BR112020020645A2 - Derivados farmaceuticamente aceitáveis de pirazol-triazina e/ou pirazol-pirimidina - Google Patents

Abstract

a presente invenção refere-se a derivados de pirazol[1,5-a] [1,3,5]triazina e pirazol[1,5-a]pirimidina e/ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, ao uso desses derivados como agentes farmaceuticamente ativos, especialmente para a profilaxia e/ou o tratamento de doenças de células proliferativas, doenças inflamatórias, doenças imunológicas, doenças cardiovasculares e doenças infecciosas. além disso, a presente invenção está voltada para composições farmacêuticas contendo pelo menos um dos derivados de pirazol[1,5-a][1,3,5]triazina e pirazol[1,5-a]pirimidina e/ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVA- DOS FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEIS DE PIRAZOL-TRIAZINA E/OU PIRAZOL-PIRIMIDINA".

[0001] A presente invenção refere-se a derivados de pirazol[1,5-a] [1,3,5]triazina e pirazol[1,5-a]pirimidina e/ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, ao uso desses derivados como agentes farma- ceuticamente ativos, especialmente para a profilaxia e/ou o tratamento de doenças de células proliferativas, doenças inflamatórias, doenças imuno- lógicas, doenças cardiovasculares e doenças infecciosas. Além disso, a presente invenção está voltada para composições farmacêuticas conten- do pum dos derivados de pirazol[1,5-a][1,3,5]triazina e pirazol[1,5-a] piri- midina e/ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Antecedentes da Invenção

[0002] Membros da família da quinase dependente de ciclinas (CDK) que desencadeiam a passagem pelo ciclo celular estão sendo considerados alvos terapêuticos atraentes, especialmente para câncer. Membros da família da CDK que controlam outros processos tais como transcrição e processamento de RNA até agora chamaram menos atenção, embora estejam surgindo evidências experimentais quanto ao seu envolvimento em diferentes processos patológicos. Junto com o controle do ciclo celular, complexos de CDKY/ciclina também já foram identificados como componentes conservados do mecanismo transcri- cional da RNA polimerase Il (Pol 11) (Bregman et al., 2000, Front Biosci. 5:244—-257). Atualmente existem 20 CDKs de mamíferos conhecidas. Embora a CDK7 — 13 tenha sido associada à transcrição, apenas as CDK 1, 2, 4, e 6 apresentam associação comprovável ao ciclo celular. Única entre as CDKs de mamíferos, a CDK7 apresenta atividades de quinase consolidadas, regulando tanto a progressão quanto a transcri- ção do ciclo celular (Desai et al., 1995, Mol. Cell Biol. 15, 345-350).

[0003] O fator de transcrição geral TFIIH purificado de células de mamífero consiste em dez subunidades, sendo sete das quais (p62, p52, p44, p34, XPD, XPB, e TTDA) formam o complexo do núcleo. Três subunidades (ciclina H, MAT1, e CDK7) formam a quinase ativa- dora de CDK (CAK), que é ligada ao núcleo do TFIIH via a subunidade XPD (helicase ATP-dependente) do complexo. Durante o processo de início da transcrição, a atividade de helicase do TFIIH abre o DNA promotor do núcleo, ao passo que a CDK7 fosforila o domínio C- terminal (CTD) da Pol Il na serina 5 e 7 (Akhtar et al., 2009, Mol. Cell 34, 387-393) assim como outros fatores de transcrição que controlam a tran- sição de iniciação para alongamento (Larochelle et al., 2012, Nat. Strut. Mol. Biol. 19, 1108-1115). Assim sendo, a CDK7 é um fator essencial para o processo de transcrição, que sugere que a CDK7 é um alvo para tera- pia contra câncer, especialmente câncer adicto em transcrição.

[0004] Há muito se afirma que a CDK7 tem um papel essencial no metabolismo e na viabilidade celular. Inibidores de CDK transcricional infra-regulam um grande número de proteínas anti-apoptóticas de vida curta, tais como as proteínas anti-apoptóticas proteins leucemia de cé- lulas mieloides 1 (Mcl-1), linfoma de células B extra-longas (Bcl-xL) e XIAP (IAP ligado ao X), D-ciclinas, c-Myc, Mdm-2 (levando à estabili- zação de p53), proteínas p21“** cuja transcrição é mediada pelo nu- clear-capa B (NF-kB) e VEGF induzido por hipoxia (Shapiro GI. 2006, J Clin Oncol; 24(11):1770-83). O inibidor da quinase dependente de ci- clinas transcricional não seletiva flavopiridol induz a apoptose em célu- las de mieloma múltiplo através da repressão transcricional e da infra- regulação do Mcl-1. Estes achados deram suporte a postulados anteri- ores de que a CDK7 poderia ser um alvo valioso para fármacos direci- onados para o tratamento de malignidades e doenças associadas ao ciclo celular (Lolli G and Johnson LN. 2005. Cell Ciclo 4:572-577).

[0005] A função da CDK7 como regulador da transcrição geral e a CDK7 é um alvo terapêutico para o tratamento de muitas doenças e síndromes associadas a mutações nas regiões reguladoras e em fato- res de transcrição, cofatores, reguladores da cromatine e RNAs não codificadores. Essas mutações podem contribuir para câncer, autoi- munidade, distúrbios neurológicos, síndromes de desenvolvimento, di- abetes, doenças cardiovasculares, e obesidade, entre outros. Alguns fatores de transcrição controlam a liberação e alongamento da pausa da RNA polimerase |l, e quando sua expressão ou função é alterada, podem produzir células tumorais agressivas (c-Myc) ou algumas for- mas de autoimunidade (AIRE) (Tong lhn Lee and Richard A. Young, Cell, 2013, 152:1237-1251). Assim sendo, a inibição da atividade da quinase CDK7 humans provavelmente resultará em atividade antiproli- ferativa através da função na progressão e regulação transcricional do ciclo celular pela inibição de algum fator de transcrição relacionado ao oncogene através da inibição do processo de transcrição geral. O mais importante é que foi demonstrado que a CDK7 regula a expressão ex- ponencial de fatores de transcrição oncogênicos de forma mais dramá- tica do que outros genes zeladores em células cancerosas. Assim, a inibição da CDK7 pode afetar de forma diferente a transcrição de de- terminados oncogenes e genes zeladores, e, portanto, a janela tera- pêutica, pode ser garantida. Por isso, regulação transcricional e inibi- ção farmacológica através da inibição da transcrição geral apropriada pela CDK7 poderiam ser aplicadas para tratar distúrbios proliferativos, inclusive câncer. Como regulador de transcrição geral, a CDK7 é um alvo terapêutico para o tratamento de doenças como inflamação, repli- cação vital tal como HIV, EBV, câncer e hipertrofia cardíaca.

[0006] A expressão do gene do HIV-1 é regulada por uma proteína transativadora viral (Tat) que induz o alongamento transcricional da repetição longa em tandem do HIV-1. Esta indução requer hiperfosforila- ção da repetição do domínio C-terminal da RNA polimerase |l. Para ar- mazenar a referida hiperfosforilação, a Tat estimula as quinases CTD as-

sociadas a fatores de transcrição geral do complexo promotor, especifi- camente, a CDK7 associada ao TFIIH (Nekhai et al.; Biochem J. (2002) 364, 649-657). Os inventores da patente US 615968 também descre- veram que a Tat se liga à CDK7 e que esta interação aumenta a capa- cidade da CAK para fosforilar a CTD. Os autores da patente US 615968 descrevem ainda que a ativação transcricional pela Tat é de- pendente da atividade de quinase da CDK7. Adicionalmente, Young Kyeung Kim e colaboradores concluem que o recrutamento e a ativida- de do TFIIH representam uma etapa limitadora da taxa para o surgi- mento de HIV a partir da latência (Young Kyeung Kim, EMBO (2006) 25, 3596-3604).

[0007] Os níveis de CDK7 e CDK9, assim como de outros compo- nentes dos complexos de quinase, MAT-1/ciclina H são supra-regula- dos durante uma infecção pelo citomegalovírus humano. Além disso, ocorre um aumento nas atividades de quinase da CDK7 e da CDK9 (Tamrakar et al., Journal of Virology, 2005, 79; 15477-15493).

[0008] Muitos fármacos antivirais visam proteínas virais. Estas apresentam a desvantagem de que os vírus geralmente desenvolvem resistência contra esses fármacos. Os fármacos antivirais que visam proteínas celulares essenciais para o processo viral, como CDK7, po- deriam contornar essa desvantagem. Estes fármacos podem ainda ser eficazes no tratamento de diversos vírus não relacionados e seus efeitos seriam aditivos aos dos agentes antivirais tradicionais. Inibidores da CDK7, que têm a função dupla de quinase ativadora de CDK e de regula- ção da transcrição são muito eficazes no tratamento de diversos vírus.

[0009] Um objeto da presente invenção é apresentar compostos e/ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos que podem ser usados como agente farmaceuticamente ativos, especialmente para a profilaxia e/ou o tratamento de doenças de células proliferativas, doen- ças inflamatórias, doenças imunológicas, doenças cardiovasculares e doenças infecciosas, assim como composições compreendendo pelo menos um desses compostos e/ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos como ingredientes farmaceuticamente ativos.

[0010] Em um aspecto, a presente invenção refere-se a compostos de pirazol-triazina ou pirazol-pirimidina que são definidos pela fórmula geral | x

UND R? Fórmula | onde X é, independentemente em cada ocorrência, selecionado dentre CH e N; Q ou está ausente ou é independentemente, em cada ocor- rência, selecionado do grupo que consiste em -NH-, -NH(CH>2)-, - NH(CH2)2-, -NH(C=O)-, -NHSO>-, -O-, -O(CH2)-, -(C=O)-, (C=O)NH- e -(C=O)(CH>)-; Y é, independentemente em cada ocorrência, selecionado do grupo que consiste em C3-C8 cicloalquila, arila, heteroarila, hetero- ciclila, e C1-C6 alquila, onde C1-C6 alquila é substituída com um ou dois de —-ORº, —=N(R5)RS$, arila, heteroarila e heterociclila, C3-C8 cicloalquila pode ser substituída com um ou dois de Rº, Rº e -(C=O)R$, heterociclila pode ser substituída com um ou dois de R3, Rº e -(C=O)R5, e arila ou heteroarila pode ser substituída com um ou dois de Rº, C1-C6 alquila, -OR5, -N(R5)R5, -(C=O)RS$, halogênio, heteroarila e heterociclila,

R' é, em cada ocorrência, independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e metila;

R? é, em cada ocorrência, independentemente selecionado do grupo que consiste em halogênio, C1-C6 alquila, C3-C10 cicloal- quila, -CN, -(C=O)CH;3 e C1-C3 haloalquila, cada um deles sendo opci- onalmente substituído;

R3 ou está ausente ou é independentemente, em cada ocor- rência, selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, -ORº, halo- gênio, -N(R5)Rº, -NH(C=O)Rº, -(C=O)NH>, arila, heteroarila, heteroci- clila, C1-C6 alquila e C1-C6 alquila substituída com -OH ou -NH>;

Rº é, independentemente, em cada ocorrência, selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, -OR, -N(R5)Rº, (=O), arila, heteroarila, heterociclila, C1-C6 alquila e C1-C6 alquila substituí- da com -OH ou -NH;,;

Rº é, em cada ocorrência, independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6 alquila, C3-C6 cicloal- quila, C1-C3 haloalquila, heteroarila, heterociclila, heteroarila substituí- da com um ou dois de halogênio, -OR!!, -N(R)R"!, C1-C6 alquila e C1-C6 alquila substituída com -OH, -NH>, heterociclila substituída com um ou dois de halogênio, -OR*!, -N(RU)R!!, C1-C6 alquila e C1-C6 al- quila substituída com -OH ou -NH>;

Z é qualquer estrutura do seguinte grupo A;

o 7 Rº (R) (Rh E e a, do x NOR NOR Ne NA Rº Rô nha ão OW O o EN RAE (e sÓ à 4 Nº A NÉ *N NEN O.

Afim A DO O od A Fr NÓ OR R REOSO NUR? w Rº

Grupo À onde n= 1, 2, ou 3; m= 1, ou 2; R$ e R7 são, em cada ocorrência, independentemente sele- cionados do grupo que consiste em hidrogênio, -NH(C=O)R'%, -NHR'º, -OR"** e qualquer estrutura do seguinte grupo B, com a condição de

R RV Rº e que, quando Z for R , um de Rô e R? não seja H; E A DA O SO IA, AT, ço e a RN, RE, RS Ra) o e FR R% q eo NL Ah x, (Rº) qe) (Re) o E n. AS

ETA MA OO nº O e Grupo B onde o é, independentemente em cada ocorrência, selecio- nado dentre 1,2 e3; W é qualquer estrutura do seguinte grupo C; o o RR o o Rs - o RR O S A AA “a RN AA A to te) te-2) te) 14) tes) (c-6) ten) A ão A nº se te Aus ido sda 20 o o e. (es) [E] 10-10) (tc 11) te-12) (em 10-14) Grupo C L está ausente ou, em cada ocorrência, é independente- mente selecionado do grupo que consiste em -O- e -NH-; onde n é, independentemente em cada ocorrência, selecio- nado dentre 1,2 e3;

R8, Rº º R1º são, em cada ocorrência, independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, C1-C6 alquila, C1-C3 haloalquila, -OR$, -CN e C1-C6 alquila substituída com - OH, -ORº ou -NHR5;

R*' é, em cada ocorrência, independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6 alquila, C3-C10 cicloal- quila e W, como definido acima;

R'? é, em cada ocorrência, independentemente selecionado a partir de hidrogênio e W, como definido acima;

onde se R*' for W, R'? é hidrogênio;

R'? é, em cada ocorrência, independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, C1-C6 alquila, C1-C3 haloalquila, -NH2, -OR$, -CN e W, como definido acima;

Onde se R'? for W, R'? é hidrogênio;

R*º* é qualquer estrutura do grupo D;

Or CO OO

>“Re 2N NIW Ny NU Grupo D

R'* é, em cada ocorrência, independentemente selecionado dentre hidrogênio e W, como definido acima;

R'º é, em cada ocorrência, independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, C1-C6 alquila, C1-C3 haloalquila, -NH2, -OR$, -CN e W, como definido acima;

onde se R'º for W, R*? é hidrogênio;

R"” é, em cada ocorrência, independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6 alquila e C1-C3 haloalquila;

R'º é, em cada ocorrência, independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, C1-C6 alquila, C1-C3 haloalquila, -NH2, -ORº e -CN;

R"º é, em cada ocorrência, independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6 alquila, C3-C10 cicloal- quila e W, como definido acima; onde se R*º for W, R'* é hidrogênio; R?º e R?º são, em cada ocorrência, independentemente se- lecionados do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, C1-C6 al- quila, C1-C3 haloalquila, -ORº, heterociclila e -CN; R”º é, em cada ocorrência, independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, C1-C6 alquila, C3-C10 cicloalquila, -N(R%)2a, -NRI/9R2º, -NR!ºCHACO)NH>, heterociclila, -ORº e - CN; ou um enantiômero, uma forma estereosiomérica, uma mis- tura de enantiômeros, um diastereômero, uma mistura de diastereôme- ro, um racemato dos compostos mencionados acima ou um sal farma- ceuticamente aceitável dos mesmos.

[0011] A presente invenção também se refere a enantiômeros, formas estereoisoméricas, misturas de enantiômeros, diastereômeros, misturas de diastereômeros, racematos dos compostos mencionados acima e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[0012] Em uma modalidade dos compostos de fórmula geral |, os compostos têm a fórmula geral la Rê SM

DB X NN ta Ses Fórmula la onde X é, independentemente em cada ocorrência, selecionado dentre CH e N; Y' é, independentemente em cada ocorrência, selecionado dentre CH, C(OH) e N; Y? é, independentemente em cada ocorrência, selecionado dentre CH, C(OH) e N; Q está ausente ou, em cada ocorrência, é independente- mente selecionado do grupo que consiste em -NH-, -NH(CH>)-, -NH(C=O)-, -NHSO;»>-, -O-, -O(CH>2)-, -(C=O)- e -(C=O)(CH>2)-; R' é, em cada ocorrência, independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e metila; R? é, em cada ocorrência, independentemente selecionado do grupo que consiste em halogênio, C1-C6 alquila, C3-C10 cicloal- quila, -CN, -(C=O)CH;3 e C1-C3 haloalquila, cada um deles sendo opci- onalmente substituído; Rº? é, em cada ocorrência, independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, -OH, halogênio, -N(Rº)2, - NH(C=O)R5, -(C=O)NH2, C1-C6 alguila e C1-C6 alquila substituída com -OH ou -NH>; Rº está, em cada ocorrência, ausente ou é independente- mente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, - OH, -OR$, -NH>, C1-C6 alquila e C1-C6 alquila substituída com -OH ou -NH>; Rº é, em cada ocorrência, independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6 alquila e C1-C3 haloalquila; Z é qualquer estrutura do seguinte grupo A; Re Rn R y Rº), A

ES ONO RO CONOR NM NE Rº RR Ro ão OW (Rº), Re RA / 13 13 SA SP " AA NR x AA ão w R2

Grupo À onde n= 1, 2, ou 3; m= 1, ou 2; Rº e R são, em cada ocorrência, independentemente sele- cionados do grupo que consiste em hidrogênio, -NH(C=O)R'%, -NHR'º, -OR** e qualquer estrutura do seguinte grupo B, com a condição de Rº Ro Rº — R 6 que, quanto Z for R , um de R6 e R7 não seja H; — Ro " (LR) SW RARA = PR 2 TD As AA OA, RD OS (Rº), Re . RR? as — RR"), : Ro

SED II E —Lp16) == go) = = A o A fi ati (Ra & No Re Se

RU RU R 12 (Rºº), Re (R") R RO = SR) £K * SOS FEL 7 O do.

" (Rº) (Rº) Rô So aRih BS 46 = SS" LÓ ECOS RO o O ? CC UU É fa VD Re NOW no 2 Rô ' SA = K Jº FA DD Re Grupo B onde o0= 1,2 0u3; W é qualquer estrutura do seguinte grupo C; o o Ré o o Rs IA 22 - É AAA RO ts AAA FINA RE < o Ds Rº R2o R2o (0-1) (c-2) (0-3) (04) (c-5) Grupo C L está ausente ou, em cada ocorrência, é independente-

mente selecionado do grupo que consiste em -O- e -NH-; Rô, Rº e R1º são, em cada ocorrência, independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, C1-C6 alquila, C1-C3 haloalquila, -OR5, -CN e C1-C6 alquila substituída com - OH, -ORº ou -NHRº; R*! é, em cada ocorrência, independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6 alquila, C3-C10 cicloal- quila e W, como definido acima; R'? é, em cada ocorrência, independentemente selecionado dentre hidrogênio e W, como definido acima; onde se R"*' for W, R*? é hidrogênio; R'? é, em cada ocorrência, independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, C1-C6 alquila, C1-C3 haloalquila, -NH2, -OR$, -CN e W, como definido acima; onde se R'? for W, R*? é hidrogênio; R*º é qualquer estrutura do grupo D; wWw QB O. O O.

Rê 2N NZ"W wo Grupo D R"* é, em cada ocorrência, independentemente selecionado dentre hidrogênio e W, como definido acima; R'º é, em cada ocorrência, independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, C1-C6 alquila, C1-C3 haloalquila, -NH2, -OR$, -CN e W, como definido acima; onde se R'*º for W, R'? é hidrogênio; R"”' é, em cada ocorrência, independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6 alquila e C1-C3 haloal- quila; R'º é, em cada ocorrência, independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, C1-C6 alquila, C1-C3 haloalquila, -NH2, -ORº e -CN; R"º é, em cada ocorrência, independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6 alquila, C3-C10 cicloal- quila e W, como definido acima; onde se R*º for W, R'* é hidrogênio; R?º e R?º são, em cada ocorrência, independentemente se- lecionados do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, C1-C6 al- quila, C1-C3 haloalquila, -ORº, heterociclo e -CN; R?º é, em cada ocorrência, independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, C1-C6 alquila, C3- C10 cicloalquila, -N(R5)2, -NR!/ºR2º, heterociclo, -OR* e -CN.

[0013] Em uma modalidade dos compostos de fórmula geral | ou fórmula la acima, pelo menos um de Z, Rô, R7, RU, R2, R13, R'º, R'º e Rº é W, como definido acima para a fórmula geral |, ou é uma estrutura contendo W, como definido acima para a fórmula geral |.

[0014] Em uma modalidade dos compostos de fórmula geral | ou fórmula la acima exatamente um de Z, R6, R7, RU, R12, R13, R'5, R1º e R'º é W, como definido acima para a fórmula geral |, ou é uma estrutura contendo W, como definido acima para a fórmula geral |.

[0015] Em uma modalidade, pelo menos um de Z, Rº, R7/, RU, R?, R'13, R'5, R'6 e R'º é W, como definido acima, ou é uma estrutura con- tendo W, como definido acima para a fórmula geral la.

[0016] Em uma modalidade, exatamente um de Z, R6º, R7/, RU, R2, R'3, Rº, R'º e R*º é W, como definido acima, ou é uma estrutura con- tendo W, como definido acima para a fórmula geral la.

[0017] Em uma modalidade dos compostos de fórmula geral | aci- ma,

R' é hidrogênio e o composto tem a fórmula geral |! de x a 2 Fórmula Il onde X, Y, Z, RQ e Q são como definidos acima para a fórmula geral |.

[0018] Em uma modalidade dos compostos de fórmula geral | aci- ma, os compostos têm a fórmula geral Ill

M Re, x NN

AA MN R2 q R2 Fórmula Ill onde X, Z, R? e Q são como definidos acima para a fórmula geral |, e Yº ou está ausente ou é independentemente, em cada ocorrência, se- lecionado do grupo que consiste em arila, heteroarila, heterociclila, arila substituída com um ou dois de C1-C6 alquila, -=OR5, -N(R5)RS, e halogênio, heteroarila substituída com um ou dois de C1-C6 alquila, - OR”, -N(R5)Rº e halogênio, heterociclila substituída com um ou dois de R23 e R2; R?º ou está ausente ou é independentemente, em cada ocorrência, selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, -OR$, halogênio, -N(R5)Rº, -NH(C=O)R5, -(C=O)NH,>, arila, heteroarila, hete- rociclila, C1-C6 alquila e C1-C6 alquila substituída com -OH ou -NH>; R%* é, independentemente, em cada ocorrência, seleciona- do do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, -OR*, -N(Rº)R5,

(=O), arila, heteroarila, heterociclila, C1-C6 alquila e C1-C6 alquila substituída com -OH ou -NH>,; onde Rº é como definido na reivindicação 1; L' ou está ausente ou é independentemente, em cada ocor- rência, selecionado do grupo que consiste em -NH-, -NH(CH>2)-, - NH(C=O)-, -NHSO>-, -O-, -O(CH2)-, -(C=O)-, (C=O)NH- e -(C=O) (CH2)-; Y' é, independentemente em cada ocorrência, selecionado dentre CH, C(OH) e N; Y? é, independentemente em cada ocorrência, selecionado dentre CH, C(OH), O e N; q é, independentemente em cada ocorrência, selecionado dentre 0, 1 e 2; r é, independentemente em cada ocorrência, selecionado dentre 0, 1,2 e3;

[0019] Em uma modalidade dos compostos de fórmula geral | ou general fórmula la acima Zé Z'), e Z' é qualquer estrutura do seguinte grupo E; R R$ Rê (R% (RA (CR) Rº (ra | Rº QD XD CA, DO. co ds *< N AA NOR SANA RR ZA NÔ>Re Grupo E onde m é, independentemente em cada ocorrência, selecionado dentre l1e2e n é como definido acima para a fórmula geral |; Rô, Rº, RI? e R$ são como definidos acima para a fórmula geral |; R$ é qualquer estrutura do grupo B como definido acima pa- ra a fórmula geral |.

[0020] Em uma modalidade dos compostos de fórmula geral la acima, Zé Z'), e Z' é qualquer estrutura do seguinte grupo E; DD dá, DO, Do Rº RA NÔSRRO RE A NO DR Grupo E onde n= 1,2, ou 3;m=10ou2; R8, Rº, R? e R$ são como definidos acima; e R$ é qualquer estrutura do grupo B como definido acima.

[0021] Em uma modalidade dos compostos de fórmula geral | ou general fórmula la acima, (Rº)p O. XL Rº zé mm p é, independentemente em cada ocorrência, selecionado dentre 0, 1,2 e3; X' é, independentemente em cada ocorrência, selecionado dentre CRº e N; Rº é qualquer estrutura do grupo B, como definido acima para a fórmula geral |; e R$ é como definido acima para a fórmula geral |.

[0022] Em uma modalidade dos compostos de fórmula geral la acima, (Rº)p

O Rô Zé >» pé0o,1,20u3 X' é, independentemente em cada ocorrência, selecionado dentre CRº e N;

R$ é qualquer estrutura do grupo B, como definido acima; e Rº é como definido acima.

[0023] Em uma modalidade dos compostos de fórmula geral | ou general fórmula la acima, Rê O o? Ce za zé à —ouzé XX SOR onde R$ — Rô são como definidos acima para a fórmula geral |.

[0024] Em uma modalidade dos compostos de fórmula geral la acima, Rê DD, Na Zé mm —ouzé XX SR onde Rô — Rº são como definidos acima.

[0025] Em uma modalidade dos compostos de fórmula geral | aci- ma, 7é Pr onde Rô e R'º são como definidos acima para a fórmula geral |.

[0026] Em uma modalidade dos compostos de fórmula geral | aci- ma, os compostos têm a fórmula geral IV Rê Ss e

NH x NN Pa, Fórmula IV onde X, X', Rô, Rº e Qsão como definidos acima para a fórmula geral |, e X' é como definido acima; onde Yº é qualquer estrutura do seguinte grupo F;

AAA MH DS O < [* vs Seas o Nes Che Fo > . : ; , s EP " e" des so e.” PQ O

EEE * * Se ADE Grupo F R?6 e R?' ou está ausente ou é independentemente, em ca- da ocorrência, selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, -OR$, halogênio, -N(R5)Ró, -NH(C=O)R5, -(C=O)NH,, arila, heteroarila, hete- rociclila, C1-C6 alquila e C1-C6 alquila substituída com -OH ou -NH>; onde R$ é como definido acima para a fórmula geral |.

[0027] Em uma modalidade dos compostos de fórmula geral | aci- ma, R? é C1 —C6 alquila.

[0028] Em uma modalidade dos compostos de fórmula geral la acima, R? é C1 —C6 alquila.

[0029] Em uma modalidade dos compostos de fórmula geral | aci- ma ou de fórmula geral la acima, Rº e R são, em cada ocorrência, independentemente sele- cionados dentre -NH(C=O)R'!%4, -NHR'4, -OR*4, qualquer estrutura do seguinte grupo B'

ns (R) Rs as Ro) o Rx R NZ X = x 7

SQE AAA AO E Je =. o 4. 7 7 x We Re Re Ro Roe Re (Re), a a SAO ADO a = (rº), q > (Rº), % NR ms OZ “x — Ri RO RU R : Ré " (Rº, as Ro AF NOSSAS NOS A x =»

SOLO IO IA Grupo B' sÓ e : “NI onde R** é selecionado do grupo que consiste em R e sÓ Ne 3 Nw O , onde R5, R8, R2, R'8 , R7, R'8 e W são como definidos acima.

[0030] Em uma modalidade dos compostos de fórmula geral | aci- ma ou de fórmula geral la acima, o RR

SANA Rã W é selecionado do grupo que consiste em (e-2) as o dA R20 e (A) R2º — Rº e L sendo como definido acima.

[0031] Em uma modalidade dos compostos de fórmula geral la acima ou de fórmula geral Ill acima, YéN Y? é CH, e Rº é -N(Rº)z, Rº sendo como definido acima.

[0032] Em uma modalidade, a presente invenção também se refe- re a sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de acordo com a presente invenção, como definido neste pedido.

[0033] Em uma modalidade, o composto de acordo com a presente invenção é um composto selecionado das estruturas 1 - 88, listadas mais adiante na tabela 7.

[0034] Em um outro aspecto, a presente invenção também se refe- re a uma composição farmacêutica compreendendo um composto de acordo com a presente invenção definido neste pedido, como um prin- cípio ativo, junto com pelo menos um veículo, excipiente e/ou diluente farmaceuticamente aceitável.

[0035] Em um aspecto, a presente invenção também se refere a um composto de acordo com a presente invenção definido neste pedi- do, para uso como um fármaco ou agente farmaceuticamente ativo, onde o referido fármaco ou agente farmaceuticamente ativo tem ativi- dade inibitória na quinase dependente de ciclinas 7 (CDK7).

[0036] Em um aspecto, a presente invenção também se refere a um composto de acordo com a presente invenção, definido neste pedi- do, para uso em um método de prevenção e/ou tratamento de uma do- ença que é associada à inibição de apoptose, atividade transcricional anormal e/ou interrupção do ciclo celular por atividade aberrante e/ou superexpresão de uma ou várias quinases dependente de ciclinas (CDKs), em particular quinase dependente de ciclinas 7 (CDK7), onde a doença é selecionada dentre doenças proliferativas, doenças infecci- osas, incluindo doenças oportunistas, doenças imunológicas, doenças autoimunes, e doenças inflamatórias.

[0037] Em uma modalidade, a doença associada à inibição de apoptose, atividade transcricional anormal e/ou interrupção do ciclo celular por atividade aberrante e/ou superexpresão de uma ou várias quinases dependente de ciclinas (CDKs), em particular quinase de- pendente de ciclinas 7 (CDK7), é uma doença associada, acompanha- da, causada e/ou provocado por disfunção e/ou hiperfunção de CDK7.

Em uma modalidade, a doença associada à inibição de apoptose, ati- vidade transcricional anormal e/ou interrupção do ciclo celular por ati- vidade aberrante e/ou superexpresão de uma ou várias quinases de- pendente de ciclinas (CDKs), em particular quinase dependente de ci- clinas 7 (CDK7), é uma doença proliferativa. Em uma modalidade a referida doença proliferativa é um câncer.

[0038] Em uma modalidade o referido câncer é selecionado dentre adenocarcinoma, melanoma coroidal, leucemia aguda, neurinoma acústico, carcinoma ampulário, carcinoma anal, astrocitoma, carcino- ma de células basais, câncer de pâncreas, tumor desmoide, câncer de bexiga, carcinoma brônquico, câncer de mama dependente e indepen- dente de estrogênio, linfoma de Burkitt, câncer de corpo, carcinoma de sítio primário desconhecido (síndrome CUP), câncer colorretal, câncer de intestino delgado, tumores intestinais pequenos, câncer de ovário, carcinoma endometrial, ependimoma, tipos de câncer epitelial, tumores de Ewing, tumores gastrointestinais, câncer gástrico, câncer de vesícu- la biliar, carcinomas de vesícula biliar, câncer de útero, câncer cervical, cérvice, glioblastomas, tumores ginoecológicos, tumores de orelha, nariz e garganta, tumor hematológico, leucemia de células pilosas, câncer de uretra, câncer de pele, câncer de pele no testítulo, tumores cerebrais (gliomas), metástases cerebrais, câncer de testículo, tumor de hipófise, carcinoides, sarcoma de Kaposi, câncer de laringe, tumor de células germinativas, câncer ósseo, carcinoma colorretal, tumores de cabeça e pescoço (tumores da área da orelha, nariz e garganta), carcinoma de cólon, craniofaringiomas, câncer oral (câncer na área da boca e nos lábios), câncer do sistema nervoso central, câncer de fíga- do, metástases no fígado, leucemia, tumor de pálpebra, câncer de pulmão, linfomas, câncer de estômago, melanoma maligno, neoplasia maligna, tumores malignos do trato gastrointestinal, carcinoma de ma- ma, câncer retal, meduloblastomas, melanoma, meningiomas, linforma de Hodgkin / não Hodgkin, micoses fungoides, câncer nasal, neurino- ma, neuroblastoma, câncer de rim, carcinomas de células renais, oli- godendroglioma, carcinoma de esôfago, carcinomas osteolíticos e car- cinomas osteoplásicos, osteossarcomas, carcinoma de ovário, carci- noma de pâncreas, câncer de pênis plasmacitoma, câncer próstata, câncer de faringe, carcinoma retal, retinoblastoma, câncer de vagina, carcinoma de tireoide, câncer de esôfago, linfoma de células T, ti- moma, carcinoma tubular, tumores nos olhos, câncer de uretral, tumo- res urológicos, carcinoma urotelial, câncer de vulva, aparecimento de verrugas, tumores no tecido mole, sarcoma do tecido mole, nefroblas- toma, carcinoma cervical, câncer de língua, carcinoma ductal invasivo, carcinoma lobular invasivo, carcinoma ductal in situ, carcinoma lobular in situ, carcinoma de pulmão de células pequenas, carcinoma de pul- mão não-pequenas células, adenoma brônquico, blastoma pleuropul- monar, mesotelioma, glioma do tronco cerebral, glioma hipotalâmico, astrocitoma cerebelar, astrocitoma cerebral, tumor neuroectodérmico, tumores pineais, sarcoma do útero, câncer de glândulas salivares, adenocarcinomas de glândulas anais, tumores de mastócitos, tumor da pelve, tumor de ureter, cânceres renais papilares hereditários, cânce- res renais papilares esporádicos, melanoma intraocular, carcinoma he- patocelular, colangiocarcinoma, colangiocarcinoma hepatocelular mis- to, carcinoma de células escamosas, melanoma maligno, câncer de pele de células de Merkel, câncer de pele não-melanoma, câncer de hipofaringe, câncer de nasofaringe, câncer de orofaringe, câncer da cavidade oral, câncer de células escamosas, melanoma oral, linfoma relacionado com AIDS, linfoma de células T cutâneas, linfoma do sis- tema nervoso central, histiocitoma fibroo maligno, sarcoma linfático, rabdomiossarcoma, histiocitose maligna, sarcoma fibroblástico, he- mangiossarcoma, hemangiopericitoma, leiomiossarcoma (LMS), carci- noma de mama canino, e carcinoma de mama felino.

[0039] Em uma modalidade, a referida doença infecciosa, incluindo doenças oportunistas, é selecionada dentre AIDS, infecção por adeno- vírus, doença hidática alveolar (AHD), amobíase, angiostrongilose, anisaquíase, antrax, babesiose, balantidíase, infecção por Baylisasca- ris, Bilhárzia (Schistosomiasis), infecção por blastocisto, borreliose de Lyme, botulismo, diarreia de Brainerd, brucelose, encefalopatia espon- giforme bovina (BSE), candidíase, capilaríase, síndrome da fatiga crô- nica (CFS), doença de Chagas, catapora, infecção por Chlamydia, có- lera, síndrome da fatiga crônica, doença de Creutzfeldt-Jakob Disease (CJD), clonorquíase, Larva migrans cutânea (CLM), coccidioidomicose, conjuntivite, coxsackievírus A16 (Cox A16), doença criptocócia, crip- tosporidiose, febre do Nilo Ocidenal, ciclosporíase, neurocisticercose, infecção pelo citomegalovírus, febre da dengue, infecção por Dipyli- dium caninum, febre hemorrágica de Ebola (EHF), equinococose al- veolar (AE), encefalite, infecção por Entamoeba coli, infecção por En- tamoeba dispar, infecção por Entamoeba hartmanni, infecção por En- tamoeba polecki, infecção por oxiúro, infecção por enterovírus (Pólio / não Pílio), infecção pelo vírus Epstein Barr, infecção por Escherichia coli, infecção de origem alimentar, Aphthae epizooticae, dermatite fún- gica, infecções fúngicas, gastroenterite, doenças estreptocócicas do Grupo A, doenças estreptocócicas do Grupo B, doença de Hansen (le- pra) síndrome pulmonar por hantavírus, infestação de piolhos (pedicu- lose), infecção por Helicobacter pilori, doenças hematológicas, infec- ção pelo vírus Hendra, hepatite (HCV, HBV), herpes zóster (cobreiro), infecção por HIV, ehrlichiose humana, infecção pelo vírus da parainflu- enza humana, Influenza, isosporíase, febre de Lassa, leishmaniose, leishmaniose visceral (VL), malária, febre hemorrágica de Marburg, sarampo, meningite, infecção pelo complexo de Mycobacterium avium (MAC), infecção por Naegleria, infecções nosocomiais, infecções intes- tinais por amebas não patogênicas, oncocercose, opistorquíase, infec-

ção pelo vírus do papiloma, infecção por parvovírus, peste, pneumonia pneumocística (PCP), infecção por poliomavírus, febre Q, raiva, infec- ção pelo vírus sincicial respiratório (RSV), febre reumática, febre do Vale Rift, infecção por rotavírus, infecção por nematelmintos, salmo- nélose, sarna, shigelose, cobreiro, doença do sono, varíola, infecção estreptocócica, infecção por solitária, tétano, síndrome do choque tóxi- co, tuberculose, duodeno, infecção por Vibrio parahaemolyticus, septi- cemia causada por Vibrio, febre hemorrágica viral, verrugas, doenças infecciosas transmitidas pela água, infecção pelo vírus do varicela- zóster, coqueluche e febre amarela.

[0040] Em uma modalidade, a doença imunológica e/ou doença autoimune é selecionada dentre asma, diabetes, doenças reumáticas, rejeição a órgãos e tecidos transplantados, rinite, doenças pulmonares obstrutivas crônicas osteoporose, colite ulcerativa, sinusite, lúpus eri- temotoso, infecções recorrentes, dermatite atópica / eczema e alergias ocupacionais, alergias alimentares, alergias medicamentosas, reações anafiláticas severas, anafilaxia, manifestações de doenças alérgicas, imunodeficiências primárias, deficiência de anticorpos, imunodeficiên- cias mediadas por células, imunodeficiência combinada severa, sín- drome de DiGeorge, síndrome de hiper IgE (HIES), síndrome de Wis- kott-Aldrich (WAS), ataxia-telangiectasia, cânceres imunomediados, deficiência de células brancas, doenças autoimunes, lúpus eritematoso sistêmico (SLE), artrite reumatoide (RA), esclerose múltipla (MS), dia- betes melito imunomediada ou tipo 1, glomerulonefrite imunomediada, esclerodermia, anemia perniciosa, alopecia, pênfigo, pênfigo vulgar, miastenia grave, doenças inflamatórias do intestino, doença de Crohn, psoríase, doenças, autoimunes da tireoide, doença de Hashimoto, dermatomiosite, síndrome de Goodpasture (GPS), miasternia grave (MG), oftalmia simpática, uveite facogênica, hepatite agressiva crôni- ca, cirrose biliar primária, anemia hemolítica autoimune, e doença de

Werlhof.

[0041] Em uma modalidade, a doença inflamatória é causada, in- duzida, iniciada e/ou intensificada por bactérias, vírus, príons, parasi- tas, fungos, e/ou causadas por agentes irritantes, traumáticos, metabó- licos, alérgicos, autoimunes, ou idiopáticos.

[0042] Em uma modalidade, a doença inflamatória é selecionada do grupo que compreende ou consiste em doenças inflamatórias do sistema nervoso central (SNC), doenças inflamatórias reumáticas, do- enças inflamatórias dos vasos sanguíneos, doenças inflamatórias do ouvido médio, doenças inflamatórias do intestino, doenças inflamató- rias da pele, doença inflamatória uveite, e doenças inflamatórias da laringe.

[0043] Em uma modalidade, a doença inflamatória é selecionada dentre doenças inflamatórias do sistema nervoso central (SNC), doen- ças inflamatórias reumáticas, doenças inflamatórias dos vasos sanguí- neos, doenças inflamatórias do ouvido médio, doenças inflamatórias do intestino, doenças inflamatórias da pele, doença inflamatória uveite, doenças inflamatórias da laringe, onde de preferência as referidas do- enças inflamatórias são selecionadas do grupo que compreende abs- cesso, infecção por acanthamoeba, acne vulgar, actinomicose, derma- toses inflamatórias agudas, infecções agudas da laringe nos adultos, epiteliopatia pigmentar placoide multifocal aguda, lesão (térmica) agu- da, necrose da retina aguda, otite média supurativa aguda, distúrbios algais, dermatite de contato alérgica, amiloidose angioedema, espondi- lite alquilosante, aspergilose, dermatite atópica, pseudo-raiva, autoan- ticorpos em vasculite, distúrbios bacterianos, laringite bacteriana, me- ningite bacteriana, doença de Behçet (BD), coroidiopatia de caçadores, doença de Gilchrist, doença de Borna, brucelose, miringite bolhosa, bursite, candidíase, encefalomielite canina por cinomose, encefalomie- lite canina por cinomose em animais imaturos, febre hemorrágica cani-

na, encefalomielite pelo vírus do herpes canino, colesteatoma, doenças granulomatosas crônica (CGD), dermatoses inflamatórias crônicas, en- cefalomielite recidivante crônica, otite média supurativa crônica, penfi- goide cicatricial ocular (OCP), infecção comum do trato respiratório superior, granuloma, doença de Crohn, doença criptocócica, dermato- miosite, diftheria, lúpus eritomatoso discoide (DLE), vasculite medica- mentosa, reação medicamentosa ou de hipersensibilidade, encefalito- zoonose, meningoencefalite eosinofílica, eritema multiforme (EM), vi- rus da leucemia felina, vírus da imunodeficiência felina, peritonite in- fecciosa felina, polioencefalite fenilina, encefalopatia espongiforme fe- lina, fibromialgia, uveite heterocrômica de Fuchs, doença do refluxo gastroesofágico (laringofaríngeo), arterite de células gigantes, mormo, crise glaucomatociclítica, gonorreia, miringite granular, meningoencefa- lite granulomatosa (GME), herpes simples, histoplasmose, doenças idiopáticas, distúrbios inflamatórios idiopáticos, distúrbios imunes e idiopáticos, infecções do hospedeiro imunocomprometido, hepatite in- fecciosa canina, laringite inalação, nefrite intersticial, dermatite de con- tato irritante, artrite reumatoide juvenil, doença de Kawasaki, encefalite pelo vírus La Crosse, abscesso laríngeo, laringotraqueobronquite, leishmaniose, uveite induzida por lente, lepra, leptospirose, leucemia, líquen plano, lúpus, linfoma, meningite, meningoencefalite em galgos, meningite diversificada / meningoencefalite, poliangiíte microscópica, coroidite multifocal, encefalomielite canina multifocal por cinomose em animais maduros, esclerose múltipla, disfonia de tensão muscular (MTD), doenças micóticas (fúngicas), doenças micóticas do SNC, en- cefalite necrotizante, neosporose, encefalite de cão idoso, oncocerco- se, encefalomielite parasitária, infecções parasitárias, parte plana, en- cefalite por parvovírus, laringite infantil, alergia à poluição e inalantes, poliomiosite, encefalite canina por cinomose pós-vacinal, doenças in- duzida por proteínas priônicas, prototecose, encefalite-encefalomielite protozoária, psoríase, artrite psoriática, encefalite do cão pug, lesão cauada por radiação, laringite causada por radiação, radionecrose, po- licondrite recidivante, síndrome de Reiter, retinite pigmentosa, retino- blastoma, artrite reumatoide, distúrbios causados por Rickettsia, febre maculosa das Montanhas Rochosas, doença de envenenamento por salmão (SPD), sarcocistose, sarcoidose, esquistossomose, esclero- dermia, rinoscleroma, coroidite serpiginosa, doença do cão shaker, síndrome de Sjogren, crupe espasmódica, doenças espiroquetais (sífi- lis), dermatite espongiótica, esporotricose, miningite-arterite responsiva a esteroides, síndrome de Stevens-Johnson (SJS, EM maior), epigloti- te, oftalmia simpática, singamose, sífilis, vasculite sistêmica em sar- coidose, aterite de Takayasu, tendinite, tromboangiíte obliterante (do- ença de Buerger), encefalite causada por carrapatos em cães, necróli- se epidérmica tóxica (TEN), toxocariasis, toxoplasmose, trauma, larin- gite traumática, triquinose, tripanosomíase, tuberculose, tularemia, coli- te ulcerativa, urticária (hives), vasculite, vasculite e malignidade, vas- culite e artrite reumatoide, vasculite nas miopatias inflamatórias idiopá- ticas, vasculite do sistema nervoso central, vasculite secundária à in- flamação bacteriana, fúgica e parasitária, distúrbios virais, laringite vi- ral, vitiligo, abusos vocais, hemorragia na prega vocal, síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada (VKH), granulomatose de Wegener, e doença de Whipple.

[0044] A presente invenção também se refere a um método de tra- tamento e/ou prevenção de uma doença que é associada à inibição de apoptose, atividade transcricional anormal e/ou interrupção do ciclo celular por atividade aberrante e/ou superexpresão de uma ou várias quinases dependente de ciclinas (CDKs), em particular quinase de- pendente de ciclinas 7 (CDK7), onde a doença é selecionada dentre doenças proliferativas, doenças infecciosas, incluindo doenças oportu- nistas, doenças imunológicas, doenças autoimunes, e doenças infla-

matórias, onde o referido método de tratamento e/ou prevenção com- preende administrar um composto de acordo com a presente invenção definido neste pedido, a um paciente com necessidade do mesmo.

[0045] Em uma modalidade, o paciente com necessidade do mes- mo é um mamífero. Em uma modalidade, paciente com necessidade do mesmo um ser humano. Em uma outra modalidade, paciente com necessidade do mesmo é um animal não humano.

[0046] Em uma modalidade, a doença que é prevenida ou tratada pelo referido método é como definida neste pedido.

[0047] A presente invenção também se refere ao uso de um com- posto de acordo com a presente invenção definido neste pedido na produção de um medicamento para a prevenção e/ou o tratamento de uma doença que é associada à inibição de apoptose, atividade trans- cricional anormal e/ou interrupção do ciclo celular por atividade aber- rante e/ou superexpresão de uma ou várias quinases dependente de ciclinas (CDKs), em particular quinase dependente de ciclinas 7 (CDK7), onde a doença é selecionada dentre doenças proliferativas, doenças infecciosas, incluindo doenças oportunistas, doenças imuno- lógicas, doenças autoimunes, e doenças inflamatórias, definidas neste pedido.

[0048] Outros atributos, aspectos e detalhes vantajosos da inven- ção são evidentes a partir das reivindicações dependentes, do relatório descritivo, dos exemplos e dos desenhos.

[0049] Os compostos da presente invenção são inibidores alta- mente eficazes da treonina/serina quinase CDK7 e/ou seu complexo, CDK7/MAT1/CycH. Os compostos da invenção são adequados para uso como agente farmaceuticamente ativo. Os compostos da invenção são adequados para o tratamento de distúrbios associados, acompa- nhados, causados e/ou induzidos pela CDK7 e seu complexo, em par- ticular uma hiperfunção ou disfunção da mesma. Os compostos da in-

venção são assim adequados para o tratamento de doenças ou distúr- bios associados à CDK7 e de distúrbios induzidos pelo complexo da CDKY7.

[0050] Os compostos da invenção também são úteis na produção de um medicamento ou de uma composição farmacêutica para o tra- tamento de distúrbios associados, acompanhados, causados e/ou in- duzidos pela CDK7 e seu complexo, em particular uma hiperfunção ou disfunção da mesma. Os compostos da invenção são ainda usados na produção de um medicamento ou de uma composição farmacêutica para o tratamento e/ou a prevenção de distúrbios induzidos pela CDK7 e seu complexo.

[0051] Os presentes inventores constataram que em particular nas modalidades da presente invenção em que os compostos de acordo com a presente invenção contêm um grupo W, como definido acima, eles são capazes de se ligarem covalentemente aos grupos -SH dos resíuos cisteína nas quinases dependente de ciclinas, especialmente a CDKT7, formando assim uma ligação covalente e um aduto entre o composto e a quinase e dessa forma inibindo as quinases. Trata-se aqui, em particular, das modalidades onde pelo menos um de Z, R$, R7, R11, R2, R3, R'15, R16 e R*º é W, como definido acima, ou é uma estrutura contendo W, como definido acima.

[0052] Trata-se ainda das modalidades onde exatamente um de Z, R$, R7, RU, R2, R3, RS, R1 e Rº é W, como definido acima, ou é uma estrutura contendo W, como definido acima. Isto porque todas as etru- turas de W definidas acima contêm uma ligação dupla ou tripla que permite uma reação com um grupo sulfidrila na quinase e permite a formação de um aduto entre o composto e a quinase. Através da liga- ção covalente de um composto de acordo com a presente invenção, a quinase é inibida. O termo "exatamente um", conforme usado neste contexto, significa que é somente um (e não mais) dos grupos/resíduos mencionados que é W ou uma etrutura contendo W, como definido acima.

[0053] O termo "opcionalmente substituído" conforme usado neste pedido indica que um átomo de hidrogênio onde presente e preso a um átomo membro de um grupo, ou vários desses átomos hidrogênio, po- de ser substituído por um grupo adequado, tal como halogênio incluin- do flúor, C1-C3 alquila, C1-C3 haloalquila, metil-hidroxila, COOMe, C(O)H, COOH, OMe, ou OCFs3;

[0054] O termo "alquila" refere-se a um radical hidrocarboneto ali- fático saturado de cadeia linear, ramificada ou cíclica monovalente, tendo um número de átomos de carbono na faixa especificada. Assim sendo, por exemplo, "C1-Cs alquila" refere-se a qualquer dos isômeros hexil alquila e pentil alquil assim como n-, iso-, sec-, e t-butila, n- e iso- propila, propil cíclico, etila e metila.

[0055] O termo "alquenila" refere-se a um radical hidrocarboneto alifático de cadeia linear ou ramificada monovalente contendo uma |i- gação dupla carbono-carbono e tendo um número de átomos de car- bono na faixa epecificada. Assim sendo, por exemplo, "C2-Cs alquenila" refere-se a todos os isômeros hexenila e pentenil assim como 1- butenila, 2-butenila, 3-butenila, isobutenila, 1-propenila, 2-propenila, e etenil (ou vinil).

[0056] O termo "cicloalquila", isolado ou em combinação com qualquer outro termo, refere-se a um, tal como um hidrogênio cíclico opcionalmente substituído ou não substituído, tendo de três a oito áto- mos de carbono, a menos que defnido em contrário. Dessa frma, por exemplo, "C3-Cs cicloalquila" refere-se a ciclopropila, ciclobutila, ciclo- pentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila, e ciclo-octila.

[0057] O termo "haloalquila" refere-se a um grupo alquila, como definido neste pedido, que é substituído com pelo menos um halogê- nio. Exemplos de grupos "haloalquila" de cadeia linear ou ramificada úteis na presente invenção incluem, porém sem limitação, metila, etila, propila, isopropila, n-butila, e t-butil independentemente substituídos com um ou mais halogênios. O termo "haloalquila" deve ser interpreta- do como incluindo substituintes tais como -CHF2, -CF3, -CH2-CH2-F, - CH2-CF3, entre outros.

[0058] O termo "heteroalquila" refere-se a um grupo alquil onde um ou mais átomos de carbono foram substituídos por um heteroátomo, tal como, O, N, ou S. Por exemplo, se o átomo de carbono do grupo alquil que está ligado à molécula parental for substituído com um heteroáto- mo (por exemplo, O, N, ou S) os grupos heteroalquil resultantes são, respectivamente, um grupo alcóxi (por exemplo, -OCH;3, etc.), uma amina (por exemplo, -NHCH3, -N(CH;3)2, etc.), ou um grupo tioalquil (por exemplo, -SCH;, etc.). Se um átomo de carbono não terminal do grupo alquil que não está preso à molécula parental for substituído por um heteroátomo (por exemplo, O, N, ou S) e os grupos heteroalquil resultantes são, respectivamente, um alquil éter (por exemplo, - CH2CH2-0-CH3, etc.), alguil amina (por exemplo, -CHaNHCH;s, - CH2N(CHs3)2, etc.), ou tioalquil éter (por exemplo, -CH2-S-CHs3).

[0059] O termo "halogênio" refere-se a flúor, cloro, bromo, ou iodo.

[0060] O termo "fenila" conforme usado neste pedido indica um grupo fenil opcionalmente substituído ou não substituído.

[0061] O termo "benzila" conforme usado neste pedido indica um grupo benzil opcionalmente substituído ou não substituído.

[0062] O termo "heteroarila" refere-se a (i) anéis heteroaromáticos de 5 e 6 membros opcionalmente substituídos e (ii) sistemas anelares fundidos bicíclicos de 9 e 10 membros opcionalmente substituídos nos quais pelo menos um anel é aromático, onde o anel heteroaromático ou o sistema anelar fundido bicíclico contendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados dentre N, O, e S, onde cada N está opcionalmente na forma de um óxido e cada S em um anel que não é aromático e opcionalmente substituído S(O) ou S(O)2. Anéis heteroa- romáticos de 5 e 6 membros adequados incluem, por exemplo, piridila, pirrolila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, triazinila, tienila, furanila, imidazolila, pirazolila, triazolila, tetrazolila, oxazolila, iso-oxazolila, oxa- diazolila, tiazolila, isotiazolila, e tiadiazolila. Sistemas anelares fundi- dos heterobicíclicos de 9 e 10 membros opcionalmente substituídos adequados incluem, por exemplo, benzofuranila, indolila, indazolila, naftiridinila, isobenzofuranila, benzopiperidinila, benzisoxazolila, ben- zoxazolila, cromenila, quinolinila, isoquinolinila, cinolinila, quinazolinila, tetra-hidroquinolinila, tetra-hidroisoquinolinila, isoindolila, benzodioxo- lila, benzofuranila, imidazo[1,2-a]lpiridinila, benzotriazolila, di-hidroindo- lila, di-hidroisoindolila, indazolila, indolinila, isoindolinila, quinoxalinila, quinazolinila, 2,3-di-hidrobenzofuranila, e 2,3-di-hidrobenzo-1,4-dioxi- nila.

[0063] O termo "heterociclila" refere-se a (i) anéis monocíclicos saturados e insaturados, porém não aromáticos, de 4 a 8 membros, opcionalmente substituídos contendo pelo menos um átomo de carbo- no e de 1 a 4 heteroátomos, (ii) sistemas anelares bicíclicos opcional- mente substituídos contendo de 1 a 6 heteromátomos, e (iii) sistemas anelares tricíclicos opcionalmente substituídos, onde cada anel em (ii) ou (iii) é independente dos outros anéis fundidos, ou ligados por ponte a outros anéis fundidos e cada anel é saturado ou insaturado, porém não aromático, e onde cada heteroátomo de (i), (ii), e (iii) é indepen- dentemente selecionado dentre N, O, e S, onde cada N está opcional- mente na forma de um óxido e cada S é opcionalmente oxidado para S(O) ou S(O)2. Heterociclilas saturadas de 4 a 8 membros adequadas incluem, por exemplo, azetidinila, piperidinila, morfolinila, tiomorfolinila, tiazolidinila, isotiazolidinila, oxazolidinila, isoxazolidinila, pirrolidinila, imidazolidinila, piperazinila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidrotienila, pirazo- lidinila, hexa-hidropirimidinila, tiazinanila, tiazepanila, azepanila, diaze-

panila, tetra-hidropiranila, tetra-hidrotiopiranila, dioxanila, e azaciclooc- tila. Anéis heterocíclicos insaturados adequados incluem aqueles que correspondem aos anéis heterocíclicos saturados listados acima nos quais uma ligação simples é substituída por uma ligação dupla. Fica entendido que os anéis e sistemas anelares específicos adequados para uso na presente invenção não se limitam àqueles listados neste parágrafo e nos parágrafos precedentes. Esses anéis e sistemas ane- lares são meramente representativos.

Sais farmaceuticamente aceitáveis

[0064] Exemplos de sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis incluem, porém sem limitação, os sais de adição de ácido inorgânicos e orgânicos atóxicos tais como o acetato derivado de ácido acético, o aconato derivado de ácido aconítico, o ascorbato derivado de ácido ascórbico, o benzenossulfonato derivado de ácido benzenos- sulfônico, o benzoato derivado de ácido benzoico, o cinamato derivado de ácido cinâmico, o citrato derivado de ácido cítrico, o embonato deri- vado de ácido embônico, o enantato derivado de ácido enântico, o for- mato derivado de ácido fórmico, o fumarato derivado de ácido fumári- co, o glutamato derivado de ácido glutâmico, o glicolato derivado de ácido glicólico, o cloridrato derivado de ácido clorídrico, o bromidrato derivado de ácido bromídrico, o lactato derivado de ácido láctico, o maleato derivado de ácido maleico, o malonato derivado de ácido ma- lônico, o mandelato derivado de ácido mandélico, o metanosulfonato derivado de ácido metanossulfônico, o naftaleno-2-sulfonato derivado de ácido naftaleno-2-sulfônico, o nitrato derivado de ácido nítrico, o perclorato derivado de ácido perclórico, o fosfato derivado de ácido fosfórico, o ftalato derivado de ácido ftálico, o salicilato derivado de ácido salicílico, o sorbato derivado de ácido sórbico, o estearato deri- vado de ácido esteárico, o succinato derivado de ácido succínico, o sulfato derivado de ácido sulfúrico, o tartarato derivado de ácido tartá-

rico, o tolueno-p-sulfonato derivado de ácido p-tolueno sulfônico, entre outros. Tais sais podem ser formados por procedimentos bastante co- nhecidos e descritos no estado da técnica.

[0065] Outros ácidos, tal como ácido oxálico, que podem não ser considerados farmaceuticamente aceitáveis, podem ser úteis na prepa- ração de sais úteis como intermediários na obtenção de um composto químico da invenção e seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.

[0066] Em uma outra modalidade, os compostos da invenção são usados na forma de sua respectiva base livre de acordo com a presen- te invenção.

[0067] Sais metálicos de um composto químico da invenção inclu- em sais de metais alcalinos, tais como o sal sódico de um composto químico da invenção contendo um grupo carbóxi.

[0068] Os compostos químicos invenção podem ser apresentados em formas não solvatadas ou solvadas junto com um solvente(s) far- maceuticamente aceitável(eis) tal como água, etanol, entre outros. Formas solvatadas também podem incluir formas hidratadas tais como o mono-hidrato, o di-hidrato, o hemi-hidrato, o tri-hidrato, o tetra- hidrato, etnre outroos. Em geral as formas solvatadas são consideradas equivalentes às formas não solvatadas para efeitos desta invenção.

[0069] Outros aspectos da presente invenção estão ilustrados e exemplificados pelos esquemas, exemplos, tabelas e descrições de procedimentos a seguir, que são meramente para ilustrar, e não para limitar, a presente invenção. O escopo de proteção para a presente invenção é limitado meramente pelas reivindicações anexas. Tabelas

[0070] Agora será feito menção às tabelas, nas quais

[0071] A Tabela 1 mostra dados de atividade nos ensaios enzimá- ticos de CDK1, CDK2, CDK5 e CDK7 para compostos selecionados da invenção. A inibição está indicada como ICso com a seguinte legenda: A = IC5o menor que 100 nM; B = ICso maior que 100 nM, porém menor que 1,000 nM; C = ICso maior que 1,000 nM. Ainda, a tabela 1 mostra dados de seletividade em CDK1/CDK7, CDK2/CDK7 e CDK5/CDK7 para compostos selecionados da invenção. A seletividade está indica- da como CDK1/CDK7*, CDK2/CDK7** e CDK5/CDK7*** com a seguin- te legenda: A = maior que 500 vezes; B = menor que 500 vezes, porém maior que 50 vezes; C = menor que 50 vezes.

[0072] A Tabela 2 mostra dados de atividade do ensaio de viabili- dade celular de H460 para compostos selecionados da invenção. À inibição está indicada como IC5oº com a seguinte legenda: A = ICso me- nor que 1 uM; B = ICso maior que 1 uM, porém menor que 10 uM; C = ICso maior que 10 uM.

[0073] A Tabela 3 mostra dados de atividade do ensaio de viabili- dade celular de MV4-11 para compostos selecionados da invenção. À inibição está indicada como IC5oº com a seguinte legenda: A = ICso me- nor que 1 uM; B = ICso maior que 1 uM, porém menor que 10 uM; C = ICso maior que 10 uM.

[0074] A Tabela 4 mostra dados de atividade do ensaio de viabili- dade celular de A2780 para compostos selecionados da invenção. À inibição está indicada como IC5oº com a seguinte legenda: A = ICso me- nor que 1 uM; B = ICso maior que 1 uM, porém menor que 10 uM; C = ICso maior que 10 uM.

[0075] A Tabela 5 mostra dados de atividade do ensaio de viabili- dade celular de OVCAR-3 para compostos selecionados da invenção. A inibição está indicada como ICso com a seguinte legenda: A = IC5o menor que 1 uM; B = ICso maior que 1 uM, porém menor que 10 uM; C = IC5o maior que 10 uM.

[0076] A Tabela 6 resume os compostos 1-88 em termos de suas estruturas e características correspondentes.

Exemplos

[0077] A invenção é agora descrita ainda com referência aos exemplos que se seguem que se destinam a ilustrar, e não a limitar, a invenção. Exemplo 1: Ensaio enzimático para CDK1, CDK2, CDK5 e CDK7 Protocolo de ligação enzimática para CDK1, CDK2, CDK5 e CDK7

[0078] A atividade inibitória do respectivo composto na quinase CDK em um valor Km de ATP foi testada no ensaio The LANCEG Ultra quinase baseado em FRET (Perkin Elmer), que utiliza um substrato peptídico marcado com ULight"" e um anticorpo anti-fosfo marcado com európio apropriado. Os compostos de teste foram feitas com solu- ções de DMSO, e então diluições consecutivas 1 para 4 para 8 doses foram preparadas com a ajuda do manipulador de líquidos automatiza- do (POD'Y 810, Labcyte) e 80 nL/poço de soluções do composto diluí- das foram adicionados a placas de 384 poços (Greiner, Cattt 784075). E então 68 nM do peptídio ULight-MBP (Perkin Elmer, Cat %& TRFO109-M) e ul/poço de ATP (Sigma, Cat ttA7699) foram adicionados à placa. De- pois de 1 minuto de centrifugação a 1000 rpm, o complexo CDKs/cicli- na purificado foi adicionado nas seguintes concentrações, respectiva- mente: 24 uM para CDK1/ciclina B (Invitrogen, Cattt PR4768C), 22 uM para CDK2/ciclina A (Invitrogen, Cattt PV6290), 10 uM para CDK5/p25 (Invitrogen, Cattt PR8543B) e 400 uM para CDK7/ciclina H/MNAT1 (In- vitrogen, Cattt PR6749B) foram adicionados a cada placa correspon- dente para CDK1, CDK2, CDK5 e CDKT7. Incubado a 23ºC por 60 min e então uma mistura de proteína básica anti-fosfo-mielina marcada com Eu (PE, Cat tt TRFO201-M) e EDTA (Invitrogen, Cat 415575038) no tampão de detecção Lance (Perkin Elmer, Cat %CR97100) foi adici- onada a cada poço. Depois de incubação adicional a 23ºC por 60 mi- nutos, os artigos de teste tiveram a fluorescência medida pela leitora Envision (Perkin Elmer, USA) [Laser como luz de excitação; APC 615 nm e Európio 665 como o primeiro e o segundo filtro de emissão]. Os dados foram analisados com a ajuda do software XL Fit. Exemplo 2: Ensaio de viabilidade celular de H460, MV4-11, A2780 e OVCAR-3 Cultura de células

[0079] A linhagem de células de leucemia linfoblástica aguda de células T humana, MV4-11 (ATCC, Catt CRL-9591), a linhagem celu- lar H460NSCLC (câncer de pulmão não-pequenas células) (ATCC, Cattt HTB-177), A2780 (ECACC, Catf%93112519) e OVCAR-3(ATCC, Cattt HTB-161) foram adquiridas no ATCC. As células foram cultivadas no meio RPMI-1640 (Invitrogen, Cattt22400-089) suplementado com 10% de FBS (Invitrogen, Cattt 10099141) e 1% de penicilina/estrepto- micina (Invitrogen, Cat 15070063) e cultivadas a 37ºC, 5% de CO? em uma câmara umidificada. Todas as linhagens celulares foram testadas de forma rotineira para micoplasma. Protocolo de viabilidade das células H460, MV4-11, A2780 e OVCAR-3

[0080] Para verificar o efeito do inibidor de CDK7 em inibir o cres- cimento de células cancerosas alvo, o ensaio de viabilidade foi condu- zido por um petíodo de 72 horas. Em resumo, a linhagem celular can- didata foi plaqueada em uma placa de 96 poços à seguinte densidade de células, respectivamente. 1 X 10º células/poço para MV4-11, 5 X 10º para H460 e OVCAR-3, e 1X 10º para A2780. Depois de 24 horas, as células foram tratadas com várias concentrações do composto (va- riando de 0,0015uM a 10uM). O solvente DMSO sem composto serviu de controle e a concentração final de DMSO inferior a 0,1%. Depois de 72 horas de incubação a 37ºC, 5% de CO;, as células foram analisa- das quanto à viabilidade usando o ensaio de viabilidade celular lumi- nescente CellTiter-Glo (Promega, Cattt G7570). Todos os ensaios de viabilidade foram realizados em duplicata e a luminescência em uma leitora Envision (Perkin Elmer, USA). Os dados foram analisados com a ajuda do software XLfit. Exemplo 3: Derivatização do arcabouço geral pirazol-triazina

[0081] Os compostos apresentados sofreram derivação de acordo com os métodos descritos abaixo (Esquema 1-37). Os derivados re- sultantes foram examinados quanto à ligação enzimática e atividade celular (H460, MV4-11, A2780 e OVCAR-3), usando os ensaios descri- tos acima (Exemplos 1 e 2) e os resultados estão resumidos nas Tabe- las 1-5. Os compostos sintetizados 1-88 estão mostrados na Tabela 6. Esquema 1: Via sintética geral 1 de Gnpos Q . Q. a OLA DA em o Grupos " Ps pros O me Dae E

E LA LOS EA o 9 : n E nen, SPO, den E nê, OB OO LOS TOO.

[0082] O método para preparar compostos de fórmula 1-2, 11-3 e IIl- 4 estão mostrados no Esquema 1.

[0083] Via |: O composto G10 pode ser tratado com o grupo A na presença de DIPEA para dar compostos |-1. Compostos |-2 podem ser tratados com HBr/AcOH para obtenção dos compostos de fórmula |-2.

[0084] Via Il: O composto G10 pode ser tratado com o grupo B na presença de DIPEA para dar compostos II|-1. O composto 1|-1 pode ser tratado com o grupo C que está definido na reivindicação 1 na presen- ça de DIPEA e cloreto de acrila para dar compostos |11|-2. Compostos |l- 2 podem ser tratados com HBr/AcCOH para obtenção dos compostos de fórmula 1-3.

[0085] Via Ill: O composto G10 pode ser tratado com o grupo D na presença de DIPEA para dar compostos Ill-1. O composto 111l-1 pode ser tratado com TFA para dar compostos 111|-2. O composto 111|-2 pode ser tratado com o grupo C que está definido na reivindicação 1 na pre- sença de DIPEA e cloreto de acila para dar compostos 111|-3. Compos- tos 111-3 podem ser tratados com HBr/ACOH para obtenção dos com- postos de fórmula 1I11-4. Esquemas gerais do grupo A Esquema 2: Via sintética para o A7 A IT ameno nado . a Qu 2óreimio tp E MR Procedimento de síntese de A3

[0085] A uma solução de composto A2 (2,64 g), DIPEA (3,07 9, 23,7 mmol) em DCM (40,0 mL) foi adicionado cloreto de 3- nitrobenzoíla A1 (2,20 g, crude) a 0ºC. A mistura reacional foi agitada a 10ºC por 16 horas em uma atmosfera de N2. TLC mostrou a formação de um novo ponto. A solução reacional foi lavada com água (10 mL), secada sobre Na2SO. anidro, filtrada, e concentrada à pressão reduzi- da. O resíduo foi purificado por Combi flash para dar o composto A3 (1,96 g) como um pó esbranquiçado. Procedimento de síntese de A4

[0086] A uma solução de composto A3 (1,76 g) em MeOH (40,0 mL) foi adicionado pó de Zn (3,10 g, 47,40 mmol) e NHaCI (2,54 g, 47,4 mmol). A mistura reacional foi agitada a 10ºC por 1 hora. TLC mostrou que a reação estava completa. A mistura reacional foi despejada em uma solução aquosa saturada de NaHCO; (20 mL) e extraída com EtOAc (10 mL x 2). O extrato combinado foi lavado com salmoura (10 mL), seca- do sobre Na2SO;. anidro, filtrado e concentrado à pressão reduzida para dar a crude product. O produto bruto foi purificado por Combi flash para dar o composto A4 (875 mg) como uma goma castanha Procedimento de síntese de A6

[0087] A uma solução de composto A4 (775 mg, 2,27 mmol) e DI- PEA (601 mg, 4,65 mmol) em THF anidro (10 mL) foi adicionado uma solução de composto A5 (500 mg, 2,72 mmol) em THF anidro (1,0 mL) em gotas a 15ºC. Depois de agitação a 15ºC por 10 minutos, dimetila- mina (2 M em THF, 7,57 mL) foi adicionada. A solução reacional foi resfriada a 15ºC por 20 minutos. TLC mostrou que a reação estava completa. A mistura reacional foi despejada em água (10 mL) e então extraída com EtOAc (10 mL x 2). A camada orgânica foi lavada com água (10 mL) e salmoura (10 mL), secada sobre Na2SO. anidro, filtra- da e concentrada à pressão reduzida para dar o produto bruto como uma goma castanha. O produto bruto foi purificado por Combi flash pa- ra dar o composto A6 (337 mg) como uma goma castanho claro. Procedimento de síntese de A7

[0088] A uma solução de composto A6 (168 mg) em DCM (2 mL) foi adicionado TFA (500 uL). A solução reacional foi agitada a 10ºC por 2 horas. TLC mostrou que a reação estava completa. A mistura foi concentrada à pressão reduzida. O resíduo foi distribuído entre DCM (10 mL) e uma solução aquosa saturada de NaHCO; (10 mL). A cama- da orgânica e a camada aquosa foram concentradas à pressão reduzi- da para dar 130 mg do composto A7 bruto. O produto bruto foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação adicional.

Esquema 3: Via sintética para o A16 e A18 Mme AO RAS amo NS om MOR cm MOO já lo lo mio EMO TOR não as ” Procedimento de síntese de A10

[0089] A uma solução de composto A8 (2,80 g, 12,5 mmol) em DCM anidro (100 mL) foi adicionado o composto A9 (3,65 g, 18,8 mmol), Cu(OAc)2 (3,42 g, 18,8 mmol) e TEA (3,81 g, 37,6 mmol, 5,22 mL). A mistura reacional foi agitada a 15ºC por 1 dia. TLC mostrou que o composto A13 foi consumido. A mistura reacional foi filtrada. O filtra- do foi lavado com água (20 mL) e concentrado à pressão reduzida para dar uma goma castanho claro. A goma bruta foi purificada por Combi flash para dar o composto A10 (629 mg) como um pó branco. Procedimento de síntese de A11

[0090] A uma solução de composto A10 (625 mg, 1,68 mmol) em MeOH (6 mL) foi adicionado NaOH (1 M, 3,36 mL). A mistura reacional foi agitada a 15ºC por 17 horas. TLC mostrou que a reação estava completa. A mistura reacional foi concentrada à pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em água (5 mL) e neutralizado por uma solução aquosa de HCl (1 M, 3,40 mL), e em seguida extraído com DCM (10 mL x 2). A camada orgânica foi lavada com água (10 mL), secada so- bre Na2SO; anidro, filtrada, e concentrada à pressão reduzida para dar o composto A11 (483 mg) como um pó branco.

Procedimento de síntese de A12

[0091] A uma solução de composto A11 (383 mg, 1,12 mmol), ál- cool benzílico (969 mg, 8,96 mmol, 931,67 uL), TEA (453 mg, 4,48 mmol, 621 uL) em dioxano (10 mL) foi adicionado DPPA (339 mg, 1,23 mmol, 267 uL). A solução reacional foi aquecida até o refluxo por 2 ho- ras. TLC mostrou que a reação estava completa. A mistura reacional foi distribuída entre água (30 mL) e DCM (30 mL). A camada orgânica foi lavada com água (10 mL x 2), salmoura (10 mL), secada sobre Na2SO, anidro, e concentrada à pressão reduzida para dar um resíduo. O produto bruto foi purificado por Combi flash para dar o composto A12 (1,20 g, bruto), como um óleo incolor. O produto bruto foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação adicional. Procedimento de síntese de A13

[0092] A uma solução de composto A12 (1,10 g, bruto) em MeOH (50 mL) foi adicionado Pd/C (100 mg, 50% molhado, 10% Pd). A mistu- ra reacional foi desgaseificada a vácuo e purgada com H> 3 vezes, e em seguida agitada a 15ºC por 16 horas em uma atmosfera de H>2 (0,1 MPa [15 psi]). TLC mostrou que a reação estava completa. A mistura reacional foi filtrada por um chumaço de Celite. O filtrado foi concen- trado à pressão reduzida. O resíduo foi purificado por Combi flash para dar o composto A13 (210 mg) como um óleo incolor. Procedimento de síntese de A15

[0093] A uma solução de composto A13 (140 mg, 0,445 mmol), TEA (64 mg, 0,63 mmol) em DCM (2 mL) foi adicionado cloreto de acri- la A14 (61,0 mg, 0,674 mmol) em gotas a 20ºC. A mistura reacional foi agitada a 20ºC por 2 horas em uma atmosfera de No. TLC mostrou que a reação estava completa. A reação foi resfriada bruscamente com água (5 mL) e extraída com DCM (10 mL x 2). O extrato combinado foi lavado com água (5 mL), secado sobre Na2SO;. anidro, filtrado, e con- centrado à pressão reduzida para dar o produto bruto como uma goma castanha. O produto bruto foi purificado por Combi flash para dar o composto A15 (131 mg) como uma goma castanha. Procedimento de síntese de A16

[0094] O composto A15 (130mg) passou pelo mesmo procedimen- to que A7 para serem obtidos 90 mg do composto A16 como uma go- ma castanha. Procedimento de síntese de A17

[0095] A uma solução de composto A13 (210 mg, 0,668 mmol) e DIPEA (177 mg, 1,37 mmol) em THF anidro (5 mL) foi adicionada uma solução de composto A5 (147 mg, 0,801 mmol) em THF anidro (1,0 mL) em gotas a 15ºC. Depois de agitação a 15ºC por 30 minutos, LCMS mostrou o produto desejado. A mistura reacional foi despejada em água (10 mL) e em seguida extraída com DCM (10 mL x 2). A ca- mada orgânica foi lavada com água (10 mL) e salmoura (10 mL), se- cada sobre Na2SO. anidro, filtrada e concentrada à pressão reduzida para dar o produto bruto como uma goma castanha. O produto bruto foi purificado por Combi flash para dar o composto A17 (183 mg) como uma goma castanho claro. Procedimento de síntese de A18

[0096] O composto A17 (180mg) passou pelo mesmo procedimen- to que A7 para serem obtidos 133 mg do composto A18 como uma goma castanha. Esquema 4: Via sintética para o A23 CO ———— “We. mEo ns ae

LAR EO Vs us PM " AN e nm Ao

Procedimento de síntese de 21

[0097] A uma solução de composto AZ20 (300 mg, 1,68 mmol) e composto A19 (506 mg, 2,02 mmol) em dioxano (5 mL) e H2O (1 mL) foi adicionado Cs2CO;3 (547 mg, 1,68 mmol), Pd(dppf)Cl2 (123 mg, 0,168 mmol) em uma atmosfera de N2. A mistura resultante foi aqueci- da a 100ºC e agitada por 1,5 horas para dar uma suspensão preta. LCMS e TLC mostraram que a reação estava completa. A mistura rea- cional foi resfriada bruscamente por adição de H2O (50 mL) e extraída com EtOAc (50 mL x 2). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL x 2), secadas sobre Na2SO;, filtradas e concen- tradas à pressão reduzida para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por combi flash para dar o composto A21 (240 mg) como um sólido amarelo. Procedimento de síntese de A22

[0098] O composto A21 (408mg) passou pelo mesmo procedimen- to que A6 para serem obtidos 184 mg do composto A22 como um óleo amarelo. Procedimento de síntese de A23

[0099] O composto A22 (184mg) passou pelo mesmo procedimen- to que A7 para serem obtidos 160 mg do composto A23 como um óleo amarelo. Esquemas gerais do grupo B Esquema 5: Via sintética geral para o B4 Br. E o HoN o. HN o. O ET = NHBoc NHBoc NH> B1 B3 BA Procedimento de síntese de B3

[00100] A uma solução de composto B1 (2,48 g, 8,66 mmol), com- posto B2 (1,00 g, 7,87 mmol), ácido piridina-2-carboxílico (194 mg,

1,57 mmol) e K3PO:. (3,34 g, 15,7 mmol) em DMSO (15 mL) foi adicio- nado Cul (150 mg, 0,787 mmol), a mistura foi purgada com N, três ve- zes e agitada a 90ºC por 17 horas para dar uma solução escura. LCMS mostrou que a reação estava completa. TLC mostrou que a reação es- tava completa. A mistura reacional foi despejada em água (100 mL), extraída com EtOAc (100 mL x 2), os extratos combinados foram lava- dos com salmoura (30 mL x 2), secados sobre Na2SO;. anidro, filtrados e concentrados à pressão reduzida para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por Combi flash para dar o composto B3 (860 mg) como um óleo amarelo claro. Procedimento de síntese de B4

[00101] A uma solução de composto B3 (860 mg, 2,59 mmol) em DCM (7 mL) foi adicionado TFA (3 mL), a mistura reacional foi agitada a 25ºC under N>? por 1 hora para dar uma solução castanha. TLC mos- trou que a reação estava completa. A mistura reacional foi concentrada à pressão reduzida para dar o composto B4 (800 mg) como um óleo castanho Esquema 6: Via geral sintética para o B7 . à nc. oH on AÇO MN AO MO ma o a E OR, 85 s6 87 Procedimento de síntese de B6

[00102] A uma suspensão de composto B5 (4,00 g, 25,2 mmol) e Cs2C0O3 (16,4 g, 50,5 mmol) em DMF (50 mL) foi adicionado 3- cianofenol (3,16 g, 26,5 mmol), a mistura foi agitada a 60ºC por 17 ho- ras para dar uma suspensão castanha. LCMS bruto (RT: 1,384 min) mostrou que a reação estava completa. A mistura foi despejada em água (400 mL), aparecendo uma grande quantidade de sólido branco, filterrada, e a torta de filtrado foi lavada com água (30 mL x 3) para dar o produto bruto. O produto bruto foi purificado por Combi flash para dar

1,00 g do composto B6 como um pó amarelo. Procedimento de síntese de B7

[00103] A uma solução de composto B6 (850 mg, 3,52 mmol) e Pd/C (170 mg, 10% Pd) em MeOH (10 mL) foi adicionado NH3.H2O0 (1,83 g, 5,21 mmol), a mistura foi purgada com N, três vezes e agitada a 20ºC em um balão de H2 (0,1 MPa [15 psi]) por 1 hora para dar uma suspensão castanha. LCMS bruto mostrou que a reação estava com- pleta. A mistura foi filtrada, e o filtrado foi concentrado à pressão redu- zida para dar 700 mg do composto B7 como uma goma amarela. Esquema 7: Via sintética geral para o B11

F nos CX je: OO E OOo em Bs B1o Bu Procedimento de síntese de B10

[00104] A uma solução de NaH (1,73 g, 43,4 mmol) em DMF (100 mL) foi adicionado 7-nitro-2H-indazol B8 (5,19 g, 31,8 mmol) em várias porções a 20ºC, a mistura resultante foi agitada por 1 hora a 20ºC, e em seguida 2-fluorobenzonitrila B9 (3,50 g, 28,9 mmol) foi adicionada à mistura, e a mistura reacional foi agitada por mais 12 horas a 130ºC para dar uma suspensão preta. TLC mostrou que a reação estava completa. A mistura reacional foi resfriada bruscamente por adição de H2O (500 mL) e extraída com EtOAc (500 mL x 2). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 mL x 2), secadas sobre Na2SO:, filtradas e concentradas à pressão reduzida para dar um resí- duo. O resíduo foi purificado por trituração para obter o composto B10 (1,80 g) como um sólido preto. Procedimento de síntese de B11

[00105] A uma solução de composto B10 (200 mg, 0,8 mmol) em MeOH (20 mL) e NH3.H2O (1,00 mL, 25%) foi adicionado Raney-Ni

(64,8 mg, 0,8 mmol) em uma atmosfera de N2. A suspensão foi desga- seificada a vácuo e purgada com H> diversas vezes. A mistura foi agi- tada em uma atmosfera de H> (0,28 MPa [40 psil) a 20ºC por 2 horas para dar uma suspensão preta. TLC e LCMS mostraram que a reação estava completa. A mistura reacional foi filtrada por um chumaço de celite e concentrada à pressão reduzida para dar um resíduo. O resí- duo foi purificado por Combi flash para ser obtido o composto B11 (50 mg) como um óleo amarelo. Esquema 8: Via sintética geral para o B17 ON No ZuNHeh | PEN o Boo Beam n. a Fanta E B12 B13 B14 BocHN O TRA Ç HAN 4 ms ST Toa EST Pd(OAc)2, O? B16 B17 Procedimento de síntese de B13

[00106] A uma solução de composto B12 (1,50 g, 9,25 mmol) em MeOH (50 mL) foi adicionado Zn (6,05 g, 92,5 mmol) e NHCI (4,95 9, 92,5 mmol). A mistura resultante foi agitada a 20ºC por 12 horas para dar uma suspensão peta. TLC mostrou que a reação estava completa, formou-se um novo ponto. A mistura reacional foi filtrada e concentra- dars à pressão reduzida para dar um resíduo para dar 1,80 g de com- posto B13 como um sólido preto e foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. Procedimento de síntese de B14

[00107] A uma solução de composto B13 bruto (1,80 g, 6,81 mmol) em MeOH (50 mL) foi adicionado Et3N (689 mg, 6,81 mmol) e Boc2O (2,23 g, 10,2 mmol). A mistura resultante foi agitada a 20ºC por 12 ho- ras para dar uma solução preta. TLC mostrou a formação de um novo ponto. A mistura reacional foi filtrada à pressão reduzida para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por Combi flash para ser obtido o composto B14 (781 mg) como um sólido branco. Procedimento de síntese de B16

[00108] A uma mistura de composto B14 (810 mg, 3,23 mmol), composto B15 (500 mg, 2,15 mmol) em HOAc (20 mL) foi adicionado Pd(OAc)2 (241 mg, 1,08 mmol), a mistura foi agitada a 40-50ºC em uma atmosfera de O> (15 psi) por 12 horas para dar uma suspensão castanho escuro. LCMS (Rt = 1,436 min) mostrou que a reação estava completa. ACOH foi removido à pressão reduzida, e o resíduo foi fis- solvido em DCM (150 mL) e lavado com NaHCO; aquoso saturado (100 mL x 3). A camada orgânica foi secada sobre Na2SO:, filtrada, e concentrada à pressão reduzida para dar um óleo castanho escuro. À mistura foi purificada por Combi flash para dar o composto B16 (380 mg) como uma goma amarela. Procedimento de síntese de B17

[00109] A uma mistura de composto B16 (380 mg, 0,869 mmol) em DCM (30 mL) foi adicionado TFA (8 mL). A mistura foi agitada a 15ºC por 0,5 hora para dar uma mistura amarela. LCMS mostrou que a rea- ção estava completa. A mistura foi combinada e concentrada à pressão reduzida para dar o composto B17 (350 mg) como um óleo amarelo Esquema 9: Via sintética geral para o B23 "o meo (O ama NAO meo DADO CORO O o OO Co OS Procedimento de síntese de B19

[00110] Uma solução de 2-cloroquinolina B18 (2,00 g, 12,2 mmol) em H2SO. (20 mL) foi resfriada para 0ºC. HNO; (3,55 g, 36,7 mmol) foi adicionado em gotas. A solução reacional foi agitada a 25ºC por 1 hora para dar uma solução castanho escuro. TLC mostrou que a reação es- tava completa. A solução reacional foi despejada em água (50 mL), e neutralizada para pH = 7-8 com Na2CO; saturado. A mistura resultante foi extraída com DCM (200 mL x 2). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (200 mL), secada sobre Na2SO. anidro e con- centrada à pressão reduzida. O resíduo foi purificado por Combi Flash para dar o composto B19 (1,30 g) como um sólido amarelo. Procedimento de síntese de B21

[00111] A uma solução de composto B19 (560 mg, 2,68 mmol) e composto B20 (2,02 g, 8,04 mmol) em dioxano (10 mL) / H2O (3 mL) foi adicionado Cs2CO;3 (1,75 g, 5,386 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (98,1 mg, 0,134 mmol) em uma atmosfera de N>. A mistura reacional foi aquecida até 100ºC e agitada por 16 horas em uma atmosfera de N> para dar uma mistura preta. TLC mostrou que a reação estava completa. A mis- tura reacional foi diluída com água (100 mL) e extraída com EtOAc (200 mL x 2). Os extratos combinados foram secados sobre Na2SO;. ani- dro e concentrados à pressão reduzida. O resíduo foi purificado por Com- bi Flash para dar o composto B21 (1,00 g) como um sólido castanho. Procedimento de síntese de B22

[00112] A uma solução de composto B21 (500 mg, 1,32 mmol) e NH4CI (706 mg, 13,2 mmol) em MeOH (10 mL) foi adicionado Zn (863 mg, 13,2 mmol) lentamente. A mistura reacional foi agitada a 25ºC por 16 horas para dar uma mistura castanho escuro. TLC mostrou que a reação estava completa. A mistura reacional foi diluída com MeOH (50 mL) e filtrada. O filtrado foi concentrado à pressão reduzida. O resíduo foi purificado por Combi Flash para dar o composto B22 (500 mg) co- mo um sólido amarelo. Procedimento de síntese de B23

[00113] A uma solução de composto B22 (500 mg, 1,43 mmol) em DCM (7 mL) foi adicionado TFA (3 mL). A solução reacional foi agitada a 25ºC por 1 hora para dar uma solução vermelha. LCMS mostrou que a reação estava completa. A reação foi diluída com DCM (10 mL) e concentrada à pressão reduzida para dar o composto B23 (300 mg) como um óleo castanho escuro. Esquema 10: Via sintética geral para o B31 "e ne sina, "o 2. "o o "q e “Q A 1 Ns eneh cm MR ERA om e.“ eum Procedimento de síntese de B25

[00114] —Isoquinolin-6-amina B24 (2,00 g, 13,87 mmol) foi dissolvida em piridina (20 mL), e cloreto de 4-metilbenzenossulfonila (3,17 9, 16,64 mmol) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada a 20ºC por 12 horas. LCMS mostrou que a reação estava completa. À mistura re- acional água (30 mL) foi adicionada com boa agitação, a mistura foi agitada a 20ºC por 0,5 hora, e um sólido amarelo precipitou. A mistura foi filtrada e o sólido foi recolhido e lavado com água (5 mL) para dar o composto B25 (2,2g) como um sólido amarelo. Procedimento de síntese de B26

[00115] O composto B25 (2,00 g, 6,70 mmol) foi dissolvido em CHCI3 (30,00 mL). Sob resfrigeração (0ºC), m-CPBA (1,71 g, 7,91 mmol) foi adicionado ao mesmo, seguido por agitação a 20ºC por 12 horas. TLC mostrou que a reação estava completa. O solvente foi eva- porado e o sólido resultante foi lavado com MTBE (50 mL). A torta de filtrado foi recolhida e secada em alto vácuo para dar o composto B26 (1,96g) como um sólido amarelo claro. Procedimento de síntese de B27

[00116] A uma mistura de composto B26 (4,20 g, 13,4 mmol) em CHCI3 (120 mL) foi adicionado POCI3 (45,1 g, 293,9 mmol). A mistura reacional foi aquecida até 61ºC e agitada por 16 horas para dar uma solução castanho escuro. TLC mostrou que a reação estava completa. A solução reacional foi resfriada para 20ºC e concentrada à pressão reduzida. O resíduo foi despejado em água (200 mL) e neutralizado para pH = 8-9 com Na2CO; saturado. 300 mL EtOAc foi adicionado e a mistura foi filtrada. O filtrado foi recolhido, separado e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (200 ml x 2). Os extratos combinados foram recolhidos, secados sobre Na2SO. anidro e concentrado à pressão re- duzida para dar o composto B27 (4,00 g) como um sólido amarelo. Procedimento de síntese de B28

[00117] Uma solução de composto B27 (4,00 g, 12,0 mmol) em H2SOa (50 mL) (90%) foi agitada a 20ºC por 16 horas para dar uma solução castanho escuro. LCMS mostrou que a reação estava comple- ta. A solução reacional foi resfriada para 0-10ºC com água gelada (100 mL), neutralizada para pH=7-8 com Na2CO; (sólido) e extraída com EtOAc (300 mL x 2). Os extratos combinados foram recolhidos, seca- doe sobre Na2SO;. anidro e concentrados à pressão reduzida para dar o composto B28 (1,80 g) como um sólido vermelho. Procedimento de síntese de B30

[00118] A uma solução de composto B28 (1,00 g, 5,60 mmol) e composto B29 (4,22 g, 16,8 mmol) em dioxano (15 mL) / H2O (5 mL) foi adicionado Cs2CO; (3,65 g, 11,2 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (205 mg, 0,280 mmol) em uma atmosfera de N>. A mistura reacional foi aquecida até 100ºC e agitada por 4 horas em uma atmosfera de N> para dar uma mistura preta. TLC mostrou que a reação estava completa. A mistura reacional foi diluída com água (100 mL) e extraída com EtOAc (200 mL x 2). Os extratos combinados foram secados sobre Na2SO. anidro e con- centrados à pressão reduzida. O resíduo foi purificado por Combi Flash para dar o composto B30 (1,00 g) como um óleo castanho escuro. Procedimento de síntese de B31

[00119] A uma solução de composto B30 (1,00 g, 2,86 mmol) em

DCM (14 mL) foi adicionado TFA (6 mL) lentamente. A solução reacio- nal foi agitada a 25ºC por 1 hora para dar uma solução vermelha. LCMS mostrou que a reação estava completa. A solução reacional foi concentrada à pressão reduzida para dar o composto B31 (1,00 g) co- mo um óleo castanho escuro, usado na etapa seguinte sem purificação adicional. Esquema 11: Via sintética geral para o B35 sm Cotas Rs Ey A = ER ns ss 8 Bs " Procedimento de síntese de B33

[00120] A uma solução de composto B19 (2,7 g, 12,9 mmol, 1 eg) e composto 32 (3,15 g, 12,9 mmol, 1,0 eq) em dioxano (50 mL) e HO (10 mL) foram adicionados Na2xCO; (2,74 g, 25,9 mmol, 2 eq) e Pd(PPh3)a (748 mg, 0,65 mmol, 0,05 eq) em uma atmosfera de N2. À mistura resultante foi aquecida a 80ºC e agitada por 12 horas para dar uma suspensão amarela. TLC mostrou que a reação estava completa. A mistura reacional foi filtrada para dar um resíduo como um sólido amarelo claro. Em seguida, o resíduo foi dissolvido em DCM (200 mL) e (200 mL), e extraído com DCM (200 mL). As fases orgânicas combi- nadas foram lavadas com salmoura (100 mL), secadas sobre Na2SO:,, filtradas e concentradas à pressão reduzida para dar o composto B33 (3,25 g) como um sólido amarelo claro. Procedimento de síntese de B34

[00121] A uma solução de composto B33 (2,5 g, 8,684 mmol, 1 eq) em DCM (100 mL) foi adicionado Pd/C (1,5 g, 1,75 mmol) em uma at- mosfera de N>. A suspensão foi desgaseificada a vácuo e purgada com H2 diversas vezes. A mistura foi agitada em uma atmosfera de H2 (0,1 MPa [15 psi]) a 15ºC por 12 horas para dar uma solução preta. LCMS mostrou que a reação estava completa. A mistura reacional foi filtrada e concentrada à pressão reduzida para dar o composto B34 (1,96 9) como um sólido amarelo. Procedimento de síntese de B35

[00122] A uma suspensão de LiAlH, (673 mg, 17,7 mmol, 2 eq) em THF (20 mL) foi adicionado uma solução de composto B34 (2,3 g, 8,87 mmol, 1 eq) em THF (10 mL) at 0ºC. A mistura reacional foi agitada a 15ºC por 1 hora para dar uma solução vermelha. LCMS mostrou que a reação estava completa. A mistura foi resfriada bruscamente com uma solução saturada de NH.CI. A mistura foi distribuída entre EtOAc e H2O. A fase aquosa foi extraída com EtOAc. A fase orgânica combina- da foi lavada com salmoura (200 mL), secada sobre Na2SO. anidro, filtrada e concentrada à pressão reduzida para dar o composto B35 (1,53 g, crude) como um sólido castanho. O produto bruto foi usado diretamente na etapa seguinte. Esquemas gerais do grupo D Esquema 12: Via sintética geral para o D3 Sto SA ma SO nz DEAD, PPh3, THF “" À ENFRRO poco É DI D2 o? Procedimento de síntese de D2

[00123] A uma solução de composto D1 (500 mg, 2,32 mmol) e 3- hidroxibenzonitrila (276 mg, 2,32 mmol) em THF (20 mL) foi adicionado PPh3 (730 mg, 2,78 mmol) e DEAD (485 mg, 2,78 mmol). A mistura resultante foi agitada a 20ºC por 12 horas para dar uma solução ama- rela. LCMS e TLC mostrou que a reação estava completa. A mistura reacional foi resfriada bruscamente por adição de H2O (50 mL) e extra- ída com EtOAc (50 mL x 2). As fases orgânicas combinadas foram la- vadas com salmoura (30 mL x 2), secadas sobre Na2SO;, filtradas e concentradas à pressão reduzida para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por Combi flash para ser obtido o composto D2 (587 mg) como um óleo amarelo Procedimento de síntese de D3

[00124] A uma solução de composto D2 (587 mg, 1,86 mmol) em MeOH (20 mL) e NH3.H2O0 (1 mL) (28%) foi adicionado Raney-Ni (159 mg, 1,86 mmol) em uma atmosfera de N>. A suspensão foi desgasefi- cada a vácuo e purgada com H> diversas vezes. A mistura foi agitada em uma atmosfera de H2 (0,1 MPa) [15 psi]) a 20ºC por 2 horas para dar uma suspensão preta. LCMS mostrou que a reação estava comple- ta. A mistura reacional foi filtrada por um chumaço de celite e concen- trada à pressão reduzida para dar o composto D3 (600 mg) como um óleo amarelo, Esquema 13: Via sintética geral para o D6 É En NaH, DMF. o dy MeOH, NH3HZO " Da Ds Ds Procedimento de síntese de D5

[00125] A 4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de terc butila (4,82 9, 23,95 mmol) em DMF (50 mL) foi adicionado aos poucos NaH (1,44 9, 35,92 mmol) a 0ºC. A mistura reacional foi agitada a 20ºC por 2 horas. Em seguida, 2-fluorobenzonitrila D4 (2,90 g, 23,95 mmol) foi adiciona- da à mistura acima e a mistura reacional foi aquecida até 50ºC por 1 hora. TLC mostrou que a reação estava completa. NH.CI saturado (100 mL) foi adicionado em gotas à mistura reacional, com cautela, a 0ºC para resfriar bruscamente a reação. A mistura foi extraída com EtOAc (100 mL x 2). Os extratos combinados foram lavados com água (50 mL x 3), salmoura (100 mL), secados sobre Na2SO. anidro, filtrados e con- centrados à pressão reduzida para dar o composto D5 (9,10 g, bruto) como um óleo amarelo claro.

Procedimento de síntese de D6

[00126] Auma mistura de Raney-Ni (425 mg, 4,96 mmol) e compos- to D5 (3,00 g, 9,92 mmol) em MeOH (90 mL) foi adicionado NH3.H20 (6 mL) em uma atmosfera de N?. A suspensão foi desgaseificada a vá- cuo e purgada com H> três vezes. A mistura foi agitada em uma atmos- fera H2 (0,1 MPa [15 psi]) a 20ºC por 4 horas. LCMS mostrou que a reação estava completa. A mistura reacional foi filtrada, e o filtrado foi concentrado para remover a maior parte do MeOH. O resíduo foi diluí- do com DCM (100 mL), lavado com salmoura (80 mL x 2), secado so- bre Na2SO4 anidro, filtrado e concentrado à pressão reduzida para dar o composto D6 (2,90 g) como um óleo amarelo claro. Esquema 14: Via sintética geral 2 ATA CU AR OA.

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[00127] O método para preparar compostos de fórmula IV-5 e IV-6 está mostrado no Esquema 14.

[00128] VialV: O composto G24 pode ser tratado com o grupo E na presença de DIPEA para dar compostos IV-1. O composto IV-1 pode ser tratado com mCPBA para dar compostos |V-2. O composto |IV-2 pode ser tratado com o grupo F na presença de DIPEA para dar com- postos IV-3. O composto IV-3 pode ser tratado com Pd/C e H>2, ou HCI para dar compostos |V-4. O composto I|IV-4 pode ser tratado com o grupo C que foi definido na reivindicação 1 para dar compostos |IV-5. Compounds IV-5 pode ser tratado com ácido tal como HCI para serem obtidos os compostos de fórmula IV-6. Esquemas gerais do grupo E Esquema 15: Via sintética para o E10 o dep j 2 oem oe mm E o a Procedimento de síntese de E2

[00129] A uma solução de E1 (93 g, 476 mmol) em DMF (45 mL) foi adicionado 1-terc-butóxi-N,N,N' N'-tetrametil-metanodiamina (249 9, 1,43 mol, 295 mL). A mistura reacional foi agitada a 140ºC por 3 horas para dar uma mistura castanha. TLC mostrou um novo ponto. A mistura foi resfriada para a temperatura ambiente e agitada a 0ºC por 30 minu- tos. Um sólido precipitou. Depois da filtração, a torta de filtrado foi la- vada com EtOAc/PE e secada à pressão reduzida para dar o composto E2 (69 g) como um pó roxo. Procedimento de síntese de E3

[00130] Uma solução de E2 (63 g, 252 mmol), (2,4-dimetoxifenil) metanamina (63 g, 378 mmol, 57 mL) em tolueno (150 mL) foi agitada a 35ºC por 2 horas para dar uma mistura amarela. Em seguida a rea- ção foi agitada a 65ºC por 2 horas para dar uma mistura amarela. Em seguida a reação foi agitada a 110ºC por 3 horas para dar uma mistura amarela. TLC mostrou um novo ponto. A mistura foi resfriada para 20ºC. O sólido amarelo precipitou. A mistura foi filtrada. A torta de fil- trado foi lavada com PE (50 mL) duas vezes e secada em alto vácuo para dar o composto E3 (50 g) como um sólido amarelo. Procedimento de síntese de E4

[00131] Uma solução de E3 (55 g, 162 mmol) em TFA (330 mL) foi agitada a 70ºC por 16 horas para dar uma mistura roxa. TLC mostrou um novo ponto. A mistura reacional foi concentrada a pressão reduzida para dar um resíduo. Ao resíduo foi adicionado PE (60 mL), e agitado a 25ºC por 2 horas para dar uma mistura roxa. Depois de filtração, a tor- ta de filtrado foi lavada com PE (50 mL), e secada à pressão reduzida para dar o composto E4 (80 g, crude) como um sólido roxo. Procedimento de síntese de E5

[00132] Uma solução de E4 (80 g, 421 mmol) em POCI3 (341 mL) foi agitada a 100ºC por 2 horas para dar uma mistura castanha. TLC mostrou um novo ponto. A mistura reacional foi concentrada à pressão reduzida para dar um resíduo. O resíduo foi dissolvido em DCM (1000 mL). A camada orgânica foi lavada com uma solução saturada de NaHCO; (1000 mL), e o sólido precipitou. Depois de filtração, a torta de filtrado foi lavada com DCM (300 mL x 2). A camada orgânica foi secada sobre Na2SO. anidro, filtrada e concentrada à pressão reduzida para dar um produto bruto. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna para dar o composto E5 (35 g) como um sólido amarelo claro. Procedimento de síntese de E7

[00133] A uma solução de E6 (40 g, 183 mmol) em MeCN (400 mL) foi adicionado NBS (35,9 g, 202 mmol), BPO (444 mg, 1,83 mmol). À mistura reacional foi agitada a 90ºC por 4 horas para dar uma mistura castanha. LCMS mostrou o MS desejado. A mistura reacional foi diluí- da com água (200 mL) e extraída com EtOAc (100 mL*2). A camada orgânica foi lavada com água (100 mL*4), salmoura (100 mL*3), seca- da sobre Na2SO. anidro, filtrada e concentrada à pressão reduzida pa- ra dar E7 (57 g, bruto) como um óleo castanho. Procedimento de síntese de E8

[00134] Uma mistura de E7 (57 g, 192 mmol) e NaN3 (18,8 g, 290 mmol) em DMSO (290 mL) foi agitada a 25ºC por 16 horas para dar uma mistura castanha. LCMS mostrou o MS desejado. A mistura rea-

cional foi resfriada bruscamente com NaHCO; (500 mL) e extraída com EtOAc (200 mL*2). A camada orgânica foi lavada com água (300 mL*4), salmoura (300 mL*4), secada sobre Na2SO. anidro, filtrada e concentrada à pressão reduzida para dar E8 (42 g, bruto) como um óleo castanho. Procedimento de síntese de E9

[00135] A uma solução de E8 (12 g, 46,3 mmol) em dioxano (60 mL) e H2O (15 mL) foi adicionado E5 (9,66 g, 46,3 mmol), Cs2CO;z (30,2 9, 92,6 mmol, 2 eq) e Pd(dppf)Cl2 (1,69 g, 2,32 mmol, 0,05 eq). A mistura reacional foi agitada a 80ºC em uma atmosfera de N.2 por 5 horas para dar uma mistura preta. TLC mostrou um novo ponto. A mistura reacio- nal foi diluída com água (300 mL) e extraída com EtOAc (200 mL*2). A camada orgânica foi lavada com água (100 mL*4), salmoura (100 mL*2), secada sobre Na2SO. anidro, filtrada e concentrada à pressão reduzida para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatogra- fia em coluna para dar E9 (8 g) como um sólido castanho. Procedimento de síntese de E10

[00136] A uma solução de E9 (8 g, 26,2 mmol, 1 eq) em THF (80 mML)/H2O (40 mL) foi adicionado PPh3 (10,3 g, 39,3 mmol, 1,5 eq). À mistura reacional foi agitada a 60ºC por 16 horas para dar uma mistura castanha. TLC mostrou que a reação estava completa. A mistura rea- cional foi diluída com água (100 mL) e extraída com EtOAc (100 mL*2). A camada orgânica foi lavada com salmoura (100 mL), secada sobre Na2SO, anidro, filtrada e concentrada à pressão reduzida para dar a E10 (7,329, bruto) como uma goma castanha. Esquema 16: Via sintética para o E15

Procedimento de síntese de E12

[00137] Auma mistura de E11 (2 9, 8,93 mmol) em piridina (20 mL) foi adicionado Tf2O (3,02 g, 10,71 mmol, 1,77 mL, 1,2eg) a ºC, a mistura foi agitada a 0ºC por 2 horas para dar uma mistura castanha. LCMS mostrou que a reação estava completa. A mistura reacional foi resfriada bruscamente com água (20 mL) e extraída com EtOAc (20 mLx2). A camada orgânica foi lavada com água (20 mLx2), salmoura (30 mLx4), secada sobre Na2SO;. anidro, filtrada e concentrada à pres- são reduzida para dar o produto bruto. O produto bruto foi purificado por combi flash para dar E12 (2,2 g) como um sólido branco. Procedimento de síntese de E13

[00138] O composto E13 (2,2 g) passou pelo mesmo procedimento que B33 para serem obtidos 1,3 g do composto E13 como um pó ama- relo. Procedimento de síntese de E14

[00139] A uma mistura de E13 (600 mg, 1,77 mmol) e NH2Boc (248 mg, 2,12 mmol) em dioxano (10 mL) foi adicionado PAd(OAc)2 (39,71 mg, 176,89 umol) e Xantphos (204 mg, 353,79 umol) e Cs2CO3 (1,159, 3,54 mmol), a mistura foi agitada a 100ºC por 16 horas para dar uma mistura preta. TLC mostrou que o reagente foi consumido. A mistura reacional foi resfriada bruscamente com água (20 mL) e extraída com EtOAc (20 mLx2). A camada orgânica foi lavada com água (20 mLx2), salmoura (30 mLx4), secada sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada à pressão reduzida para dar o produto bruto. O produto bruto foi purificado por combi flash to afford E14 (190 mg) como um sólido amarelo. Procedimento de síntese de E15

[00140] O composto E14 (400 mg) passou pelo mesmo procedimen- to que B11 para serem obtidos 385 mg do composto E15 como uma goma amarela.

Esquema 17: Via sintética para o E22 ss eu ev dioxano' o =, a t AA =. AQ --. Q “ " Procedimento de síntese de E16

[00141] O composto B12 (10,2 g) passou pelo mesmo procedimento que B14 para serem obtidos 15,2 g do composto E16 como um pó amarelo. Procedimento de síntese de E17

[00142] A uma solução de composto E16 (7 g, 26,7 mmol) em THF (45 mL) foi adicionado LDA (2 M, 20 mL) a -78ºC em uma atmosfera de N>. A reação foi agitada a -78ºC por 30 minutos. Tributil(cloro) esta- nano (10,4 g, 32 mmol, 1,2 eg) foi adicionado à reação a -78ºC. A rea- ção foi agitada a -78ºC por 30 minutos e a reação foi agitada a 15ºC por 17 horas para dar uma mistura amarela. TLC mostrou que o mate- rial de partida não foi completamente consumido. NH4CI saturado (20 mL) foi adicionado à mistura reacional. A mistura foi distribuída entre EtOAc (300 mL) e H2O (300 mL). O extrato orgânico foi lavado com NHA.CI saturado (300 mL), salmoura (300 mL), secado sobre Na2SO,. anidro, filtrado e concentrado à pressão reduzida para dar uma goma amarela. O produto bruto foi purificado por combi flash para dar o composto E17 (9,8 g) como um óleo amarelo. Procedimento de síntese de E19

[00143] A uma suspensão de composto E18 (1 g, 5,10 mmol) em THF (10 mL) foi adicionado BH3.*THF (1 M, 15,3 mL) em uma atmosfe- ra de No a 0ºC. A reação foi agitada a 15ºC por 30 minutos para dar uma mistura amarela. LCMS mostrou que o material de partida não foi completamente consumido. A reação foi agitada a 15ºC por 17 horas para dar uma mistura amarela. LCMS mostrou que o material de parti- da não foi completamente consumido. Um pouco da mistura foi purifi- cado por prep-TLC para dar uma amostra. A reação foi resfriada brus- camente com MeOH (4 mL). A mistura reacional foi concentrada à pressão reduzida para dar E19 (1,1 g, bruto) como uma goma amarela. Procedimento de síntese de E20

[00144] O composto B19 (1,1 g) passou pelo mesmo procedimento que B14 para serem obtidos 890 mg do composto E20 como um óleo incolor. Procedimento de síntese de E21

[00145] O composto E20 (800 mg) e E17 (1,91 g) passou pelo mesmo procedimento que B33 para serem obtidos 385 mg do compos- to E21 como um óleo amarelo. Procedimento de síntese de E22

[00146] O composto E21 (600 mg) passou pelo mesmo procedimen- to que A7 para serem obtidos 450 mg do composto E22 como um pó amarelo. Esquemas gerais do grupo F Esquema 18: Via sintética para o F5 DT sm DO is DO ata O ee DO Procedimento de síntese de F2

[00147] Auma mistura de composto F1 (3 g, 16,20 mmol) e trimetil- sililformonitrila (1,61 g, 16,20 mmol, 2,03 mL) foi adicionado AICI3 (60 mg, 449,97 umol, 24,59 uL, 2,78e-2 eq), e a mistura foi aquecida até 50ºC por 20 horas. TLC mostrou que a reação estava completa. A rea- ção foi resfriada bruscamente com água (10 mL) e em seguida extraída com EtOAc (10 mL*2). A fase orgânica combinada foi secada sobre Na2SO, anidro, filtrada e concentrada a vácuo para dar o composto F2

(4,6 g) como um sólido amarelo. Procedimento de síntese de F3

[00148] A uma solução de composto F2 (1 g, 3,52 mmol) em MeOH (10 mL) foi adicionado K2CO;3 (52,48 mg, 379,71 umol). A mistura foi agitada a 20ºC por 2 horas. TLC indicou que o material desapareceu e um novo ponto principal com polaridade mais alta foi detectado. 8,75 mL de HCl (0,1 M) foi adicionado à mistura reacional, e em seguida ela foi extraída com EtOAc (2*20 mL). A camada orgânica combinada foi- secada sobre (Na2SOu) e evaporada até a secunra para dar o compos- to F3 (0,74 g) como um óleo amarelo. Procedimento de síntese de F4

[00149] Uma mistura de composto F3 (2,42 g, 11,40 mmol), imi- dazol (993,59 mg, 14,59 mmol) e ter-butil-cloro-dimetil-silano (2,06 9, 13,68 mmol, 1,68 mL) em DMF (10 mL) foi agitada a 20ºC por 14 ho- ras. TLC indicou que o material de partida não foi completamente con- sumido e que novos pontos formaram-se. A mistura reacional foi diluí- da com água 50 mL e em seguida foi extraída com EtOAc 100 mL (50 mL x2). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com NaCl aquoso 100 mL (50 mL x2), secadas sobre Na2S0O:, filtradas e concen- tradas à pressão reduzida para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel eluída com (PE:EtOAc = 5:1) para dar o composto F4 (2,44 g) como um óleo incolor. Procedimento de síntese de F5

[00150] À solução de composto F4 (1 g, 3,06 mmol) em THF (12 mL) foi adicionado LAH (200 mg, 5,27 mmol) a 0ºC, e a mistura foi agi- tada a 0ºC por 0,5 horas para dar uma suspensão branca. TLC indicou que o material desapareceu. A mistura reacional foi diluída com THF (20 mL) e em seguida resfriada bruscamente com água (0,2 mL), Na- OH aq. 15% (0,2 mL) e água (0,6 mL) a 0ºC. Em seguida ela foi agita- da a 0ºC por 0,5 hora. A mistura foi secada sobre Na2SO. anidro e en-

tão filtrada, e a torta de filtrado foi lavada com EtOAc (20 mL). O filtra- do combinado foi concentrado à pressão reduzida para dar o composto F5 (870 mg, mistura de 2 isômeros trans-) como um óleo incolor. Esquema 19: Via sintética para o F9 o =. Moo eo Rene oo F6 7 FB Fo Procedimento de síntese de F7

[00151] A uma mistura de F6 (1,7 g, 7,82 mmol), TEA (1,03 g, 10,2 mmol) em DCM (10 mL) foi adicionado TosCI (1,57 g, 8,21 mmol, 1,05) a 0ºC. A reação foi agitada a 20ºC por 17 horas para dar uma solução amarela. LCMS mostrou que o valor MS desejado foi observado. A re- ação foi concentrada à pressão reduzida. O concentrado foi dissolvido em EtOAc (150 mL) e a solução resultante foi lavada com HCI aquoso HCI (100 mL, pH = 4), NaOH aquoso (1 N, 100 mL), salmoura (150 mL), secada sobre Na2SO. anidro, filtrada e concentrada à pressão reduzida para dar F7 (2,49 g) como um óleo amarelo. Procedimento de síntese de F8

[00152] A uma mistura de F7 (2,3 g, 6,19 mmol) em DMSO (20 mL) foi adicionado KCN (443mg, 6,81 mmol, 291 uL) e KI (1,54 g, 9,29 mmol), a mistura foi agitada a 80ºC por 3 horas e 100ºC por 2 horas para dar uma mistura preta. TLC mostrou que o reagente foi consumi- do. A mistura reacional foi resfriada bruscamente com água (50 mL) e extraída com EtOAc (50 mLx2). A camada orgânica foi lavada com água (50 mLx2), salmoura (30 mLx4), secada sobre Na2SO. anidro, filtrada e concentrada à pressão reduzida para dar o produto bruto. O produto bruto foi purificado por combi flash para dar F8 (1,19 g) como um óleo amarelo. Procedimento de síntese de F9

[00153] “Uma solução de F8 (600 mg, 2,65 mmol) em MeOH (20 mL)

foi adicionado Raney-Ni (227 mg, 2,65 mmol), a suspensão foi desga- seificada a vácuo e purgada com H> diversas vezes, a mistura foi agi- tada a 25ºC em uma atmosfera de H2 (0,1 MPa [15 psi]) por 16 horas para dar uma mistura preta. TLC (PE/EA=1/1) mostrou que a reação estava completa. A mistura foi filtrada e concentrada à pressão reduzi- da para dar F9 (530 mg, crude) como um óleo amarelo.

[00154] “Reagentes comerciais disponíveis foram usados para o grupo E tal como benzil piperidin-4-ilcarbamato, piperidin-4-icarbamato de terc butila, piperazina-1-carboxilato de terc butila, 2-(aminometil)|]Imorfo- lina-4-carboxilato de terc butila, 2-(hidroximetil)]Mmorfolina-4-carboxilato de terc butila, 4-aminopiperidina-1-carboxilato de terc butila, 4-metoxi- piperidina, piperidin-4-ilmetanamina, 4-metoxiciclo-hexan-1-amina, (te- tra-hidro-2H-piran-4-il)| metanamina, morfolina, azepan-4-ol, pirrolidin-3- ol, 4-aminociclo-hexan-1-ol, N-metilpiperidin-4-amina, (1R, 4R)-4-(ami- nometil)ciclo-hexan-1-ol, (18, 3S)-3-aminociclopentan-1-ol, piperidin-4- ol, 4-(aminometil)piperidin-2-ona, piperidin-4-ilmetanol, 4-(trifluorome- tóxi)piperidina, 4-etoxipiperidina, 4-isopropoxipiperidina, 4-etoxiciclo- hexan-1-amina, 4-metoxiciclohexan-1-amina, 4-isopropoxiciclo-hexan- 1-amina e 3-aminopropan-1-ol. Esquema 20: Via sintética geral 3 Ro dg medo E ds Ed

[00155] O método para preparar compostos de fórmula V-5 e V-6 está mostrado no Esquema 20.

[00156] ViaWV:O composto G3 pode ser tratado com NaOEt para dar compostos 11. O composto 11 pode ser tratado com POCI;3 para dar compostos |2. O composto |2 pode ser tratado com o grupo E na pre- sença de DIPEA para dar compostos V-1. O composto V-1 pode ser tratado com Boc2O para dar compostos V-2. O composto V-2 pode ser tratado com o grupo F na presença de Pd2(dba)3 para dar compostos V-3. O composto V-3 pode ser tratado com Pd/C e H2, ou HCI para dar compostos V-4. O composto V-4 pode ser tratado com o grupo C que foi definido na reivindicação 1 para dar compostos V-5. Os compostos V-5 podem ser tratados com ácido tal como HCI para serem obtidos os compostos de fórmula V-6. Procedimento de síntese de 11

[00157] Na (790 mg, 34,3 mmol) foi adicionado em EtOH anidro (125 mL), a mistura foi agitada a 10ºC por uma hora. O composto G3 (3,50 g, 27,9 mmol) e dietil propanodioato (5,42 g, 33,8 mmol) foram adicionados a esta solução. A mistura foi agitada a 78ºC por 16 horas em uma atmosfera de N> para dar uma solução amarela. TLC mostrou que a reação estava completa. A mistura foi concentrada à pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em água (60 mL) e acidificado até pH= 3 com HCl 3M, e então filtrado para dar o composto 11 (3,70 g) como um pó branco. Procedimento de síntese de |2

[00158] A uma mistura de composto 11 (1,30 g, 6,73 mmol) in POCI3 (20,6 g, 134 mmol) foi adicionado N, N-dietilanilina (672 mg, 4,51 mmol). A mistura foi agitada a 100ºC por 16 horas em uma atmosfera de N2. TLC mostrou um novo ponto. A maior parte do POCI;3 foi remo- vida à pressão reduzida. Em seguida a mistura foi despejada em H2O (40 mL), e extraída com DCM (50 mL x 3). A camada orgânica foi lava- da com salmoura (50 mL x 2), secada sobre Na2SO. anidro, e em se- guida filtrada, e concentrada à pressão reduzida para dar o composto

12 (3,11 g, crude) como um óleo amarelo, sem purificação adicional para a etapa seguinte. Esquema 21: Via sintética do composto 1 através da via | na via sintética geral 1 Am Tor Teor . são PA us AR 2d a a O So me a ho e A EO om ds AR ET ASS e OO E OO. SORA AI: i. ADO Bea ex eu i dt E OO OB. LO. on Composto 1 Procedimento de síntese de G2

[00159] A uma mistura de diisopropilamina (6,69 g, 66,2 mmol) em THF anidro (20 mL) foi adicionado n-BuLi (2,5 M, 27,7 mL) a CO Cea mistura foi agitada a 0ºC por 0,5 hora, e em seguida a mistura foi res- friada para -70ºC e G1 (5,00 g, 60,2 mmol) em THF (20 mL) foi adicio- nado à mistura a -70ºC e a mistura foi agitada a -70ºC por 0,5 hora, e em seguida a mistura foi despejada em uma mistura de etil formiato (4,90 g, 66,2 mmol) em THF (20 mL) a -70ºC em uma atmosfera de N, e a mistura resultante foi agitada a -70ºC por 0,5 hora, e então aqueci- da até 15ºC e agitada a 15ºC por 17 horas. TLC (sílica gel, PE/EtOAc = 2/1) mostrou que a reação estava completa. A mistura reacional foi despejada em HCI aquoso (150 mL, 1M) a 0ºC e agitada a 0ºC por 0,5 hora, e em seguida a mistura foi extraída com EtOAc (150 mL x 3). À camada orgânica foi lavada com salmoura (250 ml), secada sobre Na>2SO; anidro, filtrada, e o filtrado foi concentrado à pressão reduzida para dar o composto G2 (5,0 g) como um óleo amarelo. O produto bru-

to foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação adicional. Procedimento de síntese de G3

[00160] A uma solução de composto G2 (8,82 g, 67,5 mmol) e AcOH (7,09 g, 118 mmol) in EtOH (5 mL) foi adicionado NH2-NH>2.H2O0 (4,39 g, 87,7 mmol), a mistura resultante foi agitada a 78ºC por 17 ho- ras para dar uma solução amarelo pálido. TLC mostrou que a reação estava completa. A mistura reacional foi concentrada à pressão reduzi- da para dar um resíduo, e então o valor do pH do resíduo foi ajustado em 9 com NaOH aquoso (1M), diluído com água (50 mL) e extraído com EtOAc (100 mL x 3). A camada orgânica foi lavada com salmoura (150 mL), secada sobre Na2SO; anidro, filtrada e o filtrado foi concen- trado à pressão reduzida para dar o composto G3 (10,0 g, bruto) como uma goma amarela. O produto bruto foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação adicional. Procedimento de síntese de G4

[00161] A uma mistura de composto G3 (5,00 g, 40,0 mmol) em DCM anidro (25 mL) foi adicionado uma mistura de etoxicarbonil isoti- ocianato (4,72 g, 36,0 mmol) em DCM anidro (25 mL) a -70ºC e a mis- tura foi agitada a -70ºC por 1 hora, aparecendo uma grande quantidade de sólido branco appeared. TLC mostrou que a reação estava completa. Então a mistura foi deixada esquentar até -10ºC e foi filtrada,e a torta de filtrado foi lavada com DCM (15 mL) para dar 4,50 g do composto dese- jado como um sólido branco, a estrutura tendo sido confirmada por HNMR. O filtrado foi purificado por cromatografia em coluna sobre síli- ca gel para dar o composto G4 (1,80 g) como um sólido branco. Procedimento de síntese de G5

[00162] A uma mistura de composto G4 (6,30 g, 24,6 mmol) em MEeCN (50 mL) foi adicionado K2CO; (6,79 g, 49,2 mmol), e a mistura foi agitada a 80ºC por 8 horas. LCMS bruto mostrou que a reação es- tava completa. A mistura foi resfriada para a temperatura ambiente, e em seguida ACOH (15 mL) foi adicionado à mistura e agitado a 15ºC for 20 minutos, e então a mistura resultante foi concentrada à pressão reduzida para dar um resíduo, que foi lavada com água (50 mL x 3) pa- ra dar o composto G5 (4,20 g) como um sólido branco. Procedimento de síntese de G6

[00163] A uma mistura de composto G5 (4,20 g, 20,0 mmol) em EtOH (40 mL) foi adicionado NaOH (2,00 g, 50,0 mmol) em H2O (20 mL) a 15ºC, e então Mel (2,84 g, 20,0 mmol) foi adicionado à mistura acima e a mistura resultante foi agitada a 15ºC por 2 horas. LCMS bru- to mostrou que a reação estava completa. A mistura foi concentrada à pressão reduzida para dar um resíduo, que foi tratado com água gela- da (50 mL) e HCI aquoso (20 mL, 6M) por 30 minutos, aparecendo uma grande quantidade de sólido branco, filtrado para dar o produto bruto. O produto bruto foi despejado em MeCN (50 mL) para dar uma sus- pensão, e então a suspensão foi concentrada à pressão reduzida para dar o composto G6 (3,60 g) como um sólido branco. Procedimento de síntese de G7

[00164] A uma mistura de composto G6 (1,00 g, 4,46 mmol) em DCM (30 mL) foi adicionado m-CPBA (3,07 g, 14,2 mmol) aos poucos a 20ºC. A mistura reacional foi agitada a 20ºC por 2 horas. LCMS mos- trou que a reação estava completa. A mistura reacional foi diluída com uma solução de salmoura (20 mL) e NaOH/H2O (3M, 10 mL). A camada aquosa foi separada e o pH foi ajustado em 1 com HCI (3M). Uma grande quantidade de pó branco precipitou. A mistura foi então extraída com EtOAc (50 mL x 2). A camada orgânica foi lavada com salmoura (20 mL), secada sobre Na2SO. anidro, filtrada, e concentrada à pressão reduzida para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por Combi Flash para dar o composto G7 (1,03 g) como uma goma castanho claro. Procedimento de síntese de G9

[00165] A uma solução de composto G7 (6,62 g, 25,83 mmol) em

NMP (100 mL) foi adicionado o composto G8 (18,15 g, 77,5 mmol). À mistura reacional foi agitada a 140ºC por 16 horas. TLC mostrou que a reação estava completa. A mistura reacional foi distribuída entre sal- moura (500 mL) e EtOAc (400 mL). A camada orgânica foi lavada com água (100 mL x 2), salmoura (100 mL), secada sobre Na2SO;. anidro, e concentrada à pressão reduzida para dar um resíduo. O resíduo foi pu- rificado por Combi Flash para dar uma goma castanha, que foi triturada com CH3CN (50 mL) para dar o composto G9 (2,06 g) como um pó es- branquiçado. Procedimento de síntese de G10

[00166] A uma mistura de composto G9 (89 mg, 0,22 mmol) em POCI3 (4,41 g, 28,7 mmol) foi adicionado N N-dietilanilina (97 mg, 0,65 mmol) a 20ºC. A mistura reacional foi agitada a 80ºC por 2 horas. À mistura reacional foi concentrada à pressão reduzida para dar o com- posto G10 (93 mg) como uma goma castanha como o produto bruto. O produto bruto foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação adicional. Procedimento de síntese de G11

[00167] A uma solução de composto G10 (127 mg, 0,297 mmol), DIPEA (95,9 mg, 0,742 mmol) em DMF (2 mL) foi adicionado o com- posto A7 (131 mg, 0,371 mmol). A mistura reacional foi agitada a 10ºC por 1 hora. LCMS mostrou o valor MS desejado. A mistura reacional foi distribuída entre EtOAc (20 mL) e solução aquosa saturada de NaHCO; (20 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (10 mL), secada sobre Na2SO. anidro, filtrada, e concentrada à pressão reduzida. O resíduo foi purificado por Combi flash para dar o composto G11 (103 mg) como uma goma castanha. Procedimento de síntese do composto 1

[00168] A uma solução de composto G11 (70 mg, 0,094 mmol) em AcOH (0,5 mL) foi adicionado HBr/ACOH (0,5 mL, 35% de pureza) a

15ºC. Esta solução reacional foi agitada a 15ºC por 1 horar para dar uma solução castamho claro. LCMS mostrou que a reação estava completa. A reação foi diluída com 5 mL de MTBE para precipitar um pó cinza, que foi recolhido por filtração. O sólido foi dissolvido em MeOH (4 mL), e em seguida uma gota de água amoniacal (28%) foi adicionada para basificar a solução. O produto bruto dissolvido em MeOH foi purificado por prep-HPLC. O eluente contendo o produto de- sejado foi concentrado à pressão reduzida e a solução residual foi liofi- lizada para dar o composto 1 (9,9 mg) como um pó branco. Esquema 22: Via sintética para o composto 9 através da via | na via sintética geral 1 o ArÀ, Ar, AJ ad .— OO. OPS o Compostos Procedimento de síntese de G12

[00169] A uma solução de composto A23 (183 mg, 0,385 mmol) em CH3CN (10 mL) foi adicionado DIPEA (226 mg, 1,75 mmol) e composto G10 (150 mg, 0,35 mmol). A mistura resultante foi agitada a 20ºC por 1 hora para dar uma suspensão branca. TLC mostrou que a reação esta- va completa. A mistura reacional foi resfriada bruscamente por adição de H2O (50 mL) e extraída com EtOAc (50 mL x 2). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 mL x 2), secadas sobre Na2SO:, filtradas e concentradas à pressão reduzida para dar um resí- duo. O resíduo foi purificado por Combi flash para ser obtido o com- posto G12 (75 mg) como um sólido esbranquiçado. Procedimento de síntese do composto 9

[00170] Uma solução de composto G12 (30 mg, 0,4 mmol) em HBr/HOAC (35%) (1 mL) foi agitada a 20ºC por 1 hora para dar uma solução amarela. TLC mostrou que a reação estava completa. À rea-

ção foi adicionado MTBE (50 mL) e uma grande quantidade de sólido foi precipitada, filtrada à pressão reduzida para dar uma torta de filtra- do como um sólido branco. A torta de filtrado foi purificada por prep- HPLC. O resíduo foi concentrado na maior parte do solvente e liofiliza- do para ser obtido o composto 9 (7,8 mg) como um pó branco. Esquema 23: Via sintética para o composto 16 através da via Il na via sintética geral 1 8 “ né XS mm EL, O era "LO amas O RX e E. - nd

LO Composto 11º Procedimento de síntese de G13

[00171] A uma solução de composto B11 (50 mg, 0,2 mmol) e com- posto G10 (90 mg, 0,2 mmol) em CH3CN (5 mL) foi adicionado DIPEA (27,1 mg, 0,2 mmol). A mistura resultante foi agitada a 0ºC por 30 mi- nutos para dar uma solução vermelha. TLC mostrou que a reação es- tava completa. A mistura reacional foi concentrada à pressão reduzida para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por Combi flash para ser obtido o composto G13 (100 mg) como um sólido amarelado. Procedimento de síntese de G14

[00172] A uma solução de composto G13 (100 mg, 0,158 mmol) em THF (5 mL) foi adicionado o composto A5 (58,2 mg, 0,317 mmol) e DI- PEA (82 mg, 0,634 mmol), a mistura resultante foi agitada a 20ºC por 1 hora para dar uma solução vermelha, LCMS mostrou que a reação es- tava completa, dimetilamina (71,5 mg, 1,59 mmol) foi adicionada à mistura, que foi então agitada por mais 3 horas a 20ºC para dar uma solução vermelha. TLC mostrou que a reação estava completa. A mis- tura reacional foi resfriada bruscamente por adição de H2O (50 mL) e extraída com EtOAc (50 mL x 2). As fases orgânicas combinadas fo- ram lavadas com salmoura (20 mL x 2), secadas sobre Na2SO:, filtra- das e concentradas à pressão reduzida para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por Combi flash para dar 100 mg (impuro), que foi purifi- cado por prep-TLC para ser obtido o composto G14 (50 mg) como um sólido amarelo. Procedimento de síntese do composto 16

[00173] Uma solução de composto G14 (50 mg, 67,4 umol) in HBr/HOAc (35%) (1 mL) foi agitada a 20ºC por 30 minutos para dar uma solução vermelha. LCMS mostrou que a reação estava completa. À mistura reacional foi adicionado MTBE (3 mL) para precipitar uma goma amarela. A goma amarela foi recolhida por filtração e lavada com MTBE (3 mL x 2). A goma amarela foi dissolvida em MeOH (2 mL) e purificada por resina de troca catiônica com eluindo com 5% NH3.H2O/MeOH, e então liofilizada para ser obtido o composto 16 (29,9 mg) como um sólido amarelo. Esquema 24: Via sintética para o composto 25 através da via Il na via sintética geral 1 OO Cet DX TE * BE ' es º y Am 1º ad eme 2a ni - nd a LOS LIO- Ú ex Composto 25

Procedimento de síntese de G15

[00174] A uma mistura de composto B17 (403 mg, 0,866 mmol) em MEeCN (5 mL) foi adicionado DIPEA (976 uL), composto G10 (338 mg, 0,787 mmol). A mistura foi agitada a 15ºC por 0,5 hora para dar uma mistura amarela. TLC mostrou que a reação estava completa. A mistu- ra foi distribuída entre DCM (50 mL) e água (50 mL), a mistura foi ex- traída com DCM (50 mL x 2), a fase extraída combinada foi lavada com salmoura (50 mL), secada sobre Na>SO:;, filtrada, e concentrada à pres- são reduzida para dar um óleo amarelo, que foi purificado por Combi flash para dar o composto G15 (250 mg) como um óleo amarelo. Procedimento de síntese de G16

[00175] A uma mistura de composto G15 (250 mg, 0,397 mmol) em THF (5 mL) foi adicionado DIPEA (0,257 mg, 1,98 mmol), composto A5 (218 mg, 1,419 mmol). A mistura amarela foi agitada a 15ºC por 1 hora. A cor da mistura ficou preta. LCMS mostrou que a reação estava com- pleta. Dimetilamina (2 M, 992 uL) foi adicionada à mistura e agitada a 15ºC por 1 hora para dar uma mistura castanho escuro. LCMS mostrou que a reação estava completa. A mistura foi distribuída entre DOM (50 mL) e água (30 mL). A camada aquosa foi extraída com DCM (50 mL x 2), a fase extraída combinada foi lavada com salmoura (30 mL), seca- da sobre Na2SO. anidro, filtrada, e concentrada à pressão reduzida para dar um óleo castanho, que foi purificado por Combi flash para dar o composto G16 (250 mg) como uma goma castanha. Procedimento de síntese do composto 25

[00176] Uma mistura de composto G16 (250 mg, 0,337 mmol) em HBr/HOAc (3 mL) foi agitada a 15ºC por 0,5 hora para dar uma mistura amarela. LCMS mostrou que a reação estava completa. À mistura rea- cional foi adicionado MTBE (10 mL) para precipitar um pó amarelo. O pó branco foi recolhido por filtração e lavado com MTBE (5 mL x 2), basificado com Na2CO; saturado até pH = 9-10, e extraído com DCM

(50 mL x 2), a fase orgânica combinada foi lavada com água (50 mL), secada sobre Na2SO;. anidro, filtrada e concentrada à pressão reduzida para dar um óleo amarelo, que foi purificado por prep-HPLC(0,1% TFA), basificado com Na2CO; saturado até pH = 9-10, e extraído com DCM (50 mL x 3), secado sobre Na2SO;. anidro, filtrado e concentrado à pressão reduzida para dar o composto 25 (30 mg) como um pó branco. Esquema 25: Via sintética para o composto 20 através da via Il na via sintética geral 1 ER. ER 2 SE. —— 2 das, Sead O LOPO Faia SO. ArÃÀ,, — OR Composto 2 Procedimento de síntese de G17

[00177] A uma solução de composto B23 (230 mg, 0,633 mmol) em CH3CN (5 mL) foi adicionado DIPEA (818 mg, 6,33 mmol) e composto G10 (299 mg, 0,696 mmol) a 0-5ºC. A reação foi agitada a 25ºC por 1 hora para dar uma solução castanho escuro. LCMS mostrou o valor MS desejado. A reação foi diluída com DCM (30 mL) e concentrada à pressão reduzida. O resíduo foi distribuído entre água (50 mL) e DCM (100 mL). A camada orgânica separada foi lavada com água (80 mL), salmoura (80 mL), secada sobre Na2SO. anidro e concentrada à pres- são reduzida. O resíduo foi purificado por Combi Flash para dar o composto G17 (150 mg) como um óleo amarelo. Procedimento de síntese de G18

[00178] A uma solução de composto G17 (200 mg, 0,312 mmol) em

THF (5 mL) foi adicionado DIPEA (201 mg, 1,56 mmol) e composto A5 (172 mg, 0,935 mmol). A solução reacional foi agitada a 25ºC por 30 minutos para dar uma solução castanho escuro. Em seguida, dimetila- mina (2 M, 1,56 mL) foi adicionada e agitada por mais 16 horas para dar uma solução castanho escuro. LCMS e TLC mostraram que a rea- ção estava completa. A mistura reacional foi concentrada à pressão redu- zida. O resíduo foi distribuído entre DCM (150 mL) e água (100 mL). À camada orgânica foi lavada com água (100 mL), salmoura (100 mL) e concentrada à pressão reduzida. O resíduo foi purificado por Combi Flash para dar o composto G18 (100 mg) como um óleo amarelo. Procedimento de síntese do composto 20

[00179] Uma solução do composto G18 (150 mg, 0,199 mmol) em HBr/HOAc (2 mL, 35%) foi agitada a 25ºC por 0,5 hora para dar uma solução vermelha. LCMS mostrou que a reação estava completa. 10 mL de MTBE foram adicionados e a mistura resultante foi filtrada. À torta de filtrado foi recolhida, lavada com MTBE (20 mL), dissolvida em MeOH (3mL) e basificada por resina de troca catiônica para dar o composto 20 (46,6 mg) como um pó amarelo. Esquema 26: Via sintética para o composto 11 através da via Il na via sintética geral 1 0a ER E as SR Y O 2. dimetiamina 6 x X

YAAY o” esa

OO Procedimento de síntese de G19

[00180] A uma solução de composto B31 (400 mg, 0,933 mmol) em

CH3CN (10 mL) foi adicionado DIPEA (362 mg, 2,80 mmol) e composto G10 (500 mg, 1,38 mmol) s 0-10ºC. A reação foi agitada por 1 hora at 25ºC para dar uma solução castanha. LCMS bruto mostrou que a rea- ção estava completa. TLC mostrou a formação de um novo ponto. À solução reacional foi concentrada à pressão reduzida. O resíduo foi purificado por Combi Flash para dar o composto F19 (380 mg) como uma goma amarela. Procedimento de síntese de G20

[00181] A uma solução de composto G19 (380 mg, 0,600 mmol) em THF (5 mL) foi adicionada uma solução de composto A5 (330 mg, 1,80 mmol) em THF (2 mL) a 0-5ºC em um banho gelado. A solução reacio- nal foi agitada a 0-25ºC por 0,5 hora. Dimetilamina (2M, 3 mL, 10 eq) foi adicionada e agitada por mais 2 horas para dar uma solução casta- nho escuro. LCMS bruto mostrou que a reação estava completa. TLC mostrou que a reação estava completa. A solução reacional foi concen- trada à pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em DCM (200 mL), lavado com NH.CI saturado (100 mL), água (100 mL) e salmoura (100 mL), a camada orgânica foi secada sobre Na2SO. anidroe concentrada à pressão reduzida. O resíduo foi purificado por Combi Flash para dar o composto G20 (130 mg) como um sólido amarelo. Procedimento de síntese do composto 11

[00182] Uma solução de composto G20 (70 mg, 0,093 mmol) em HBr/HOAc (1 mL, 35%) foi agitada a 25ºC por 0,5 hora para dar uma solução amarela. LCMS mostrou o valor MS desejado. 10 mL de MTBE foram adicionados e a mistura resultante foi filtrada para dar um sólido branco. O sólido foi dissolvido em MeOH (2 mL), purificado por resina de troca catiônica e liofilizado para dar um pó branco que foi ainda purificado por prep-HPLC. A fração foi concentrada à pressão reduzida. O resíduo foi neutralizado até pH = 7-8 com K2CO; (sólido). A mistura branca resultante foi extraída com EtOAc (50 mL x 2). A ca-

mada orgânica foi secada sobre Na2SO. anidro, concentrada e liofili- zada para dar o composto 11 (23,1 mg) como um pó branco Esquema 27: Via sintética para o composto 18 através da via Ill na via sintética geral 1 a LO X. Tas oem east

A SO SO

O LOPO om Composto se Procedimento de síntese de G21

[00183] A uma solução de composto D3 (300 mg, 0,7 mmol) e com- posto G10 (448 mg, 1,40 mmol) em CH3CN (20 mL) foi adicionado DI- PEA (181 mg, 1,40 mmol). A mistura resultante foi agitada a 20ºC por 1 hora para dar uma solução amarela. LCMS mostrou que a reação estava completa. A mistura reacional foi concentrada à pressão reduzi- da para dar um resíduo, TLC. O resíduo foi purificado por Combi flash para dar o composto G21 (240 mg) como um óleo amarelo. Procedimento de síntese de G22

[00184] A uma solução de composto G21 (240 mg, 0,34 mmol) em DCM (7 mL) foi adicionado TFA (4,62 g, 40,5 mmol). A mistura resul- tante foi agitada a 20ºC por 1 hora para dar uma solução amarela. TLC e LOMS mostraram que a reação estava completa. A mistura reacional foi concentrada à pressão reduzida para dar o composto G22 (268 mg) como um óleo amarelo. Procedimento de síntese de G23

[00185] A uma solução de composto G22 (268 mg, 0,37 mmol) em

THF (20 mL) foi adicionado DIPEA (143 mg) e composto A5 (67,6 mg, 0,37 mmol), a mistura resultante foi agitada a 20ºC por 1 hora, LCMS mostrou que a reação estava completa, e então dimetilamina (83,1 mg, 1,84 mmol) foi adicionada à mistura e agitada por mais 2 horas para dar uma suspensão amarela. TLC mostrou que a reação estava completa. À mistura reacional foi resfriada bruscamente por adição de H2O (50 mL), e extraída com EtOAc (50 mL). As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura (20 mL), secadas sobre Na2SO;, filtradas e concentradas à pressão reduzida para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por Combi flash para dar o composto G23 (74 mg) como um óleo amarelo. Procedimento de síntese do composto 18

[00186] Uma solução de composto G23 (74,0 mg, 0,1 mmol) em HBr/HOAc (35%) (1 mL) foi agitada a 20ºC por 1 hora para dar uma solução amarela. LCMS mostrou que a reação estava completa. À mis- tura reacional foi adicionado MTBE (3 mL) para precipitar uma goma branca. O sólido gomoso foi recolhido por filtração e lavado com MTBE (3 mL x 2). O sólido gomoso foi dissolvido em MeOH (2 mL) e purifica- do por resina de troca catiônica (PCX-SPE) eluindo com 5% NH3.H2O0/MeOH, as correntes foram concentradas e liofilizadas para ser obtido o composto 18 (42,9 mg) como um pó branco. Esquema 28: Via sintética para o composto 44 através da via IV na via sintética geral 2 Hds ia SE O RR RR a MR, DEANP TO Ao. OO Teo " OI me “OX a Vo SS ml

Procedimento de síntese de G24

[00187] A uma mistura de composto G6 (1,00 g, 4,46 mmol) em POCI3 (14 mL) foi adicionado N N-dietilanilina (2,00 g, 13,4 mmol) a 15ºC, a mistura foi agitada a 90ºC por 3 horas. A mistura foi concen- trada à pressão reduzida para dar o composto G24 (3,20 g, bruto) co- mo uma goma castanha, que foi usada na etapa seguinte sem purifica- ção adicional. Procedimento de síntese de G25

[00188] A uma solução de E10 (7,32 g, 26,2 mmol) em MeCN (70 mL) foi adicionado DIEA (6,77 g, 52,4 mmol, 9,13 mL), G24 (6,36 9, 26,2 mmol). A mistura reacional foi agitada a 25ºC por 16 horas para dar uma mistura castanha. TLC mostrou um novo ponto. A mistura rea- cional foi diluída com água (100 mL) e extraída com EtOAc (100 mL*2). A camada orgânica foi secada sobre Na2SOa. anidro, filtrada e concen- trada à pressão reduzida para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna para dar G25 (11,3 g) como um sólido amarelo. Procedimento de síntese de G26

[00189] A uma mistura de G25 (11,3 g, 23,2 mmol) em DCM (110 mL) foi adicionado m-CPBA (10,0 g, 46,5 mmol, 80% pureza) a 0-10ºC, a mistura foi agitada a 0-10ºC por 2 horas para dar uma mistura ama- rela. LCMS mostrou que a reação não estava completa. A mistura foi agitada a 0-10ºC por mais 1 hora para dar uma mistura amarela. LCMS mostrou que o produto desejado foi observado. A mistura foi distribuída entre DCM (100 mL) e Na2SO; aquoso saturado (100 mL). À fase aquosa foi extraída com DCM (100 mL x 2). O extrato orgânico combinado foi secado sobre Na2SO. anidro, filtrado e concentrado à pressão reduzida para dar o produto bruto. O produto bruto foi purifica- do por combi flash para dar G26 (6,6 g) como um sólido amarelo.

Procedimento de síntese de G27

[00190] A uma solução de 4-metoxiciclo-hexanamina (71,9 mg, 0,556 mmol) e G26 (180 mg, 0,348 mmol) em NMP (1 mL) foi adicio- nado DIEA (135 mg, 1,04 mmol). A mistura resultante foi aquecida a 110ºC e agitada por 12 horas para dar uma solução castanha. LCMS e TLC mostraram que a reação estava completa. A mistura reacional foi resfriada bruscamente por adição de H2O (50 mL) e extraída com EtO- Ac (50 mL x 2). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com sal- moura (30 mL x 2), secadas sobre Na2SO;, filtradas e concentradas à pressão reduzida para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por croma- tografia em coluna (SiO;,, éter de petróleo/etil acetato=1:1) para ser obtido o composto G27 (105 mg) como um sólido amarelo alaranjado. Procedimento de síntese de G28

[00191] O composto G27 (105mg) passou pelo mesmo procedimen- to que B7 para serem obtidos 110 mg do composto G28 como um sóli- do amarelo. Procedimento de síntese do composto 44

[00192] A uma solução de G28 (110 mg, 0,172 mmol) em NMP (2 mL) foi adicionado cloreto de (E)-4-(dimetilamino)but-2-enoíla (3 M, 172 uL) a 0ºC, a mistura resultante foi agitada a 15ºC por 12 horas pa- ra dar uma solução amarela, LCMS mostrou que a maior do material de partida foi consumida. A mistura reacional foi resfriada bruscamente por adição de H2O (50 mL) e extraída com EtOAc (50 mL x 2). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL x 2), seca- das sobre Na2SO;, filtradas e concentradas à pressão reduzida para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por prep-HPLC, then concen- trated para ser obtido o composto 44 (21 mg) como um sólido amarelo claro.

Esquema 29: Via sintética para o composto 79 através da via IV na via sintética geral 2 E O O no CK y DA DERNNHP nd RT A Aa Tons QENNNTOADS eu G2s Gm e. À A Es Pa OO. IO. Gun Composto 79 Procedimento de síntese de G29

[00193] A uma solução de composto G26 (300 mg, 0,58 mmol) e piperazina-1-carboxilato de terc-butila (323,88 mg, 1,74 mmol) em NMP (3 mL) foi adicionado DIPEA (149,83 mg, 1,16 mmol, 201,93 uL). A mistura resultante foi aquecida a 110ºC e agitada por 2 horas para dar uma solução amarela. LCMS e TLC mostraram que a reação esta- va completa. A mistura reacional foi resfriada bruscamente por adição de H2O (50 mL) e extraída com EtOAc (50 mL x 2). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 mL x 3), secadas sobre Na2SO:, filtradas e concentradas à pressão reduzida para dar um resí- duo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna para ser ob- tido o composto G29 (285 mg) como um sólido amarelo. Procedimento de síntese de G30

[00194] O composto G29 (285 mg) passou pelo mesmo procedi- mento que B7 para serem obtidos 258 mg do composto G30 como um sólido amarelo. Procedimento de síntese de G31

[00195] A uma solução de ácido 2-fluoroprop-2-enoico (16,38 mg,

181,90 umol) em DMF (2 mL) foram adicionados TEA (46,02 mg, 454,76 umol, 63,30 uL) e HATU (69,17 mg, 181,90 umol), e então o composto G30 (90 mg, 151,59 umol) foi adicionado à mistura e agitado a 15ºC por 2 horas para dar uma solução castanha. LCMS mostrou que parte material de partida permanecia, e a reação foi agitada a 15ºC por mais 2 horas para dar uma solução castanha. LCMS indicou que a reação estava quase completa. A mistura reacional foi despeja- da em água (15 mL), e a suspensão amarela foi filtrada. A torta de fil- trado foi lavada com PE (10 mL) e secada para dar o composto G31 (100 mg) como um sólido amarelo. Procedimento de síntese do composto 79

[00196] Uma mistura de composto G31 (100 mg) em HCI/MeOH 4M (2 mL) foi agitada a 15ºC por 1 hora para dar uma solução amarela. LCMS e HPLC indicaram que a reação funcionou bem. O solvente foi removido à pressão reduzida para dar o produto bruto. Este foi purifi- cado por prep-HPLC a maior parte do solvente foi removida à pressão reduzida, e o solvente remanescente foi removido por liofilização para dar o composto 79 (34,7 mg) como um sólido amarelo. Esquema 30: Via sintética para o composto 58 através da via IV na via sintética geral 2 USE Aa nd OS. OD OO. om co ess PANO = Id OO ss N “ — " Er no nda AA, east SR no su Composto sº

Procedimento de síntese de G32

[00197] A uma mistura de composto G26 (500 mg, 0,96 mmol) e N- (4-piperidil)carbamato de terc-butila (3886 mg, 1,93 mmol) em NMP (5 mL) foi adicionado DIEA (249 mg, 1,93 mmol, 336 uL), e a mistura foi agitada a 110ºC por 16 horas para dar uma mistura castanha. LCMS mostrou que a reação estava completa. A mistura reacional foi resfria- da bruscamente com água (20 mL) e extraída com EtOAc (20 mLx2). À camada orgânica foi lavada com água (20 mLx2), salmoura (30 mLx4), secada sobre Na2SO;. anidro, filtrada e concentrada à pressão reduzida para dar o produto bruto. O produto bruto foi purificado por combi flash para dar o composto G32 (520 mg) como um sólido vermelho. Procedimento de síntese de G33

[00198] O composto G32 (520 mg) passou pelo mesmo procedi- mento que B7 para serem obtidos 450 mg do composto G33 como um sólido amarelo. Procedimento de síntese de G34

[00199] A uma solução de composto G33 (50 mg, 82umol, 1 eq) em THF (2 mL) foi adicionada uma solução de A5 (30 mg, 164 umol, 2 eq) em THF (2 mL) a 0-5ºC em um banho gelado. A solução reacional foi agitada a 0-25ºC por 1,5 hora. 2-(metilamino)acetamida (21 mg, 246 umol, 3 eg) e DIEA (10 mg, 82 umol, 14 uL, 1 eg) foram adicionados e a mistura foi agitada por mais 16 horas para dar uma solução castanho escuro. LCMS mostrou que o produto desejado foi observado. A mistu- ra reacional foi resfriada bruscamente com água (20 mL) e extraída com EtOAc (20 mLx2). A camada orgânica foi lavada com água (20 mLx2), salmoura (30 mLx4), secada sobre Na2SO. anidro, filtrada e concentrada à pressão reduzida para dar o produto bruto. O produto bruto foi purificado por prep-TLC para dar o composto G34 (22 mg) como um pó branco.

Procedimento de síntese do composto 58

[00200] O composto G34 (22 mg) passou pelo mesmo procedimen- to que o composto 79 para serem obtidos 3 mg do composto 58 como um sólido amarelo. Esquema 31: Via sintética para o composto 81 através da via V na via sintética geral 3 eo — . BB TERDOM . ES Face o O, Q Ss es . om en O Ar VAO no TR —— TE " E. ssa o

VE OS OS ca Composto s1 Procedimento de síntese de G35

[00201] A uma solução de composto E10 (728 mg, 2,61 mmol) e composto 12 (500 mg, 2,17 mmol) em EtOH (10 mL) foi adicionado DI- PEA (561 mg, 4,35 mmol, 0,757 mL, 2 eq). A mistura resultante foi agi- tada a 75ºC por 12 horas para dar uma solução castanha. TLC mostrou que a reação estava completa. A mistura reacional foi concentrada à pressão reduzida para dar um resíduo. Em seguida, foi diluída com H2O (50 mL) e extraída com EtOAc (50 mL x 2). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL x 2), secadas sobre Na2SO:, filtradas e concentradas à pressão reduzida para dar um resí- duo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna para ser ob- tido o composto G35 (948 mg) como uma goma castanha. Procedimento de síntese de G36

[00202] O composto G35 (948 mg) passou pelo mesmo procedi- mento que o composto B14 para serem obtidos 930 mg do composto

G36 como um sólido amarelo. Procedimento de síntese de G38

[00203] A uma mistura de composto G36 (200 mg, 349 umol) e composto G37 (90,19 mg, 698 umol) em tolueno (5 mL) foram adicio- nados Pd2(dba)3 (31,9 mg, 34,9 umol), t-BuONa (50,3 mg, 523 umol, 1,5 eg) e BINAP (21,7 mg, 34,9 umol), e a mistura foi agitada a 95ºC por 4 horas para dar uma mistura amarela. LCMS mostrou que a rea- ção não estava completa. A mistura foi agitada a 95ºC for another 6 horas para dar uma mistura vermelha. TLC mostrou que a reação esta- va completa. A mistura foi distribuída entre EtOAc (15 ml) e água (10 mL). A fase aquosa foi extraída com EtOAc (10 mL x 2). O extrato or- gânico combinado foi lavado com salmoura (130 mL), secado sobre Na2SO:, filtrado, e concentrado à pressão reduzida para dar o produto bruto. O produto bruto foi purificado por combi flash para dar o com- posto G38 (130 mg) como um sólido amarelo. Procedimento de síntese de G39

[00204] O composto G38 (130 mg) passou pelo mesmo procedi- mento que o composto B7 para serem obtidos 110 mg do composto G39 como um sólido amarelo. Procedimento de síntese de G40

[00205] O composto G39 (100 mg) passou pelo mesmo procedi- mento que o composto G31 para serem obtidos 70 mg do composto G40 como um sólido amarelo. Procedimento de síntese do composto 81

[00206] O composto G40 (70 mg) passou pelo mesmo procedimen- to que o composto 79 para serem obtidos 18 mg do composto 81 como um sólido amarelo.

Via sintética excepcional Esquema 32: Via sintética para o composto 22 4 20 TR ORAR, No OO mas 7 Do, ERRO nha mo ão Se O 8 8 a OO <. o AO A Procedimento de síntese de H2

[00207] A uma mistura de composto H1 (214 mg, 1,75 mmol), DI- PEA (1 mL) em MeCN (10 mL) foi adicionado o composto G10 (500 mg, 1,47 mmol). The reaction solution was stirred at 20ºC por 1 hora para dar uma mistura amarela. LCMS mostrou que a reação estava completa. A mistura reacional foi distribuída entre DOM (100 mL) e água (80 mL). A fase aquosa foi extraída com DCM (80 mL x 2). O extrato com- binado foi lavado com salmoura (80 mL x 2), secado sobre Na2SO, anidro e filtrado, e em seguida concentrado à pressão reduzida para dar o pro- duto bruto como um óleo amarelo, que foi purificado por Combi flash para dar o composto H2 (500 mg) como uma goma amarela. Procedimento de síntese de H4

[00208] A uma mistura de composto H2 (200 mg, 0,822 mmol) em DMF (5 mL) foi adicionado HATU (391 mg, 1,03 mmol), TEA (139 mg, 1,37 mmol), e a mistura foi agitada a 20ºC por 30 minutos. Em segui- da, o composto H3 (352 mg, 0,685 mmol) foi adicionado à mistura, e amistura foi agitada a 60ºC em uma atmosfera de N> por 5 horas para dar uma mistura amarela. LCMS mostrou que a reação estava comple- ta. A mistura foi resfriada para a temperatura e foi despejada em água (50 mL). O sólido amarelo se separou da mistura por precipitação. À mistura foi filtrada e a torta de filtrado foi lavada com água (50 mL) para dar um produto bruto como um pó amarelo, que foi purificado por Combi flash para dar o composto H4 (302 mg) como uma goma amarela. Procedimento de síntese de H5

[00209] —O composto H4 (300mg) passou pelo mesmo procedimento que A7 para serem obtidos 290 mg do composto H5 como uma goma amarela. Procedimento de síntese de H6

[00210] O composto H5 (200mg) passou pelo mesmo procedimento que A6 para serem obtidos 101 mg do composto H6 como um óleo amarelo. Procedimento de síntese do composto 22

[00211] A uma mistura de composto H6 (100 mg, 0,133 mmol) em HBr/HOAc (2 mL, 35%) foi agitada a 20ºC por 1 hora para dar uma mistura amarela. LCMS mostrou que a reação estava completa. À mistura reacional foi adicionado MTBE (10 mL) para precipitar um pó esbranqui- çado. O pó branco foi recolhido por filtração e lavado com MTBE (5 mL x 2), que foi purificado por prep-HPLC (0,1% TFA) e então basificado por resina de troca catiônica eluindo com 5% NH3.H2O/MeOH para dar o composto 22 (15 mg) como um pó branco. Esquema 33: Via sintética para o composto 21 nº x K S LD", O y > o y o res pascoa o ” e ” OD OS "a "” "” os es Aos SF . gS meo o nO e, En

OO LOS como : mo Composto 21

Procedimento de síntese de H8

[00212] A uma mistura de composto H2 (207 mg, 0,972 mmol), composto H7 (500 mg, 0,972 mmol) em DCM (8 mL) foi adicionado AcOH (58,3 mg, 0,972 mmol). A mistura foi agitada a 20ºC por 1 hora e em seguida NaBH(OAc)3 (309 mg, 1,46 mmol) foi adicionado à mistu- ra, e a mistura foi agitada a 20ºC por 24 horas. LCMS mostrou o valor MS desejado. A mistura foi distribuída entre DCM (50 mL) e NaHCO; saturado (50 mL). A fase DCM foi lavada com NaHCO; (50 mL x 2), e secada sobre Na2SO. anidro, filtrada, e concentrada à pressão reduzi- da para dar um óleo amarelo, que foi purificado por Combi flash para dar o composto H8 (200 mg) como um óleo amarelo. Procedimento de síntese de H9

[00213] A uma mistura de composto H8 (200 mg, 0,281 mmol) em DCM (5 mL) foi adicionado TFA (1 mL). A mistura foi agitada a 20ºC por 2 horas para dar uma mistura amarela. LCMS mostrou que a rea- ção estava completa. A mistura foi combinada e concentrada à pressão reduzida para dar o composto H9 (200 mg) como um óleo amarelo Procedimento de síntese de H10

[00214] A uma mistura de composto H9 (200 mg, 0,276 mmol) em THF (5 mL) foi adicionado DIPEA (178 mg, 1,38 mmol), composto A5 (152 mg, 0,827 mmol). A mistura amarela foi agitada a 25ºC por 1 hora e ficou preta. LCMS mostrou que a reação estava completa. Dimetila- mina (2 M, 689 uL) foi adicionada à mistura e agitada a 25ºC por 1 ho- ra para dar uma mistura castanha. LCMS mostrou o valor MS deseja- do. A mistura foi distribuída entre DCM (50 mL) e água (30 mL). A fase aquosa foi extraída com DCM (50 mL x 2). A fase extraída combinada foi lavada com salmoura (30 mL), secada sobre Na2SO;. anidro, filtra- da, e concentrada à pressão reduzida para dar um óleo castanho, que foi purificado por Combi flash para dar o composto H10 (180 mg) como um óleo castanho.

Procedimento de síntese do composto 21

[00215] A uma mistura de composto H10 (180 mg, 0,249 mmol) em HBr/HOAc (2,00 mL, 35% pureza) foi agitada a 20ºC por 1 hora para dar uma mistura amarela. TLC mostrou que a reação estava completa. À mistura reacional foi adicionado MTBE (10 mL) para precipitar um pó esbranquiçado. O pó branco foi recolhido por filtração e lavado com MTBE (5 mL x 2). O produto bruto foi purificado por prep-HPLC para dar o composto 21 (16,2 mg) como um pó branco. Esquema 34: Via sintética para o composto 12

US

RAENNS O RR O DIPEA CH;CN Nº a, Nº 1 ceu pn e ds. nd A

OM OS OS | e o AA AAA Ao as " õ na " SS mc OO CS na Composto! 12 Procedimento de síntese de H12

[00216] Uma mistura de composto H11 (500 mg, 2,06 mmol) e DI- PEA (400 mg, 3,09 mmol) em NMP (5 mL) foi adicionado (4- metoxifenil)metanamina (475 mg, 3,46 mmol). A mistura reacional foi agitada a 135ºC for 24 horas em uma atmosfera de N2. A mistura foi resfriada para a temperatura ambiente, água (50 mL) foi adicionada à mistura reacional e extraída com MTBE (30 mL x 3), a fase orgânica combinada foi lavada com água (20 mL) e salmoura (20 mL), secada sobre Na2SO. anidro e concentrada à pressão reduzida para dar o re- síduo. O resíduo foi purificado por uma coluna de sílica gel para dar o composto H12 (910 mg) como um sólido vermelho. Procedimento de síntese de H13

[00217] A uma solução de composto H12 (500 mg, 1,46 mmol) em DMA (5 mL) foi adicionado Zn(CN)2 (103 mg, 0,876 mmol), Pd2(dba)s (134 mg, 0,146 mmol), DPPF (162 mg, 0,292 mmol) e Zn (15,28 mg, 0,234 mmol). A reação foi agitada a 150ºC em condição de micro- ondas por 0,5 hora em uma atmosfera de No. LCMS mostrou que a re- ação estava completa. A mistura foi distribuída entre água (30 mL) e EtOAc (30 mL). A fase aquosa foi extraída com EtOAc (20 mL). Os ex- tratos combinados foram lavados com salmoura (50 mL), secados so- bre Na2SO. anidro, filtrados e concentrados à pressão reduzida para dar o composto, que foi purificado por Combi flash para dar o compos- to H13 (300 mg) como uma goma vermelha. Procedimento de síntese de H14

[00218] A uma mistura de Raney-Ni (100 mg) em MeOH (30 mL) foi adicionado o composto H13 (500 mg, 1,73 mmol) e NH3.H2O (2,5 mL, 25%). A suspensão foi desgaseificada a vácuo e purgada com H>2 di- versas vezes, e a mistura foi agitada a 25ºC sob H2 (0,1 MPa [15 psi]) por 3 horas para dar uma mistura preta. TLC mostrou que a reação es- tava completa. A mistura foi filtrada, e o filtrado foi concentrado à pres- são reduzida para dar o composto H14 (400 mg) como uma goma amarela. Procedimento de síntese de H15

[00219] A uma mistura de composto H14 (90,0 mg, 0,307 mmol), DIPEA (165 mg, 1,28 mmol) em MeCN (1 mL) foi adicionado o com- posto G10 (110 mg, 256 mmol). A solução reacional foi agitada a 25ºC por 1 hora para dar uma mistura amarela. LCMS mostrou que a reação estava completa. A mistura foi distribuída entre DCM (30 mL) e água

(20 mL). A fase aquosa foi extraída com DCM (30 mL x 2). O extrato combinado foi lavado com salmoura (30 mL x 2), secado sobre Na2SO. anidro e filtrado, e em seguida concentrado à pressão reduzida para dar o produto bruto como um óleo amarelo. O produto bruto foi purifi- cado por Combi flash para dar o composto H15 (100 mg) como uma goma amarela. Procedimento de síntese de H16

[00220] A uma mistura de composto H15 (100 mg, 0,146 mmol) em TFA (1 mL) foi agitada a 25ºC por 3 horas, LCMS mostou que ainda restava muito material de partida, e a mistura foi aquecida até 60ºC por 12 horas LCMS mostrou o valor MS desejado, e em seguida aquecida até 80ºC por 14 horas para dar uma mistura amarela. LCMS mostrou que a reação estava completa. A mistura foi distribuída entre DOM (50 mL) e uma solução saturada de NaHCO; (30 mL). A fase aquosa foi extraída com DCM (50 mL x 2). O extrato combinado foi lavado com salmoura (30 mL x 2), secado sobre Na2SO;. anidro e filtrado, e em se- guida concentrado à pressão reduzida para dar o composto H16 (100 mg) como uma goma amarela. Procedimento de síntese de H17

[00221] A uma solução de composto H16 (100 mg, crude) e di-ter- butil dicarbonato (55,6 mg, 0,255 mmol) em DCM (1 mL) foi adicionado DIPEA (32,9 mg, 0,255 mmol). A mistura resultante foi agitada a 25ºC por 2 horas para dar uma solução incolor. LCMS mostrou que a reação estava completa. A mistura foi concentrada à pressão reduzida para dar o composto H17 (102 mg) como uma goma amarela. Procedimento de síntese de H18

[00222] A uma mistura de composto H17 (102 mg) em THF (2 mL) foi adicionado DIPEA (248 mg, 1,92 mmol) e composto A5 (106 mg, 0,576 mmol), a mistura foi agitada a 25ºC por 1 hora. LCMS mostrou que a reação estava completa. Dimetilamina (2M, 383 uL) foi adiciona-

da à mistura. A mistura foi agitada a 25ºC for 30 horas para dar uma mistura castanha. LCMS mostrou que a reação estava completa. À mistura foi distribuída entre DCM (50 mL) e água (30 mL). A fase aquosa foi extraída com DCM (50 mL x 2), a fase extraída combinada foi lavada com salmoura (30 mL), secada sobre Na2SO;. anidro, filtra- da, e concentrada à pressão reduzida para dar um óleo castanho, que foi purificado por Combi flash para dar o composto H18 (80 mg) como um óleo amarelo. Procedimento de síntese do composto 12

[00223] A uma mistura de composto H18 (80 mg, 0,083 mmol) em DCM (2 mL) foi adicionado TFA (770 mg, 0,5 mL), a mistura foi agitada a 25ºC por 1 hora para dar uma mistura amarela. LCMS mostrou que a reação estava completa. A mistura foi concentrada à pressão reduzida para dar um óleo amarelo, que foi purificado por prep-HPLC para dar o composto 12 (6,4 mg) como um pó branco. Esquema 35: Via sintética para o composto 14 ou A x x nÔN TI Hs XxX os POC XxX ns A DIPERNMP QL. ae PANE LL. ad ã-) N >N ” ' H2o ! nos a o AA o. TO Q TO q Ass NH H DIPEA, MeCN NANA,

A >N l Composto 14 Procedimento de síntese de H20

[00224] A uma mistura de composto G7 (650 mg, 2,54 mmol) e DI-

PEA (1,64 9, 12,7 mmol) em NMP (12 mL) foi adicionado o composto H19 (488 mg, 3,80 mmol). A mistura reacional foi agitada a 140ºC por 28 horas em uma atmosfera de N> para dar uma solução castanha. LCMS mostrou que a reação estava completa. A reação foi conduzida em dois potes paralelos. A mistura reacional foi combinaa e concentra- da à pressão reduzida para dar o produto bruto como uma goma cas- tanha, que foi lavada com MeOH (15 mL) para dar o composto H20 (1,09 g) como um pó amarelo. Procedimento de síntese de H21

[00225] A uma mistura de composto H20 (400 mg, 1,31 mmol) em POCI3 (5 mL) foi adicionado N, N-dietilanilina (588 mg, 3,94 mmol). À mistura foi agitada a 90ºC por 1 hora para dar uma mistura amarela. À mistura foi concentrada à pressão reduzida para dar o composto H21 (420 mg) como um óleo castanho. Procedimento de síntese do composto 14

[00226] A uma mistura de composto H21 (300 mg, 0,929 mmol), DIPEA (2,40 g, 18,6 mmol) em CH3CN (5 mL) foi adicionado o com- posto A16 (533 mg, 1,39 mmol). A solução reacional foi agitada a 25ºC por 1 hora para dar uma mistura amarela. LCMS mostrou que a reação estava completa. A mistura foi distribuída entre DCM (80 mL) e água (50 mL), a fase aquosa foi extraída com DCM (80 mL x 2), a fase extra- ída combinada foi lavada com salmoura (80 mL x 2), secada sobre Na>2SO; anidro, filtrada, e concentrada à pressão reduzida para dar um óleo amarelo. O produto bruto foi purificado por Combi flash e em se- guida por prep-TLC. O produto foi liofilizado para dar o composto 14 (45,5 mg) como um pó amarelo.

Esquema 36: Via sintética para o composto 41 1 DE ce

SED E [EX 2. on HN Gs nos na oo NR ee QE TR ES O. Procedimento de síntese de H23

[00227] A uma solução de composto G26 (500 mg, 966,07 umol) e composto H22(271 mg, 1,93 mmol) em DMF (10 mL) foi adicionado Cs2CO;3 (630 mg, 1,93 mmol). A mistura resultante foi aquecida a 30- 40ºC e agitada por 16 horas para dar uma solução amarela. LCMS mostrou que a reação estava completa. A mistura foi filtrada e foi dis- tribuída entre EtOAc (50 mL). A fase aquosa foi extraída com EtOAc (50 mL * 3). A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada (50 mL), secada sobre Na2SO. anidro, filtrada, e concentrada à pressão reduzida para dar o produto bruto como um óleo amarelo. O produto bruto foi purificado por combi flash para dar o composto H23 (490 mg) como um óleo amarelo. Procedimento de síntese de H24

[00228] O composto H23 (490 mg) passou pelo mesmo procedi- mento que B7 para serem obtidos 440 mg do composto H24 como um pó amarelo. Procedimento de síntese de H25

[00229] O composto H24 (390 mg) passou pelo mesmo procedi- mento que E3 para serem obtidos 310 mg do composto H25 como um pó amarelo.

Procedimento de síntese do composto 41

[00230] O composto H25 (150 mg) passou pelo mesmo procedi- mento que o composto 44 para serem obtidos 23 mg do composto 41 como um pó amarelo. Esquema 37: Via sintética para o composto 41 ir == Xlo» n " n: RN. So ES e. SR E ". es

EE DESSE OS AGA do AO ds Procedimento de síntese de H28

[00231] A uma solução de composto H26 (500 mg, 2,27 mmol), composto H27 (638 mg, 3,41 mmol) ePPh3 (893 mg, 3,41 mmol) em THF (10 mL) foi adicionado DIAD (689mg, 3,41 mmol, 662 u) a 0ºC. À mistura resultante foi agitada a 15ºC por 24 horas para dar uma solu- ção amarela. TLC mostrou que a maior do material de partida foi con- sumida. A mistura reacional foi resfriada bruscamente por adição de H2O (30 mL) e extraída com EtOAc (30 mL x 2). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 mL x 2), secadas sobre Na2SO:, filtradas e concentradas à pressão reduzida para dar um resí- duo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna para dar o composto H28 (570 mg) como um óleo amarelo.

Procedimento de síntese de H29

[00232] A uma mistura de composto G26 (1 g, 1,93 mmol) em dioxano (10 mL) eH2O (10 mL) foi adicionado NaOH (309 mg, 7,73 mmol) e a mistura foi agitada a 50ºC por 12 horas para dar uma mistu-

ra amarela. LCMS mostrou que o produto desejado foi observado. À mistura foi concentrada à pressão reduzida e teve o pH ajustado em pH= 34 e a mistura foi filtrada, e o sólido branco foi recolhido para dar o composto H29 (620 mg) como um sólido amarelo. Procedimento de síntese de H30

[00233] A uma mistura de composto H29 (500 mg, 1,10 mmol) em tolueno (10 mL) foram adicionados POBr3 (944 mg, 3,29 mmol, 334 uL) e N,N-dietilanilina (16,3 mg, 109 umol, 17,56 uL) a 15ºC, a mistura foi agitada a 100ºC por 3 horas para dar uma mistura amarela. LCMS mostrou que o produto desejado foi observado. A mistura foi concen- trada sob pressão para dar o produto bruto. O produto bruto foi tritura- do com (PE/EA=3/1) a 15ºC por 30 min para dar o composto H30 (330 mg) como um sólido castanho escuro. Procedimento de síntese de H31

[00234] A uma mistura de composto H30 (330 mg, 636 umol) e composto H28 (247 mg, 636 umol) em dioxano (5 mL) e H2O (2 mL) foram adicionados Na2CO;3 (134 mg, 1,27 mmol, 2 eq) e Pd(dppf)Cl2 (46,58 mg, 63,66 umol) e a mistura foi agitada a 80ºC por 16 horas em uma atmosfera de N> para dar uma mistura preta. LCMS mostrou que o produto desejado foi observado. A mistura foi distribuída entre EtOAc (15 ml) e água (10 mL). A fase aquosa foi extraída com EtOAc (10 mL x 2). O extrato orgânico combinado foi lavado com salmoura (10 mL), secado so- bre Na2SO:, filtrado, e concentrado à pressão reduzida para dar o produ- to bruto. O produto bruto foi purificado por combi flash (PE/EA=1/1) pa- ra dar o composto H31 (50 mg) como um sólido vermelho. Procedimento de síntese de H32

[00235] O composto H31 (50 mg) passou pelo mesmo procedimento que o composto B7 para serem obtidos 43 mg do composto H32 como um pó amarelo. Procedimento de síntese de H33

[00236] O composto H32 (11,5 mg) passou pelo mesmo procedi- mento que o composto G31 para serem obtidos 10 mg do composto H33 como um pó amarelo.

Procedimento de síntese do composto 87

[00237] O composto H32 (10 mg) passou pelo mesmo procedimento que o composto A7 para serem obtidos 3 mg do composto 87 como um pó amarelo.

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PCT WO2013/128028A1 Tabela 1. Atividasde enzimática de CDKs (1, 2, 5 e 7) e seletividade de CDK7 CDK1/ | CDK2/ | CDK5/ PL 1 [e | BB | 68 | a | 8 [| e | ec | PL 2 [De | 6 [6 | a | e [e [ ç | Ls [e | 68 | a [a | e [e | e | Ls [e Be [6 | a | e [6 [ ç | PL 6 [Te e BB a a [Aa | e | LL 7 [Te | e ec a | a [a [e | Ls [e e | 68 | a | a [e | 6 | [o [Pe e [Ba | e [6 [ ç | PL er [e e BB a | a [e [ ç | Lo [e | e | BB | a a [e | 6 | Ls De e [6 | a | a [e [gg | [16 [e | BB | 68 | a 8 [e | e | Ls [De e [Ba | a [e [gg | | 1 [e | a [a a e [e [| 2 [e e Ba | e [a [e | PL 2 [e | ec | 8 | a | a [e | 6 | | 2 [e | 68 [6 | a | a [e [ ç | | 23 [|e | e | 8 | a 8 | ec | e | [ 2x» ]6s | 6 [Be] a 68 [ec [| ç |

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Tabela 3. Ensaio de viabilidade MV4-11 2 Re a e a [28 a e a e a 2 a ee a e a 3 a e a e a [36 a o a e o a A

A A Tabela 4. Ensaio de viabilidade A2780 E ER e Je e 285 a ao ja jo je aa as A A Buu a az A BB A 56 aaa A BB A a A E e EF E]

ss FF FE A) E e EF e) e A Tabela 5. Ensaio de viabilidade OVCAR-3

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Claims (22)

REIVINDICAÇÕES

1. Composto caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula |

AN va > Fórmula | em que X é, independentemente em cada ocorrência, selecionado dentre CH e N; Q ou está ausente ou é independentemente, em cada ocorrência, selecionado do grupo que consiste em -NH-, -NH(CH>2)-, - NH(CH2)2-, -NH(C=0O)-, -NHSO;>-, -O-, -O(CH2)-, -(C=O)-, (C=O)NH- e -(C=O)(CH>2)-; Y é, independentemente em cada ocorrência, selecionado do grupo que consiste em C3-C8 cicloalquila, arila, heteroarila, hetero- ciclila, e C1-C6 alquila, onde C1-C6 alquila é substituída com um ou dois de -OR5, —-N(R5)Rº, arila, heteroarila e heterociclila, C3-C8 cicloalquila pode ser substituída com um ou dois de R3, Rº e -(C=O)RS, heterociclila pode ser substituída com um ou dois de R?, Rº e -(C=O)R$, e arila ou heteroarila pode ser substituída com um ou dois de R3, C1-C6 alquila, -OR5, -N(R5)R5, -(C=O)R5, halogênio, heteroarila e heterociclila, R' é, em cada ocorrência, independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e metila; R? é, em cada ocorrência, independentemente selecionado do grupo que consiste em halogênio, C1-C6 alquila, C3-C10 cicloal- quila, -CN, -(C=O)CH;3 e C1-C3 haloalquila, cada um deles sendo opci- onalmente substituído;

Rô ou está ausente ou é independentemente, em cada ocorrência, selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, -OR$, halogênio, -N(R5)R5, -NH(C=O)R5, -(C=O)NH,>, arila, heteroarila, hete- rociclila, C1-C6 alquila e C1-C6 alquila substituída com -OH ou -NH>;

Rº é, independentemente, em cada ocorrência, seleciona- do do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, -OR*, -N(R”)R$, (=O), arila, heteroarila, heterociclila, C1-C6 alquila e C1-C6 alquila substituída com -OH ou -NH>,;

Rº é, em cada ocorrência, independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6 alquila, C3-C6 cicloal- quila, C1-C3 haloalquila, heteroarila, heterociclila, heteroarila substituí- da com um ou dois de halogênio, -OR*", -N(RR!!, C1-C6 alquila e C1-C6 alquila substituída com -OH, -NH>, heterociclila substituída com um ou dois de halogênio, -OR*!, -N(R)R'!!, C1-C6 alquila e C1-C6 al- quila substituída com -OH ou -NH>;

Z é qualquer estrutura do seguinte grupo A;

Rn RR . RR Pa Jon SO E SO, Ge O, = Ro ÁSNOR NOR NN NA R R Ra o OW RN o RI RAE e E A = SE NOR KZ AR A NOR w Rº Grupo À onde n= 1, 2, ou 3; m= 1, ou 2; R$ e R7 são, em cada ocorrência, independentemente se-

lecionados do grupo que consiste em hidrogênio, -NH(C=O)R"º, - NHR*4, -OR"* e qualquer estrutura do seguinte grupo B, com a condi- Rº Rio Rº A Rº ção de que, quando Z for Ré , um de Rô e R? não seja H; q AR e o AR Ss e í Ss EDTA A O PA, da dt, Ro RU (Ro) we " " RR R TO PARDO AX JP DENT Fr Ro NOS go in mo TA Of re SO AO » ' o “ a e. E “ É " Re e o (Ro) So) (Rº) ") Rº) (Ro) E FS ah oba CRE o NIX tono dee as da RE so O ORE Mo ão LO SAS 5 = =A 7 1 =) AX LO pomar o TED (Ro) Ro) (Ro) Ro now ANS x UR o E a LI sº OSS +10 = = = PP Aa ho RE -. r/

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HOP Grupo B onde o é, independentemente em cada ocorrência, selecionado dentre 1,2e3; W é qualquer estrutura do seguinte grupo C; o o o o 2» IA, o a o " Z Ro FAAÇÃE KA Z É = to (c-1) (c-2) (0-3) (c4) (0-5) (c-6) (c-7) fo [e 22 no o o o FA y R to Ad: ASTRO AÊ " AN) no e. o (cs) 109) 10-10) (011) 1012) 1013) (014) Grupo C L está ausente ou, em cada ocorrência, é independente- mente selecionado do grupo que consiste em -O- e -NH-; onde n é, independentemente em cada ocorrência, seleci- onado dentre 1,2 e3; R8, Rº º R'!º são, em cada ocorrência, independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, C1-C6 alquila, C1-C3 haloalquila, -OR5, -CN e C1-C6 alquila substituída com - OH, -ORº ou -NHRº;

R*' é, em cada ocorrência, independentemente seleciona- do do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6 alquila, C3-C10 ciclo- alquila e W, como definido acima;

R'? é, em cada ocorrência, independentemente seleciona- do dentre hidrogênio e W, como definido acima;

onde se R*º é W, R? é hidrogênio;

R'? é, em cada ocorrência, independentemente seleciona- do do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, C1-C6 alquila, C1- C3 haloalquila, -NH>2, -OR”, -CN e W, como definido acima;

onde se R'? for W, R'? é hidrogênio;

R*º é qualquer estrutura do grupo D;

wW UG O AÇO" R 2N NÇIZW Wo Grupo D

R'º é, em cada ocorrência, independentemente seleciona- do dentre hidrogênio e W, como definido acima;

R'º é, em cada ocorrência, independentemente seleciona- do do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, C1-C6 alquila, C1- C3 haloalquila, -NH2, -OR$, -ON e W, como definido acima;

onde se R'º for W, R'? é hidrogênio;

R'7 é, em cada ocorrência, independentemente seleciona- do do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6 alquila e C1-C3 halo- alquila;

R'8 é, em cada ocorrência, independentemente seleciona- do do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, C1-C6 alquila, C1- C3 haloalquila, -NH>2, -ORº e -CN;

R'º é, em cada ocorrência, independentemente seleciona- do do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6 alquila, C3-C10 ciclo- alquila e W, como definido acima; Onde se R*º for W, R'º é hidrogênio; R?º e R?º são, em cada ocorrência, independentemente se- lecionados do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, C1-C6 al- quila, C1-C3 haloalquila, -ORº, heterociclila e -CN; R?º é, em cada ocorrência, independentemente seleciona- do do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, C1-C6 alquila, C3- C10 cicloalquila, -N(R5)2, -NR/ºR2, -NRºCHCO)NH>, heterociclila, - OR* e -ON; ou um enantiômero, uma forma estereosiomérica, uma mistura de enantiômeros, um diastereômero, uma mistura de diaste- reômero, um racemato dos compostos mencionados acima ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado pelo fato de que apreenta a fórmula geral la

O Ps. es a Se 2 Fórmula la em que X é, independentemente em cada ocorrência, selecionado dentre CH e N; Y' é, independentemente em cada ocorrência, selecionado dentre CH, C(OH) e N; Y? é, independentemente em cada ocorrência, selecionado dentre CH, C(OH) e N;

Q está ausente ou, em cada ocorrência, é independente- mente selecionado do grupo que consiste em -NH-, -NH(CH>2)-, - NH(C=O)-, -NHSO>»-, -O-, -O(CH2)-, -(C=O)- e -(C=O)(CH>2)-;

R' é, em cada ocorrência, independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e metila;

R? é, em cada ocorrência, independentemente selecionado do grupo que consiste em halogênio, C1-C6 alquila, C3-C10 cicloal- quila, -CN, -(C=O)CH;3 e C1-C3 haloalquila, cada um deles sendo opci- onalmente substituído;

R3 é, em cada ocorrência, independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, -OH, halogênio, -N(R”)2, - NH(C=O)R5, -(C=O)NH>2, C1-C6 alquila e C1-C6 alquila substituída com -OH ou -NH>;

Rº está, em cada ocorrência, ausente ou é independente- mente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, - OH, -ORº, -NH2, C1-C6 alquila e C1-C6 alquila substituída com -OH ou -NH>;

Rº é, em cada ocorrência, independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6 alquila e C1-C3 haloal- quila;

Z é qualquer estrutura do seguinte grupo A;

Rº É RR R x Re x 28» 2» Rº Rº o ão OW RS o e RA E e w Re Grupo À onde n= 1, 2, ou 3; m= 1, ou 2; R$ e R7 são, em cada ocorrência, independentemente se-

lecionados do grupo que consiste em hidrogênio, -NH(C=O)R"º, - NHR*4, -OR"* e qualquer estrutura do seguinte grupo B, com a condi- Rº Ro Rº E Rº ção de que, quando Z for R , um de R6 e R7 não seja H; Re OS o ” — LR) WO Rh S/D =x“ o A AO e Y Ss SS

E QE AO e (R09 Re Re SR, Ro ARA US, HO AO O Dia, a, do E ão ea “ RW PA e NL e Re a (Ro), Ra (Rº) R (Rs SR (Ro, Se A OA AO NS go EITA Do ED AN % woe í dez Re (Ro) (ão) ij Su fio CE 1 Ss 20 ES O A LI <A O O EA AAA. O — NA — E 1 A x Grupo B onde o0= 1,2 0u3; W é qualquer estrutura do seguinte grupo C; o o RR o o RA RA,

PN " HAZE ft AA AA qo (c1) (c-2) (c3) (c4) (c-5) Grupo C L está ausente ou, em cada ocorrência, é independente- mente selecionado do grupo que consiste em -O- e -NH-; Rô, Rº º R1º são, em cada ocorrência, independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, C1-C6 alquila, C1-C3 haloalquila, -OR$, -CN e C1-C6 alquila substituída com - OH, -ORS ou -NHRS5; R'' é, em cada ocorrência, independentemente seleciona-

do do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6 alquila, C3-C10 ciclo- alquila e W, como definido acima;

R'? é, em cada ocorrência, independentemente seleciona- do a partir de hidrogênio e W, como definido acima;

onde se R"' for W, R'? é hidrogênio;

R'? é, em cada ocorrência, independentemente seleciona- do do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, C1-C6 alquila, C1- C3 haloalquila, -NH>2, -OR”, -CN e W, como definido acima;

onde se R'? for W, R'? é hidrogênio;

R*º é qualquer estrutura do grupo D;

wWw HO q TG, O, HO ow Grupo D

R'5 é, em cada ocorrência, independentemente seleciona- do a partir de hidrogênio e W, como definido acima;

R'º é, em cada ocorrência, independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, C1-C6 alquila, C1-C3 haloalquila, -NH2, -ORô, -CN e W, como definido acima;

onde se R'º for W, R? é hidrogênio;

R'7 é, em cada ocorrência, independentemente seleciona- do do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6 alquila e C1-C3 halo- alquila;

R'º é, em cada ocorrência, independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, C1-C6 alquila, C1-C3 haloalquila, -NHa, -ORº e -CN;

R'º é, em cada ocorrência, independentemente seleciona- do do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6 alquila, C3-C10 ciclo- alquila e W, como definido acima;

onde se R*º* for W, R** é hidrogênio;

R?º e R?º são, em cada ocorrência, independentemente se-

lecionados do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, C1-C6 al- quila, C1-C3 haloalquila, -ORº, heterociclo e -CN; R2º? é, em cada ocorrência, independentemente seleciona- do do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, C1-C6 alquila, C3- C10 cicloalquila, -N(R)2, -NR!ºR2, heterociclo, -ORº e -CN; ou um enantiômero, uma forma estereosiomérica, uma mistura de enantiômeros, um diastereômero, uma mistura de diaste- reômero, um racemato dos compostos mencionados acima ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que pelo menos um de Z, R$, R7, R11, R2, R13, R'5, R16 e R'1º é W, como definido na reivindicação 1, ou é uma estrutura contendo W, como definido na reivindicação 1.

4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 3, caracterizado pelo fato de que exatamente um de Z, R$, R, R11, R12, R13, R15, Rô e R*º é W, como definido na reivindicação 1, ou é uma estrutura contendo W, como definido na reivindicação 1.

5. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado pelo fato de que R' é hidrogênio e o composto tem a fórmula ge- ral | &

AN

UND

R Fórmula Il onde X, Y, Z, R? e Q são como definidos na reivindicação 1.

6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 e 3, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula geral Ill

2. RE AxwiN ed SO Fórmula Ill em que X, Z, R? e Q são como definidos na reivindicação 1, e

Yº ou está ausente ou é independentemente, em cada ocorrência, selecionado do grupo que consiste em arila, heteroarila, heterociclila, arila substituída com um ou dois de C1-C6 alquila, -ORS, -N(R5)R$, º halogênio, heteroarila substituída com um ou dois de C1-C6 alquila, -ORS, -N(R5)Rº e halogênio, heterociclila substituída com um ou dois de R3 e Rº;

R? ou está ausente ou é independentemente, em cada ocorrência, selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, -OR$, halogênio, -N(R5)Rô, -NH(C=O)Rº, -(C=O)NH>, arila, heteroarila, hete- rociclila, C1-C6 alquila e C1-C6 alquila substituída com -OH ou -NH>;

R” é, independentemente, em cada ocorrência, selecio- nado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, -OR*, -N(R5)R5, (=O), arila, heteroarila, heterociclila, C1-C6 alquila e C1-C6 alquila substituída com -OH ou -NH>,;

onde Rº é como definido na reivindicação 1;

L' ou está ausente ou é independentemente, em cada ocorrência, selecionado do grupo que consiste em -NH-, -NH(CH>2)-, - NH(C=O)-, -NHSO>-, -O-, -O(CH2)-, -(C=O)-, (C=O)NH- e -(C=O) (CH>2)-;

Y' é, independentemente em cada ocorrência, selecionado dentre CH, C(OH) e N;

Y? é, independentemente em cada ocorrência, selecionado dentre CH, C(OH), O e N;

q é, independentemente em cada ocorrência, selecionado dentre 0, 1 e 2; r é, independentemente em cada ocorrência, selecionado dentre 0, 1,2 e3;

7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 6, caracterizado pelo fato de que Z é Z', e Z' é qualquer estru- tura do seguinte grupo E; SS a RA E O ' Ré <q "E NOR RADAR é Re Grupo E onde m é, independentemente em cada ocorrência, selecionado dentre l1e2e n é como definido na reivindicação 1; Rô, Rº, R'? e R$ são como definidos na reivindicação 1; Rô é qualquer estrutura do grupo B como definido na rei- vindicação 1.

8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 6, caracterizado pelo fato de que (Rº)p O. AX Z Rº zé p é, independentemente em cada ocorrência, selecionado dentre 0, 1,2 e3; X' é, independentemente em cada ocorrência, selecionado dentre CRº e N; R$ é qualquer estrutura do grupo B, como definido na rei- vindicação 1; e R$ é como definido na reivindicação 1.

9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que

Rê À * RÊ Zé ou Z é SRI onde Rô — Rº são como definidos na reivindicação 1.

10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindi- cações precedentes, caracterizado pelo fato de que 7é e onde Rº e R'º são como definidos na reivindicação 1.

11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindi- cações precedentes, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmu- la geral IV

E .

NH a EO SA TN e Fórmula IV em que X, X', Rº, Ré e Q são como definidos na reivindicação 1, e X' é como definido na reivindicação 8; onde Yº é qualquer estrutura do seguinte grupo F; Ro Ro Ro E. . A ss O Lo [< e. De R E. Org Fo ; . : ; DP e” Eres O Poe Ore “OD 2 GS EO O" ? Ex Pr “x * e e R”

Grupo F R?º e R”' ou está ausente ou é independentemente, em cada ocorrência, selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, - OR, halogênio, -N(R)Ró, -NH(C=O)R5, -(C=O)NH,, arila, heteroarila, heterociclila, C1-C6 alquila e C1-C6 alquila substituída com -OH ou - NH>; onde Rº é como definido na reivindicação 1.

12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindi- cações precedentes, caracterizado pelo fato de que R? é C1 —C6 al- quila.

13. Composto de acordo com qualquer uma das reivindi- cações precedentes, caracterizado por ter uma estrutura selecionada dentre as estruturas 1 — 88, definidas na tabela 6.

14. Composição farmacêutica caracterizada por compre- ender um composto como definido em qualquer uma das reivindica- ções 1 a 13 como um princípio ativo, junto com pelo menos um veículo, excipiente e/ou diluente farmaceuticamente aceitável.

15. Composto de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 1 a 13, caracterizado por ser para uso como agente farmaceuti- camente ativo, onde o referido agente farmaceuticamente ativo de prefe- rência tem uma atividade inibitória na quinse ciclina-dependente 7 (CDK7).

16. Composto de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 1 a 13, caracterizado por ser para uso um método para a pre- venção e/ou o tratamento de uma doença que é associada à inibição de apoptose, atividade transcricional anormal e/ou interrupção do ciclo celular por atividade aberrante e/ou superexpresão de uma ou várias quinases dependente de ciclinas (CDKs), em particular a quinase de- pendente de ciclinas 7 (CDK7), onde a doença é selecionada dentre doenças proliferativas, doenças infecciosas, incluindo doenças oportu-

nistas, doenças imunológicas, doenças autoimunes, e doenças infla- matórias.

17. Composto para uso de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que a doença proliferativa é um câncer, de preferência um câncer selecionado do grupo que compreende ou con- siste em: adenocarcinoma, melanoma coroidal, leucemia aguda, neuri- noma acústico, carcinoma ampulário, carcinoma anal, astrocitoma, carcinoma de células basais, câncer de pâncreas, tumor desmoide, câncer de bexiga, carcinoma brônquico, câncer de mama dependente e independente de estrogênio, linfoma de Burkitt, câncer de corpo, car- cinoma de sítio primário desconhecido (síndrome CUP), câncer color- retal, câncer de intestino delgado, tumores intestinais pequenos, cân- cer de ovário, carcinoma endometrial, ependimoma, tipos de câncer epitelial, tumores de Ewing, tumores gastrointestinais, câncer gástrico, câncer de vesícula biliar, carcinomas de vesícula biliar, câncer de úte- ro, câncer cervical, cérvice, glioblastomas, tumores ginoecológicos, tumores de orelha, nariz e garganta, tumor hematológico, leucemia de células pilosas, câncer de uretra, câncer de pele, câncer de pele no testítulo, tumores cerebrais (gliomas), metástases cerebrais, câncer de testículo, tumor de hipófise, carcinoides, sarcoma de Kaposi, câncer de laringe, tumor de células germinativas, câncer ósseo, carcinoma color- retal, tumores de cabeça e pescoço (tumores da área da orelha, nariz e garganta), carcinoma de cólon, craniofaringiomas, câncer oral (câncer na área da boca e nos lábios), câncer do sistema nervoso central, cân- cer de fígado, metástases no fígado, leucemia, tumor de pálpebra, câncer de pulmão, linfomas, câncer de estômago, melanoma maligno, neoplasia maligna, tumores malignos do trato gastrointestinal, carci- noma de mama, câncer retal, meduloblastomas, melanoma, meningi- omas, linforma de Hodgkin / não Hodgkin, micoses fungoides, câncer nasal, neurinoma, neuroblastoma, câncer de rim, carcinomas de célu-

las renais, oligodendroglioma, carcinoma de esôfago, carcinomas os- teolíticos e carcinomas osteoplásicos, osteossarcomas, carcinoma de ovário, carcinoma de pâncreas, câncer de pênis plasmacitoma, câncer próstata, câncer de faringe, carcinoma retal, retinoblastoma, câncer de vagina, carcinoma de tireoide, câncer de esôfago, linfoma de células T, timoma, carcinoma tubular, tumores nos olhos, câncer de uretral, tumo- res urológicos, carcinoma urotelial, câncer de vulva, aparecimento de verrugas, tumores no tecido mole, sarcoma do tecido mole, nefroblas- toma, carcinoma cervical, câncer de língua, carcinoma ductal invasivo, carcinoma lobular invasivo, carcinoma ductal in situ, carcinoma lobular in situ, carcinoma de pulmão de células pequenas, carcinoma de pul- mão não-pequenas células, adenoma brônquico, blastoma pleuropul- monar, mesotelioma, glioma do tronco cerebral, glioma hipotalâmico, astrocitoma cerebelar, astrocitoma cerebral, tumor neuroectodérmico, tumores pineais, sarcoma do útero, câncer de glândulas salivares, adenocarcinomas de glândulas anais, tumores de mastócitos, tumor da pelve, tumor de ureter, cânceres renais papilares hereditários, cânce- res renais papilares esporádicos, melanoma intraocular, carcinoma he- patocelular, colangiocarcinoma, colangiocarcinoma hepatocelular mis- to, carcinoma de células escamosas, melanoma maligno, câncer de pele de células de Merkel, câncer de pele não-melanoma, câncer de hipofaringe, câncer de nasofaringe, câncer de orofaringe, câncer da cavidade oral, câncer de células escamosas, melanoma oral, linfoma relacionado com AIDS, linfoma de células T cutâneas, linfoma do sis- tema nervoso central, histiocitoma fibroo maligno, sarcoma linfático, rabdomiossarcoma, histiocitose maligna, sarcoma fibroblástico, he- mangiossarcoma, hemangiopericitoma, leiomiossarcoma (LMS), carci- noma de mama canino, e carcinoma de mama felino.

18. Composto para uso de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que a doença infecciosa incluindo doenças oportunistas é selecionada do grupo que compreende ou consiste em AIDS, infecção por adenovírus, doença hidática alveolar (AHD), amo- bíase, angiostrongilose, anisaquíase, antrax, babesiose, balantidíase, infecção por Baylisascaris, Bilhárzia (Schistosomiasis), infecção por blastocisto, borreliose de Lyme, botulismo, diarreia de Brainerd, bruce- lose, encefalopatia espongiforme bovina (BSE), candidíase, capilaría- se, síndrome da fatiga crônica (CFS), doença de Chagas, catapora, infecção por Chlamydia, cólera, síndrome da fatiga crônica, doença de Creutzfeldt-Jakob Disease (CJD), clonorquíase, Larva migrans cutânea (CLM), coccidioidomicose, conjuntivite, coxsackievírus A16 (Cox A16), doença criptocócia, criptosporidiose, febre do Nilo Ocidenal, ciclospo- ríase, neurocisticercose, infecção pelo citomegalovírus, febre da den- gue, infecção por Dipylidium caninum, febre hemorrágica de Ebola (EHF), equinococose alveolar (AE), encefalite, infecção por Entamoeba coli, infecção por Entamoeba dispar, infecção por Entamoeba hart- manni, infecção por Entamoeba polecki, infecção por oxiúro, infecção por enterovírus (Pólio / não Pílio), infecção pelo vírus Epstein Barr, in- fecção por Escherichia coli, infecção de origem alimentar, Aphthae epi- zooticae, dermatite fúngica, infecções fúngicas, gastroenterite, doenças estreptocócicas do Grupo A, doenças estreptocócicas do Grupo B, do- ença de Hansen (lepra) síndrome pulmonar por hantavírus, infestação de piolhos (pediculose), infecção por Helicobacter pilori, doenças he- matológicas, infecção pelo vírus Hendra, hepatite (HCV, HBV), herpes zóster (cobreiro), infecção por HIV, ehrlichiose humana, infecção pelo vírus da parainfluenza humana, Influenza, isosporíase, febre de Lassa, leishmaniose, leishmaniose visceral (VL), malária, febre hemorrágica de Marburg, sarampo, meningite, infecção pelo complexo de Mycobac- terium avium (MAC), infecção por Naegleria, infecções nosocomiais, infecções intestinais por amebas não patogênicas, oncocercose, opis- torquíase, infecção pelo vírus do papiloma, infecção por parvovírus,

peste, pneumonia pneumocística (PCP), infecção por poliomavírus, febre Q, raiva, infecção pelo vírus sincicial respiratório (RSV), febre reumática, febre do Vale Rift, infecção por rotavírus, infecção por ne- matelmintos, salmonélose, sarna, shigelose, cobreiro, doença do sono, varíola, infecção estreptocócica, infecção por solitária, tétano, síndro- me do choque tóxico, tuberculose, duodeno, infecção por Vibrio pa- rahaemolyticus, septicemia causada por Vibrio, febre hemorrágica vi- ral, verrugas, doenças infecciosas transmitidas pela água, infecção pe- lo vírus do varicela-zóster, coqueluche e febre amarela.

19. Composto para uso de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que a doença imunológica e/ou a doença autoimune é selecionada do grupo que compreende ou consiste em: asma, diabetes, doenças reumáticas, rejeição a órgãos e tecidos transplantados, rinite, doenças pulmonares obstrutivas crônicas osteo- porose, colite ulcerativa, sinusite, lúpus eritemotoso, infecções recor- rentes, dermatite atópica / eczema e alergias ocupacionais, alergias alimentares, alergias medicamentosas, reações anafiláticas severas, anafilaxia, manifestações de doenças alérgicas, imunodeficiências primárias, deficiência de anticorpos, imunodeficiências mediadas por células, imunodeficiência combinada severa, síndrome de DiGeorge, síndrome de hiper IgE (HIES), síndrome de Wiskott-Aldrich (WAS), ataxia-telangiectasia, cânceres imunomediados, deficiência de células brancas, doenças autoimunes, lúpus eritematoso sistêmico (SLE), artri- te reumatoide (RA), esclerose múltipla (MS), diabetes melito imuno- mediada ou tipo 1, glomerulonefrite imunomediada, esclerodermia, anemia perniciosa, alopecia, pênfigo, pênfigo vulgar, miastenia grave, doenças inflamatórias do intestino, doença de Crohn, psoríase, doen- ças, autoimunes da tireoide, doença de Hashimoto, dermatomiosite, síndrome de Goodpasture (GPS), miasternia grave (MG), oftalmia sim- pática, uveite facogenica, hepatite agressiva crônica, cirrose biliar pri-

mária, anemia hemolítica autoimune, e doença de Werlhof.

20. Composto para uso de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que a doença inflamatória é causada, indu- zida, iniciada e/ou intensificada por bactérias, vírus, príons, parasitas, fungos, e/ou causadas por agentes irritantes, traumáticos, metabólicos, alérgicos, autoimunes, ou idiopáticos.

21. Composto para uso de acordo com a reivindicação 16 ou 20, caracterizado pelo fato de que a doença inflamatória é selecio- nada do grupo que compreende ou consiste em doenças inflamatórias do sistema nervoso central (SNC), doenças inflamatórias reumáticas, doenças inflamatórias dos vasos sanguíneos, doenças inflamatórias do ouvido médio, doenças inflamatórias do intestino, doenças inflamatórias da pele, doença inflamatória uveíite, e doenças inflamatórias da laringe.

22. Composto para uso de acordo com a reivindicação 16, ou 21, caracterizado pelo fato de que a doença inflamatória é sele- cionada dentre doenças inflamatórias do sistema nervoso central (SNC), doenças inflamatórias reumáticas, doenças inflamatórias dos vasos sanguíneos, doenças inflamatórias do ouvido médio, doenças inflamatórias do intestino, doenças inflamatórias da pele, doença in- flamatória uveite, doenças inflamatórias da laringe, onde de preferên- cia as referidas doenças inflamatórias são selecionadas do grupo que compreende abscesso, infecção por acanthamoeba, acne vulgar, acti- nomicose, dermatoses inflamatórias agudas, infecções agudas da la- ringe nos adultos, epiteliopatia pigmentar placoide multifocal aguda, lesão (térmica) aguda, necrose da retina aguda, otite média supurativa aguda, distúrbios algais, dermatite de contato alérgica, amiloidose an- gioedema, espondilite alquilosante, aspergilose, dermatite atópica, pseudo-raiva, autoanticorpos em vasculite, distúrbios bacterianos, laringi- te bacteriana, meningite bacteriana, doença de Behçet (BD), coroidio- patia de caçadores, doença de Gilchrist, doença de Borna, brucelose,

miringite bolhosa, bursite, candidíase, encefalomielite canina por cino- mose, encefalomielite canina por cinomose em animais imaturos, febre hemorrágica canina, encefalomielite pelo vírus do herpes canino, co- lesteatoma, doenças granulomatosas crônica (CGD), dermatoses in- flamatórias crônicas, encefalomielite recidivante crônica, otite média supurativa crônica, penfigoide cicatricial ocular (OCP), infecção comum do trato respiratório superior, granuloma, doença de Crohn, doença criptocócica, dermatomiosite, diftheria, lúpus eritomatoso discoide (DLE), vasculite medicamentosa, reação medicamentosa ou de hiper- sensibilidade, encefalitozoonose, meningoencefalite eosinofílica, eri- tema multiforme (EM), vírus da leucemia felina, vírus da imunodefici- ência felina, peritonite infecciosa felina, polioencefalite fenilina, encefa- lopatia espongiforme felina, fibromialgia, uveiíte heterocrômica de Fu- chs, doença do refluxo gastroesofágico (laringofaríngeo), arterite de células gigantes, mormo, crise glaucomatociclítica, gonorreia, miringite granular, meningoencefalite granulomatosa (GME), herpes simples, histoplasmose, doenças idiopáticas, distúrbios inflamatórios idiopáti- cos, distúrbios imunes e idiopáticos, infecções do hospedeiro imu- nocomprometido, hepatite infecciosa canina, laringite inalação, nefrite intersticial, dermatite de contato irritante, artrite reumatoide juvenil, do- ença de Kawasaki, encefalite pelo vírus La Crosse, abscesso laríngeo, laringotraqueobronquite, leishmaniose, uveite induzida por lente, lepra, leptospirose, leucemia, líquen plano, lúpus, linfoma, meningite, menin- goencefalite em galgos, meningite diversificada / meningoencefalite, poliangiíte microscópica, coroidite multifocal, encefalomielite canina multifocal por cinomose em animais maduros, esclerose múltipla, dis- fonia de tensão muscular (MTD), doenças micóticas (fúngicas), doen- ças micóticas do SNC, encefalite necrotizante, neosporose, encefalite de cão idoso, oncocercose, encefalomielite parasitária, infecções para- sitárias, parte plana, encefalite por parvovírus, laringite infantil, alergia à poluição e inalantes, poliomiosite, encefalite canina por cinomose pós-vacinal, doenças induzida por proteínas priônicas, prototecose, encefalite-encefalomielite protozoária, psoríase, artrite psoriática, en- cefalite do cão pug, lesão cauada por radiação, laringite causada por radiação, radionecrose, policondrite recidivante, síndrome de Reiter, retinite pigmentosa, retinoblastoma, artrite reumatoide, distúrbios cau- sados por Rickettsia, febre maculosa das Montanhas Rochosas, doen- ça de envenenamento por salmão (SPD), sarcocistose, sarcoidose, esquistossomose, esclerodermia, rinoscleroma, coroidite serpiginosa, doença do cão shaker, síndrome de Sjogren, crupe espasmódica, do- enças espiroquetais (sífilis), dermatite espongiótica, esporotricose, mi- ningite-arterite responsiva a esteroides, síndrome de Stevens-Johnson (SJS, EM maior), epiglotite, oftalmia simpática, singamose, sífilis, vas- culite sistêmica em sarcoidose, aterite de Takayasu, tendinite, trombo- angiíte obliterante (doença de Buerger), encefalite causada por carra- patos em cães, necrólise epidérmica tóxica (TEN), toxocariasis, toxo- plasmose, trauma, laringite traumática, triquinose, tripanosomíase, tu- berculose, tularemia, colite ulcerativa, urticária (hives), vasculite, vas- culite e malignidade, vasculite e artrite reumatoide, vasculite nas mio- patias inflamatórias idiopáticas, vasculite do sistema nervoso central, vasculite secundária à inflamação bacteriana, fúgica e parasitária, dis- túrbios virais, laringite viral, vitiligo, abusos vocais, hemorragia na pre- ga vocal, síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada (VKH), granulomatose de Wegener, e doença de Whipple.