具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。应当指出的是,以下的实施实例只是对本发明的进一步说明,但本发明的保护范围并不限于以下实施例。
本发明实施例涉及新型吡唑并吡啶类化合物的制备方法,包括如下反应步骤:
在氧气氛围条件下,5-氨基吡唑衍生物、取代苯丙炔醛在三氟乙酸银和三氟甲烷磺酸作为催化剂,DMAc作为溶剂,进行合成反应,反应式如下:
其中,
在上述反应式中,R1均为氢、烷基、取代烷基、芳基或者取代芳基中的任意一种,
R2均为氢、烷基、取代烷基、芳基或者取代芳基中的任意一种,
R3均为氢、烷基、取代烷基、芳基或者取代芳基中的任意一种。
所述5-氨基吡唑衍生物、取代苯丙炔醛、三氟乙酸银、三氟甲烷磺酸的摩尔比为1:(1.0-2.0):(0.1-0.5):(0.1-0.5)。
优选地,所述5-氨基吡唑衍生物、取代苯丙炔醛、三氟乙酸银、三氟甲烷磺酸的摩尔比为1:1:0.2:0.3。
实施例1
反应式为:
具体步骤为:向25mL耐压管中加入3-(4-氟苯基)-1-(对甲苯基)-5-氨基吡唑,三氟醋酸银,用氧气置换完管中空气后,继续通入氧气,将耐压管密封。用微量进样器加入三氟甲烷磺酸,苯丙炔醛和1.5mLDMAc反应混合物在100℃下搅拌2h(通过TLC检测),待反应完成后,向混合物中加50mL水,然后用EtOAc萃取3次,将有机相用EtOAc洗涤,经无水硫酸钠干燥,减压浓缩并真空干燥即得粗产品,粗产品用石油醚/乙酸乙酯=20:1(V/V)为淋洗液进行柱分离提纯即得所需产品,产品为黄色固体,收率为72%。
所述5-氨基吡唑衍生物、取代苯丙炔醛、三氟乙酸银、三氟甲烷磺酸的摩尔比为1:1:0.2:0.3。
所得产品的核磁谱图结果为:1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.41–8.32(m,3H),8.21–8.17(m,2H),8.08–8.01(m,2H),7.75(d,J=8.4Hz,1H),7.57–7.46(m,3H),7.37(d,J=7.6Hz,2H),7.26–7.21(m,2H),2.45(s,3H).13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ164.38,161.91,156.80,151.48,143.00,139.06,137.32,135.67,130.87,129.71,129.68,129.28,129.25,129.13,129.05,128.97,127.69,121.26,116.23,116.01,115.34,113.83,21.20。
实施例2
反应式为:
具体步骤为:向25mL耐压管中加入3-(4-氟苯基)-1-苯基-5-氨基吡唑,三氟醋酸银,用氧气置换完管中空气后,继续通入氧气,将耐压管密封。用微量进样器加入三氟甲烷磺酸,苯丙炔醛和1.5mLDMAc反应混合物在100℃下搅拌2h(通过TLC检测),待反应完成后,向混合物中加50mL水,然后用EtOAc萃取3次,将有机相用EtOAc洗涤,经无水硫酸钠干燥,减压浓缩并真空干燥即得粗产品,粗产品用石油醚/乙酸乙酯=20:1(V/V)为淋洗液进行柱分离提纯即得所需产品,产品为黄色固体,收率为88%。
所述5-氨基吡唑衍生物、取代苯丙炔醛、三氟乙酸银、三氟甲烷磺酸的摩尔比为1:1:0.2:0.3。
所得产品的核磁谱图结果为:1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.51(dd,J=8.8,1.6Hz,2H),8.35(d,J=8.4Hz,1H),8.22–8.14(m,2H),8.07–7.99(m,2H),7.73(d,J=8.8Hz,1H),7.61–7.48(m,5H),7.34(t,J=7.2Hz,1H),7.23(d,J=8.7Hz,2H).13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ164.44,161.97,156.87,151.64,143.25,139.81,139.00,130.87,129.74,129.19,129.14,129.11,129.06,128.97,127.68,125.85,121.16,116.21,116.00,115.42,113.99。
实施例3
反应式为:
具体步骤为:向25mL耐压管中加入3-叔丁基-1-(3,4-二甲基苯基)-5-氨基吡唑,三氟醋酸银,用氧气置换完管中空气后,继续通入氧气,将耐压管密封。用微量进样器加入三氟甲烷磺酸,苯丙炔醛和1.5mLDMAc反应混合物在100℃下搅拌2h(通过TLC检测),待反应完成后,向混合物中加50mL水,然后用EtOAc萃取3次,将有机相用EtOAc洗涤,经无水硫酸钠干燥,减压浓缩并真空干燥即得粗产品,粗产品用石油醚/乙酸乙酯=20:1(V/V)为淋洗液进行柱分离提纯即得所需产品,产品为黄色固体,收率为84%。
所述5-氨基吡唑衍生物、取代苯丙炔醛、三氟乙酸银、三氟甲烷磺酸的摩尔比为1:1:0.2:0.3。
所得产品的核磁谱图结果为:1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.27(d,J=8.4Hz,1H),8.20–8.15(m,4H),7.63(d,J=8.4Hz,1H),7.55–7.50(m,2H),7.49–7.44(m,1H),7.30(d,J=8.4Hz,1H),2.41(s,3H),2.33(s,3H),1.60(s,9H).13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ155.87,153.23,151.50,139.48,137.86,137.23,133.62,131.61,130.02,129.37,128.88,127.60,122.26,118.56,113.68,113.61,34.39,30.12,20.32,19.49。
实施例4
反应式为:
具体步骤为:向25mL耐压管中加入3-叔丁基-1-(2,5-二甲基苯基)-5-氨基吡唑,三氟醋酸银,用氧气置换完管中空气后,继续通入氧气,将耐压管密封。用微量进样器加入三氟甲烷磺酸,苯丙炔醛和1.5mLDMAc反应混合物在100℃下搅拌2h(通过TLC检测),待反应完成后,向混合物中加50mL水,然后用EtOAc萃取3次,将有机相用EtOAc洗涤,经无水硫酸钠干燥,减压浓缩并真空干燥即得粗产品,粗产品用石油醚/乙酸乙酯=20:1(V/V)为淋洗液进行柱分离提纯即得所需产品,产品为黄色固体,收率为84%。
所述5-氨基吡唑衍生物、取代苯丙炔醛、三氟乙酸银、三氟甲烷磺酸的摩尔比为1:1:0.2:0.3。
所得产品的核磁谱图结果为:1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.29(d,J=8.8Hz,1H),8.08–8.03(m,2H),7.61(d,J=8.4Hz,1H),7.47–7.38(m,3H),7.35(d,J=1.6Hz,1H),7.28(s,1H),7.16(dd,J=8.0,1.2Hz,1H),2.40(s,3H),2.24(s,3H),1.59(s,9H).13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ156.18,153.36,152.25,139.45,137.56,136.10,132.29,131.60,131.04,129.25,128.99,128.75,128.34,127.57,113.55,112.21,34.39,30.25,21.00,18.51。
实施例5
反应式为:
具体步骤为:向25mL耐压管中加入3-甲基-1-(4-溴苯基)-5-氨基吡唑,三氟醋酸银,用氧气置换完管中空气后,继续通入氧气,将耐压管密封。用微量进样器加入三氟甲烷磺酸,苯丙炔醛和1.5mLDMAc反应混合物在100℃下搅拌2h(通过TLC检测),待反应完成后,向混合物中加50mL水,然后用EtOAc萃取3次,将有机相用EtOAc洗涤,经无水硫酸钠干燥,减压浓缩并真空干燥即得粗产品,粗产品用石油醚/乙酸乙酯=20:1(V/V)为淋洗液进行柱分离提纯即得所需产品,产品为黄色固体,收率为76%。
所述5-氨基吡唑衍生物、取代苯丙炔醛、三氟乙酸银、三氟甲烷磺酸的摩尔比为1:1:0.2:0.3。
所得产品的核磁谱图结果为:1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.38(d,J=2.0Hz,1H),8.36(d,J=2.1Hz,1H),8.15(d,J=1.6Hz,1H),8.13(d,J=1.3Hz,1H),8.06(d,J=8.4Hz,1H),7.68–7.63(m,2H),7.62(d,J=2.1Hz,1H),7.56–7.45(m,3H),2.63(s,3H).13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ156.96,151.15,143.13,139.13,139.01,132.06,130.20,129.69,128.98,127.65,121.81,118.18,116.08,114.63,12.67.
实施例6
反应式为:
具体步骤为:向25mL耐压管中加入3-甲基-1-(4-甲基苯基)-5-氨基吡唑,三氟醋酸银,用氧气置换完管中空气后,继续通入氧气,将耐压管密封。用微量进样器加入三氟甲烷磺酸,苯丙炔醛和1.5mLDMAc反应混合物在100℃下搅拌2h(通过TLC检测),待反应完成后,向混合物中加50mL水,然后用EtOAc萃取3次,将有机相用EtOAc洗涤,经无水硫酸钠干燥,减压浓缩并真空干燥即得粗产品,粗产品用石油醚/乙酸乙酯=20:1(V/V)为淋洗液进行柱分离提纯即得所需产品,产品为黄色固体,收率为86%。
所述5-氨基吡唑衍生物、取代苯丙炔醛、三氟乙酸银、三氟甲烷磺酸的摩尔比为1:1:0.2:0.3。
所得产品的核磁谱图结果为:1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.29–8.24(m,2H),8.19–8.14(m,2H),8.07(dd,J=8.4,0.8Hz,1H),7.65(d,J=8.0Hz,1H),7.55–7.49(m,2H),7.49–7.44(m,1H),7.37–7.32(m,2H),2.66(s,3H),2.42(s,3H).13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ156.71,151.02,142.27,139.42,137.51,134.97,129.98,129.61,129.47,128.88,127.66,120.73,115.72,114.22,21.11,12.60.
实施例7
反应式为:
具体步骤为:向25mL耐压管中加入3-(4-氟苯基)-1-(2,5-二甲基苯基)-5-氨基吡唑,三氟醋酸银,用氧气置换完管中空气后,继续通入氧气,将耐压管密封。用微量进样器加入三氟甲烷磺酸,苯丙炔醛和1.5mLDMAc反应混合物在100℃下搅拌2h(通过TLC检测),待反应完成后,向混合物中加50mL水,然后用EtOAc萃取3次,将有机相用EtOAc洗涤,经无水硫酸钠干燥,减压浓缩并真空干燥即得粗产品,粗产品用石油醚/乙酸乙酯=20:1(V/V)为淋洗液进行柱分离提纯即得所需产品,产品为黄色固体,收率为80%。
所述5-氨基吡唑衍生物、取代苯丙炔醛、三氟乙酸银、三氟甲烷磺酸的摩尔比为1:1:0.2:0.3。
所得产品的核磁谱图结果为:1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.42(dd,J=8.8,1.2Hz,1H),8.11–8.02(m,4H),7.75(dd,J=8.4,1.2Hz,1H),7.50–7.41(m,3H),7.39(d,J=2.0Hz,1H),7.32(d,J=8.0Hz,1H),7.23(d,J=8.8Hz,3H),2.41(s,3H),2.25(s,3H).13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ164.31,161.84,157.08,152.25,143.23,139.03,137.26,136.40,132.33,131.07,130.87,129.63,129.59,129.43,129.40,129.05,128.97,128.87,128.49,127.65,116.21,116.00,115.19,112.43,21.02,18.46。
实施例8
反应式为:
具体步骤为:向25mL耐压管中加入3-苯基-1-(3,4-二甲基苯基)-5-氨基吡唑,三氟醋酸银,用氧气置换完管中空气后,继续通入氧气,将耐压管密封。用微量进样器加入三氟甲烷磺酸,苯丙炔醛和1.5mLDMAc反应混合物在100℃下搅拌2h(通过TLC检测),待反应完成后,向混合物中加50mL水,然后用EtOAc萃取3次,将有机相用EtOAc洗涤,经无水硫酸钠干燥,减压浓缩并真空干燥即得粗产品,粗产品用石油醚/乙酸乙酯=20:1(V/V)为淋洗液进行柱分离提纯即得所需产品,产品为黄色固体,收率为75%。
所述5-氨基吡唑衍生物、取代苯丙炔醛、三氟乙酸银、三氟甲烷磺酸的摩尔比为1:1:0.2:0.3。
所得产品的核磁谱图结果为:1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.41(d,J=8.4Hz,1H),8.28–8.17(m,4H),8.08(d,J=6.8Hz,2H),7.73(d,J=8.8Hz,1H),7.60–7.51(m,4H),7.51–7.44(m,2H),7.33(d,J=8.4Hz,1H),2.42(s,3H),2.36(s,3H).13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ156.59,151.56,143.82,139.19,137.64,137.36,134.31,133.15,131.02,130.09,129.58,129.05,128.92,128.66,127.65,127.42,122.59,118.88,115.15,114.02,20.26,19.50。
实施例9
反应式为:
具体步骤为:向25mL耐压管中加入1,3-二(4-氟苯基)-5-氨基吡唑,三氟醋酸银,用氧气置换完管中空气后,继续通入氧气,将耐压管密封。用微量进样器加入三氟甲烷磺酸,苯丙炔醛和1.5mLDMAc反应混合物在100℃下搅拌2h(通过TLC检测),待反应完成后,向混合物中加50mL水,然后用EtOAc萃取3次,将有机相用EtOAc洗涤,经无水硫酸钠干燥,减压浓缩并真空干燥即得粗产品,粗产品用石油醚/乙酸乙酯=20:1(V/V)为淋洗液进行柱分离提纯即得所需产品,产品为黄色固体,收率为74%。
所述5-氨基吡唑衍生物、取代苯丙炔醛、三氟乙酸银、三氟甲烷磺酸的摩尔比为1:1:0.2:0.3。
所得产品的核磁谱图结果为:1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.47(dd,J=8.8,4.8Hz,2H),8.38(d,J=8.4Hz,1H),8.17(d,J=7.2Hz,2H),8.03(dd,J=8.4,5.6Hz,2H),7.76(d,J=8.4Hz,1H),7.53(m,3H),7.24(d,J=8.4Hz,4H).13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ164.48,161.92,159.48,157.07,151.48,143.32,138.93,135.95,131.00,129.83,129.13,129.05,129.01,127.66,122.81,122.73,116.27,116.05,115.96,115.74,115.55,113.88。
实施例10
反应式为:
具体步骤为:向25mL耐压管中加入3-苯基-1-(4-溴苯基)-5-氨基吡唑,三氟醋酸银,用氧气置换完管中空气后,继续通入氧气,将耐压管密封。用微量进样器加入三氟甲烷磺酸,苯丙炔醛和1.5mLDMAc反应混合物在100℃下搅拌2h(通过TLC检测),待反应完成后,向混合物中加50mL水,然后用EtOAc萃取3次,将有机相用EtOAc洗涤,经无水硫酸钠干燥,减压浓缩并真空干燥即得粗产品,粗产品用石油醚/乙酸乙酯=20:1(V/V)为淋洗液进行柱分离提纯即得所需产品,产品为黄色固体,收率为70%。
所述5-氨基吡唑衍生物、取代苯丙炔醛、三氟乙酸银、三氟甲烷磺酸的摩尔比为1:1:0.2:0.3。
所得产品的核磁谱图结果为:1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.51–8.47(m,2H),8.44(d,J=8.4Hz,1H),8.18(t,J=1.6Hz,1H),8.16(d,J=1.2Hz,1H),8.07(t,J=1.6Hz,1H),8.05(d,J=1.2Hz,1H),7.77(d,J=8.8Hz,1H),7.71–7.65(m,2H),7.60–7.52(m,4H),7.52–7.45(m,2H).13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ157.00,151.74,144.63,138.98,138.94,132.73,132.09,131.29,129.82,129.12,129.02,127.67,127.44,122.40,118.81,115.60,114.42。
实施例11
反应式为:
具体步骤为:向25mL耐压管中加入1,3-二甲基-5-氨基吡唑,三氟醋酸银,用氧气置换完管中空气后,继续通入氧气,将耐压管密封。用微量进样器加入三氟甲烷磺酸,苯丙炔醛和1.5mL DMAc反应混合物在100℃下搅拌2h(通过TLC检测),待反应完成后,向混合物中加50mL水,然后用EtOAc萃取3次,将有机相用EtOAc洗涤,经无水硫酸钠干燥,减压浓缩并真空干燥即得粗产品,粗产品用石油醚/乙酸乙酯=20:1(V/V)为淋洗液进行柱分离提纯即得所需产品,产品为黄色固体,收率为75%。
所述5-氨基吡唑衍生物、取代苯丙炔醛、三氟乙酸银、三氟甲烷磺酸的摩尔比为:1:0.2:0.3。
所得产品的核磁谱图结果为:1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.14(d,J=1.6Hz,1H),8.12(t,J=1.6Hz,1H),8.01(d,J=8.4Hz,1H),7.55(d,J=8.4Hz,1H),7.53–7.48(m,2H),7.47–7.42(m,1H),4.14(s,3H),2.58(s,3H).13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ156.57,151.52,140.36,139.65,129.85,129.33,128.86,127.60,113.81,113.53,33.47,12.54。
实施例12
反应式为:
具体步骤为:向25mL耐压管中加入1-(3,4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氨基吡唑,三氟醋酸银,用氧气置换完管中空气后,继续通入氧气,将耐压管密封。用微量进样器加入三氟甲烷磺酸,苯丙炔醛和1.5mL DMAc反应混合物在100℃下搅拌2h(通过TLC检测),待反应完成后,向混合物中加50mL水,然后用EtOAc萃取3次,将有机相用EtOAc洗涤,经无水硫酸钠干燥,减压浓缩并真空干燥即得粗产品,粗产品用石油醚/乙酸乙酯=20:1(V/V)为淋洗液进行柱分离提纯即得所需产品,产品为黄色固体,收率为78%。
所述5-氨基吡唑衍生物、取代苯丙炔醛、三氟乙酸银、三氟甲烷磺酸的摩尔比为1:1:0.2:0.3。
所得产品的核磁谱图结果为:1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.20–8.09(m,4H),8.07(d,J=8.3Hz,1H),7.66(d,J=8.4Hz,1H),7.54–7.48(m,2H),7.49–7.43(m,1H),7.29(d,J=8.0Hz,1H),2.66(s,3H),2.39(s,3H),2.33(s,3H).13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ156.59,139.35,137.57,137.21,133.66,129.96,129.33,128.76,127.53,121.96,118.25,114.07,20.09,19.32。
实施例13
反应式为:
具体步骤为:向25mL耐压管中加入1-(2,5-二甲基苯基)-3-甲基-5-氨基吡唑,三氟醋酸银,用氧气置换完管中空气后,继续通入氧气,将耐压管密封。用微量进样器加入三氟甲烷磺酸,苯丙炔醛和1.5mL DMAc反应混合物在100℃下搅拌2h(通过TLC检测),待反应完成后,向混合物中加50mL水,然后用EtOAc萃取3次,将有机相用EtOAc洗涤,经无水硫酸钠干燥,减压浓缩并真空干燥即得粗产品,粗产品用石油醚/乙酸乙酯=20:1(V/V)为淋洗液进行柱分离提纯即得所需产品,产品为黄色固体,收率为75%。
所述5-氨基吡唑衍生物、取代苯丙炔醛、三氟乙酸银、三氟甲烷磺酸的摩尔比为1:1:0.2:0.3。
所得产品的核磁谱图结果为:1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.10(d,J=8.4Hz,1H),8.08–8.04(m,2H),7.64(d,J=8.4Hz,1H),7.47–7.37(m,3H),7.32–7.26(m,2H),7.18(dd,J=7.8,1.6Hz,1H),2.67(s,3H),2.38(s,3H),2.23(s,3H).13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ156.87,151.67,142.08,139.27,137.30,136.11,132.13,130.78,129.86,129.24,129.10,128.63,128.28,127.50,114.19,113.89,20.82,18.26,12.53。
实施例14
反应式为:
具体步骤为:向25mL耐压管中加入3-叔丁基-5-氨基吡唑,三氟醋酸银,用氧气置换完管中空气后,继续通入氧气,将耐压管密封。用微量进样器加入三氟甲烷磺酸,苯丙炔醛和1.5mL DMAc反应混合物在100℃下搅拌2h(通过TLC检测),待反应完成后,向混合物中加50mL水,然后用EtOAc萃取3次,将有机相用EtOAc洗涤,经无水硫酸钠干燥,减压浓缩并真空干燥即得粗产品,粗产品用石油醚/乙酸乙酯=20:1(V/V)为淋洗液进行柱分离提纯即得所需产品,产品为白色固体,收率为70%。
所述5-氨基吡唑衍生物、取代苯丙炔醛、三氟乙酸银、三氟甲烷磺酸的摩尔比为1:1:0.2:0.3。
所得产品的核磁谱图结果为:1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.69–8.42(m,1H),8.24–8.03(m,2H),7.62–7.45(m,3H),7.23–6.81(m,1H),6.61(d,J=30.4Hz,1H),1.42(s,9H).13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ167.90,155.87,137.35,134.71,131.05,130.26,129.55,128.89,128.39,127.16,104.61,32.99,30.41。
实施例15
反应式为:
具体步骤为:向25mL耐压管中加入1-苯基-3-叔丁基-5-氨基吡唑,三氟醋酸银,用氧气置换完管中空气后,继续通入氧气,将耐压管密封。用微量进样器加入三氟甲烷磺酸,苯丙炔醛和1.5mL DMAc反应混合物在100℃下搅拌2h(通过TLC检测),待反应完成后,向混合物中加50mL水,然后用EtOAc萃取3次,将有机相用EtOAc洗涤,经无水硫酸钠干燥,减压浓缩并真空干燥即得粗产品,粗产品用石油醚/乙酸乙酯=20:1(V/V)为淋洗液进行柱分离提纯即得所需产品,产品为白色固体,收率为70%。
所述5-氨基吡唑衍生物、取代苯丙炔醛、三氟乙酸银、三氟甲烷磺酸的摩尔比为1:1:0.2:0.3。
所得产品的核磁谱图结果为:1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.49(dd,J=8.7,1.1Hz,2H),8.28(d,J=8.4Hz,1H),8.22–8.14(m,2H),7.64(d,J=8.5Hz,1H),7.58–7.50(m,4H),7.50–7.44(m,1H),7.28(ddd,J=7.4,6.3,1.2Hz,1H),1.60(s,9H).13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ155.98,153.55,151.60,140.05,139.30,131.55,129.32,128.88,128.79,127.51,125.01,120.66,113.82,29.94.
实施例16
反应式为:
具体步骤为:向25mL耐压管中加入1-甲基-5-氨基吡唑,三氟醋酸银,用氧气置换完管中空气后,继续通入氧气,将耐压管密封。用微量进样器加入三氟甲烷磺酸,苯丙炔醛和1.5mL DMAc反应混合物在100℃下搅拌2h(通过TLC检测),待反应完成后,向混合物中加50mL水,然后用EtOAc萃取3次,将有机相用EtOAc洗涤,经无水硫酸钠干燥,减压浓缩并真空干燥即得粗产品,粗产品用石油醚/乙酸乙酯=20:1(V/V)为淋洗液进行柱分离提纯即得所需产品,产品为白色固体,收率为70%。
所述5-氨基吡唑衍生物、取代苯丙炔醛、三氟乙酸银、三氟甲烷磺酸的摩尔比为1:1:0.2:0.3。
所得产品的核磁谱图结果为:1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.14(d,J=7.1Hz,2H),8.08(d,J=8.3Hz,1H),8.00(s,1H),7.59(d,J=8.3Hz,1H),7.55–7.42(m,3H),4.22(s,3H).
13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ156.50,150.49,139.23,131.62,130.49,129.35,128.76,127.54,114.43,114.21,29.66。
实施例17
反应式为:
具体步骤为:向25mL耐压管中加入1-苯基-3-甲基-5-氨基吡唑,三氟醋酸银,用氧气置换完管中空气后,继续通入氧气,将耐压管密封。用微量进样器加入三氟甲烷磺酸,4-乙基-苯丙炔醛和1.5mL DMAc反应混合物在100℃下搅拌2h(通过TLC检测),待反应完成后,向混合物中加50mL水,然后用EtOAc萃取3次,将有机相用EtOAc洗涤,经无水硫酸钠干燥,减压浓缩并真空干燥即得粗产品,粗产品用石油醚/乙酸乙酯=20:1(V/V)为淋洗液进行柱分离提纯即得所需产品,产品为黄色固体,收率为75%。
所述5-氨基吡唑衍生物、取代苯丙炔醛、三氟乙酸银、三氟甲烷磺酸的摩尔比为1:1:0.2:0.3。
所得产品的核磁谱图结果为:1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.48–8.41(m),8.12–8.02(m),7.64(d,J=8.4Hz),7.57–7.50(m),7.39–7.33(m),7.29(dt,J=7.1,1.0Hz),2.74(q,J=7.6Hz),2.66,1.31(t,J=7.6Hz).13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ156.81,151.11,145.86,142.50,139.89,136.75,129.78,128.91,128.33,127.55,125.08,120.49,115.60,114.11,28.70,15.48,12.48。
实施例18
反应式为:
具体步骤为:向25mL耐压管中加入1-苯基-3-甲基-5-氨基吡唑,三氟醋酸银,用氧气置换完管中空气后,继续通入氧气,将耐压管密封。用微量进样器加入三氟甲烷磺酸,4-乙氧基-苯丙炔醛和1.5mL DMAc反应混合物在100℃下搅拌2h(通过TLC检测),待反应完成后,向混合物中加50mL水,然后用EtOAc萃取3次,将有机相用EtOAc洗涤,经无水硫酸钠干燥,减压浓缩并真空干燥即得粗产品,粗产品用石油醚/乙酸乙酯=20:1(V/V)为淋洗液进行柱分离提纯即得所需产品,产品为黄色固体,收率为70%。
所述5-氨基吡唑衍生物、取代苯丙炔醛、三氟乙酸银、三氟甲烷磺酸的摩尔比为1:1:0.2:0.3。
所得产品的核磁谱图结果为:1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.42(dt,J=8.0,1.1Hz,2H),8.16–8.08(m,2H),8.02(d,J=8.4Hz,1H),7.60(d,J=8.4Hz,1H),7.57–7.49(m,2H),7.28(dt,J=7.1,1.0Hz,1H),7.06–6.98(m,2H),4.12(q,J=7.0Hz,2H),2.64(s,3H),1.46(t,J=7.0Hz,3H).13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ160.27,156.47,151.12,142.52,139.89,131.64,129.75,128.91,128.84,125.07,120.53,115.27,114.71,113.65,99.89,63.57,14.80,12.48。
实施例19
反应式为:
具体步骤为:向25mL耐压管中加入1-苯基-3-甲基-5-氨基吡唑,三氟醋酸银,用氧气置换完管中空气后,继续通入氧气,将耐压管密封。用微量进样器加入三氟甲烷磺酸,4-甲氧基-苯丙炔醛和1.5mL DMAc反应混合物在100℃下搅拌2h(通过TLC检测),待反应完成后,向混合物中加50mL水,然后用EtOAc萃取3次,将有机相用EtOAc洗涤,经无水硫酸钠干燥,减压浓缩并真空干燥即得粗产品,粗产品用石油醚/乙酸乙酯=20:1(V/V)为淋洗液进行柱分离提纯即得所需产品,产品为黄色固体,收率为70%。
所述5-氨基吡唑衍生物、取代苯丙炔醛、三氟乙酸银、三氟甲烷磺酸的摩尔比为1:1:0.2:0.3。
所得产品的核磁谱图结果为:1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.47–8.39(m,2H),8.18–8.07(m,2H),8.01(d,J=8.4Hz,1H),7.60(s,1H),7.58–7.50(m,2H),7.28(dt,J=7.1,1.0Hz,1H),7.06–7.01(m,2H),3.89(s,3H),2.64(s,3H).13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ160.86,156.38,151.10,142.51,139.88,131.81,129.76,128.91,128.85,125.07,120.50,115.29,114.17,113.64,55.37,12.47。
实施例20
反应式为:
具体步骤为:向25mL耐压管中加入1-苯基-3-甲基-5-氨基吡唑,三氟醋酸银,用氧气置换完管中空气后,继续通入氧气,将耐压管密封。用微量进样器加入三氟甲烷磺酸,4-氟-苯丙炔醛和1.5mL DMAc反应混合物在100℃下搅拌2h(通过TLC检测),待反应完成后,向混合物中加50mL水,然后用EtOAc萃取3次,将有机相用EtOAc洗涤,经无水硫酸钠干燥,减压浓缩并真空干燥即得粗产品,粗产品用石油醚/乙酸乙酯=20:1(V/V)为淋洗液进行柱分离提纯即得所需产品,产品为黄色固体,收率为80%。
所述5-氨基吡唑衍生物、取代苯丙炔醛、三氟乙酸银、三氟甲烷磺酸的摩尔比为1:1:0.2:0.3。
所得产品的核磁谱图结果为:1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.43–8.36(m,2H),8.18–8.10(m,2H),8.04(d,J=8.3Hz,1H),7.58(d,J=8.4Hz,1H),7.57–7.50(m,2H),7.32–7.26(m,1H),7.23–7.15(m,2H),2.65(s,3H).13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ165.02,162.54,155.58,150.94,142.54,139.74,135.36,130.01,129.38,129.29,128.95,125.25,120.54,115.81,115.69,115.60,113.88,12.46。
实施例21
反应式为:
具体步骤为:向25mL耐压管中加入1-苯基-3-甲基-5-氨基吡唑,三氟醋酸银,用氧气置换完管中空气后,继续通入氧气,将耐压管密封。用微量进样器加入三氟甲烷磺酸,3-氟-苯丙炔醛和1.5mL DMAc反应混合物在100℃下搅拌2h(通过TLC检测),待反应完成后,向混合物中加50mL水,然后用EtOAc萃取3次,将有机相用EtOAc洗涤,经无水硫酸钠干燥,减压浓缩并真空干燥即得粗产品,粗产品用石油醚/乙酸乙酯=20:1(V/V)为淋洗液进行柱分离提纯即得所需产品,产品为黄色固体,收率为72%。
所述5-氨基吡唑衍生物、取代苯丙炔醛、三氟乙酸银、三氟甲烷磺酸的摩尔比为1:1:0.2:0.3。
所得产品的核磁谱图结果为:1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.43–8.35(m,2H),8.05(d,J=8.3Hz,1H),7.93–7.85(m,2H),7.60(d,J=8.3Hz,1H),7.55(ddd,J=8.6,6.5,1.9Hz,2H),7.46(td,J=8.0,6.1Hz,1H),7.33–7.27(m,1H),7.15(m,1H),2.65(s,3H).13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ164.48,162.04,155.15,150.84,142.52,141.55,141.47,139.67,130.24,130.16,130.06,128.98,125.31,123.03,123.01,120.53,116.29,116.12,116.08,114.48,114.25,114.13,12.45。
实施例22
反应式为:
具体步骤为:向25mL耐压管中加入1-苯基-3-甲基-5-氨基吡唑,三氟醋酸银,用氧气置换完管中空气后,继续通入氧气,将耐压管密封。用微量进样器加入三氟甲烷磺酸,4-溴-苯丙炔醛和1.5mL DMAc反应混合物在100℃下搅拌2h(通过TLC检测),待反应完成后,向混合物中加50mL水,然后用EtOAc萃取3次,将有机相用EtOAc洗涤,经无水硫酸钠干燥,减压浓缩并真空干燥即得粗产品,粗产品用石油醚/乙酸乙酯=20:1(V/V)为淋洗液进行柱分离提纯即得所需产品,产品为黄色固体,收率为82%。
所述5-氨基吡唑衍生物、取代苯丙炔醛、三氟乙酸银、三氟甲烷磺酸的摩尔比为1:1:0.2:0.3。
所得产品的核磁谱图结果为:1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.42–8.36(m,2H),8.05–7.97(m,3H),7.65–7.60(m,2H),7.57(d,J=8.4Hz,1H),7.55–7.50(m,2H),7.32–7.26(m,1H),2.64(s,3H).13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ155.34,150.88,142.53,139.69,138.05,131.89,130.03,128.99,128.95,125.26,123.91,120.49,115.94,113.84,12.45。
实施例23
反应式为:
具体步骤为:向25mL耐压管中加入1-苯基-3-甲基-5-氨基吡唑,三氟醋酸银,用氧气置换完管中空气后,继续通入氧气,将耐压管密封。用微量进样器加入三氟甲烷磺酸,3-氯-苯丙炔醛和1.5mL DMAc反应混合物在100℃下搅拌2h(通过TLC检测),待反应完成后,向混合物中加50mL水,然后用EtOAc萃取3次,将有机相用EtOAc洗涤,经无水硫酸钠干燥,减压浓缩并真空干燥即得粗产品,粗产品用石油醚/乙酸乙酯=20:1(V/V)为淋洗液进行柱分离提纯即得所需产品,产品为黄色固体,收率为82%。
所述5-氨基吡唑衍生物、取代苯丙炔醛、三氟乙酸银、三氟甲烷磺酸的摩尔比为1:1:0.2:0.3。
所得产品的核磁谱图结果为:1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.38(d,J=7.7Hz,2H),8.12(s,1H),8.04(dd,J=15.8,7.4Hz,2H),7.56(dt,J=15.8,8.1Hz,3H),7.42(d,J=3.2Hz,2H),7.30(t,J=7.4Hz,1H),2.65(s,3H).13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ155.07,150.85,142.54,141.02,139.66,134.81,130.09,129.98,129.29,128.99,127.60,125.61,125.33,120.57,116.12,114.15,12.46。
实施例24
反应式为:
具体步骤为:向25mL耐压管中加入1-苯基-3-甲基-5-氨基吡唑,三氟醋酸银,用氧气置换完管中空气后,继续通入氧气,将耐压管密封。用微量进样器加入三氟甲烷磺酸,苄基丙炔醛和1.5mL DMAc反应混合物在100℃下搅拌2h(通过TLC检测),待反应完成后,向混合物中加50mL水,然后用EtOAc萃取3次,将有机相用EtOAc洗涤,经无水硫酸钠干燥,减压浓缩并真空干燥即得粗产品,粗产品用石油醚/乙酸乙酯=20:1(V/V)为淋洗液进行柱分离提纯即得所需产品,产品为黄色固体,收率为72%。
所述5-氨基吡唑衍生物、取代苯丙炔醛、三氟乙酸银、三氟甲烷磺酸的摩尔比为1:1:0.2:0.3。
所得产品的核磁谱图结果为:1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.42–8.35(m,2H),7.89(d,J=8.2Hz,1H),7.56–7.48(m,2H),7.36(d,J=6.4Hz,1H),7.36–7.31(m,3H),7.29(dt,J=7.6,1.3Hz,1H),7.27–7.24(m,1H),7.01(d,J=8.2Hz,1H),4.32(s,2H),2.62(s,3H).13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ160.93,150.63,142.40,139.75,139.39,129.59,129.17,128.87,128.49,126.39,125.11,120.45,116.87,115.17,45.01,12.38。
实施例25
反应式为:
具体步骤为:向25mL耐压管中加入1-苯基-3-甲基-5-氨基吡唑,三氟醋酸银,用氧气置换完管中空气后,继续通入氧气,将耐压管密封。用微量进样器加入三氟甲烷磺酸,4-甲基苯丙炔醛和1.5mL DMAc反应混合物在100℃下搅拌2h(通过TLC检测),待反应完成后,向混合物中加50mL水,然后用EtOAc萃取3次,将有机相用EtOAc洗涤,经无水硫酸钠干燥,减压浓缩并真空干燥即得粗产品,粗产品用石油醚/乙酸乙酯=20:1(V/V)为淋洗液进行柱分离提纯即得所需产品,产品为黄色固体,收率为75%。
所述5-氨基吡唑衍生物、取代苯丙炔醛、三氟乙酸银、三氟甲烷磺酸的摩尔比为1:1:0.2:0.3。
所得产品的核磁谱图结果为:1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.49–8.42(m,2H),8.11–8.04(m,2H),8.02(d,J=8.3Hz,1H),7.62(d,J=8.4Hz,1H),7.59–7.50(m,2H),7.35–7.31(m,2H),7.31–7.26(m,1H),2.65(s,3H),2.44(s,3H).13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ156.70,151.03,142.47,139.84,139.48,136.41,129.76,129.48,128.90,127.39,125.06,120.45,115.55,114.01,21.29,12.46。
实施例26
反应式为:
具体步骤为:向25mL耐压管中加入1-苯基-3-甲基-5-氨基吡唑,三氟醋酸银,用氧气置换完管中空气后,继续通入氧气,将耐压管密封。用微量进样器加入三氟甲烷磺酸,4-乙酰基苯丙炔醛和1.5mL DMAc反应混合物在100℃下搅拌2h(通过TLC检测),待反应完成后,向混合物中加50mL水,然后用EtOAc萃取3次,将有机相用EtOAc洗涤,经无水硫酸钠干燥,减压浓缩并真空干燥即得粗产品,粗产品用石油醚/乙酸乙酯=20:1(V/V)为淋洗液进行柱分离提纯即得所需产品,产品为黄色固体,收率为85%。
所述5-氨基吡唑衍生物、取代苯丙炔醛、三氟乙酸银、三氟甲烷磺酸的摩尔比为1:1:0.2:0.3。
所得产品的核磁谱图结果为:1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.44–8.35(m,2H),8.29–8.18(m,2H),8.15–8.03(m,3H),7.67(d,J=8.3Hz,1H),7.58–7.48(m,2H),7.34–7.27(m,1H),2.66(s,6H).13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ197.69,155.09,150.87,143.35,142.56,139.63,137.35,130.11,128.97,128.76,127.59,125.34,120.49,116.24,114.48,26.72,12.46。
实施例27
反应式为:
具体步骤为:向25mL耐压管中加入1-苯基-3-甲基-5-氨基吡唑,三氟醋酸银,用氧气置换完管中空气后,继续通入氧气,将耐压管密封。用微量进样器加入三氟甲烷磺酸,4-丙炔醛苯甲酸甲酯和1.5mL DMAc反应混合物在100℃下搅拌2h(通过TLC检测),待反应完成后,向混合物中加50mL水,然后用EtOAc萃取3次,将有机相用EtOAc洗涤,经无水硫酸钠干燥,减压浓缩并真空干燥即得粗产品,粗产品用石油醚/乙酸乙酯=20:1(V/V)为淋洗液进行柱分离提纯即得所需产品,产品为黄色固体,收率为75%。
所述5-氨基吡唑衍生物、取代苯丙炔醛、三氟乙酸银、三氟甲烷磺酸的摩尔比为1:1:0.2:0.3。
所得产品的核磁谱图结果为:1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.44–8.35(m,2H),8.23–8.12(m,4H),8.05(d,J=8.3Hz,1H),7.65(d,J=8.3Hz,1H),7.58–7.49(m,2H),7.32–7.27(m,1H),3.96(s,3H),2.65(s,3H).13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ166.77,155.19,150.84,143.24,142.52,139.62,130.60,130.05,129.97,128.96,127.36,125.31,120.48,116.18,114.44,52.17,12.44。
实施例28
反应式为:
具体步骤为:向25mL耐压管中加入1-苯基-3-甲基-5-氨基吡唑,三氟醋酸银,用氧气置换完管中空气后,继续通入氧气,将耐压管密封。用微量进样器加入三氟甲烷磺酸,4-三氟甲基苯丙炔醛和1.5mL DMAc反应混合物在100℃下搅拌2h(通过TLC检测),待反应完成后,向混合物中加50mL水,然后用EtOAc萃取3次,将有机相用EtOAc洗涤,经无水硫酸钠干燥,减压浓缩并真空干燥即得粗产品,粗产品用石油醚/乙酸乙酯=20:1(V/V)为淋洗液进行柱分离提纯即得所需产品,产品为黄色固体,收率为70%。
所述5-氨基吡唑衍生物、取代苯丙炔醛、三氟乙酸银、三氟甲烷磺酸的摩尔比为1:1:0.2:0.3。
所得产品的核磁谱图结果为:1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.42–8.36(m,2H),8.28–8.21(m,2H),8.09(d,J=8.3Hz,1H),7.76(d,J=8.2Hz,2H),7.65(d,J=8.3Hz,1H),7.57–7.51(m,2H),7.30(tt,J=7.7,1.2Hz,1H),2.67(s,3H).13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ154.93,150.87,142.59,139.63,131.25,130.92,130.21,128.99,127.77,127.76,125.71,125.67,125.39,122.79,120.53,116.30,114.32,12.47。
实施例29
反应式为:
具体步骤为:向25mL耐压管中加入1-苯基-3-甲基-5-氨基吡唑,三氟醋酸银,用氧气置换完管中空气后,继续通入氧气,将耐压管密封。用微量进样器加入三氟甲烷磺酸,3,4-二甲氧基苯丙炔醛和1.5mL DMAc反应混合物在100℃下搅拌2h(通过TLC检测),待反应完成后,向混合物中加50mL水,然后用EtOAc萃取3次,将有机相用EtOAc洗涤,经无水硫酸钠干燥,减压浓缩并真空干燥即得粗产品,粗产品用石油醚/乙酸乙酯=20:1(V/V)为淋洗液进行柱分离提纯即得所需产品,产品为黄色固体,收率为75%。
所述5-氨基吡唑衍生物、取代苯丙炔醛、三氟乙酸银、三氟甲烷磺酸的摩尔比为1:1:0.2:0.3。
所得产品的核磁谱图结果为:1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.43(dd,J=8.7,1.1Hz,2H),8.01(d,J=8.4Hz,1H),7.84(d,J=2.0Hz,1H),7.69(dd,J=8.4,2.1Hz,1H),7.60(d,J=8.4Hz,1H),7.54–7.48(m,2H),7.30–7.24(m,1H),6.98(d,J=8.4Hz,1H),4.02(s,3H),3.96(s,3H),2.64(s,3H).13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ156.16,150.95,150.43,149.18,142.54,139.81,132.01,129.76,128.82,125.09,120.46,120.22,115.33,113.63,111.04,110.42,55.84,12.48。
药理试验证明,本发明的吡唑并吡啶类化合物具有较好的抗肿瘤作用,为制备新型抗肿瘤药提供了可能。
下面是本发明部分化合物的药理学实验及数据:
1、仪器和设备:
超净工作台台
高压蒸汽灭菌器
CO2培养箱
酶标仪
分析天平
微型振荡器
微量移液枪
灭菌锅
96孔板
微孔滤膜
2、细胞株与试剂
二甲基亚砜(DMSO)
四甲基偶氮唑蓝(MTT)
完全培养基
口腔表皮样癌细胞KBV、人胃癌细胞MKN-45
PBS缓冲液:KCl(0.2g),NaCl(8.0g),Na2HPO4(1.56g),KH2PO4(0.2g)溶解于1000mL蒸馏水,高压蒸汽灭菌后4℃存储备用。
胰酶消化液(0.25%胰蛋白酶+0.02%EDTA):称取胰蛋白酶粉末(0.25g),EDTA(0.02g),PBS充分溶解,定容至100mL,0.22μm微孔滤器过滤除菌,分装后-20℃保存。
MTT液:取MTT(250mg)加入50mL PBS,磁力搅拌器上避光搅拌1h充分溶解终浓度为50mg/mL,0.22μm微孔滤器过滤除菌,分装后-20℃避光保存。
将对数生长期的不同肿瘤细胞,用0.25%胰酶消化后,配制成一定浓度的单细胞悬液。根据细胞生长速度的差异,按3000个/孔接种于96孔板,每孔加入细胞悬液100μL。24h后,加入浓度为10μM的化合物及相应溶剂对照的完全培养基。每孔加100μL(DMSO终浓度<0.1%),每组设3个平行孔,于37℃继续培养72h后,弃上清。每孔加入100μL含0.5mg/mL MTT的完全培养基,继续培养4h,弃上清后,每孔加入150μL DMSO溶解MTT甲瓒沉淀,微型振荡器振荡混匀后,酶标仪在参考波长450nm,检测波长570nm条件下测定光密度值(OD),以溶剂对照处理的肿瘤细胞为对照组,用以下公式计算每种化合物作用下的,不同肿瘤细胞的抑制率。
细胞抑制率(%)=(1-给药组平均OD值/对照组平均OD值)×100%
存活率(%)=100%-抑制率
结果显示:实施例12、17、18、19对KBV和MKN-45表现出较好的抑制率。详见表1(KBV和MKN-45肿瘤细胞的存活率数据)所示:
表1.KBV和MKN-45肿瘤细胞的存活率数据
结果:本发明所涉及的实施例12、17、18、19均表现出了对KBV及MKN-45两种肿瘤细胞良好的抑制活性,其中实施例18、19的抑制活性均高于其他化合物。根据化合物结构初步推断:原料苯丙炔醛对位带有烷氧基合成的化合物对两种癌细胞的抑制活性强。除上述四种化合物外其余化合物对所述的两种癌细胞抑制活性并不强但也表现出一定的抑制活性为以后的新药研发提供给了化合物数量上的作用。
本发明采用廉价易得三氟醋酸银,三氟甲烷磺酸为催化剂,对5-氨基吡唑衍生物和苯丙炔醛衍生物的反应进行催化,方便有效的合成吡唑并吡啶类化合物。
本发明制备方法突出的实质性特点在于利用串联反应策略,原位生成中间体a,继而在银的催化下发生C-N键的偶联,最终成功合成吡唑并吡啶的目标化合物。该方法不需要分离中间体,减少溶剂试剂消耗,较少了分离步骤,节省成本。形成的吡唑并吡啶类化合物经初步药理实验表现出对KBV、MKN-45较好的抑制作用。
与已有方法相比,本发明利用串联反应策略一锅合成目标产物,所述的反应条件温和、操作简便、安全性好、反应效率高且催化剂低廉。同时所设计的化合物研究价值较高,是一种具有潜在应用价值的方法。
以上对本发明的具体实施例进行了描述。需要理解的是,本发明并不局限于上述特定实施方式,本领域技术人员可以在权利要求的范围内做出各种变形或修改,这并不影响本发明的实质。