CN112334099A - 局部眼部递送设备以及使用所述局部眼部递送设备的方法 - Google Patents

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Abstract

提供了局部眼部递送设备。设备的方面包括：换能器，被配置为以一幅度和频率振荡，该换能器提供导致在局部眼部递送期间的最小不适的发射流速度。还提供了例如在局部眼部递送应用中使用该设备的方法。

Description

局部眼部递送设备以及使用所述局部眼部递送设备的方法
相关申请的交叉引用
根据35U.S.C.§119(e)，本申请要求2018年7月3日提交的美国临时专利申请序列号No.62/693,818的提交日期的优先权，该申请的公开内容通过引用并入本文。
引言
有许多期望将液体制剂施用到眼部表面，例如，用于眼部状态(诸如疾病状态)的治疗、用于不适(例如，干眼症)的缓和、用于外观(例如，红眼)的改进以及用于诊断目的。将液体制剂施用到眼部表面通常通过将一滴或更多滴液体制剂从小容器或瓶子(例如，传统滴眼器)直接放置到眼部表面上来完成。在这种实例中，液体制剂的液滴是自施用或者由另一个人(诸如，医疗服务提供者或者护理人员)施用。
传统滴眼器分配约30-50μl的体积的单个液滴。但是，因为人眼通常只能在角膜表面保留约7μL的流体，所以较大的分配体积导致大部分的药物从眼睛表面溢出和损失。此外，诸如30或50μl的大体积的单个液滴引起眨眼反射，这从眼部表面移除了大部分的流体，并且也引起不适和反射流泪。
这些因素可以使从传统滴眼器(无论是自施用或由另一个人施用)的滴眼剂的施用成为难题。例如，利用传统滴眼器，不可能向眼睛施用精确的、已知剂量的液体制剂和活性剂。此外，使用传统滴眼器发生实质性的浪费。另外，通过传统滴眼器施用可能导致患者不适。
已经开发了用于液体的雾化和分配的许多类型的超声流体喷射设备。这些雾化器利用封闭的腔室，该封闭的腔室进一步包括穿孔膜或针孔膜作为腔室的前壁，并且进一步包括通常通过固定在膜边缘的压电换能器的使膜振动的装置。结果，在迫使流体液滴通过打开的针孔的液体中产生声压波。在以下公开文本中描述了这样的设备：美国公开专利申请公开No.2014/0187969和美国专利No.3,812,854、No.4,159,803、No.4,300,546、No.4,334,531、No.4,465,234、No.4,632,311、No.4,338,576和No.4,850,534。还已经开发出被配置用于将局部溶液递送到眼睛的表面的超声流体喷射设备。参见例如，美国公开专利申请公开No.2014/0336618和US2013/017283A1；以及美国专利No.8,684,980、No.8,733,935、和No.9,087,145。
尽管诸如上述的超声递送设备的开发已经改善了流体(诸如眼科流体的流体)的施用，但是从这些超声设备喷射的流体处于相对较高的速度，这可能导致在递送期间的眼部不适。因此，具有改进的持续需要。
发明内容
提供了局部眼部递送设备。设备的各方面包括：换能器，被配置为以一幅度和频率振荡，该换能器提供在局部眼部递送期间导致最小的不适的发射流速度。在一些实例中，换能器被配置为与超声流体喷射设备相比以更高的振幅和更低的频率振荡，使得从喷嘴发射的流体流的速度与从超声分配器发射的流体流的速度相比实质上更低。因此，减少了流体对眼睛的冲击，并且显著改善了与局部递送相关联的不适。
附图说明
图-100图示了本发明的实施例的透视图。
图-200图示了图-100的实施例的侧视图以及其电子电路。
图-300图示了图-100和图-200的实施例的分解视图，分别示出了安瓿和磁换能器。
图-400提供了根据本发明的流体递送设备的视图。
具体实施方式
提供了用于将局部眼科溶液递送到眼睛的表面的流体喷射设备。本发明的方面包括一种换能器，该换能器被配置为发射低速流，使得流体对眼睛的表面的冲击力减小或最小化。还提供了例如在局部眼部递送应用中使用这些设备的方法。
在更详细地描述本发明之前，应当理解，本发明不限于所描述的特定实施例，因为此类实施例当然可以变化。还应当理解，本文所使用的术语仅用于描述特定实施例的目的，并且不旨在限制，因为本发明的范围仅受限于所附权利要求。
在提供了值的范围的情况下，应当理解，除非上下文另有明确规定，否则在该阐明的范围的上限和下限之间的每个介于中间的值以及在该范围中的任何其他阐明的值或中间值，直到下限单位的十分之一都被涵盖在本发明内。这些较小范围的上限和下限可以独立地包括在较小范围中，并且也涵盖在本发明内，受限于所阐明的范围中的任何具体排除的限值。在所阐明的范围包括限值中的一个或两个的情况下，排除这些限值中的任一个或两个限值的范围亦被包括在本发明中。
本文用数字值呈现的某些范围之前带有术语“约”。术语“约”在本文中用于提供对在其后的确切数字以及与该术语之后的数字接近或近似的数字的文字支持。在确定一个数字是否接近于或近似于具体记载的数字时，该接近的或近似的未记载的数字可以是在其所呈现的上下文中提供具体记载的数字的实质等效物的数字。
除非另有限定，本文中所使用的所有技术和科学术语具有如本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。虽然与本文所描述的那些方法和材料类似或等同的任何方法和材料也可在本发明的实践或测试中使用，但是现在描述的是代表性的说明性方法和材料。
本说明书中引用的所有公开和专利均通过引用并入本文，如同每个单独的公开或专利被具体地和单独地指示为通过引用并入本文，并且所述所有公开和专利通过引用并入本文，以公开和描述与所述出版物结合被引用的方法和/或材料。对任何公开的引用是对其在提交日期之前的公开文件的引用，并且不应被解释为承认本发明由于在先发明无权先于此类出版物。进一步，所提供的公开日期可能与实际公开日期不同，实际公开日期可能需要被单独地确认。
应注意，如此处和所附权利要求中所使用的，除非上下文另外明确规定，否则单数形式的“一”、“一个”和“该”包括复数指代。应进一步注意，该权利要求可以被起草为排除任何可选元素。因此，本陈述旨在用作为与权利要求元素的记载有关的如“唯一地”、“仅”等的此类排他性术语的使用、或“否定”限定的使用的引用基础。
对本领域技术人员阅读本公开之后将显而易见的是，本文所描述和示出的各个实施例中的每一个实施例具有分立部件和特征，这些分立部件和特征可以容易地与其他几个实施例中的任何实施例的特征进行分离或组合，而不偏离本发明的范围或精神。可以以所记载的事件的顺序、或以任何逻辑上可能的顺序来执行任何所列举的方法。
虽然出于语法流动性的目的，已经使用功能说明来描述本装置和方法或者将要使用功能说明来描述本装置和方法，但是应当明确理解的是，除非在35U.S.C.§112下明确表述，否则权利要求不应被解释为必须以任何方式通过“手段”或“步骤”限制的构造进行限制，而是在司法等同原则下，应被赋予由权利要求提供的定义的含义和等效物的全部范围，并且权利要求在35U.S.C.§112下明确表述的情况下，应在35U.S.C.§112下被赋予全部法定等效物。
在进一步描述本发明的各种实施例中，将首先描述设备的实施例，随后是例如在局部眼部递送应用中使用该设备的方法的实施例的描述。
流体递送设备
如以上所总结的，本发明的方面包括流体递送设备，该流体递送设备被配置成将眼科制剂喷射到对象的眼睛的目标位置上，即目标眼部位置上。在一些实例中，流体递送设备被配置成提供用于由用户向用户的目标位置(例如，目标眼部位置)的流体的自施用。因此，此类实施例的设备允许用户向用户的目标位置施用一定体积的流体，而无需来自另一个个体(诸如，医疗保健从业者)的任何辅助。
虽然流体递送设备的本质可以变化，但是在一些实例中，该设备是手持设备。手持设备是指该设备被尺寸设计和具有的重量使得该设备可以由普通成年人的手舒适地握持。在手持设备的一些实例中，设备的最长尺寸的范围为10到500mm，诸如20到250毫米，包括50到100毫米，例如70到85毫米，重量的范围为10到1000克，诸如25至500克，例如40至100克。
本文描述的流体递送设备可以包括流体包装，流体包装可以包括储集器和孔，以及被配置为通过孔从储集器喷射流体的换能器(即，致动器)部件。还可以存在附加的部件。现在更详细地回顾这些部件中的每一个部件。
流体包装
本发明的设备的流体包装部件是流体容器，该流体容器被配置为保持一定量的流体并且可操作地耦合到致动器，例如，如下文中更详细地描述的。容器可以具有任何方便的配置，并且可以由任何方便的材料制成，例如，玻璃或塑料。容器可以被配置为保持单次递送剂量或多次递送的递送剂量，例如，在容器包括足以提供多次递送剂量的液体制剂的体积使得储集器是多剂量储集器的情况下。因此，容器被配置成保持的液体制剂的体积可以变化，在一些实例中在100μl到10ml的范围内，诸如100μl到2000μl，包括120μl到800μl。
容器包括：储集器部件，其被配置成保持一定量的流体(例如，如上所述的)；以及一个或多个孔，在使用期间流体可以通过该一个或多个孔从储集器部件喷射。同时给定流体包装的孔的数量可以变化，在一些实例中，孔的数量在1到20的范围内，诸如1到10，包括1到5，例如1到4、1到3和1到2。在一些实例中，流体包装包括单个孔。在一些实例中，流体包装包括超过一个的孔。给定孔的尺寸可以根据需要变化。在一些实例中，孔具有在10μm到500μm的范围内的最长尺寸(例如，直径)，诸如50μm到450μm，例如75μm到350μm，其中在一些实例中孔具有在80μm到120μm的范围内(诸如80μm到100μm)、或150μm到350μm(诸如200μm到350μm，例如250μm到300μm)的范围内的直径。在需要的情况下，孔可以包括与其至少一部分(诸如孔的内表面的一部分或全部，其被配置为当处于密封配置时与封闭件配合)相关联的抗菌材料。可能存在的抗菌材料的示例包括但不限于抗菌金属(例如银、铜等)、抗菌涂层(例如聚对二甲苯聚合物，氯己定和硫酸鱼精蛋白组合物)等。
同时容器可以具有任何便利的配置，在一些实例中，容器包括扩展(例如，灯泡状)部分和颈部部分，该扩展部分包括储集器，该颈部部分例如被配置为可操作地耦合到致动器并包括一个或多个孔。在一些实例中，流体包装被配置为一次性的。在国际申请序列号No.PCT/US2018/014211，公开为WO 2018/136618中进一步描述了可用于本发明的实施例中的流体包装，该申请的公开内容通过引用并入本文。
流体包装中存在的流体可以根据需要变化。在一些实例中，在流体递送包装中存在的流体是活性剂的液体制剂。术语“试剂”、“化合物”和“药物”在本文中可互换地用于指分子或分子组合，其在经由向对象的目标眼部位置的施用与对象接触时具有生理效应。可以存在于液体制剂中的活性剂的示例包括但不限于：抗感染药(包括但不限于抗生素、抗病毒药等)、消炎药(包括但不限于甾体和非甾体消炎药(NSAIDS)等)、抗过敏剂(包括但不限于抗组胺药和肥大细胞稳定剂等)、抗真菌剂、胆碱能剂、抗胆碱能剂包括长效和短效药物(例如，阿托品、托吡卡胺等)、血管收缩剂、生物制剂(例如蛋白质、工程蛋白等)、小分子制剂、麻醉剂、止痛剂、眼内降压剂(包括但不限于前列腺素类似物、ROK抑制剂、β阻断剂、碳酸酐酶抑制剂和α激动剂等)、润滑剂(包括但不限于盐水、聚合物溶液、蛋白聚糖、糖胺聚糖、碳水化合物等)、散瞳(瞳孔扩张)剂、缩瞳剂(瞳孔收缩剂)、碘衍生物、抗炎/免疫调节/免疫抑制剂、例如环孢霉素、诸如环孢霉素A及其衍生物、FK-506、雷帕霉素、丁螺环酮、哌啶酮和/或它们的衍生物，利福整合酯(Xiidra)等和/或其各种组合。可以与所描述的设备相结合利用的附加的药物和制剂可包括在美国公开2017/0344714和美国专利9,087,145中进一步详细公开的任何数量的制剂，这些文献的公开通过引用并入本文。给定的微剂量液体制剂中的胆碱能剂的浓度可以变化。在一些实施例中，微剂量液体制剂中胆碱能剂的浓度为50ng/ml至100mg/ml。
除了活性剂之外，液体制剂可以包括水性递送载体，例如，药学上可接受的水性载体。除了水之外，水性递送载体还可以包括一个或多个附加成分，包括但不限于：盐、缓冲剂、防腐剂、溶解度增强剂、粘度调节剂、着色剂等。合适的水性载体包括无菌蒸馏水或无菌纯净水、等渗溶液(诸如等渗氯化钠溶液或等渗硼酸溶液)、磷酸盐缓冲盐水(PBS)、丙二醇和丁二醇。其他合适的载体成分包括硝酸苯汞、硫酸钠、亚硫酸钠、磷酸钠和磷酸二氢钠。其他合适的载体成分的附加示例包括酒精、脂肪和油、聚合物、表面活性剂、脂肪酸、硅油、湿润剂、保湿剂、粘度调节剂、乳化剂和稳定剂。该组合物还可以包含辅助物质，例如pH调节剂，诸如氢氧化钠、盐酸或硫酸；以及增粘剂，诸如甲基纤维素。
换能器
除了流体包装之外，设备进一步包括换能器(即，致动器)部件，其被配置成可操作地耦合到流体包装并且将流体从液体包装的储集器穿过一个或多个孔喷射到目标位置。在一些实例中，换能器是被配置成对容器的内容物施加振动的部件，其中振动的振荡频率可以变化。在一些实例中，频率在可听范围内，诸如从20Hz到20000Hz，例如50Hz到10000Hz，诸如50Hz到5000Hz，包括100Hz到3000Hz，诸如500Hz到3000Hz，在一些示例中，频率的范围为从800Hz到1200Hz，诸如900Hz到1100Hz，例如1000Hz。在一些示例中，换能器被配置为在足以提供期望的流体速度的振荡幅度下操作，其中在一些实施例中，振荡幅度的范围为1μm至10μm，诸如2μm至10μm，包括1μm至5μm，诸如从1.5μm至4.5μm，例如2μm至4μm，并且包括2μm至3μm。在一些情况下，换能器的特征在于在低声音强度下操作，例如，声音强度为50dB或更小，诸如40dB或更小，包括30dB或更小，诸如25dB或更小，包括20dB或更小。
在一些实例中，换能器被配置为在流体包装内部的流体中产生压强波动，以便从储集器通过孔喷射流体。在一些实例中，换能器通过在流体包装的外表面上引起的位移而在流体中产生压强波动。振荡，例如由换能器在流体包装上、并且在一些实例中在流体包装的外表面上施加的(诸如如上所述的)可听频率的振荡，在流体包装保持的流体中产生声压循环，导致流体从一个或多个孔喷射。
在一些实例中，由致动器将流体以流的形式从流体包装喷射，其中该流可以是连续的液体流(即，不是由单个液滴组成的流)或不连续的液体流，例如，单个液滴的准直流、一系列流等等。由于该流(无论是连续的还是不连续的)可以被准直，所以在某些实施例中，液体制剂在跨更多的眼睛表面散布之前接触眼睛的外表面的有限部分，在一些实例中，有限的接触部分为眼睛的外表面的50％或更少，例如40％或更少，包括30％或更少，例如25％或更少、20％或更少、15％或更少，包括10％或更少，例如5％或更少。本发明的实施例提供了流到限定位置的精确递送，使得流被精确地施用到眼部表面的期望位置。由于流可以以经准直的流递送，因此在这种实例中，与不是全部的从设备发射的流体到达眼部表面但是替代地其至少一些被施加到周围眼周表面的其他递送模态(诸如，雾和气溶胶)相比，从设备释放的液体制剂中的几乎全部(如果不是全部)都被递送到眼部表面。在流是连续的液体流的情况下，流的直径可以变化，并且在一些实例中在0.05mm到0.50mm的范围内，诸如0.070mm到0.130mm。在一些实例中，流直径沿着从其起始点到局部眼部位置的其长度实质上恒定，使得在一些实例中，直径差的任何大小为1mm或更小，诸如0.5mm或更小，例如0.25mm或更小。在这种实例中，流可以被准直，使得它在从设备的孔口传播到眼部表面时最小地散布(如果散布的话)。在流是单个液滴的非连续流的情况下，单个液滴的体积可以变化，在一些实施例中在50pl到1500pl的范围内，诸如100pl到1000pl。在液滴被施用的情况下，给定液滴的直径可以变化，在一些实例中在以下的范围内：从20μm至1000μm，诸如50μm至750μm，包括100μm至500μm。在给定施用事件期间的流递送持续时间可以变化并且被选择以提供所期望的递送微剂量，例如，如上所述的。在一些实例中，流递送的持续时间，即，施用的持续时间，在以下范围内：从20毫秒到2000毫秒，诸如50毫秒到1000毫秒，包括75毫秒到500毫秒，诸如50毫秒到200毫秒，包括100毫秒到150毫秒。所递送的体积可以根据脉冲持续时间而变化，其中脉冲持续时间可以是固定的或可变的。
如上所述，致动器被配置为以一速度喷射流体，该速度导致施用期间用户的不适最小(如果有的话)。所施用的流的速度可以变化并且通常高于流体从用于将流施用的设备的孔的最小离开速度，例如，如下面更详细地描述的。“最小离开速度”为如Linblad和Scheider在科学仪器杂志(J.Scientific Instruments)(1965)42：635“均匀尺寸液滴的产生(Production of uniform-size liquid droplets)”中所定义的(参见其中描述的等式2)。在一些实例中，离开速度高于最小离开速度20％或更多，并且在一些实例中高于最小离开速度300％或更少。例如，对于150微米的孔尺寸，最小离开速度是195cm/秒，但是所选择的速度将至少比其高30％，即，至少252cm/秒。在一些实例中，速度的范围为从10cm/秒到500cm/秒，诸如20cm/秒到250cm/秒并且包括50cm/秒到150cm/秒。
尽管换能器部件的性质可以变化，但是在一些实例中，换能器部件是电磁致动器。在一些实施例中，电磁换能器在低频处施加振荡振幅，在一些实例中，该低频在可听范围内(例如，20Hz至20,000Hz)。在一些实例中，电磁换能器在音频频率范围内操作，但会产生低的可听音，通常为30dB或更低。同时，该设备以足够低的速度从足够大的喷嘴发射流体，以使与到眼睛的局部递送相关联的不适最小化。尽管电磁换能器可以变化，但是在一些实例中，电磁换能器包括放大施加到药物包装的振荡力的配置。在一些情况下，电磁换能器包括在一端处被约束并且在另一端处具有永磁体的悬臂梁，其中，药物包装被附接到约束端附近，例如，如在附图中图示并且在下文中更详细地描述的。
说明性实施例
如上所述，形成从孔发射的流所需的最小流体速度与其直径成反比(N Lindblad和J M Schneider 1965J.Sci.Instrum.42 635均匀尺寸液滴的产生)。在本发明的实施例中，约0.2mm的喷嘴直径至少是现有技术的眼科递送系统(如美国专利No.5,630,793、No.9,087,145和No.8,684,980中公开的)中所描述的喷嘴直径大两倍。选择较大直径的喷嘴以减小冲击眼睛表面的流速。较大直径的流以较低的速度在目标表面上施加较低的压强(每单位面积的力)，这对于患者可以更舒适。
从这么大的喷嘴分配流体所需的最小振荡幅度相对较高，约为3μm。在例如20,000Hz以上的超声频率下，难以产生这样的振幅。但是，它可以在较低的频率下容易地实现，例如在低于3000Hz或甚至在1000Hz。本发明描述了一种换能器，诸如电磁换能器(即致动器)，其在音频频率范围内工作，但是产生低的可听音，在一些实例中是30dB或更低。同时，该设备以足够低的速度从足够大的喷嘴发射流体，以使与到眼睛的局部递送相关联的不适最小化。另外，由于孔的大直径，该设备可以在较短的时间段内递送所需的体积。在一些实例中，本发明的设备可以在500毫秒内，例如在250毫秒内递送约5-10μl。另外，由于孔的较大直径，该设备可以分配例如在1-20厘泊范围内的粘性流体。
在本发明的实施例中，孔的直径在一些实例中为200μm或更大。返回参考上文引用的文章，形成射流所需的最小离开速度与喷嘴直径成反比。
最小速度在以下等式中定义
1.
Figure BDA0002861090560000101
其中V是最小离开速度，
T是25℃时水的表面张力T＝72dyne/cm
D是喷嘴直径
ρ是水的密度ρ＝1gm/cm3
因此，例如，当喷嘴直径为100μm时，如现有技术(诸如，美国专利No.5,630,793、No.9,087,145以及No.8,684,980)中所定义的那样，基于等式1的最低可能速度约为1.82m/秒。然而，当喷嘴直径为200μm时，速度为1.29m/秒，因此由于(1)降低的速度和(2)大4倍的射流面积，流体对眼睛表面的冲击压强成比例降低。
本发明的实施例在图-100至300中图示。参考图-100，其图示了本发明的电磁分配设备(100)。设备(100)包括安瓿(103)并且进一步包括电磁换能器(113)，安瓿(103)包含待分配流体，电磁换能器(113)被配置为振荡安瓿使得通过安瓿下部的孔(116)分配流体。
换能器(113)包括基板(101)、电磁体(115)和永磁体(109)。电磁体(115)包括铁磁芯销(110)和缠绕在芯销周围的线圈(108)。永磁体(109)紧邻电磁体芯销(110)定位，并且由具有自由端和约束端的柔性悬臂梁(106)悬挂。悬臂梁(106)的尺寸可以变化，其中在一些实例中，悬臂梁的宽度的范围为从2mm至8mm，例如3mm至7mm，包括4mm至6mm(例如5mm)，长度的范围为从15mm到25mm，诸如15mm到20mm，包括16mm到18mm(例如17mm)，其中在一些实例中，结合振荡幅度选择梁的尺寸，以提供一种期望地运行柔和声音的设备，例如，如上所述，诸如小于30dB或更小。线圈(108)产生的交变磁场产生永磁体(109)和支撑它的柔性悬臂梁(106)的磁力和机械振荡。悬臂梁包括锚(107)，其支撑悬臂梁的振荡并将悬臂梁的振荡传输到安瓿。具有约束端和自由端的悬臂梁(106)使电磁换能器产生足够的力来使药物包装振荡。在图示的实施例中，磁体被附接到自由端，但是药物包装被附接到约束端附近，例如在5mm或更小，例如2mm或更小，包括1mm或更小内。因此，通过悬臂配置提供的机械优势来放大施加到药物包装的振荡力，该悬臂配置允许电磁换能器对药物包装施加足够的力。此外，磁体在自由端的高振幅振荡(通过磁场)反馈到电路。在一些实例中，这种配置导致电路以其固有频率工作。这种配置提供了一种非常经济的设备但又提供了一种将药物递送到眼睛表面的有效方法。该设备进一步包括从基板(101)延伸并向悬臂梁(106)提供支撑的支座支撑销(102)。在又其他配置中，振荡器可以不以其固有频率工作。
在所示的实施例中，永磁体(109)定位在与悬臂梁支撑件(102)相距距离(d2)的悬臂梁的自由端处，而安瓿支撑锚(107)与悬臂梁支撑件(102)相距距离(d1)。以这种方式获得机械优势，并且施加到安瓿的力相对于施加到永磁体的力以距离的比率d2/d1放大。在图示的实施例中，安瓿包含1mL的水溶液，并且具有大约1gm的质量。因此，使安瓿以大约20-60mm的振幅振荡所需的力为大约0.2N至1N。在图示的实施例中，距离d2为13.5mm，距离d1为1.35mm。比率d2/d1约为10，并且振荡幅度在20μm至60μm之间，取决于输入电压。在图示的实施例中，分配孔的直径在200μm至350μm之间，并且这种大孔仅在高振荡幅度下分配。
在图示的实施例中，铁磁芯(110)、基板(101)和支撑销(102)由软磁性材料制成，诸如4750合金，或者可以使用具有低矫正力和最小磁滞的其他合金。
安瓿(103)被定向使得分配喷嘴(116)与悬臂梁(106)的振动幅度对准。振荡在安瓿内部产生压强波动，并且流体如箭头(105)所示从喷嘴(116)喷射。
永磁体(109)可以由稀土磁性材料制成，诸如钕N35、N38、N42、钐钴等。也可以使用非稀土合金，诸如铁、镍和钴。
现在参考图-200，该图示出了磁换能器(100)，并且进一步包括从DC源(诸如电池单元)产生交变电信号的电子电路的示图。电磁换能器(100)包括产生交流电的电路(100A)，该交流电被馈送到线圈(108)以产生使永磁体(109)振荡的磁力。线圈(108)限定了两个分离的电磁线圈，第一个是初级线圈(可以称为驱动器线圈)(108A)，第二个是检测线圈(也可以称为传感器线圈)(108B)。线圈(108A)和(108B)两者都缠绕在铁芯(110)周围。当DC电压连接到初级线圈(108A)时，电流流动，并且所产生的电磁力将永磁体(109)拉向铁芯(110)。同时，初级线圈(108A)中的电流会产生瞬态、随时间变化的电磁感应，其在检测线圈(108B)中感应出电动势(EMF)和电流，该电流被馈送到双极晶体管(Tr)，双极晶体管(Tr)通过将该电流拉至接地(130)来关断电流。结果，磁力返回零并且磁体(109)返回其正常位置。随后，初级线圈(108A)再次导通并拉回磁体。以这种方式，使用来自DC电池的DC输入电压产生交变磁场。晶体管(Tr)是NPN通用放大器，诸如飞兆(Fairchild)半导体模型2N3904。该电路进一步包括调节电压的齐纳(Zener)二极管(D1)。电磁线圈(108A)和(108B)的电感的范围为1-10mH，并且被配置为产生磁场以使磁体(109)振荡。通常，磁体(109)的质量较小，以减小惯性负载并增加振荡幅度。在一个实施例中，永磁体(109)的质量为0.075gm。梁(106)由不锈钢合金304制成，并且厚度为0.2mm、宽度为5mm、自由长度为13.5mm。在图示的实施例中，光束的固有频率为约523Hz，而磁振荡器的驱动频率为约1100Hz。
尽管图200图示了基于同轴初级线圈(即，驱动器)和检测线圈(即，传感器)的振荡器，但是也可以采用替代配置。例如，在一些实例中，仅存在初级线圈或驱动线圈，而没有检测线圈或传感器线圈。在这种实例中，初级线圈中的电流的方向可以反向以获得期望的振荡频率。换句话说，电流可以以期望的频率从正切换到负，以获得期望的振荡。可以使用任何方便的方法来切换初级线圈或驱动线圈中的电流方向，例如，使用频率发生器、振荡器、微处理器等，其可以可操作地耦合到初级线圈或驱动线圈，例如，使用方形桥接电路等。
图-300示出了分配设备(100)的分解透视图，分别示出了安瓿(103)和电磁换能器(113)。可以看出，安瓿(103)包括以紧密的过盈配合插入锚构件(107)中的销构件(301)。通过这种方式，由换能器产生的振荡被传输到安瓿。
在期望时，流体递送设备可以包括一个或多个附加部件，例如，如下所述。
对准系统
本文所描述的流体递送设备的实施例还可以包括基于图像的对准系统，其被配置为将通过流体包装的一个或多个孔喷射的流体与目标位置对准，所述目标位置为诸如目标眼部位置(例如，如下文更加详细地描述的)。对准系统是一种系统，其允许用户(诸如要用流体进行施用的对象)将一个或多个孔与目标位置进行对准，使得在设备的致动时所喷射的流体被递送到目标位置。在一些实例中，对准系统被配置成使得用户可以跟随由设备的用户的对准(例如，通过下文更详细地描述的方案)从设备自施用流体。
如以上所总结的，对准系统是基于图像的对准系统。“基于图像的”对准系统是指递送设备与目标位置的对准包括由用户(例如，在自施用方案期间流体被递送到的对象)对图像(例如图片或映像)的可视化。
基于透镜印刷图像的对准系统
在一些实例中，基于图像的对准系统是包括一个或多个透镜印刷的系统。透镜印刷可以包括一个或多个印刷的图像和覆盖图像的线性透镜或聚焦元件的阵列。由于透镜或聚焦元件的光学特性，印刷图像的一部分形成仅从特定角度可见的期望的合成图像。在一个实施例中，流体递送设备和透镜印刷被定位成使得当图像对于用户可见时，来自递送设备的流将到达目标位置，诸如眼睛的表面。对准系统可以包括透镜印刷，其中一对线性透镜相对于第二对线性透镜被垂直地放置。以此方式，关于垂直于眼睛的视线或光轴的两个轴实现了旋转对准或角对准。
在一个实施例中，对准系统包括两对透镜印刷。一对印刷具有垂直线性透镜的阵列并且第二对印刷具有水平线性透镜的阵列。垂直对的印刷放置成彼此相距预定距离，并且水平对中的印刷定位成彼此相距预定距离。以此方式，所期望的图像仅从特定距离且仅在一个定向上对用户可见。分配设备和光学印刷可以处在相对彼此的位置关系中的位置，该位置关系使得当所期望的图像对用户可见时，从分配设备发射的流到达目标位置，例如，目标眼部位置。在一些实例中，当递送设备被放置在与目标位置相距约50mm到100mm处时，所期望的图像是可见的。在一个替代的实施例中，透镜或聚焦元件包括透镜或聚焦元件的阵列以及成像系统，该成像系统包括阵列或图案或者由阵列或图案形成，所述阵列或图案被设计成仅从相对于一个或多个孔口的预定距离和定向处共同形成图案或特定所期望的图案。
可以采用诸如以上所述的任何方便的透镜系统，其中此类透镜系统的示例包括但不限于，在美国专利No.6,065,623、No.8,144,399，以及国际专利公开No.WO1994020875中所描述的那些；以上专利的公开内容通过引用并入本文。透镜阵列的系统在公开的美国专利公开No.2015/0276994、No.2015/0256730、No.2015/0036219和No.2015/0035180中描述，以上专利的公开内容通过引用并入本文。
基于反射表面图像的对准系统
可以存在于本发明的流体递送设备中的另一类型的基于图像的对准系统是基于反射表面(即，反射镜)图像的对准系统，其中此类系统包括一个或多个反射表面或反射镜，并且在一些实例中包括单个反射表面或反射镜。在一些实例中，反射表面具有定义焦点的弯曲形状，即包括凹面反射镜。
通常，当在反射镜中观察时，眼睛的最可见部分是虹膜、结膜、巩膜(穿过结膜)和角膜。当反射镜被放置在与眼组织相距焦距(F)处时，该眼组织在凹球面反射镜的焦平面中将呈现清晰。焦点(P)是焦平面与反射镜的光轴的交点。一种用于将流体递送到目标区域的方法通常可以包括：将具有弯曲形状的反射表面定位成与位于眼睛表面上的目标区域接近，直到反射表面中的眼睛的映像呈现聚焦于对象为止，其中当映像呈现聚焦时由反射表面定义的焦平面与眼睛重合。一旦定位，该方法可包括致动流体递送组件以从一个或多个孔发射流体，使得流体被递送到眼睛上的目标位置。
在一些实例中，反射表面定义穿过其中的一个或多个开口。在此类系统中，系统还可以包括流体递送组件，其被配置成从与一个或多个开口对准的一个或多个孔发射流体，其中系统被配置为穿过一个或多个开口并且朝向或接近于焦点发射流体。在一些实例中，流体递送组件配置为从与穿过反射表面定义的一个或多个开口对准的一个或多个孔发射流体，使得流体被引导朝向或接近焦平面并且到目标区域上。在另一个变型中，用于相对于对象的眼睛上的目标区域对准流体递送组件的系统通常可以包括具有反射表面的凹面反射镜，其中反射镜定义焦平面和穿过反射镜的用于流体递送的一个或多个开口，并且流体递送组件被配置成从与一个或多个开口对准的一个或多个孔发射液体，使得流体被发射穿过一个或多个开口并且朝向或接近焦平面。
代替凹面反射镜，反射成像组件可以包括与合适的透镜耦合的平面镜，该平面镜提供由用户进行的对准，例如，如上所述的以及通过下文更加详细地描述的。
无论反射表面是弯曲的还是平的，对准系统可以被配置成使得在自施用方案中，在当目标位置是眼部表面的情况下，当对流体递送设备进行对准时，用户可以对包括目标位置的眼睛的图像进行聚焦。因此，包括目标眼部位置的同一眼睛由用户用于对流体递送设备进行对准，例如，通过在对准系统的反射镜中对眼睛进行聚焦和定心。
此类基于图像的对准系统的反射表面的尺寸可以根据需要变化。在一些实例中，反射表面具有在10mm到30mm范围内的最长尺寸，例如，直径。在一些实例中，该尺寸使得对象在反射镜中没有观察到包括目标眼部位置的整个眼睛。在此类实例中，最长尺寸(例如，直径)可以在10mm到15mm范围内，诸如10mm、11mm、12mm、13mm、14mm或15mm。
外壳
在一些实施例中，流体递送设备包括外壳，设备的各种部件(例如，如上所述的)与该外壳相关联。外壳可以具有任何方便的配置，并且在一些实例中具有在50mm到100mm范围内的最长尺寸，诸如70mm到85mm。外壳可以具有任何方便的形状，其中感兴趣的形状包括那些允许将设备的处理和使用准备好的形状。在一些实例中，外壳具有近似矩形长方体的形状。外壳可以由任何方便的材料制成，诸如塑料或金属材料。
虽然设备的各种部件可以与外壳部件以任何方便的方式相关联，在一些实例中，流体包装和致动器部件存在于外壳内，并且基于图像的对准系统的至少一部分与外壳的表面相关联，例如，使得基于图像的对准系统在使用期间可以由用户进行查看。
在一些实例中，外壳包括可移动盖，例如，当设备不在使用中时，该盖覆盖孔和/或对准系统。盖可以被配置成在闭合位置和打开位置之间移动，在将盖从闭合位置移动到打开位置的情况下，设备转变到可以用于递送流体的配置。在一些实例中，盖从闭合位置到打开位置的移动可以导致设备从非活跃状态转变到活跃状态。例如，盖从闭合位置到打开位置的移动可以导致致动器部件的激活。
照明源
在一些实例中，设备包括一个或多个照明源。可以采用任何便利的照明源，其中此类源包括但不限于，发光二极管(LED)等。当存在时，照明源可以采用各种不同的配置。例如，照明源可以不同于设备的任何其他部件，诸如对准系统。替代地，照明源可以与设备的另一部件相关联。例如，照明源可以与设备的对准系统相关联，诸如至少部分地界定设备的对准系统，如果没有完全地界定设备的对准系统。当存在时，照明源可以用作各种不同的功能，诸如照亮在对准系统的反射表面中的目标位置、指示设备与目标区域对准、指示设备在目标区域的预定距离内、指示设备准备好递送流体，指示流体包装中的流体量(例如，满、部分满、空)等。
距离传感器
在一些实例中，设备包括一个或多个距离传感器。距离传感器是被配置为确定设备和目标位置之间的距离的部件。可以存在任何便利的距离传感器，其中此类传感器包括但不限于，红外(IR)传感器、雷达传感器等。在设备包括距离传感器的一些实例中，当设备和目标位置之间的所确定的距离在预定范围内时，设备可以进一步被配置成提供信号，诸如听觉信号或视觉信号。例如，当由距离传感器确定设备在目标位置的预定范围内时，例如如上所述，设备可以被配置成激活照明源。在一些实例中，设备被配置成当设备和目标位置之间的所确定的距离在预定范围内时激活设备。在以上实施例中，预定的范围可以变化，并且在一些实例中是在1mm和250mm之间，诸如10mm到100mm。
图-400提供了根据本发明的流体递送设备的视图。如图-400中所示，设备(400)包括具有滑动盖(420)的外壳(410)。在外壳中存在流体递送包装和换能器，例如如上所述的。如所示，设备(400)包括在外壳顶部上的致动器按钮(430)。设备还包括如上所述的凹面反射镜基于图像的对准系统(440)，其中凹面反射镜(450)包括开口(460)，在流体递送期间，从孔喷射的流体可以穿过该开口(1060)流动。围绕或包围凹面反射镜(450)的是圆形LED(470)。还示出了IR传感器(480)。
关于上述部件的各种实施例的进一步细节在2016年1月11日提交的美国专利申请14/992,975并且公布为美国专利公开2016/0199225；2016年4月8日提交的美国专利申请15/094,849并且公布为美国公开2016/0296367；2018年1月18日提交的美国专利申请15/874,377并且公布为美国公开2018/0207030；2018年12月7日提交的国际申请序列No.PCT/US2018/064529；2018年4月12日提交的美国临时专利申请62/656,552；和2018年7月3日提交的美国临时专利申请62/693,818中提供，这些申请通过引用并入本文。
方法
如上所述，本公开的方面包括将眼用药的液体制剂施用到对象的眼睛的局部眼部位置的方法。局部眼部位置是指眼睛的外表面的区域(即，范围或域)，诸如角膜区域、结膜区域、包括角膜和结膜组成部分两者的区域等。在一些实例中，局部眼部位置是相对于眼睛的光轴偏移的范围或区域。在一些实例中，局部眼部位置在球结膜或睑板结膜上，或在结膜穹隆中。换言之，局部眼部位置是从瞳孔的中心或虹膜的中心位移的位置。虽然偏移/位移的距离的幅度可以变化，但是在一些实例中，该幅度在1mm到20mm的范围内，诸如2mm到30mm，例如5mm到15mm，包括5mm到10mm。虽然目标局部眼部位置的大小可以变化，在一些实例中，目标局部眼部位置的大小的范围为从2.5至12，诸如3至9mm2.
本发明的方面包括递送可以被局部眼部位置的泪膜完全容纳的剂量或体积的眼科药物的液体制剂。眼部位置的泪膜是与局部眼部位置相关联的膜。因此，泪膜是存在于眼睛表面的泪液的膜或层，局部眼部位置(例如，如上所述的)位于该眼睛表面上。因为液体制剂的递送体积是可以被局部眼部位置的泪膜完全容纳的体积，所以它也可以是可以被包括目标局部眼部位置的眼部表面完全容纳的体积。“被眼部表面完全容纳”是指，在递送时，递送体积是具有可以保持在所施用的眼睛的表面上，而没有任何过量的液体(例如，以眼泪的形式)从眼睛表面流走和流到眼睑上的体积。同时给定递送剂量的体积可以变化，在一些实例中，该体积的范围为1μl到15μl，诸如3μl到10μl，包括5μl到10μl。在一些实例中，施用到眼部表面的液体制剂的体积不会导致眨眼反射。因此，根据本发明的实施例的体积的液体的递送不会导致反射流泪、眼睑痉挛/眨眼，这在实施例中允许精确、已知量的活性剂被递送至局部位置。
本发明的实施例的优点在于，由于精确地施用到眼部表面的液体制剂的体积可以被完全容纳在眼部表面上，因此精确、已知量的眼用药被递送到局部眼部位置。如上所述，液体制剂的体积以使液体制剂的反射流泪和体积损失最小化(如果不能消除的话)的方式递送。因此，在给定的液体制剂施用中，所施用的流体试样正是保留在眼部表面上的试样。因此，本发明的方法允许递送确切已知质量的给定的眼用药。换句话说，与其他施用方案相比，精确量的眼用药被递送到眼部表面，在其他施用方案中，由于通过反射眨眼或流泪引起的损失、通过全部剂量到达眼部表面的失败的损失中的一个或多个(例如，如在雾或气溶胶的递送中发生的)，而不能递送、预测或测量精确的已知量。在本发明的方法中，递送到眼部表面的眼用药的量(质量)是等于施用体积乘以施用液体制剂中眼药浓度的质量。例如，如果给定的施用体积为10微升的1％眼用药(10mg/mL)溶液，则递送到眼部表面的眼用药的已知质量为0.1mg。类似地，当根据本发明递送4微升的2％眼用药(20mg/mL)溶液时，递送至眼部表面的眼用药的已知质量为0.08mg。与将活性剂递送至局部眼部位置的其他方法(例如，使用传统滴眼剂方案或气溶胶/雾递送设备)相比，这种了解递送至局部眼表面的眼用药的质量的能力代表了明显的优势。例如，利用体积为40微升的传统滴眼器，并不确切地知道实际上有多少活性剂或药物被递送到眼部表面或被维持在眼部表面上，因为(1)眼部表面在其表面上无法容纳40微升，(2)大部分的滴眼剂溢出眼睑边缘并用纸巾擦拭，(3)通过泪系统损失了附加的滴眼剂体积，并且(4)由于大滴液体积而导致反射流泪并且导致药物浓度稀释。对于以雾/气溶胶形式递送制剂的设备，不能确保所有分配的制剂都已经落在角膜或眼表面上，而不是在周围的眼周表面上。
尽管根据本发明的实施例的递送到局部眼部位置的给定的眼用药的质量可以根据许多考虑因素而变化，包括药剂的性质、所治疗的病症、对象的年龄等，在一些实例中，递送的质量的范围为0.00001mg至10mg，诸如0.00005mg至5mg，包括0.01mg至1mg，诸如0.05mg至0.5mg，包括0.75mg至0.15mg。
本发明的方面包括将微剂量的眼用药递送至局部眼部位置。在一些实例中，递送的微剂量是具有与参考剂量相当的功效的剂量，参考剂量具有超过目标局部眼部位置的泪膜的容量的体积。在此类实例中，除了体积之外，参考剂量在其他方面与递送剂量相同。因此，参考剂量中的活性剂的浓度与递送剂量中的活性剂的浓度相同。参考剂量的体积超过递送剂量的体积例如2倍或更多，诸如3倍或更多。在一些实例中，参考剂量具有25μl到60μl的范围内的体积，诸如30μl到50μl。在一些实例中，参考剂量是由标准滴眼器设备递送的剂量。
本发明的实施例的微剂量，例如，用于治疗它们被施用的眼部状态是有效的，具有至少减少的副作用，并且在一些示例中没有实质性副作用，例如，否则可能需要额外的药剂以抵消副作用和/或导致患者依从性下降的副作用。因此，由于施用微剂量而引起的任何副作用的程度都减小了，并且在一些实例中足够小，使得不需要干预来改善副作用，例如，施用额外的活性剂来改善副作用。在一些实例中，对象在微剂量的施用后没有副作用。由于本发明的实施例的微剂量可有效治疗为了其被施用的眼部状态而没有实质性副作用，因此在一些实例中，眼用药是微剂量中存在的唯一活性剂，使得微剂量不包括其他活性剂，包括改善治疗为了其被施用的状态的眼用药的任何副作用的药剂。例如，在根据本发明的实施例以微剂量施用毛果芸香碱的情况下，该微剂量可以不包含任何改善毛果芸香碱的副作用的药剂，其中此类药剂包括血管收缩药，诸如羟甲唑啉、萘甲唑啉、四氢唑啉、和α激动剂(例如溴莫尼定)等。
根据本发明的递送精确的已知量的能力允许使用多种不同方案递送相同剂量或量的活性剂(术语“方案”在其常规意义上被用来指代活性剂的剂量的计划，包括剂量之间的时间、治疗持续时间和每次施用的量)，其中对于给定对象可以重复使用单个方案，或者可以在给定疗程中采用多种不同方案。因此，本文所述的方法和设备提供了通过多种不同方案来递送的相同剂量的活性剂。例如，关于其中施用给定体积的具有给定活性剂浓度的药物制剂的第一微剂量，可以改变药物制剂的体积和制剂中活性剂的浓度以获得施用相同的剂量但是通过不同的方案的微剂量。例如，与第一微剂量相比，所递送的活性剂制剂的体积可以增加，并且所递送的流体中的活性剂的浓度降低至如下程度：即使以API的重量(以微克，毫克或克为单位)确定的活性剂的精确剂量在第一个和第二个方案中相同，第二方案的耐受性和功效也比第一方案的耐受性和功效优异。
如本文所使用的，术语“主人”、“对象”、“个体”和“患者”可互换使用，并且根据所公开的方法指代需要这种治疗的任何哺乳动物。这样的哺乳动物包括，例如人类、绵羊、牛类、马类、犬类、猫科动物、非人灵长类动物、小鼠和大鼠。在某些实施例中，对象是非人哺乳动物。在一些实施例中，对象是农场动物。在其他实施例中，对象是宠物。在一些实施例中，对象是哺乳动物。在某些实例中，对象是人类。其他对象可以包括家养宠物(例如，狗和猫)、家畜(例如，牛、猪、山羊、马等)、啮齿动物(例如，小鼠、豚鼠和大鼠，例如，如在疾病的动物模型中)、以及非人灵长类动物(例如，黑猩猩和猴子)。
在对象方法的一些方面中，该方法进一步包括测量给定条件(例如对象中的疾病状况)的功效的步骤。在一些此类实例中，通过将结果与在较早时间(例如，2周前、1个月前、3个月前、6个月前、1年前、2年前、5年前或10年前，或更早)在同一个体上执行的结果进行比较来进行确定。该评估可以取决于所治疗的状况的性质而变化。在一些实施例中，对象方法进一步包括将对象诊断为具有给定状况。
实用
对象方法设备可用于各种不同应用中，包括治疗应用和诊断/检查应用两者。本文所使用的术语“处理”或“治疗”是指对对象或患者(诸如哺乳动物，诸如人类)的疾病或医疗状况的处理或治疗，其中该术语包括：(a)防止疾病或医疗状况发生，诸如，对象的预防性治疗；(b)改善疾病或医疗状况，诸如，消除患者中的疾病或医疗状况，或使得患者中的疾病或医疗状况复原；(c)抑制疾病或医疗状况，例如通过减慢或阻止患者中的疾病或医疗状况的发展；或(d)减轻患者中的疾病或医疗状况的症状。
可以使用本发明的方法/设备进行治疗的病症的示例是青光眼。青光眼是以由于视神经损伤引起的渐进视场损失为特征的疾病的集合。在美国青光眼是导致失明的主要原因，影响年龄60岁及以上的个体中的1-2％。虽然存在与青光眼的发展相关联的许多风险因素(年龄、种族、近视、家族史和受伤)，但是升高的眼压(也被称为眼部高血压)是仅有的成功操纵的风险因素，并且其与降低青光眼性视神经损害相关。与眼压升高相关的青光眼中，对流出的阻力的源头在小梁网中。小梁网的组织允许“房水”进入施莱姆氏管(Schlemm'scanal)，其随后被排入到施莱姆氏管的后壁中的房水收集器管道，并且随后排入到房水静脉中。房水或房水液是填充在晶状体和眼睛前部的角膜之间的区域的透明液体。房水由围绕晶状体的睫状体不断地分泌，所以存在从睫状体到眼睛前室的持续的房水流。眼压由房水的产生和房水通过小梁网(主要路径)或经由葡萄膜巩膜(uveal scleral)流出(次要路径)离开之间的平衡所决定。小梁网位于虹膜的外边缘和角膜的内边缘之间。与施莱姆氏管相邻的小梁网的部分导致对房水流出的大部分阻碍(近鼻小管网)。
在方法和设备用于治疗青光眼的实施例中，递送剂量可以包括眼压调节剂。“眼压调节剂”可以包括药物，并且可以是以下各项中的任何项或它们的等效物、衍生物或类似物，包括：抗青光眼药物(例如，肾上腺素能激动剂、肾上腺素能拮抗剂(β阻断剂)、碳酸酐酶抑制剂(CIA，全身的和局部的)、诸如前列腺素、前列腺素前体的治疗剂，包括抗青光眼药物包括：β阻断剂，诸如噻吗洛尔，倍他洛尔，左布诺洛尔，阿替洛尔(例如，如美国专利第4,952,581号中所描述的)；肾上腺素能激动剂，包括可乐定衍生物，诸如阿可乐定或溴莫尼定(例如，如美国专利第5,811,443号中所描述的)；以及前列腺素类似物，诸如比马前列素，曲伏前列素，他氟前列素，拉坦前列素等。在一些实例中，治疗剂已经上市用于青光眼，并且可以使用其市售制剂。进一步的治疗剂包括碳酸酐酶抑制剂，诸如乙酰唑胺，多佐胺，布林佐胺，醋甲唑胺，双氯非那胺，丹木斯等。
可以使用本发明的方法和设备进行治疗的其他疾病状况包括但不限于，在美国公开2017/0344714和美国专利9,087,145中所描述的那些，以上文献通过引用并入本文。
诊断/检查应用包括但不限于，瞳孔被扩张的散瞳应用，例如，为允许检查视网膜和眼睛的其他深层结构。可用于此类应用中的散瞳剂包括但不限于：阿托品、硫酸阿托品、盐酸阿托品、甲基溴化阿托品、硝酸甲基阿托品、粘酸阿托品、氧化阿托品、去氧肾上腺素、盐酸去氧肾上腺素、羟基苯丙胺、盐溴酸羟苯丙胺、羟基苯丙胺氢盐酸盐、羟基苯丙胺碘化物、环戊通、盐酸环喷托酯、后马托品、氢溴酸后马托品、盐酸后马托品、甲溴后马托品、东莨菪碱、氢溴酸东莨菪碱、盐酸东莨菪碱、甲溴东莨菪碱、硝甲东莨菪碱、氧化东莨菪碱、托品酰胺、氢溴酸托品酰胺和盐酸托品酰胺。
套件
还提供了在方法的实践实施例中发现使用的套件，诸如如上所述的那些套件。术语“套件”是指经封装的递送设备或其部件，例如，诸如如上所述的安瓿。除了上述部件之外，套件可以进一步包括用于使用套件的部件(例如，以实践对象方法)的说明书。说明书通常记录在适当的记录媒介上。例如，说明书可以印刷在诸如纸或塑料等的基底上。因此，说明书可以作为在套件的或其部件(即，与包装或子包装相结合)等的容器的标签中的包装插入来存在于套件中。在其他实施例中，说明书作为存在于合适的计算机可读存储介质上的电子存储数据文件存在，计算机可读存储介质为诸如CD-ROM、磁盘、硬盘驱动器(HDD)、便携式闪存驱动器等。在又其他实施例中，套件中不存在实际说明书，但是提供了用于从远程源(例如，经由互联网)获得说明书的方法。该实施例的示例是包括网址的套件，可以在该网址查看说明书和/或可以从该网址下载说明书。与说明书一样，用于获取说明书的此方法也记录在合适的基底上。
尽管所附权利要求，本公开还由以下条款定义：
1.一种流体递送设备，所述设备包括：
(a)流体包装，所述流体包装包括：
(i)储集器，包括眼科制剂；以及
(ii)孔；以及
(b)电磁换能器，所述电磁换能器被配置为以足以将流体从储集器通过孔以导致局部眼部递送期间的最小不适的速度喷射的频率振荡。
2.根据条款1所述的流体递送设备，其中所述电磁换能器被配置为在所述流体中产生压强波动以便将流体从所述储集器通过所述孔喷射。
3.根据条款2所述的流体递送设备，其中所述电磁换能器通过在所述流体包装的外表面引起的位移而在所述流体中产生压强波动。
4.根据前述条款中任一项所述的流体递送设备，其中所述电磁换能器以可听频率振荡。
5.根据条款4所述的流体递送设备，其中，所述可听频率的范围是从50Hz到5,000Hz。
6.根据条款5所述的流体递送设备，其中，所述可听频率的范围是从800Hz到1200Hz。
7.根据前述条款中任一项所述的流体递送设备，其中所述电磁换能器被配置为以在2至3μm的范围内的震荡幅度操作。
8.根据条款7所述的流体递送设备，其中所述电磁换能器包括电磁体和永磁体，所述电磁体和所述永磁体彼此在操作上接近。
9.根据条款8所述的流体递送设备，其中所述永磁体被定位在悬臂梁的第一区域处。
10.根据条款9所述的流体递送设备，其中所述电磁换能器进一步包括锚，所述锚被定位在所述悬臂梁的第二区域处并且被配置为将振荡位移力传输到所述药物包装的外表面。
11.根据前述条款中任一项所述的流体递送设备，其中所述电磁换能器是可重复使用的。
12.根据前述条款中任一项所述的流体递送设备，其中所述流体包装包括扩展区域和颈部区域，所述扩展区域包括所述储集器，所述颈部区域包括所述孔。
13.根据前述条款中任一项所述的流体递送设备，其中所述孔具有在从200至350μm的范围内的直径。
14.根据前述条款中任一项所述的流体递送设备，其中所述储集器是多剂量储集器。
15.根据前述条款中任一项所述的流体递送设备，其中所述流体包装是一次性的。
16.根据前述条款中任一项所述的流体递送设备，其中所述设备被配置为将流体通过所述孔喷射为具有在从50cm/s至150cm/s的范围内的速度的流。
17.根据前述条款中任一项所述的流体递送设备，进一步包括基于图像的对准系统，所述基于图像的对准系统被配置为将通过所述孔喷射的流体与目标眼部位置对准。
18.根据条款17所述的流体递送设备，其中所述基于图像的对准系统包括反射表面。
19.根据前述条款中任一项所述的流体递送设备，其中所述流体包装和电磁换能器存在于外壳中。
20.根据条款19所述的流体递送设备，其中所述外壳包括沿所述外壳定位的盖，其中所述盖在打开位置和闭合位置之间可配置，在所述打开位置中，所述一个或多个孔被暴露，并且在所述闭合位置中，所述一个或多个孔不被暴露。
21.根据条款20所述的流体递送设备，其中所述盖包括滑动盖结构。
22.根据条款21所述的流体递送设备，其中所述电磁换能器被配置为当所述盖在所述打开位置中时，激活所述电磁换能器。
23.根据条款22所述的流体递送设备，其中所述电磁换能器被配置为当所述盖在所述闭合位置中时，停用所述电磁换能器。
24.根据前述条款中任一项所述的流体递送设备，其中所述设备包括照明源。
25.根据前述条款中任一项所述的流体递送设备，其中所述设备进一步包括距离传感器，所述距离传感器被配置成确定所述设备和目标位置之间的距离。
26.一种将流体递送到对象的目标部位的方法，所述方法包括：
(A)将流体递送设备与所述目标部位对准，其中所述流体递送设备包括：
(1)流体包装，所述流体包装包括：
(a)储集器，包括眼科制剂；以及
(b)孔；以及
(2)电磁换能器，所述电磁换能器被配置为以足以将流体从储集器通过孔以导致局部眼部递送期间的最小不适的速度喷射的频率振荡；以及
(B)激活所述电磁换能器以将流体从所述储集器通过所述孔以导致眼部局部递送期间的最小不适的速度喷射到所述目标位置。
27.根据条款26所述的方法，其中所述电磁换能器被配置为在所述流体中产生压强波动以便将流体从所述储集器通过所述孔喷射。
28.根据条款27所述的方法，其中所述电磁换能器通过在所述流体包装的外表面引起的位移而在所述流体中产生压强波动。
29.根据条款26至28中任一项所述的方法，其中所述电磁换能器被配置为以可听频率振荡。
30.根据条款29所述的方法，其中，所述可听频率的范围是从50Hz到5,000Hz。
31.根据条款30所述的方法，其中，所述可听频率的范围是从800Hz到1200Hz。
32.根据条款26至31中任一项所述的方法，其中所述电磁换能器被配置为以在2至3μm的范围内的震荡幅度操作。
33.根据条款26至32中任一项所述的方法，其中所述电磁换能器包括电磁体和永磁体，所述电磁体和所述永磁体彼此在操作上接近。
34.根据条款33所述的方法，其中所述永磁体被定位在悬臂梁的第一区域处。
35.根据条款34所述的方法，其中所述电磁换能器进一步包括锚，所述锚被定位在所述悬臂梁的第二区域处并且被配置为将振荡位移力传输到所述药物包装的外表面。
36.根据条款26至35中任一项所述的方法，其中所述电磁换能器是可重复使用的。
37.根据条款26至36中任一项所述的方法，其中所述流体包装包括扩展区域和颈部区域，所述扩展区域包括所述储集器，所述颈部区域包括所述孔。
38.根据条款26至37中任一项所述的方法，其中所述孔具有在从200至350μm的范围内的直径。
39.根据条款26到38中任一项所述的方法，其中所述储集器是多剂量储集器。
40.根据条款26至39中任一项所述的方法，其中所述流体包装是一次性的。
41.根据条款26至40中任一项所述的方法，其中所述设备被配置为将流体通过所述孔喷射为具有在从50cm/s至150m/s的范围内的速度的流。
42.根据条款26至41中任一项所述的方法，进一步包括基于图像的对准系统，所述基于图像的对准系统被配置为将通过所述孔喷射的流体与目标眼部位置对准。
43.根据条款42所述的方法，其中所述基于图像的对准系统包括反射表面。
44.根据条款26到43中任一项所述的方法，其中所述流体包装和电磁换能器存在于外壳中。
45.根据条款44所述的方法，其中所述外壳包括沿所述外壳定位的盖，其中所述盖在打开位置和闭合位置之间可配置，在所述打开位置中，所述一个或多个孔被暴露，并且在所述闭合位置中，所述一个或多个孔不被暴露。
46.根据条款45所述的方法，其中所述盖包括滑动盖结构。
47.根据条款46所述的方法，其中所述换能器被配置为当所述盖在所述打开位置中时，激活所述换能器。
48.根据条款47所述的方法，其中所述电磁换能器被配置为当所述盖在所述闭合位置中时，停用所述电磁换能器。
49.根据条款26到48中任一项所述的方法，其中所述设备包括照明源。
50.根据条款26到49中任一项所述的方法，其中所述设备进一步包括距离传感器，所述距离传感器被配置成确定所述设备和目标位置之间的距离。
51.根据条款26到50中任一项所述的方法，其中所述目标位置是眼部位置。
52.根据条款51所述的方法，其中所述眼部位置包括角膜/结膜位置。
53.根据条款52所述的方法，其中所述眼部位置包括在2.5μm2到12μm2的范围内的面积。
54.根据条款26到53中任一项所述的方法，其中所述方法由所述对象执行。
55.根据条款26至54中任一项所述的方法，其中所述方法是针对眼部状态治疗对象的方法。
56.一种套件，包括根据条款1到25中任一项的流体递送设备或其部件。
在前述实施例中的至少一些中，在一个实施例中使用的一个或多个元件可以在另一个实施例中互换使用，除非这种替换在技术上不可行。本领域技术人员将理解，在不背离所要求保护的主题的范围的情况下，可以对上述方法和结构进行各种其他省略、添加和修改。所有这样的修改和改变旨在落入由所附权利要求限定的主题的范围内。
本领域技术人员将理解，通常，本文中，尤其是在所附权利要求中使用的术语(例如，所附权利要求中的主体)通常旨在作为“开放”术语(例如，术语“包括”应当解释为“包括但不限于”，术语“具有”应被解释为“至少具有”，术语“包含”应被解释为“包含但不限于”等)。本领域技术人员将进一步理解，如果特定数量的引入的权利要求书是有意的，则将在权利要求中明确地陈述这种意图，并且在没有这种陈述的情况下，不存在这种意图。例如，为了帮助理解，下面的所附权利要求书可以包含介绍性短语“至少一个”和“一个或多个”的使用以引入权利要求的叙述。然而，使用这样的短语不应该被解释为暗示由不定冠词“一”或“一个”引入的权利要求记载将任何包含这种引入的权利要求记载的特定权利要求限制为仅包含一个这样的记载的实施例，即使当同一权利要求包括介绍性短语“一个或多个”或“至少一个”以及不定冠词(诸如“一”或“一个”)(例如，“一”和/或“一个”应解释为“至少一个”或“一个或多个”)；用于引入权利要求记载的定冠词的使用也是如此。另外，即使明确叙述了具体数量的引入的权利要求记载，本领域技术人员将认识到，这样的记载应被解释为至少所叙述的数目(例如，仅仅“两个记载”的记载，而没有其他修饰语，是指至少两个记载，或两个或更多个记载)。此外，在使用常规类比“A、B和C等中的至少一个”的情况下，通常这样的结构意图是在本领域技术人员可以理解该常规的意义上(例如，“具有A、B和C中至少一个的系统”将包括但不限于只有A、只有B、只有C、A和B一起、A和C一起、B和C一起和/或A、B和C一起的系统等等)。在使用常规类比“A、B和C等中的至少一个”的情况下，通常这样的结构意图是在本领域技术人员可以理解该常规的意义上(例如，“具有A、B和C中至少一个的系统”将包括但不限于只有A、只有B、只有C、A和B一起、A和C一起、B和C一起和/或A、B和C一起的系统等等)。本领域技术人员将进一步理解，实际上，无论是在说明书、权利要求书还是附图中，呈现两个或更多个替代术语的任何析取词和/或短语都应理解为考虑了包括这些术语中的一个、这些术语中的任一个或这些术语两者的可能性。例如，短语“A或B”将被理解为包括“A”或“B”或“A和B”的可能性。
另外，在以马库什组的术语描述本公开的特征或方面的情况下，本领域技术人员将认识到，本公开由此也根据马库什组的任何单个成员或成员的子组描述。
如本领域技术人员将理解的，出于任何和所有目的，诸如就提供书面说明书而言，本文公开的所有范围还涵盖任何和所有可能的子范围及其子范围的组合。任何列出的范围都可以容易地识别为充分描述，并且可以将相同范围分解为至少相等的一半、三分之一、四分之一、五分之一、十分之一等。作为非限制性示例，本文讨论的每一个范围可以容易地分解为下三分之一、中间三分之一和上三分之一等等。本领域技术人员也将理解，诸如“最多”、“至少”、“大于”、“小于”等等的语言包括所记载的数字，并且是指可以随后细分为上述子范围的范围。最后，如本领域技术人员将理解的，范围包括每个单独的成员。因此，例如，具有1-3个物品的组是指具有1个、2个或3个物品的组。类似地，具有1-5个物品的组是指具有1个、2个、3个、4个或5个物品的组，等等。
虽然为了清楚理解的目的，已经通过说明和示例的方式对前述发明进行了详细描述，但是根据本发明的教导，对于本领域技术人员而言显而易见的是，在不脱离所附权利要求的精神和范围的情况下，可以对其作出某些改变和修改。
因此，前述仅示出了本发明的原理。应当理解，本领域技术人员将能够设计出各种布置，虽然其未在本文中明确描述或示出，但是体现本发明的原理并被包括在其精神和范围内。此外，本文所记载的所有示例和条件性语言主要旨在帮助读者理解本发明的原理和由发明人为促进本领域所贡献的概念，并且要被解释为不限于这些具体陈述的示例和条件。此外，本文中记载本发明的原理、各方面和实施例，以及本发明的具体示例的所有陈述都旨在涵盖本发明的结构等效物和功能等效物两者。此外，此类等效物旨在包括当前已知的等效物和将来开发的等效物，即，开发用于执行相同功能的任何元件，无论结构如何。此外，无论在权利要求书中是否明确地记载了此类公开内容，本文所公开的内容都不旨在捐献于公众。
因此，本发明的范围不旨在受限于本文所示出和所描述的示例性实施例。相反，本发明的范围和精神由所附的权利要求来体现。在权利要求中，35U.S.C.§112(f)或35U.S.C.§112(6)被明确地定义为仅当在权利要求中的限制的开始处陈述确切短语“针对(meansfor)”或确切短语“……的步骤(step for)”时，调用35U.S.C.§112(f)或35U.S.C.§112(6)用于权利要求中的此类限制；如果此类确切短语未在权利要求中的限制中使用，则不调用35U.S.C.§112(f)或35U.S.C.§112(6)。

Claims (15)

1.一种流体递送设备，所述设备包括：
(a)流体包装，所述流体包装包括：
(i)储集器，包括眼科制剂；以及
(ii)孔；以及
(b)电磁换能器，所述电磁换能器被配置为以足以将流体从所述储集器通过孔以导致局部眼部递送期间的最小不适的速度喷射的频率振荡。
2.根据权利要求1所述的流体递送设备，其中所述电磁换能器被配置为在所述流体中产生压强波动以便将流体从所述储集器通过所述孔喷射。
3.根据权利要求2所述的流体递送设备，其中所述电磁换能器通过在所述流体包装的外表面引起的位移而在所述流体中产生压强波动。
4.根据前述权利要求中任一项所述的流体递送设备，其中所述电磁换能器以可听频率振荡。
5.根据权利要求4所述的流体递送设备，其中，所述可听频率的范围是从800Hz到1200Hz。
6.根据前述权利要求中任一项所述的流体递送设备，其中所述电磁换能器被配置为以在2至3μm的范围内的震荡幅度操作。
7.根据权利要求7所述的流体递送设备，其中所述电磁换能器包括电磁体和永磁体，所述电磁体和所述永磁体彼此在操作上接近。
8.根据权利要求7所述的流体递送设备，其中所述永磁体被定位在悬臂梁的第一区域，并且所述电磁换能器进一步包括锚，所述锚被定位在所述悬臂梁的第二区域并且被配置为将振荡位移力传输到所述药物包装的外表面。
9.根据前述权利要求中任一项所述的流体递送设备，其中所述孔具有在从200至350μm的范围内的直径。
10.根据前述权利要求中任一项所述的流体递送设备，其中所述设备被配置为将流体通过所述孔喷射为具有在从50cm/s至150cm/s的范围内的速度的流。
11.根据前述权利要求中任一项所述的流体递送设备，进一步包括基于图像的对准系统，所述基于图像的对准系统被配置为将通过所述孔喷射的流体与目标眼部位置对准。
12.根据前述权利要求中任一项所述的流体递送设备，其中所述流体包装和电磁换能器存在于外壳中。
13.根据权利要求12所述的流体递送设备，其中所述外壳包括沿所述外壳定位的盖，其中所述盖在打开位置和闭合位置之间可配置，在所述打开位置中，所述一个或多个孔被暴露，并且在所述闭合位置中，所述一个或多个孔不被暴露。
14.一种将流体递送到对象的目标部位的方法，所述方法包括：
(a)将根据权利要求1至13中任一项所述的流体递送设备与所述目标部位对准；以及
(b)激活所述电磁换能器以将流体从所述储集器通过所述孔以导致眼部局部递送期间的最小不适的速度喷射到所述目标位置。
15.一种套件，包括根据权利要求1至13中任一项的流体递送设备或其部件。
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