解在DCM(200mL)和H₂O(200mL)中，并用DCM(200mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，在Na₂SO₄上干燥，过滤并在减压下浓缩，得到作为浅黄色固体的化合物B33(3.25g)。

B34的合成程序

在N₂下向化合物B33(2.5g，8.64mmol，1eq)在DCM(100mL)中的溶液添加Pd/C(1.5g，1.75mmol)。将所述悬液在真空下脱气并用H₂吹扫几次。将所述混合物在H₂(15psi)下在15℃搅拌12小时，得到黑色溶液。LCMS显示反应完成。将所述反应混合物过滤并在减压下浓缩，得到作为黄色固体的化合物B34(1.96g)。

B35的合成程序

在0℃下向LiAlH₄(673mg，17.7mmol，2eq)在THF(20mL)中的悬液添加化合物B34(2.3g，8.87mmol，1eq)在THF(10mL)中的溶液。将反应混合物在15℃搅拌1小时，得到红色溶液。LCMS显示反应完成。将混合物用饱和NH₄Cl溶液淬灭。将所述混合物在EtOAc和H₂O之间分配。将水性相用EtOAc萃取。将合并的有机相用盐水(200mL)洗涤，在无水Na₂SO₄上干燥，过滤并在减压下浓缩，得到作为棕色固体的化合物B35(1.53g，粗品)。所述粗产物直接用于下一步骤中。

组D的通用方案

方案12：D3的通用合成路线

D2的合成程序

向化合物D1(500mg，2.32mmol)和3-羟基苯甲腈(276mg，2.32mmol)在THF(20mL)中的溶液添加PPh₃(730mg，2.78mmol)和DEAD(485mg，2.78mmol)。将得到的混合物在20℃搅拌12小时，得到黄色溶液。LCMS和TLC显示反应完成。通过添加H₂O(50mL)将反应混合物淬灭，并用EtOAc(50mL x 2)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL x 2)洗涤，在Na₂SO₄上干燥，过滤并在减压下浓缩，得到残留物。将残留物通过Combi快速层析进行纯化，以获得作为黄色油状物的化合物D2(587mg)。

D3的合成程序

在N₂下向化合物D2(587mg，1.86mmol)在MeOH(20mL)和NH₃.H₂O(1mL)(28％)中的溶液添加Raney-Ni(159mg，1.86mmol)。将所述悬液在真空下脱气并用H₂吹扫几次。将所述混合物在H₂(15psi)下在20℃搅拌2小时，得到黑色悬液。LCMS显示反应完成。将所述反应混合物通过硅藻土垫过滤并在减压下浓缩，得到作为黄色油状物的化合物D3(600mg)。

方案13：D6的通用合成路线

D5的合成程序

在0℃下向DMF(50mL)中的4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(4.82g，23.95mmol)分步添加NaH(1.44g，35.92mmol)。将反应混合物在20℃搅拌2小时。然后向上述混合物添加2-氟苯甲腈D4(2.90g，23.95mmol)，并将反应混合物加热到50℃1小时。TLC显示反应完成。在0℃下将饱和NH₄Cl(100mL)小心地逐滴添加到所述反应混合物中以淬灭反应。将所述混合物用EtOAc(100mL x 2)萃取。将合并的萃取液用水(50mL x 3)、盐水(100mL)洗涤，在无水Na₂SO₄上干燥，过滤并在减压下浓缩，得到作为浅黄色油状物的化合物D5(9.10g，粗品)。

D6的合成程序

在N₂气氛下向Raney-Ni(425mg，4.96mmol)和化合物D5(3.00g，9.92mmol)在MeOH(90mL)中的混合物添加NH₃.H₂O(6mL)。将所述悬液在真空下脱气并用H₂吹扫三次。将混合物在H₂(15psi)下在20℃搅拌4小时。LCMS显示反应完成。将所述反应混合物过滤，将滤液浓缩以除去大多数MeOH。将残留物用DCM(100mL)稀释，用盐水(80mL x 2)洗涤，在无水Na₂SO₄上干燥，过滤并在减压下浓缩，得到作为浅黄色油状物的化合物D6(2.90g)。

方案14：通用合成路线2

制备式IV-5和IV-6的化合物的方法示出在方案14中。

路线IV：可以将化合物G24在DIPEA存在下用组E处理，得到化合物IV-1。可以将化合物IV-1用mCPBA处理得到化合物IV-2。可以将化合物IV-2在DIPEA存在下用组F处理，得到化合物IV-3。可以将化合物IV-3用Pd/C和H₂或HCl处理，得到化合物IV-4。可以将化合物IV-4用权利要求1中定义的组C处理，得到化合物IV-5。可以将化合物IV-5用酸例如HCl处理，以获得式IV-6的化合物。

组E的通用方案：

方案15：E10的合成路线

E2的合成程序

向E1(93g，476mmol)在DMF(45mL)中的溶液添加1-叔丁氧基-N,N,N',N'-四甲基-甲烷二胺(249g，1.43mol,295mL)。将反应混合物在140℃搅拌3h，得到棕色混合物。TLC显示出新的斑点。将混合物冷却到室温并在0℃搅拌30min。沉淀出固体。在过滤后，将滤饼用EtOAc/PE洗涤并在减压下干燥，得到作为紫色粉末的化合物E2(69g)。

E3的合成程序

将E2(63g，252mmol)、(2,4-二甲氧基苯基)甲胺(63g，378mmol，57mL)在甲苯(150mL)中的溶液在35℃搅拌2小时，得到黄色混合物。然后将所述反应在65℃搅拌2小时，得到黄色混合物。然后将所述反应在110℃搅拌3小时，得到黄色混合物。TLC显示出新的斑点。将混合物冷却到20℃。沉淀出黄色固体。将混合物过滤。将滤饼用PE(50mL)洗涤两次并在高真空下干燥，得到作为黄色固体的化合物E3(50g)。

E4的合成程序

将E3(55g，162mmol)在TFA(330mL)中的溶液在70℃搅拌16小时，得到紫色混合物。TLC显示出新的斑点。将反应混合物在减压下浓缩，得到残留物。向所述残留物添加PE(60mL)并在25℃搅拌2小时，得到紫色混合物。在过滤后，将滤饼用PE(50mL)洗涤，在减压下干燥，得到作为紫色固体的化合物E4(80g，粗品)。

E5的合成程序

将E4(80g，421mmol)在POCl₃(341mL)中的溶液在100℃搅拌2小时，得到棕色混合物。TLC显示出新的斑点。将反应混合物在减压下浓缩，得到残留物。将所述残留物溶解在DCM(1000mL)中。将有机层用饱和NaHCO₃溶液(1000mL)，沉淀出固体。在过滤后，将滤饼用DCM(300mL x 2)洗涤。将有机层在无水Na₂SO₄上干燥，过滤并在减压下浓缩，得到粗产物。将残留物通过柱层析进行纯化，得到作为浅黄色固体的化合物E5(35g)。

E7的合成程序

向E6(40g，183mmol)在MeCN(400mL)中的溶液添加NBS(35.9g，202mmol)、BPO(444mg，1.83mmol)。将反应混合物在90℃搅拌4小时，得到棕色混合物。LCMS显示出所需的MS。将反应混合物用水(200mL)稀释并用EtOAc(100mL*2)萃取。将有机层用水(100mL*4)、盐水(100mL*3)洗涤，在无水Na₂SO₄上干燥，过滤并在减压下浓缩，得到作为棕色油状物的E7(57g，粗品)。

E8的合成程序

将E7(57g，192mmol)和NaN3(18.8g，290mmol)在DMSO(290mL)中的混合物在25℃搅拌16小时，得到棕色混合物。LCMS显示出所需的MS。将所述反应混合物用NaHCO₃(500mL)淬灭并用EtOAc(200mL*2)萃取。将有机层用水(300mL*4)、盐水(300mL*4)洗涤，在无水Na₂SO₄上干燥，过滤并在减压下浓缩，得到作为棕色油状物的E8(42g，粗品)。

E9的合成程序

向E8(12g，46.3mmol)在二噁烷(60mL)和H₂O(15mL)中的溶液添加E5(9.66g，46.3mmol)、Cs₂CO₃(30.2g，92.6mmol，2eq)和Pd(dppf)Cl₂(1.69g，2.32mmol，0.05eq)。将所述反应混合物在N₂气氛保护下在80℃搅拌5小时，得到黑色混合物。TLC显示出新的斑点。将所述反应混合物用水(300mL)稀释并用EtOAc(200mL*2)萃取。将有机层用水(100mL*4)、盐水(100mL*2)洗涤，在无水Na₂SO₄上干燥，过滤并在减压下浓缩，得到残留物。将所述残留物通过柱层析进行纯化，得到作为棕色固体的E9(8g)。

E10的合成程序

向E9(8g，26.2mmol，1eq)在THF(80mL)/H₂O(40mL)中的溶液添加PPh₃(10.3g，39.3mmol，1.5eq)。将所述反应混合物在60℃搅拌16小时，得到棕色混合物。TLC显示反应完成。将所述反应混合物用水(100mL)稀释并用EtOAc(100mL*2)萃取。将有机层用盐水(100mL)洗涤，在无水Na₂SO₄上干燥，过滤并在减压下浓缩，得到作为棕色胶质的E10(7.32g,粗品)。

方案16：E15的合成路线

E12的合成程序

在0℃下向E11(2g，8.93mmol)在吡啶(20mL)中的混合物添加Tf₂O(3.02g，10.71mmol，1.77mL，1.2eq)，将所述混合物在0℃搅拌2小时，得到棕色混合物。LCMS显示反应完成。将反应混合物用水(20mL)淬灭并用EtOAc(20mLx2)萃取。将有机层用水(20mLx2)、盐水(30mLx4)洗涤，在无水Na₂SO₄上干燥，过滤并在减压下浓缩，得到粗产物。将所述粗产物通过Combi快速层析进行纯化，得到作为白色固体的E12(2.2g)。

E13的合成程序

将化合物E13(2.2g)按照与B33相同的程序，以获得1.3g作为黄色粉末的化合物E13。

E14的合成程序

向E13(600mg，1.77mmol)和NH₂Boc(248mg，2.12mmol)在二噁烷(10mL)中的混合物添加Pd(OAc)₂(39.71mg，176.89umol)、Xantpho(204mg，353.79umol)和Cs₂CO₃(1.15g，3.54mmol)，将所述混合物在100℃搅拌16小时，得到黑色混合物。TLC显示出反应物被消耗。将反应混合物用水(20mL)淬灭并用EtOAc(20mLx2)萃取。将有机层用水(20mLx2)、盐水(30mLx4)洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩，得到粗产物。将所述粗产物通过Combi快速层析进行纯化，得到作为黄色固体的E14(190mg)。

E15的合成程序

将化合物E14(400mg)按照与B11相同的程序，以得到385mg作为黄色胶质的化合物E15。

方案17：E22的合成路线

E16的合成程序

将化合物B12(10.2g)按照与B14相同的程序，以获得15.2g作为黄色粉末的化合物E16。

E17的合成程序

在-78℃和N₂下，向化合物E16(7g，26.7mmol)在THF(45mL)中的溶液添加LDA(2M，20mL)。将反应在-78℃搅拌30min。将三丁基(氯)锡烷(10.4g，32mmol，1.2eq)在-78℃下添加到所述反应中。将反应在-78℃搅拌30min，并将所述反应在15℃搅拌17小时，得到黄色混合物。TLC显示起始原料未被完全消耗。将饱和NH₄Cl(20mL)添加到所述反应混合物中。将混合物在EtOAc(300mL)和H₂O(300mL)之间分配。将有机萃取液用饱和NH₄Cl(300mL)、盐水(300mL)洗涤，在无水Na₂SO₄上干燥，过滤并在减压下浓缩，得到黄色胶质。将所述粗产物通过Combi快速层析进行纯化，得到作为黄色油状物的化合物E17(9.8g)。

E19的合成程序

在N₂气氛下，在0℃下向化合物E18(1g，5.10mmol)在THF(10mL)中的悬液添加BH₃·THF(1M，15.3mL)。将所述反应在15℃搅拌30min，得到黄色混合物。LCMS显示起始原料未被完全消耗。将所述反应在15℃搅拌17小时，得到黄色混合物。LCMS显示起始原料被完全消耗。将少量混合物通过制备TLC进行纯化，得到样品。将反应用MeOH(4mL)淬灭。将所述反应混合物在减压下浓缩，得到作为黄色胶质的E19(1.1g，粗品)。

E20的合成程序

将化合物B19(1.1g)按照与B14相同的程序，以获得890mg作为无色油状物的化合物E20。

E21的合成程序

将化合物E20(800mg)和E17(1.91g)按照与B33相同的程序，以获得385mg作为黄色油状物的化合物E21。

E22的合成程序

将化合物E21(600mg)按照与A7相同的程序，以获得450mg作为黄色粉末的化合物E22。

组F的通用方案

方案18：F5的合成路线

F2的合成程序

向化合物F1(3g，16.20mmol)和三甲基甲硅烷基甲腈(1.61g，16.20mmol，2.03mL)的混合物添加AlCl₃(60mg，449.97umol，24.59uL，2.78e-2eq)，并将所述混合物加热到50℃20小时。TLC显示反应完成。将反应用水(10mL)淬灭，然后用EtOAc(10mL*2)萃取。将合并的有机相在无水Na₂SO₄上干燥，过滤并真空浓缩，得到作为黄色固体的化合物F2(4.6g)。

F3的合成程序

向化合物F2(1g，3.52mmol)在MeOH(10mL)中的溶液添加K₂CO₃(52.48mg，379.71umol)。将所述混合物在20℃搅拌2h。TLC表明原料消失，并且检测到一个具有更大极性的主要新斑点。向所述反应混合物添加8.75mL HCl(0.1M)，然后将它用EtOAc(2*20mL)萃取。将合并的有机层在Na₂SO₄上干燥并蒸发至干，得到作为黄色油状物的化合物F3(0.74g)。

F4的合成程序

将化合物F3(2.42g，11.40mmol)、咪唑(993.59mg，14.59mmol)和叔丁基-氯-二甲基-硅烷(2.06g，13.68mmol，1.68mL)在DMF(10mL)中的混合物在20℃搅拌14h。TLC表明原料被完全消耗并且形成新斑点。将所述反应混合物用50mL水稀释，然后将它用100mL(50mLx2)EtOAc萃取。将合并的有机层用100mL(50mL x2)NaCl洗涤，在Na₂SO₄上干燥，过滤并在减压下浓缩，得到残留物。将所述残留物通过硅胶柱层析进行纯化，用(PE:EtOAc＝5:1)洗脱，得到作为无色油状物的化合物F4(2.44g)。

F5的合成程序

在0℃下向化合物F4(1g，3.06mmol)在THF(12mL)中的溶液添加LAH(200mg，5.27mmol)，并将它在0℃搅拌0.5h，得到白色悬液。TLC指示原料消失。将反应混合物用THF(20mL)稀释，然后用水(0.2mL)、15％NaOH溶液(0.2mL)和0℃的水(0.6mL)淬灭。然后将它在0℃搅拌0.5h。将混合物在无水Na₂SO₄上干燥，然后过滤，并将滤饼用EtOAc(20mL)洗涤。将合并的滤液在减压下浓缩，得到作为无色油状物的化合物F5(870mg，2种反式异构体的混合物)。

方案19：F9的合成路线

F7的合成程序

在0℃下向F6(1.7g，7.82mmol)、TEA(1.03g，10.2mmol)在DCM(10mL)中的混合物添加TosCl(1.57g，8.21mmol，1.05)。将反应在20℃搅拌17小时，得到黄色溶液。LCMS显示观察到所需的MS值。将反应在减压下浓缩。将浓缩物溶解在EtOAc(150mL)中，并将得到的溶液用HCl水溶液(100mL，pH＝4)、NaOH水溶液(1N,100mL)、盐水(150mL)洗涤，在无水Na₂SO₄上干燥，过滤并在减压下浓缩，得到作为黄色油状物的F7(2.49g)。

F8的合成程序

向F7(2.3g，6.19mmol)在DMSO(20mL)中的混合物添加KCN(443mg,6.81mmol，291uL)和KI(1.54g，9.29mmol)，将混合物在80℃搅拌3小时并在100℃搅拌2小时，得到黑色混合物。TLC显示出反应物被消耗。将反应混合物用水(50mL)淬灭并用EtOAc(50mLx2)萃取。将有机层用水(50mLx2)、盐水(30mLx4)洗涤，在无水Na₂SO₄上干燥，过滤并在减压下浓缩，得到粗产物。将粗产物通过Combi快速层析进行纯化，以得到作为黄色油状物的F8(1.19g)。

F9的合成程序

向F8(600mg，2.65mmol)在MeOH(20mL)中的溶液添加Raney-Ni(227mg，2.65mmol)，将所述悬液在真空下脱气并用H₂吹扫三次，将所述混合物在25℃和H₂(15psi)下搅拌16小时，得到黑色混合物。TLC(PE/EA＝1/1)显示反应完成。将所述混合物过滤并在减压下浓缩，以得到作为黄色油状物的F9(530mg，粗品)。

将可商购的试剂用于组E，例如哌啶-4-基氨基甲酸苯甲酯、哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯、哌嗪-1-甲酸叔丁酯、2-(氨基甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯、2-(羟基甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯、4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯、4-甲氧基哌啶、哌啶-4-基甲胺、4-甲氧基环己-1-胺、(四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺、吗啉、氮杂环庚-4-醇、吡咯烷-3-醇、4-氨基环己-1-醇、N-甲基哌啶-4-胺、(1R,4R)-4-(氨基甲基)环己-1-醇、(1S,3S)-3-氨基环庚-1-醇、哌啶-4-醇、4-(氨基甲基)哌啶-2-酮、哌啶-4-基甲醇、4-(三氟甲氧基)哌啶、4-乙氧基哌啶、4-异丙氧基哌啶、4-乙氧基环己-1-胺、4-甲氧基环己-1-胺、4-异丙氧基环己-1-胺和3-氨基丙-1-醇。

方案20：通用合成路线3

制备式V-5和V-6的化合物的方法示出在方案20中。

路线V：可以将化合物G3用NaOEt处理，得到化合物I1。可以将化合物I1用POCl₃处理，得到化合物I2。可以将化合物I2在DIPEA存在下用组E处理，得到化合物V-1。可以将化合物V-1用Boc₂O处理，得到化合物V-2。可以将化合物V-2在Pd₂(dba)₃存在下用组F处理，得到化合物V-3。可以将化合物V-3用Pd/C和H₂或HCl处理，得到化合物V-4。可以将化合物V-4用权利要求1中定义的组C材料，得到化合物V-5。可以将化合物V-5用酸例如HCl材料，以获得式V-6的化合物。

I1的合成程序

将Na(790mg，34.3mmol)添加到无水EtOH(125mL)中，将混合物在10℃搅拌1小时。将化合物G3(3.50g，27.9mmol)和丙二酸二乙酯(5.42g，33.8mmol)添加到该溶液中。将混合物在N₂气氛下在78℃搅拌16小时，得到黄色溶液。TLC显示反应完成。将混合物在减压下浓缩。将残留物溶解在水(60mL)中，并用3M HCl酸化至pH＝3，然后过滤，得到作为白色粉末的化合物I1(3.70g)。

I2的合成程序

向化合物I1(1.30g，6.73mmol)在POCl₃(20.6g，134mmol)中的混合物添加N,N-二乙基苯胺(672mg，4.51mmol)。将混合物在N₂气氛下在100℃搅拌16小时。TLC显示新的斑点。在减压下除去大部分POCl₃。然后将所述混合物倾倒在H₂O(40mL)中，用DCM(50mL x 3)萃取。将有机层用盐水(50mL x 2)洗涤，在无水Na₂SO₄上干燥，然后过滤并在减压下浓缩，得到作为黄色油状物的化合物I2(3.11g，粗品)，其不需进一步纯化用于下一步骤。

方案21：化合物1通过通用合成路线1中的路线I的合成路线

G2的合成程序

在0℃下向二异丙基胺(6.69g，66.2mmol)在无水THF(20mL)中的混合物添加n-BuLi(2.5M，27.7mL)并在0℃搅拌0.5小时，然后将所述混合物冷却到-70℃，并在-70℃下将THF(20mL)中的G1(5.00g，60.2mmol)添加到所述混合物中，在-70℃搅拌0.5小时，然后在N₂气氛下在-70℃将混合物倾倒在甲酸乙酯(4.90g，66.2mmol)在THF(20mL)中的混合物中，并将得到的混合物在-70℃搅拌0.5小时，然后升温至15℃并在15℃搅拌17小时。TLC(硅胶，PE/EtOAc＝2/1)显示反应完成。在0℃下将反应混合物倾倒在HCl水溶液(150mL，1M)中并在0℃搅拌0.5小时，然后将所述混合物用EtOAc(150mL x 3)萃取。将有机层用盐水(250mL)洗涤，在无水Na₂SO₄上干燥，过滤，将滤液在减压下浓缩，得到作为黄色油状物的化合物G2(5.0g)。所述粗产物不需进一步纯化直接用于下一步骤中。

G3的合成程序

向化合物G2(8.82g，67.5mmol)和AcOH(7.09g，118mmol)在EtOH(5mL)中的溶液添加NH₂-NH₂.H₂O(4.39g，87.7mmol)，将得到的混合物在78℃搅拌17小时，得到浅黄色溶液。TLC显示反应完成。将反应混合物在减压下浓缩，得到残留物，然后将所述残留物的pH值用NaOH水溶液(1M)调整到9，用水(50mL)稀释并用EtOAc(100mL x 3)萃取。将有机层用盐水(150mL)洗涤，在无水Na₂SO₄上干燥，过滤，并将滤液在减压下浓缩，得到作为黄色胶质的化合物G3(10.0g，粗品)。所述粗产物不需进一步纯化直接用于下一步骤中。

G4的合成程序

在-70℃下向化合物G3(5.00g，40.0mmol)在无水DCM(25mL)中的混合物添加乙氧基羰基异硫氰酸酯(4.72g，36.0mmol)在无水DCM(25mL)中的混合物，并在-70℃搅拌1小时，出现大量白色固体。TLC显示反应完成。然后允许所述混合物升温至-10℃并过滤，将滤饼用DCM(15mL)洗涤，得到4.50g作为白色固体的所需化合物，结构通过HNMR进行验证。将所述滤液通过硅胶柱进行纯化，得到作为白色固体的化合物G4(1.80g)。

G5的合成程序

向化合物G4(6.30g，24.6mmol)在MeCN(50mL)中的混合物添加K₂CO₃(6.79g，49.2mmol)，将混合物在80℃搅拌8小时。粗品LCMS显示反应完成。将所述混合物冷却到室温，然后将AcOH(15mL)添加到所述混合物中，并在15℃搅拌20分钟，然后将得到的混合物在减压下浓缩，得到残留物，将其用水(50mL x 3)洗涤洗涤，得到作为白色固体的化合物G5(4.20g)。

G6的合成程序

在15℃下向化合物G5(4.20g，20.0mmol)在EtOH(40mL)中的混合物添加H₂O(20mL)中的NaOH(2.00g，50.0mmol)，然后将MeI(2.84g，20.0mmol)添加到上述混合物中，并将得到的混合物在15℃搅拌2小时。粗品LCMS显示反应完成。将混合物在减压下浓缩，得到残留物，将其用冰冷的水(50mL)和HCl水溶液(20mL，6M)处理30分钟，出现大量白色固体，过滤得到粗产物。将所述粗产物倾倒在MeCN(50mL)中得到悬液，然后将所述悬液在减压下浓缩，得到作为白色固体的化合物G6(3.60g)。

G7的合成程序

在20℃下向化合物G6(1.00g，4.46mmol)在DCM(30mL)中的混合物分步添加m-CPBA(3.07g，14.2mmol)。将反应混合物在20℃搅拌2小时。LCMS显示反应完成。将所述反应混合物用盐水(20mL)和NaOH/H₂O(3M，10mL)的混合物溶液稀释。分离水性层，并用HCl(3M)将pH调整到1。沉淀出大量白色粉末。然后将所述混合物用EtOAc(50mL x 2)萃取。将有机层用盐水(20mL)洗涤，在无水Na₂SO₄上干燥，过滤，在减压下浓缩，得到残留物。将残留物通过Combi快速层析进行纯化，得到作为浅棕色胶质的化合物G7(1.03g)。

G9的合成程序

向化合物G7(6.62g，25.83mmol)在NMP(100mL)中的溶液添加化合物G8(18.15g，77.5mmol)。将反应混合物在140℃搅拌16小时。TLC显示反应完成。将所述反应混合物在盐水(500mL)与EtOAc(400mL)之间分配。将有机层用水(100mL x 2)、盐水(100mL)洗涤，在无水Na₂SO₄上干燥并在减压下浓缩，得到残留物。将残留物通过Combi快速层析进行纯化，得到棕色胶质，将其用CH₃CN(50mL)研磨，得到作为灰白色粉末的化合物G9(2.06g)。

G10的合成程序

在20℃下向化合物G9(89mg，0.22mmol)在POCl₃(4.41g，28.7mmol)中的混合物添加N,N-二乙基苯胺(97mg，0.65mmol)。将所述反应混合物在80℃搅拌2小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到作为棕色胶质的化合物G10(93mg)作为粗产物。所述粗产物不需进一步纯化直接用于下一步骤中。

G11的合成程序

向化合物G10(127mg，0.297mmol)、DIPEA(95.9mg，0.742mmol)在DMF(2mL)中的溶液添加化合物A7(131mg，0.371mmol)。将所述反应溶液在10℃搅拌1小时。LCMS显示出所需MS值。将反应混合物在EtOAc(20mL)和饱和NaHCO₃水溶液(20mL)之间分配。将所述有机层用盐水(10mL)洗涤，在无水Na₂SO₄上干燥，过滤，在减压下浓缩。将残留物通过Combi快速层析进行纯化，得到作为棕色胶质的化合物G11(103mg)。

化合物1的合成程序

在15℃下向化合物G11(70mg，0.094mmol)在AcOH(0.5mL)中的溶液添加HBr/AcOH(0.5mL，35％纯度)。将该反应溶液在15℃搅拌1小时，得到浅棕色溶液。LCMS显示反应完成。将所述反应用5mL MTBE稀释，以沉淀出灰色粉末，通过过滤进行收集。将所述固体溶解在MeOH(4mL)中，然后添加一滴氨水(28％)以碱化所述溶液。将所述溶解在MeOH中的粗产物通过制备HPLC进行纯化。将含有所需产物的洗脱液在减压下浓缩，并将残留溶液冷冻干燥，得到作为白色粉末的化合物1(9.9mg)。

方案22：化合物9的通过通用合成路线1中的路线I的合成路线

G12的合成程序

向化合物A23(183mg，0.385mmol)在CH₃CN(10mL)中的溶液添加DIPEA(226mg，1.75mmol)和化合物G10(150mg，0.35mmol)。将得到的混合物在20℃搅拌1小时，得到白色悬液。TLC显示反应完成。将所述反应混合物添加H₂O(50mL)进行淬灭并用EtOAc(50mL x 2)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL x 2)洗涤，在Na₂SO₄上干燥，过滤并在减压下浓缩，得到残留物。将残留物通过Combi快速层析进行纯化，以获得作为灰白色固体的化合物G12(75mg)。

化合物9的合成程序

将化合物G12(30mg，0.4mmol)在HBr/HOAC(35％)(1mL)中的溶液在20℃搅拌1小时，得到黄色溶液。TLC显示反应完成。向所述反应添加MTBE(50mL)并且沉淀出大量固体，在减压下过滤，得到作为灰白色固体的滤饼。将所述滤饼通过制备HPLC进行纯化。将残留物浓缩以除去大部分溶剂并冷冻干燥，以获得作为白色粉末的化合物9(7.8mg)。

方案23：化合物16的通过通用合成路线1中的路线II的合成路线

G13的合成程序

向化合物B11(50mg，0.2mmol)和化合物G10(90mg，0.2mmol)在CH₃CN(5mL)中的溶液添加DIPEA(27.1mg，0.2mmol)。将得到的混合物在0℃搅拌30min，得到红色溶液。TLC显示反应完成。将所述反应混合物在减压下浓缩，得到残留物。将残留物通过Combi快速层析进行纯化，以获得作为微黄色固体的化合物G13(100mg)。

G14的合成程序

向化合物G13(100mg，0.158mmol)在THF(5mL)中的溶液添加化合物A5(58.2mg，0.317mmol)和DIPEA(82mg，0.634mmol)，将得到的混合物在20℃搅拌1小时得到红色溶液，LCMS显示反应完成，向所述混合物添加二甲胺(71.5mg，1.59mmol)，然后在20℃继续搅拌3小时，得到红色溶液。TLC显示反应完成。通过添加H₂O(50mL)将反应混合物淬灭并用EtOAc(50mL x 2)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL x 2)洗涤，在Na₂SO₄上干燥，过滤并在减压下浓缩，得到残留物。将残留物通过Combi快速层析进行纯化，得到100mg(不纯)，将其通过制备TLC进行纯化，以获得作为黄色固体的化合物G14(50mg)。

化合物16的合成程序

将化合物G14(50mg，67.4umol)在HBr/HOAc(35％)(1mL)中的溶液在20℃搅拌30min得到红色溶液。LCMS显示反应完成。向所述反应混合物添加MTBE(3mL)，沉淀出黄色胶质。通过过滤收集所述黄色胶质并用MTBE(3mL x 2)洗涤。将所述黄色胶质溶解在MeOH(2mL)中并通过阳离子交换树脂进行纯化，用5％NH₃.H₂O/MeOH洗脱，然后冷冻干燥，以获得作为黄色固体的化合物16(29.9mg)。

方案24：化合物25通过通用合成路线1中的路线II的合成路线

G15的合成程序

向化合物B17(403mg，0.866mmol)在MeCN(5mL)中的混合物添加IPEA(976uL)、化合物G10(338mg，0.787mmol)。将所述混合物在15℃搅拌0.5小时，得到黄色混合物。TLC显示反应完成。将所述混合物在DCM(50mL)和水(50mL)之间分配，将所述混合物用DCM(50mL x 2)萃取，将合并的萃取液用盐水(50mL)洗涤，在Na₂SO₄上干燥，过滤，在减压下浓缩，得到黄色油状物，将其通过Combi快速层析进行纯化，得到作为黄色油状物的化合物G15(250mg)。

G16的合成程序

向化合物G15(250mg，0.397mmol)在THF(5mL)中的混合物添加DIPEA(0.257mg，1.98mmol)、化合物A5(218mg，1.19mmol)。将所述黄色混合物在15℃搅拌1小时。混合物的颜色变黑。LCMS显示反应完成。向所述混合物添加二甲胺(2M，992uL)，并在15℃搅拌1小时，得到黑棕色混合物。LCMS显示反应完成。将所述混合物在DCM(50mL)和水(30mL)之间分配。将水性相用DCM(50mL x2)萃取，将合并的萃取相用盐水(30mL)洗涤，在无水Na₂SO₄上干燥，过滤，在减压下浓缩，得到棕色油状物，将其通过Combi快速层析进行纯化，得到作为棕色胶质的化合物G16(250mg)。

化合物25的合成程序

将化合物G16(250mg，0.337mmol)在HBr/HOAc(3mL)中的混合物在15℃搅拌0.5小时，得到黄色混合物。LCMS显示反应完成。向所述反应混合物添加MTBE(10mL)以沉淀出黄色粉末。通过过滤收集所述黄色粉末并用MTBE(5mL x 2)洗涤，用饱和Na₂CO₃碱化至pH＝9-10，并用DCM(50mL x 2)萃取，将合并的有机相用水(50mL)洗涤，在无水Na₂SO₄上干燥，过滤并在减压下浓缩，得到黄色油状物，将其通过制备HPLC(0.1％TFA)进行纯化，用饱和Na₂CO₃碱化至pH＝9-10，并用DCM(50mL x 3)萃取，在无水Na₂SO₄上干燥，过滤并在减压下浓缩，得到作为白色粉末的化合物25(30mg)。

方案25：化合物20通过通用合成路线1中的路线II的合成路线

G17的合成程序

在0-5℃下向化合物B23(230mg，0.633mmol)在CH₃CN(5mL)中的溶液添加DIPEA(818mg，6.33mmol)和化合物G10(299mg，0.696mmol)。将所述反应在25℃搅拌1小时，得到黑棕色溶液。LCMS显示出所需的MS值。将所述反应用DCM(30mL)稀释并在减压下浓缩。将残留物在水(50mL)和DCM(100mL)之间分配。将分离的有机层用水(80mL)、盐水(80mL)洗涤，在无水Na₂SO₄上干燥并在减压下浓缩。将残留物通过Combi快速层析进行纯化，得到作为黄色油状物的化合物G17(150mg)。

G18的合成程序

向化合物G17(200mg，0.312mmol)在THF(5mL)中的溶液添加DIPEA(201mg，1.56mmol)和化合物A5(172mg，0.935mmol)。将反应溶液在25℃搅拌30分钟，得到黑棕色溶液。然后添加二甲胺(2M，1.56mL)并继续搅拌16小时，得到黑棕色溶液。LCMS和TLC显示反应完成。将反应混合物在减压下浓缩。将残留物在DCM(150mL)和水(100mL)之间分配。将有机层用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤并在减压下浓缩。将残留物通过Combi快速层析进行纯化，得到作为黄色油状物的化合物G18(100mg)。

化合物20的合成程序

将化合物G18(150mg，0.199mmol)在HBr/HOAc(2mL，35％)中的溶液在25℃搅拌0.5小时，得到红色溶液。LCMS显示反应完成。添加10mL MTBE，并过滤出得到的白色混合物。收集滤饼，用MTBE(20mL)洗涤，溶解在MeOH(3mL)中并通过阳离子交换树脂碱化，得到作为黄色粉末的化合物20(46.6mg)。

方案26：化合物11通过通用合成路线1中的路线II的合成路线

G19的合成程序

在0-10℃下向化合物B31(400mg，0.933mmol)在CH₃CN(10mL)中的溶液添加DIPEA(362mg，2.80mmol)和化合物G10(500mg，1.38mmol)。将所述反应在25℃搅拌1小时，得到棕色溶液。粗品LCMS显示反应完成。TLC显示新的斑点形成。将所述反应溶液在减压下浓缩。将残留物通过Combi快速层析进行纯化，得到作为黄色胶质的化合物F19(380mg)。

G20的合成程序

在冰浴中，在0-5℃下向化合物G19(380mg，0.600mmol)在THF(5mL)中的溶液添加化合物A5(330mg，1.80mmol)在THF(2mL)中的溶液。将所述反应溶液在0-25℃搅拌0.5小时。添加二甲胺(2M，3mL，10eq)并继续搅拌2小时，得到黑棕色溶液。粗品LCMS显示反应完成。TLC显示反应完成。将反应溶液在减压下浓缩。将残留物溶解在DCM(200mL)中，用饱和NH₄Cl(100mL)、水(100mL)和盐水(100mL)洗涤，将有机层在无水Na₂SO₄上干燥并在减压下浓缩。将残留物通过Combi快速层析进行纯化，得到作为黄色固体的化合物G20(130mg)。

化合物11的合成程序

将化合物G20(70mg，0.093mmol)在HBr/HOAc(1mL，35％)中的溶液在25℃搅拌0.5小时，得到黄色溶液。LCMS显示出所需的MS值。添加10mL MTBE并将得到的混合物过滤，得到白色固体。将所述固体溶解在MeOH(2mL)中，通过阳离子交换树脂纯化并冷冻干燥，得到白色粉末，将其通过制备HPLC进一步纯化。将级分在减压下浓缩。将残留物用K₂CO₃(固体)中和至pH＝7-8。将得到的白色混合物用EtOAc(50mL x 2)萃取。将有机层在无水Na₂SO₄上干燥，浓缩并冷冻干燥，得到作为白色粉末的化合物11(23.1mg)。

方案27：化合物18通过通用合成路线1中的路线III的合成路线

G21的合成程序

向化合物D3(300mg，0.7mmol)和化合物G10(448mg，1.40mmol)在CH₃CN(20mL)中的溶液添加DIPEA(181mg，1.40mmol)。将得到的混合物在20℃搅拌1小时，得到黄色溶液。LCMS显示反应完成。将反应混合物在减压下浓缩，得到残留物，TLC。将残留物通过Combi快速层析进行纯化，得到作为黄色油状物的化合物G21(240mg)。

G22的合成程序

向化合物G21(240mg，0.34mmol)在DCM(7mL)中的溶液添加TFA(4.62g，40.5mmol)。将得到的混合物在20℃搅拌1小时，得到黄色溶液。TLC和LCMS显示反应完成。将所述反应混合物在减压下浓缩，得到作为黄色油状物的化合物G22(268mg)。

G23的合成程序

向化合物G22(268mg，0.37mmol)在THF(20mL)中的溶液添加DIPEA(143mg)和化合物A5(67.6mg，0.37mmol)，将得到的混合物在20℃搅拌1小时，LCMS显示反应完成，然后向所述混合物添加二甲胺(83.1mg，1.84mmol)并继续搅拌2小时，得到黄色悬液。TLC显示反应完成。通过添加H₂O(50mL)将反应混合物淬灭，用EtOAc(50mL)萃取。将有机层用盐水(20mL)洗涤，在Na₂SO₄上干燥，过滤并在减压下浓缩，得到残留物。将残留物通过Combi快速层析进行纯化，得到作为黄色油状物的化合物G23(74mg)。

化合物18的合成程序

将化合物G23(74.0mg，0.1mmol)在HBr/HOAc(35％)(1mL)中的溶液在20℃搅拌1小时，得到黄色溶液。LCMS显示反应完成。向所述反应混合物添加MTBE(3mL)以沉淀出白色胶质。通过过滤收集所述胶质固体，并用MTBE(3mL x 2)洗涤。将所述白色胶质溶解在MeOH(2mL)中，并通过阳离子交换树脂(PCX-SPE)进行纯化，用5％NH₃.H₂O/MeOH洗脱，将流出物浓缩并冷冻干燥，以获得作为白色粉末的化合物18(42.9mg)。

方案28：化合物44通过通用合成路线2中的路线IV的合成路线

G24的合成程序

在15℃下向化合物G6(1.00g，4.46mmol)在POCl₃(14mL)中的混合物添加N,N-二乙基苯胺(2.00g，13.4mmol)，将混合物在90℃搅拌3小时。将所述混合物在减压下浓缩，得到作为棕色胶质的化合物G24(3.20g，粗品)，其不需纯化用于下一步骤。

G25的合成程序

向E10(7.32g，26.2mmol)在MeCN(70mL)中的溶液添加DIEA(6.77g，52.4mmol，9.13mL)、G24(6.36g，26.2mmol)。将所述反应混合物在25℃搅拌16小时，得到棕色混合物。TLC显示出新的斑点。将所述反应混合物用水(100mL)稀释并用EtOAc(100mL*2)萃取。将有机层在无水Na₂SO₄上干燥，过滤并在减压下浓缩，得到残留物。将所述残留物通过柱层析进行纯化，得到作为黄色固体的G25(11.3g)。

G26的合成程序

在0-10℃下向G25(11.3g，23.2mmol)在DCM(110mL)中的混合物添加m-CPBA(10.0g，46.5mmol，80％纯度)，将所述混合物在0-10℃搅拌2小时，得到黄色混合物。LCMS显示反应未完成。将所述混合物在0-10℃继续搅拌1小时，得到黄色混合物。LCMS显示观察到所需产物。将所述混合物在DCM(100mL)和饱和Na₂SO₃水溶液(100mL)之间分配。将水性相用DCM(100mL x 2)萃取。将合并的有机萃取物在无水Na₂SO₄上干燥，过滤并在减压下浓缩，得到粗产物。将所述粗产物通过Combi快速层析进行纯化，得到作为黄色固体的G26(6.6g)。

G27的合成程序

向4-甲氧基环己胺(71.9mg，0.556mmol)和G26(180mg，0.348mmol)在NMP(1mL)中的溶液添加DIEA(135mg，1.04mmol)。将得到的混合物在110℃加热并搅拌12h，得到棕色溶液。LCMS和TLC显示反应完成。通过添加H₂O(50mL)将所述反应混合物淬灭并用EtOAc(50mLx 2)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL x 2)洗涤，在Na₂SO₄上干燥，过滤并在减压下浓缩，得到残留物。将所述残留物通过柱层析进行纯化(SiO₂，石油醚/乙酸乙酯＝1:1)，以获得作为橙黄色固体的化合物G27(105mg)。

G28的合成程序

将化合物G27(105mg)按照与B7相同的程序，以获得110mg作为黄色固体的化合物G28。

化合物44的合成程序

在0℃下向G28(110mg，0.172mmol)在NMP(2mL)中的溶液添加(E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰氯(3M，172uL)，将得到的混合物在15℃搅拌12小时得到黄色溶液，LCMS显示大部分起始原料被消耗。通过添加H₂O(50mL)将所述反应混合物淬灭并用EtOAc(50mL x 2)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL x 2)洗涤，在Na₂SO₄上干燥，过滤并在减压下浓缩，得到残留物。将所述残留物通过制备HPLC进行纯化，然后浓缩，以获得作为浅黄色固体的化合物44(21mg)。方案29：化合物79通过通用合成路线2中的路线IV的合成路线

G29的合成程序

向化合物G26(300mg，0.58mmol)和哌嗪-1-甲酸叔丁酯(323.88mg，1.74mmol)在NMP(3mL)中的溶液添加DIPEA(149.83mg，1.16mmol，201.93uL)。将得到的混合物在110℃加热并搅拌2h，得到黄色溶液。LCMS和TLC显示反应完成。通过添加H₂O(50mL)将所述反应混合物淬灭并用EtOAc(50mL x 2)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL x 3)洗涤，在Na₂SO₄上干燥，过滤并在减压下浓缩，得到残留物。将所述残留物通过柱层析进行纯化，以获得作为黄色固体的化合物G29(285mg)。

G30的合成程序

将化合物G29(285mg)按照与B7相同的程序，以获得258mg作为黄色固体的化合物G30。

G31的合成程序

向2-氟丙-2-烯酸(16.38mg，181.90umol)在DMF(2mL)中的溶液添加TEA(46.02mg，454.76umol，63.30uL)和HATU(69.17mg，181.90umol)，然后向所述混合物添加化合物G30(90mg，151.59umol)，并在15℃搅拌2小时得到棕色溶液。LCMS显示出仍有一部分起始原料，将所述反应在15℃继续搅拌2小时得到棕色溶液。LCMS指示所述反应几乎完成。将反应混合物倾倒在水(15mL)中，并将所述黄色悬液过滤。将滤饼用PE(10mL)洗涤并干燥，得到作为黄色固体的化合物G31(100mg)。

化合物79的合成程序

将化合物G31(100mg)在4M HCl/MeOH(2mL)中的混合物在15℃搅拌1h，得到黄色溶液。LCMS和HPLC表明反应进展良好。在减压下除去溶剂得到粗产物。将它通过制备HPLC进行纯化，在减压下除去大部分溶剂，通过冷冻干燥除去剩余的溶剂，得到作为黄色固体的化合物79(34.7mg)。

方案30：化合物58通过通用合成路线2中的路线IV的合成路线

G32的合成程序

向化合物G26(500mg，0.96mmol)和N-(4-哌啶基)氨基甲酸叔丁酯(386mg，1.93mmol)在NMP(5mL)中的混合物添加DIEA(249mg，1.93mmol，336uL)，并将所述混合物在110℃搅拌16小时，得到棕色混合物。LCMS显示反应完成。将反应混合物用水(20mL)淬灭并用EtOAc(20mLx2)萃取。将有机层用水(20mLx2)、盐水(30mLx4)洗涤，在无水Na₂SO₄上干燥，过滤并在减压下浓缩，得到粗产物。将所述粗产物通过Combi快速层析进行纯化，得到作为红色固体的化合物G32(520mg)。

G33的合成程序

将化合物G32(520mg)按照与B7相同的程序，以获得450mg作为黄色固体的化合物G33。

G34的合成程序

在冰浴中，在0-5℃下向化合物G33(50mg，82umol,1eq)在THF(2mL)中的溶液添加A5(30mg，164umol,2eq)在THF(2mL)中的溶液。将所述反应溶液在0-25℃搅拌1.5小时。添加2-(甲基氨基)乙酰胺(21mg，246umol，3eq)和DIEA(10mg，82umol，14uL，1eq)，并将其继续搅拌16小时，得到黑棕色溶液。LCMS显示观察到所需产物。将反应混合物用水(20mL)淬灭并用EtOAc(20mLx2)萃取。将有机层用水(20mLx2)、盐水(30mLx4)洗涤，在无水Na₂SO₄上干燥，过滤并在减压下浓缩，得到粗产物。将所述粗产物通过制备TLC进行纯化，得到作为白色粉末的化合物G34(22mg)。

化合物58的合成程序

将化合物G34(22mg)按照与化合物79相同的程序，以获得3mg作为黄色固体的化合物58。

方案31：化合物81通过通用合成路线3中的路线V的合成路线

G35的合成程序

向化合物E10(728mg，2.61mmol)和化合物I2(500mg，2.17mmol)在EtOH(10mL)中的溶液添加DIPEA(561mg，4.35mmol，0.757mL，2eq)。将得到的混合物在75℃搅拌12h得到棕色溶液。TLC显示反应完成。将所述反应混合物在减压下浓缩，得到残留物。然后用H₂O(50mL)稀释并用EtOAc(50mL x 2)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL x 2)洗涤，在Na₂SO₄上干燥，过滤并在减压下浓缩，得到残留物。将所述残留物通过柱层析进行纯化，以获得作为棕色胶质的化合物G35(948mg)。

G36的合成程序

将化合物G35(948mg)按照与化合物B14相同的程序，以获得930mg作为黄色固体的化合物G36。

G38的合成程序

向化合物G36(200mg，349umol)和化合物G37(90.19mg，698umol)在甲苯(5mL)中的混合物添加Pd₂(dba)₃(31.9mg，34.9umol)、t-BuONa(50.3mg，523umol，1.5eq)和BINAP(21.7mg，34.9umol)，并将所述混合物在95℃搅拌4小时，得到黄色混合物。LCMS显示反应未完成。将所述混合物在95℃继续搅拌6小时，得到红色混合物。TLC显示反应完成。将所述混合物在EtOAc(15mL)和水(10mL)之间分配。将水性相用EtOAc(10mL x 2)萃取。将合并的有机萃取液用盐水(130mL)洗涤，在Na₂SO₄上干燥，过滤，在减压下浓缩，得到粗产物。将所述粗产物通过Combi快速层析进行纯化，得到作为黄色固体的化合物G38(130mg)。

G39的合成程序

将化合物G38(130mg)按照与化合物B7相同的程序，以获得110mg作为黄色固体的化合物G39。

G40的合成程序

将化合物G39(100mg)按照与化合物G31相同的程序，以获得70mg作为黄色固体的化合物G40。

化合物81的合成程序

将化合物G40(70mg)按照与化合物79相同的程序，以获得18mg作为黄色固体的化合物81。

例外的合成路线

方案32：化合物22的合成路线

H2的合成程序

向化合物H1(214mg，1.75mmol)、DIPEA(1mL)在MeCN(10mL)中的混合物添加化合物G10(500mg，1.17mmol)。将反应溶液在20℃搅拌1小时，得到黄色混合物。LCMS显示反应完成。将反应混合物用DCM(100mL)和水(80mL)分配。将水性相用DCM(80mL x 2)萃取。将合并的萃取液用盐水(80mL x 2)洗涤，在无水Na₂SO₄上干燥并过滤，然后在减压下浓缩，得到作为黄色油状物的粗产物，将其通过Combi快速层析进行纯化，得到作为黄色胶质的化合物H2(500mg)。

H4的合成程序

向化合物H2(200mg，0.822mmol)在DMF(5mL)中的混合物添加HATU(391mg，1.03mmol)、TEA(139mg，1.37mmol)，并在20℃搅拌30分钟。然后向所述混合物添加化合物H3(352mg，0.685mmol)，并在N₂气氛下在60℃搅拌5小时，得到黄色混合物。LCMS显示反应完成。将混合物冷却至室温并倾倒在水(50mL)中。黄色固体从所述混合物中沉淀出来。将所述混合物过滤，并将滤饼用水(50mL)洗涤，得到作为黄色粉末的粗产物，将其通过Combi快速层析进行纯化，得到作为黄色胶质的化合物H4(302mg)。

H5的合成程序

将化合物H4(300mg)按照与A7相同的程序，以获得290mg作为黄色胶质的化合物H5。

H6的合成程序

将化合物H5(200mg)按照与A6相同的程序，以获得101mg作为黄色油状物的化合物H6。

化合物22的合成程序

将化合物H6(100mg，0.133mmol)在HBr/HOAc(2mL，35％)中的混合物在20℃搅拌1小时，得到黄色混合物。LCMS显示反应完成。向所述反应混合物添加MTBE(10mL)以沉淀出灰白色粉末。通过过滤收集所述白色粉末并用MTBE(5mL x 2)洗涤，将其通过制备HPLC(0.1％TFA)进行纯化，然后通过阳离子交换树脂碱化，用5％NH₃.H₂O/MeOH洗脱，得到作为白色固体的化合物22(15mg)。方案33：化合物21的合成路线

H8的合成程序

向化合物H2(207mg，0.972mmol)、化合物H7(500mg，0.972mmol)在DCM(8mL)中的混合物添加AcOH(58.3mg，0.972mmol)。将所述混合物在20℃搅拌1小时，然后向所述混合物添加NaBH(OAc)₃(309mg，1.46mmol)，并在20℃搅拌24小时。LCMS显示出所需的MS值。将所述混合物在DCM(50mL)和饱和NaHCO₃(50mL)之间分配。将DCM相用NaHCO₃(50mL x 2)洗涤，在无水Na₂SO₄上干燥，过滤，在减压下浓缩，得到黄色油状物，将其通过Combi快速层析进行纯化，得到作为黄色油状物的化合物H8(200mg)。

H9的合成程序

向化合物H8(200mg，0.281mmol)在DCM(5mL)中的混合物添加TFA(1mL)。将所述混合物在20℃搅拌2小时，得到黄色混合物。LCMS显示反应完成。将所述混合物合并并在减压下浓缩，得到作为黄色油状物的化合物H9(200mg)。

H10的合成程序

向化合物H9(200mg，0.276mmol)在THF(5mL)中的混合物添加DIPEA(178mg，1.38mmol)、化合物A5(152mg，0.827mmol)。所述黄色混合物在25℃搅拌1小时并且变黑。LCMS显示反应完成。向所述混合物添加二甲胺(2M，689uL)并在25℃搅拌1小时，得到棕色混合物。LCMS显示出所需的MS值。将所述混合物在DCM(50mL)和水(30mL)之间分配。将水性相用DCM(50mL x 2)萃取。将合并的萃取相用盐水(30mL)洗涤，在无水Na₂SO₄上干燥，过滤，在减压下浓缩，得到棕色油状物，将其通过Combi快速层析进行纯化，得到作为棕色油状物的化合物H10(180mg)。

化合物21的合成程序

将化合物H10(180mg，0.249mmol)在HBr/HOAc(2.00mL，35％纯度)中的混合物在20℃搅拌1小时，得到黄色混合物。TLC显示反应完成。向所述反应混合物添加MTBE(10mL)以沉淀出灰白色粉末。通过过滤收集所述白色粉末并用MTBE(5mL x 2)洗涤。将所述粗产物通过制备HPLC进行纯化，得到作为白色粉末的化合物21(16.2mg)。

方案34：化合物12的合成路线

H12的合成程序

向化合物H11(500mg，2.06mmol)和DIPEA(400mg，3.09mmol)在NMP(5mL)中的混合物添加(4-甲氧基苯基)甲胺(475mg，3.46mmol)。将反应混合物在N₂气氛下在135℃搅拌24小时。将所述混合物冷却到室温，向所述反应混合物添加水(50mL)并用MTBE(30mL x 3)萃取，将合并的有机相用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，用无水Na₂SO₄干燥并在减压下浓缩，得到残留物。将所述残留物通过硅胶柱进行纯化，得到作为红色固体的化合物H12(910mg)。

H13的合成程序

向化合物H12(500mg，1.46mmol)在DMA(5mL)中的溶液添加Zn(CN)₂(103mg，0.876mmol)、Pd₂(dba)₃(134mg，0.146mmol)、DPPF(162mg，0.292mmol)和Zn(15.28mg，0.234mmol)。将所述反应在N₂气氛下，在微波条件下在150℃搅拌0.5小时。LCMS显示反应完成。将所述混合物在水(30mL)和EtOAc(30mL)之间分配。将水性相用EtOAc(20mL)萃取。将合并的萃取液用盐水(50mL)洗涤，在无水Na₂SO₄上干燥，过滤并在减压下浓缩得到化合物，将其通过Combi快速层析进行纯化，得到作为红色胶质的化合物H13(300mg)。

H14的合成程序

向Raney-Ni(100mg)在MeOH(30mL)中的混合物添加化合物H13(500mg，1.73mmol)和NH₃.H₂O(2.5mL，25％)。将所述悬液在真空下脱气并用H₂吹扫几次，将所述混合物在H₂(15psi)下在25℃搅拌3小时，得到黑色混合物。TLC显示反应完成。将所述混合物过滤，将滤液在减压下浓缩，得到作为黄色胶质的化合物H14(400mg)。

H15的合成程序

向化合物H14(90.0mg，0.307mmol)、DIPEA(165mg，1.28mmol)在MeCN(1mL)中的混合物添加化合物G10(110mg，256mmol)。将反应溶液在25℃搅拌1小时，得到黄色混合物。LCMS显示反应完成。将所述混合物用DCM(30mL)和水(20mL)分配。将水性相用DCM(30mL x2)萃取。将合并的萃取液用盐水(30mL x2)洗涤，在无水Na₂SO₄上干燥并过滤，然后在减压下浓缩，得到作为黄色油状物的粗产物。将所述粗产物通过Combi快速层析进行纯化，得到作为黄色胶质的化合物H15(100mg)。

H16的合成程序

将化合物H15(100mg，0.146mmol)在TFA(1mL)中的混合物在25℃搅拌3小时，LCMS显示出仍存在大量起始原料，并加热到60℃12小时，LCMS显示出所需的MS值，然后加热至80℃14小时，得到黄色混合物。LCMS显示反应完成。将所述混合物用DCM(50mL)和NaHCO₃饱和溶液(30mL)分配。将水性相用DCM(50mL x 2)萃取。将合并的萃取液用盐水(30mL x 2)洗涤，在无水Na₂SO₄上干燥并过滤，然后在减压下浓缩，得到作为黄色胶质的化合物H16(100mg)。

H17的合成程序

向化合物H16(100mg，粗品)和二碳酸二叔丁酯(55.6mg，0.255mmol)在DCM(1mL)中的溶液添加DIPEA(32.9mg，0.255mmol)。将得到的混合物在25℃搅拌2小时，得到无色溶液。LCMS显示反应完成。将所述混合物在减压下浓缩，得到作为黄色胶质的化合物H17(102mg)。

H18的合成程序

向化合物H17(102mg)在THF(2mL)中的混合物添加DIPEA(248mg，1.92mmol)和化合物A5(106mg，0.576mmol)，将所述混合物在25℃搅拌1小时。LCMS显示反应完成。向所述混合物添加二甲胺(2M，383uL)。将混合物在25℃搅拌30小时，得到棕色混合物。LCMS显示反应完成。将所述混合物在DCM(50mL)和水(30mL)之间分配。将水性相用DCM(50mL x 2)萃取，将合并的萃取相用盐水(30mL)洗涤，在无水Na₂SO₄上干燥，过滤，在减压下浓缩，得到棕色油状物，将其通过Combi快速层析进行纯化，得到作为黄色油状物的化合物H18(80mg)。

化合物12的合成程序

向化合物H18(80mg，0.083mmol)在DCM(2mL)中的混合物添加TFA(770mg，0.5mL)，将所述混合物在25℃搅拌1小时，得到黄色混合物。LCMS显示反应完成。将所述混合物在减压下浓缩，得到黄色油状物，将其通过制备HPLC进行纯化，得到作为白色粉末的化合物12(6.4mg)。

方案35：化合物14的合成路线

H20的合成程序

向化合物G7(650mg，2.54mmol)和DIPEA(1.64g，12.7mmol)在NMP(12mL)中的混合物添加化合物H19(488mg，3.80mmol)。将所述反应混合物在N₂气氛下在140℃搅拌28小时得到棕色溶液。LCMS显示反应完成。所述反应平行地进行两罐。将反应混合物合并并在减压下浓缩，得到作为棕色胶质的粗产物，将其用MeOH(15mL)洗涤，得到作为黄色粉末的化合物H20(1.09g)。

H21的合成程序

向化合物H20(400mg，1.31mmol)在POCl₃(5mL)中的混合物添加N,N-二乙基苯胺(588mg，3.94mmol)。将所述混合物在90℃搅拌1小时，得到黄色混合物。将所述混合物在减压下浓缩，得到作为棕色油状物的化合物H21(420mg)。

化合物14的合成程序

向化合物H21(300mg，0.929mmol)、DIPEA(2.40g，18.6mmol)在CH₃CN(5mL)中的混合物添加化合物A16(533mg，1.39mmol)。将所述反应溶液在25℃搅拌1小时，得到黄色混合物。LCMS显示反应完成。将混合物在DCM(80mL)和水(50mL)之间分配，将水性相用DCM(80mLx 2)萃取，将合并的萃取相用盐水(80mL x 2)洗涤，在无水Na₂SO₄上干燥，过滤，在减压下浓缩，得到黄色油状物。将所述粗产物通过Combi快速层析，然后通过制备TLC进行纯化。将产物冷冻干燥，得到作为黄色粉末的化合物14(45.5mg)。

方案36：化合物41的合成路线

H23的合成程序

向化合物G26(500mg，966.07umol)和化合物H22(271mg，1.93mmol)在DMF(10mL)中的溶液添加Cs₂CO₃(630mg，1.93mmol)。将得到的混合物在30-40℃加热并搅拌16h，得到黄色溶液。LCMS显示反应完成。将混合物过滤，并在EtOAc(50mL)之间分配。将水性层用EtOAc(50mL*3)萃取。将有机层用饱和盐水(50mL)洗涤，在无水Na₂SO₄上干燥，过滤，并在减压下浓缩，得到作为黄色油状物的粗产物。将所述粗产物通过Combi快速层析进行纯化，得到作为黄色油状物的化合物H23(490mg)。

H24的合成程序

将化合物H23(490mg)按照与B7相同的程序，以获得440mg作为黄色粉末的化合物H24。

H25的合成程序

将化合物H24(390mg)按照与E3相同的程序，以获得310mg作为黄色粉末的化合物H25。

化合物41的合成程序

将化合物H25(150mg)按照与化合物44相同的程序，以获得23mg作为黄色粉末的化合物41。

方案37：化合物41的合成路线

H28的合成程序

在0℃下向化合物H26(500mg，2.27mmol)、化合物H27(638mg，3.41mmol)和PPh₃(893mg，3.41mmol)在THF(10mL)中的溶液添加DIAD(689mg，3.41mmol，662u)。将得到的混合物在15℃搅拌24h得到黄色溶液。TLC显示出大部分起始原料被消耗。通过添加H₂O(30mL)将所述反应混合物淬灭并用EtOAc(30mL x 2)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL x 2)洗涤，在Na₂SO₄上干燥，过滤并在减压下浓缩，得到残留物。将所述残留物通过柱层析进行纯化，得到作为黄色油状物的化合物H28(570mg)。

H29的合成程序

向化合物G26(1g，1.93mmol)在二噁烷(10mL)和H₂O(10mL)中的混合物添加NaOH(309mg，7.73mmol)，并将所述混合物在50℃搅拌12小时，得到黄色混合物。LCMS显示观察到所需产物。将所述混合物在减压下浓缩并调整到pH＝3～4，将所述混合物过滤并收集所述白色固体，得到作为黄色固体的化合物H29(620mg)。

H30的合成程序

在15℃下向化合物H29(500mg，1.10mmol)在甲苯(10mL)中的混合物添加POBr₃(944mg，3.29mmol，334uL)和N,N-二乙基苯胺(16.3mg，109umol，17.56uL)，将所述混合物在100℃搅拌3小时，得到黄色混合物。LCMS显示观察到所需产物。将所述混合物在减压下浓缩得到粗产物。将所述粗产物在15℃下用(PE/EA＝3/1)研磨30min，得到作为黑棕色固体的化合物H30(330mg)。

H31的合成程序

向化合物H30(330mg，636umol)和化合物H28(247mg，636umol)在二噁烷(5mL)和H₂O(2mL)中的混合物添加Na₂CO₃(134mg，1.27mmol，2eq)和Pd(dppf)Cl₂(46.58mg，63.66umol)，并将所述混合物在N₂下在80℃搅拌16小时，得到黑色混合物。LCMS显示观察到所需产物。将所述混合物在EtOAc(15mL)和水(10mL)之间分配。将水性相用EtOAc(10mL x2)萃取。将合并的有机萃取液用盐水(10mL)洗涤，在Na₂SO₄上干燥，过滤，在减压下浓缩，得到粗产物。将所述粗产物通过Combi快速层析(PE/EA＝1/1)进行纯化，得到作为红色固体的化合物H31(50mg)。

H32的合成程序

将化合物H31(50mg)按照与化合物B7相同的程序，以获得43mg作为黄色粉末的化合物H32。

H33的合成程序

将化合物H32(11.5mg)按照与化合物G31相同的程序，以获得10mg作为黄色粉末的化合物H33。

化合物87的合成程序

将化合物H32(10mg)按照与化合物A7相同的程序，以获得3mg作为黄色粉末的化合物87。

参考文献

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表1.CDK(1、2、5和7)的酶活性和CDK7的选择性

表1续

表1续

表2.H460存活力测定

表3.MV4-11存活力测定

表4.A2780存活力测定

表5.OVCAR-3存活力测定

表6.根据结构和相应的特征概述的化合物1-88

Claims

1.一种化合物，其具有通式I

其中

X在每次出现时独立地选自CH和N；

C3-C8环烷基可以被R³、R⁴和-(C＝O)R⁵中的一者或两者取代，

杂环基可以被R³、R⁴和-(C＝O)R⁵中的一者或两者取代，并且

R¹在每次出现时独立地选自由氢和甲基组成的组；

Z是下述组A中的任一结构；

其中n＝1、2或3；m＝1或2；

时，R⁶和R⁷之一不是H；

其中o在每次出现时独立地选自1、2和3；

W是下述组C中的任一结构；

L不存在或在每次出现时独立地选自由-O-和–NH-组成的组；

其中n在每次出现时独立地选自1、2和3；

R¹²在每次出现时独立地选自氢和如上所定义的W；

其中如果R¹¹是W，则R¹²是氢；

其中如果R¹³是W，则R¹²是氢；

R¹⁴是组D中的任一结构；

R¹⁵在每次出现时独立地选自氢和如上所定义的W；

其中如果R¹⁶是W，则R¹²是氢；

其中如果R¹⁹是W，则R¹⁵是氢；

2.根据权利要求1所述的化合物，其具有通式Ia

其中

X在每次出现时独立地选自CH和N；

Y¹在每次出现时独立地选自CH、C(OH)和N；

Y²在每次出现时独立地选自CH、C(OH)和N；

R¹在每次出现时独立地选自由氢和甲基组成的组；

Z是下述组A中的任一结构；

其中n＝1、2或3；m＝1或2；

时，R6和R7之一不是H；

其中o＝1、2或3；

W是下述组C中的任一结构；

L不存在或在每次出现时独立地选自由-O-和–NH-组成的组；

R¹²在每次出现时独立地选自氢和如上所定义的W；

其中如果R¹¹是W，则R¹²是氢；

其中如果R¹³是W，则R¹²是氢；

R¹⁴是组D中的任一结构；

R¹⁵在每次出现时独立地选自氢和如上所定义的W；

其中如果R¹⁶是W，则R¹²是氢；

其中如果R¹⁹是W，则R¹⁵是氢；

R²²在每次出现时独立地选自由氢、卤素、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、-N(R⁵)₂、-NR¹⁹R²⁰、杂环、-OR⁵和-CN组成的组；

3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中Z、R⁶、R⁷、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁵、R¹⁶和R¹⁹中的至少一者是如权利要求1中所定义的W，或者是含有如权利要求1中所定义的W的结构。

4.根据权利要求1-3中的任一项所述的化合物，其中Z、R⁶、R⁷、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁵、R¹⁶和R¹⁹中的仅仅一者是如权利要求1中所定义的W，或者是含有如权利要求1中所定义的W的结构。

5.根据权利要求1所述的化合物，其中R¹是氢，并且所述化合物具有通式II

其中X、Y、Z、R²和Q如权利要求1中所定义。

6.根据权利要求1和3中的任一项所述的化合物，其具有通式III

其中X、Z、R²和Q如权利要求1中所定义，并且

其中R⁵如权利要求1中所定义；

Y¹在每次出现时独立地选自CH、C(OH)和N；

Y²在每次出现时独立地选自CH、C(OH)、O和N；

q在每次出现时独立地选自0、1和2；

r在每次出现时独立地选自0、1、2和3。

7.根据权利要求1-6中的任一项所述的化合物，其中Z是Z¹，并且Z¹是下述组E中的任一结构；

其中m在每次出现时独立地选自1和2；并且

n如权利要求1中所定义；

R⁸、R⁹、R¹²和R¹³如权利要求1中所定义；

R⁶是如权利要求1中所定义的组B中的任一结构。

8.根据权利要求1-6中的任一项所述的化合物，

其中

Z是

p在每次出现时独立地选自0、1、2和3；

X¹在每次出现时独立地选自CR⁸和N；

R⁶是如权利要求1中所定义的组B中的任一结构；并且

R⁸如权利要求1中所定义。

9.根据前述权利要求中的任一项所述的化合物，其中

Z是

或者Z是

其中R⁶–R⁸如权利要求1中所定义。

10.根据前述权利要求中的任一项所述的化合物，其中

Z是

其中R⁶和R¹⁰如权利要求1中所定义。

11.根据前述权利要求中的任一项所述的化合物，其具有通式IV

其中X、X¹、R⁶、R⁸和Q如权利要求1中所定义，并且

X¹如权利要求8中所定义；

其中Y^b是下述组F中的任一结构；

其中R⁵如权利要求1中所定义。

12.根据前述权利要求中的任一项所述的化合物，其中R²是C1–C6烷基。

13.根据前述权利要求中的任一项所述的化合物，其具有选自如表6中所定义的结构1–88的结构。

14.一种药物组合物，其包含根据权利要求1-13中的任一项所述的化合物作为活性成分，以及至少一种可药用载体、赋形剂和/或稀释剂。

15.根据权利要求1-13所述的化合物，其用作药物活性剂，其中所述药物活性剂优选地对周期蛋白依赖性激酶7(CDK7)具有抑制活性。

16.根据权利要求1至13中的任一项所述的化合物，其用于与凋亡的抑制、异常的转录活性和/或由异常活性引起的细胞周期停止和/或一种或几种周期蛋白依赖性激酶(CDK)、特别是周期蛋白依赖性激酶7(CDK7)的过表达相关的疾病的预防和/或治疗方法中，其中所述疾病选自增殖性疾病、包括机会性疾病在内的传染性疾病、免疫疾病、自身免疫疾病和炎性疾病。

17.根据权利要求16所述的用途的化合物，其中所述增殖性疾病是癌症，优选为选自下述的癌症：腺癌，脉络膜黑素瘤，急性白血病，听神经瘤，壶腹癌，肛门癌，星形细胞瘤，基底细胞癌，胰腺癌，硬纤维瘤，膀胱癌，支气管癌，雌激素依赖性和不依赖性乳腺癌，伯基特淋巴瘤，子宫体癌，未知原发肿瘤的癌(CUP综合征)，结肠直肠癌，小肠癌，小肠肿瘤，卵巢癌，子宫内膜癌，室管膜瘤，上皮癌类型，尤文氏肿瘤，胃肠肿瘤，胃癌，胆囊癌，胆囊上皮癌，子宫癌，宫颈癌，宫颈，成胶质细胞瘤，妇科肿瘤，耳鼻喉肿瘤，血液肿瘤，毛细胞白血病，尿道癌，皮肤癌，皮肤睾丸癌，脑肿瘤(神经胶质瘤)，脑转移肿瘤，睾丸癌，垂体肿瘤，类癌瘤，卡波西氏肉瘤，喉癌，生殖细胞肿瘤，骨癌，结肠直肠癌，头颈部肿瘤(耳鼻喉区域的肿瘤)，结肠癌，颅咽管瘤，口腔癌(口部区域和唇上的癌)，中枢神经系统的癌症，肝癌，肝转移肿瘤，白血病，眼睑肿瘤，肺癌，淋巴瘤，胃癌，恶性黑素瘤，恶性瘤变，胃肠道恶性肿瘤，乳腺癌，直肠癌，成神经管细胞瘤，黑素瘤，脑膜瘤，霍奇金/非霍奇金淋巴瘤，蕈样肉芽肿，鼻癌，神经鞘瘤，成神经细胞瘤，肾癌，肾细胞癌，少突神经胶质细胞瘤，食管癌，溶骨性和成骨性癌，骨肉瘤，卵巢癌，胰腺癌，阴茎癌，浆细胞瘤，前列腺癌，咽癌，直肠癌，成视网膜细胞瘤，阴道癌，甲状腺癌，食道癌，T-细胞淋巴瘤，胸腺瘤，管癌，眼肿瘤，尿道癌，泌尿系肿瘤，尿路上皮癌，外阴癌，疣外观，软组织肿瘤，软组织肉瘤，肾母细胞瘤，宫颈癌，舌癌，浸润性导管癌，浸润性小叶癌，原位导管癌，原位小叶癌，小细胞肺癌，非小细胞肺癌，支气管腺瘤，胸膜肺母细胞瘤，间皮瘤，脑干胶质细胞瘤，下丘脑神经胶质瘤，小脑星形细胞瘤，大脑星形细胞瘤，神经外胚层肿瘤，松果体肿瘤，子宫肉瘤，唾液腺癌，肛门腺腺癌，肥大细胞肿瘤，盆腔肿瘤，输尿管肿瘤，遗传性乳头状肾癌，散发性乳头状肾癌，眼内黑素瘤，肝细胞癌，胆管癌，混合肝细胞胆管癌，鳞状细胞癌，恶性黑素瘤，梅克尔细胞皮肤癌，非黑素瘤皮肤癌，下咽癌，鼻咽癌，口咽癌，口腔癌，鳞状细胞癌，口腔黑素瘤，AIDS相关淋巴瘤，皮肤T-细胞淋巴瘤，中枢神经系统的淋巴瘤，恶性纤维组织细胞瘤，淋巴肉瘤，横纹肌肉瘤，恶性组织细胞增生症，纤维母细胞肉瘤，血管肉瘤，血管外皮细胞瘤，平滑肌肉瘤(LMS)，犬科动物乳腺癌和猫科动物乳腺癌。

18.根据权利要求16所述的用途的化合物，其中所述包括机会性疾病在内的传染性疾病选自AIDS、腺病毒感染、泡型包虫病(AHD)、阿米巴病、血管圆线虫病、异尖线虫病、炭疽、巴贝西虫病、小袋虫病、贝蛔虫感染、血吸虫病(血吸虫病)、人芽囊原虫感染、莱姆疏螺旋体病、肉毒中毒、布雷纳德腹泻、布鲁氏菌病、牛海绵状脑病(BSE)、念珠菌病、毛细线虫病、慢性疲劳综合征(CFS)、查加斯病、水痘、肺炎衣原体感染、霍乱、慢性疲劳综合征、克雅二氏症(CJD)、支睾吸虫病、皮肤幼虫移行症(CLM)、球孢子菌病、结膜炎、柯萨奇病毒A16(CoxA16)、隐球菌病、隐孢子虫病、西尼罗热、圆孢子虫病、脑囊虫病、巨细胞病毒感染、登革热、犬复孔绦虫感染、埃博拉出血热(EHF)、泡型包虫病(AE)、脑炎、结肠内阿米巴感染、迪斯帕内阿米巴感染、哈氏内阿米巴感染、波列基内阿米巴感染、蛲虫感染、肠病毒感染(脊髓灰质炎/非脊髓灰质炎)、Epstein Barr病毒感染、大肠杆菌感染、食源性感染、口蹄疫、真菌性皮炎、真菌性感染、肠胃炎、A组链球菌病、B组链球菌病、汉森氏病(麻风病)、汉坦病毒肺综合征、头虱侵袭(虱病)、幽门螺旋杆菌感染、血液病、亨德拉病毒感染、肝炎(HCV、HBV)、带状疱疹(带状疱疹)、HIV感染、人类埃立克体病、人类副流感病毒感染、流感、等孢球虫病、拉沙热、利什曼原虫病、内脏利什曼原虫病(VL)、疟疾、马尔堡出血热、麻疹、脑膜炎、鸟分枝杆菌复合体(MAC)感染、纳氏虫感染、医院内感染、非致病性肠道阿米巴感染、盘尾丝虫病、后睾吸虫病、乳头状瘤病毒感染、细小病毒感染、鼠疫、肺孢子虫肺炎(PCP)、多瘤病毒感染、Q热病、狂犬病、呼吸道合胞病毒(RSV)感染、风湿热、里夫特裂谷热、轮状病毒感染、蛔虫感染、沙门氏菌病、疥疮、志贺氏菌病、带状疱疹、昏睡病、天花、链球菌感染、绦虫感染、破伤风、中毒性休克综合征、结核病、十二指肠、副溶血弧菌感染、弧菌性败血症、病毒性出血热、疣、水传播的感染性疾病、水痘-带状疱疹病毒感染、百日咳和黄热病。

19.根据权利要求16所述的用途的化合物，其中所述免疫疾病和/或自身免疫疾病选自：哮喘，糖尿病，风湿性疾病，AIDS，移植器官和组织的排斥，鼻炎，慢性阻塞性肺病，骨质疏松症，溃疡性结肠炎，鼻窦炎，红斑狼疮，复发性感染，特应性皮炎/湿疹和职业性过敏，食物过敏，药物过敏，严重过敏反应，过敏症，过敏性疾病的表现，原发性免疫缺陷，抗体缺乏状态，细胞介导的免疫缺陷，严重联合免疫缺陷，狄乔治氏(DiGeorge)综合征，高IgE综合征(HIES)，Wiskott-Aldrich综合征(WAS)，共济失调性毛细血管扩张，免疫介导的癌症，白细胞缺陷，自身免疫疾病，系统性红斑狼疮(SLE)，类风湿性关节炎(RA)，多发性硬化症(MS)，免疫介导的或1型糖尿病，免疫介导的肾小球肾炎，硬皮病，恶性贫血，脱发症，天疱疮，寻常天疱疮，重症肌无力，炎性肠病，克罗恩病，银屑病，自身免疫性甲状腺病，桥本氏病，皮肌炎，肺出血肾炎综合征(GPS)，重症肌无力(MG)，交感性眼炎，晶状体源性葡萄膜炎，慢性侵袭性肝炎，原发性胆汁性肝硬化，自身免疫性溶血性贫血和韦耳霍夫病。

20.根据权利要求16所述的用途的化合物，其中所述炎性疾病由细菌、病毒、朊病毒、寄生虫、真菌引起、诱导、引发和/或增强，和/或由刺激性、创伤性、代谢性、过敏性、自身免疫性或特发性因子引起。

21.根据权利要求16或20所述的用途的化合物，其中所述炎性疾病选自中枢神经系统(CNS)的炎性疾病、炎性风湿性疾病、血管的炎性疾病、中耳的炎性疾病、炎性肠病、皮肤的炎性疾病、葡萄膜炎炎性疾病和咽喉的炎性疾病。

22.根据权利要求16、20或21中的任一项所述的用途的化合物，其中所述炎性疾病选自中枢神经系统(CNS)的炎性疾病、炎性风湿性疾病、血管的炎性疾病、中耳的炎性疾病、炎性肠病、皮肤的炎性疾病、葡萄膜炎炎性疾病、咽喉的炎性疾病，其中优选地所述炎性疾病选自脓肿、棘阿米巴感染、寻常痤疮、放射菌病、急性炎性皮肤病、成人急性喉部感染、急性多灶性鳞状色素上皮病变、急性(热)损伤、急性视网膜坏死、急性化脓性中耳炎、藻类障碍、过敏性接触性皮炎、淀粉样变性血管性水肿、强直性脊柱炎、曲霉病、特应性皮炎、假狂犬病、血管炎中的自身抗体、细菌性障碍、细菌性喉炎、细菌性脑膜炎、白塞氏病(BD)、鸟枪弹样脉络膜病变、吉耳克里斯特氏病、博尔纳病、布鲁氏菌病、大疱性鼓膜炎、滑囊炎、念珠菌病、犬瘟热性脑脊髓炎、未成熟动物中的犬瘟热性脑脊髓炎、犬出血热、犬疱疹病毒脑脊髓炎、胆脂瘤、慢性肉芽肿病(CGD)、慢性炎性皮肤病、慢性复发性脑脊髓炎、慢性化脓性中耳炎、眼瘢痕性类天疱疮(OCP)、常见上呼吸道感染、肉芽肿、克罗恩病、隐球菌病、皮肌炎、白喉、盘状红斑狼疮(DLE)、药物引起的血管炎、药物或超敏反应、脑原虫病、嗜酸细胞增多性脑膜脑炎、多形性红斑(EM)、猫白血病病毒、猫免疫缺陷病毒、猫传染性腹膜炎、猫脊髓灰质炎病毒脑炎、猫海绵状脑病、纤维肌痛、Fuchs异色性葡萄膜炎、胃食管(喉咽)反流病、巨细胞动脉炎、鼻疽病、青光眼睫状体炎综合征、淋病性肉芽性鼓膜炎、肉芽肿性脑膜脑炎(GME)、单纯性疱疹、组织胞浆菌病、特发性疾病、特发性炎性障碍、免疫和特发性障碍、免疫受损宿主的感染、传染性犬肝炎、吸入性喉炎、间质性肾炎、刺激性接触性皮炎、少年类风湿性关节炎、川崎病、拉克罗斯病毒脑炎、喉脓肿、喉气管支气管炎、利什曼原虫病、晶状体引起的葡萄膜炎、麻风病、钩端螺旋体病、白血病、扁平苔藓、狼疮、淋巴瘤、脑膜炎、灵缇犬中的脑膜脑炎、混杂的脑膜炎/脑膜脑炎、显微镜下多血管炎、多灶性脉络膜炎、成熟动物中的多灶性瘟热性脑脊髓炎、多发性硬化症、肌紧张性发声障碍(MTD)、霉菌(真菌)疾病、CNS的霉菌疾病、坏死性脑炎、新孢子虫病、老狗脑炎、盘尾丝虫病、寄生性脑脊髓炎、寄生虫感染、睫状体扁平部炎、细小病毒脑炎、儿科喉炎、污染和吸入过敏、多肌炎、疫苗后犬瘟热性脑炎、朊病毒蛋白引起的疾病、原藻病、原生动物脑炎-脑脊髓炎、银屑病、银屑病关节炎、哈巴狗脑炎、辐射损伤、辐射喉炎、放射性坏死、复发性多软骨炎、赖特综合征、色素性视网膜炎、成视网膜细胞瘤、类风湿性关节炎、立克次体障碍、落基山斑疹热、鲑鱼中毒病(SPD)、肉孢子虫病、结节病、血吸虫病、硬皮病、鼻硬结病、匐行性脉络膜炎、犬震颤病、干燥综合征、痉挛性喉头炎、螺旋体(梅毒)病、海绵状皮炎、孢子丝菌病、甾类响应性脑膜炎-动脉炎、Stevens-Johnson综合征(SJS、重症EM)、会厌炎、交感性眼炎、比翼线虫病、梅毒、结节病中的系统性血管炎、高安氏动脉炎、肌腱炎(腱鞘炎)、血栓闭塞性脉管炎(伯格病)、狗中的蜱传脑炎、中毒性表皮坏死松解症(TEN)、弓蛔虫病、弓形体病、外伤、创伤性喉炎、旋毛虫病、锥虫病、结核病、土拉菌病、溃疡性结肠炎、荨麻疹(荨麻疹)、血管炎、血管炎和恶性肿瘤、血管炎和类风湿性关节炎、特发性炎症肌病中的血管炎、中枢神经系统的血管炎、细菌、真菌和寄生虫感染继发的血管炎、病毒性障碍、病毒性喉炎、白癜风、声带滥用、声带出血、Vogt-Koyanagi-Harada综合征(VKH)、韦格纳氏肉芽肿病和惠普尔氏病。