CN112300157A - 一种新型具有抗肿瘤活性的吡唑并吡啶类化合物及其制备方法 - Google Patents

一种新型具有抗肿瘤活性的吡唑并吡啶类化合物及其制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN112300157A
CN112300157A CN202011276885.XA CN202011276885A CN112300157A CN 112300157 A CN112300157 A CN 112300157A CN 202011276885 A CN202011276885 A CN 202011276885A CN 112300157 A CN112300157 A CN 112300157A
Authority
CN
China
Prior art keywords
substituted
reaction
trifluoromethanesulfonic acid
silver trifluoroacetate
product
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN202011276885.XA
Other languages
English (en)
Other versions
CN112300157B (zh
Inventor
祝艳平
胡勇基
赵聪
孙媛媛
黄淑慧
王凯丽
于天旭
张成栋
刘钧华
高艳婷
王焯
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Yantai University
Original Assignee
Yantai University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Yantai University filed Critical Yantai University
Priority to CN202011276885.XA priority Critical patent/CN112300157B/zh
Publication of CN112300157A publication Critical patent/CN112300157A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN112300157B publication Critical patent/CN112300157B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

本发明提供了一种新型吡唑并吡啶类化合物的制备方法。包括如下步骤：将取代的5‑氨基吡唑类衍生物、取代的苯丙炔醛以三氟醋酸银、三氟甲烷磺酸为催化剂，在氧气氛围中一锅合成吡唑并吡啶类化合物。本发明的制备方法采用的原料廉价易得，制备方法简单，步骤较短，收率高达88％，为工业上制备此类化合物提供了一种可行的方法。并经过药理活性研究，化合物具有较好的抗肿瘤活性，为新药研发提供了可能。

Description

一种新型具有抗肿瘤活性的吡唑并吡啶类化合物及其制备 方法
技术领域
本发明属于有机及药物合成技术领域；尤其涉及一种新型具有抗肿瘤活性的吡唑并吡啶类化合物的制备方法。
背景技术
近年来，稠杂环类化合物以其显著的生理活性，引起了广大医药和农药科研工作者们的兴趣。其中，吡唑并吡啶类化合物就是一类研究颇多的稠杂环类化合物。已知它们的衍生物具有显著的药理活性，并且已经有相关研究充分证明了该类化合物对核苷酸磷酸二酯酶、细胞周期蛋白依赖性激酶等具有一定的抑制作用，有大量文献、专利报道描述了这些化合物具有抗肿瘤、抗病毒、抗真菌、抗疟疾、抗焦虑、抗血栓、抗肺动脉高压(利奥西胍)、抗炎等一系列作用，且有望成为FGFR激酶抑制剂的先导化合物。一些具有代表性的小分子化合物如下所示：
Figure BDA0002779377250000011
由于该类化合物具有以上所述的重要价值，吸引了大量科研工作者的兴趣。为了制备这些复杂分子，大量科研工作者一直致力于该类化合物的合成操作。例如2004年Hiroshi OCHIAI等发表的文章中记载用取代的5-氨基吡唑经两步合成了一系列吡唑并吡啶类化合物。
Figure BDA0002779377250000021
2009年Ashok Kale等报道了一种Na2S促进叠氮化合物合成的吡唑并吡啶类化合物的策略并评价了其生物活性。
Figure BDA0002779377250000022
2017年Jixing Li等报道了一种合成吡唑并吡啶类化合物的策略，该方法需要在过渡金属钯(II)催化高温下进行，反应时间长，反应条件苛刻，不适用于工业生成该化合物。
Figure BDA0002779377250000023
综上所述，吡唑并吡啶类化合物是一种具有潜在药物价值的化合物，其合成和药理活性研究一直是科研工作者关注的焦点，而关于吡唑并吡啶类化合物的药理活性及其合成策略报道相对较少，所以开发一种新型的合成策略及其对化合物进行药理评价具有十分重要的意义。
发明内容
本发明的目的是提供了一种新型具有抗肿瘤活性的吡唑并吡啶类化合物的制备方法。
本发明是通过以下技术方案实现的：
本发明涉及一种新型具有抗肿瘤活性的吡唑并吡啶类化合物的制备方法，包括如下反应步骤：
在氧气氛围条件下，5-氨基吡唑衍生物、取代苯丙炔醛在三氟乙酸银和三氟甲烷磺酸作为催化剂，DMAc作为溶剂的条件下，进行合成反应，反应式如下：
Figure BDA0002779377250000024
其中，
在上述反应式中，R1均为氢、烷基、取代烷基、芳基或者取代芳基中的任意一种，
R2均为氢、烷基、取代烷基、芳基或者取代芳基中的任意一种，
R3均为氢、烷基、取代烷基、芳基或者取代芳基中的任意一种。
本发明采用的溶剂为DMAc、DMSO、乙腈、甲醇、乙醇、甲苯、三氯甲烷、THF中的任意一种，优选DMAc。
优选地，所述5-氨基吡唑衍生物、取代苯丙炔醛、三氟乙酸银、三氟甲烷磺酸的摩尔比为1：(1.0-2.0)：(0.1-0.5)：(0.1-0.5)。
优选地，所述5-氨基吡唑衍生物、取代苯丙炔醛、三氟乙酸银、三氟甲烷磺酸的摩尔比为1：1：0.2：0.3。
优选地，所述反应步骤的加入顺序为：首先加入5-氨基吡唑衍生物，三氟乙酸银，再加入三氟甲烷磺酸，取代苯丙炔醛，DMAc。
优选地，所述反应的温度为80-140℃，反应时间为2-10h。
优选地，所述反应的温度为100℃。
本发明的具体反应步骤为：向25mL耐压管中加入5-氨基吡唑衍生物，三氟醋酸银，用氧气置换完管中空气后，继续通入氧气，将耐压管密封；用微量进样器加入三氟甲烷磺酸，取代苯丙炔醛和DMAc反应混合物在100℃下搅拌2-10h(通过TLC检测)，待反应完成后，向混合物中加50mL水，然后用EtOAc萃取3次，将萃取物用EtOAc洗涤，经无水硫酸钠干燥，减压浓缩并真空干燥。将残余物通过快速柱色谱法在硅胶上纯化或重结晶，得到相应的产物。
所述的萃取步骤中使用的萃取剂为乙酸乙酯，有机层洗涤步骤中使用的洗涤剂为乙酸乙酯，干燥步骤中使用的干燥剂为无水硫酸钠，柱层析分离提纯的步骤中使用的淋洗液为乙酸乙酯和石油醚的混合物，且乙酸乙酯和石油醚的体积比为1:20。
本发明的反应原理为：
原理阐述如下：
Figure BDA0002779377250000041
本发明具有以下优点：
(1)本发明采用三氟乙酸银和三氟甲烷磺酸作为催化剂，在氧气氛围中，DMAc作为溶剂，采用“一锅法”进行合成；本发明所述的反应条件温和、反应时间短、安全性好、操作简便、反应效率高且催化剂低廉，是一种具有潜在应用价值的方法。
(2)本发明制备方法利用串联反应策略，原位生成中间体a，继而在银的催化下发生C-N键的偶联，最终成功合成吡唑并吡啶的目标化合物；该方法不需要分离中间体，减少溶剂试剂消耗，较少了分离步骤，节省成本。
(3)本发明制备方法得到的吡唑并吡啶类化合物，经药理实验证明，具有对KBV、MKN-45较好的抑制作用。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。应当指出的是，以下的实施实例只是对本发明的进一步说明，但本发明的保护范围并不限于以下实施例。
本发明实施例涉及新型吡唑并吡啶类化合物的制备方法，包括如下反应步骤：
在氧气氛围条件下，5-氨基吡唑衍生物、取代苯丙炔醛在三氟乙酸银和三氟甲烷磺酸作为催化剂，DMAc作为溶剂，进行合成反应，反应式如下：
Figure BDA0002779377250000042
其中，
在上述反应式中，R1均为氢、烷基、取代烷基、芳基或者取代芳基中的任意一种，
R2均为氢、烷基、取代烷基、芳基或者取代芳基中的任意一种，
R3均为氢、烷基、取代烷基、芳基或者取代芳基中的任意一种。
所述5-氨基吡唑衍生物、取代苯丙炔醛、三氟乙酸银、三氟甲烷磺酸的摩尔比为1：(1.0-2.0)：(0.1-0.5)：(0.1-0.5)。
优选地，所述5-氨基吡唑衍生物、取代苯丙炔醛、三氟乙酸银、三氟甲烷磺酸的摩尔比为1：1：0.2：0.3。
实施例1
Figure BDA0002779377250000051
的合成，
反应式为：
Figure BDA0002779377250000052
具体步骤为：向25mL耐压管中加入3-(4-氟苯基)-1-(对甲苯基)-5-氨基吡唑，三氟醋酸银，用氧气置换完管中空气后，继续通入氧气，将耐压管密封。用微量进样器加入三氟甲烷磺酸，苯丙炔醛和1.5mLDMAc反应混合物在100℃下搅拌2h(通过TLC检测)，待反应完成后，向混合物中加50mL水，然后用EtOAc萃取3次，将有机相用EtOAc洗涤，经无水硫酸钠干燥，减压浓缩并真空干燥即得粗产品，粗产品用石油醚/乙酸乙酯＝20:1(V/V)为淋洗液进行柱分离提纯即得所需产品，产品为黄色固体，收率为72％。
所述5-氨基吡唑衍生物、取代苯丙炔醛、三氟乙酸银、三氟甲烷磺酸的摩尔比为1：1：0.2：0.3。
所得产品的核磁谱图结果为：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.41–8.32(m,3H),8.21–8.17(m,2H),8.08–8.01(m,2H),7.75(d,J＝8.4Hz,1H),7.57–7.46(m,3H),7.37(d,J＝7.6Hz,2H),7.26–7.21(m,2H),2.45(s,3H).13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ164.38,161.91,156.80,151.48,143.00,139.06,137.32,135.67,130.87,129.71,129.68,129.28,129.25,129.13,129.05,128.97,127.69,121.26,116.23,116.01,115.34,113.83,21.20。
实施例2
Figure BDA0002779377250000061
的合成，
反应式为：
Figure BDA0002779377250000062
具体步骤为：向25mL耐压管中加入3-(4-氟苯基)-1-苯基-5-氨基吡唑，三氟醋酸银，用氧气置换完管中空气后，继续通入氧气，将耐压管密封。用微量进样器加入三氟甲烷磺酸，苯丙炔醛和1.5mLDMAc反应混合物在100℃下搅拌2h(通过TLC检测)，待反应完成后，向混合物中加50mL水，然后用EtOAc萃取3次，将有机相用EtOAc洗涤，经无水硫酸钠干燥，减压浓缩并真空干燥即得粗产品，粗产品用石油醚/乙酸乙酯＝20:1(V/V)为淋洗液进行柱分离提纯即得所需产品，产品为黄色固体，收率为88％。
所述5-氨基吡唑衍生物、取代苯丙炔醛、三氟乙酸银、三氟甲烷磺酸的摩尔比为1：1：0.2：0.3。
所得产品的核磁谱图结果为：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.51(dd,J＝8.8,1.6Hz,2H),8.35(d,J＝8.4Hz,1H),8.22–8.14(m,2H),8.07–7.99(m,2H),7.73(d,J＝8.8Hz,1H),7.61–7.48(m,5H),7.34(t,J＝7.2Hz,1H),7.23(d,J＝8.7Hz,2H).13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ164.44,161.97,156.87,151.64,143.25,139.81,139.00,130.87,129.74,129.19,129.14,129.11,129.06,128.97,127.68,125.85,121.16,116.21,116.00,115.42,113.99。
实施例3
Figure BDA0002779377250000063
的合成，
反应式为：
Figure BDA0002779377250000071
具体步骤为：向25mL耐压管中加入3-叔丁基-1-(3,4-二甲基苯基)-5-氨基吡唑，三氟醋酸银，用氧气置换完管中空气后，继续通入氧气，将耐压管密封。用微量进样器加入三氟甲烷磺酸，苯丙炔醛和1.5mLDMAc反应混合物在100℃下搅拌2h(通过TLC检测)，待反应完成后，向混合物中加50mL水，然后用EtOAc萃取3次，将有机相用EtOAc洗涤，经无水硫酸钠干燥，减压浓缩并真空干燥即得粗产品，粗产品用石油醚/乙酸乙酯＝20:1(V/V)为淋洗液进行柱分离提纯即得所需产品，产品为黄色固体，收率为84％。
所述5-氨基吡唑衍生物、取代苯丙炔醛、三氟乙酸银、三氟甲烷磺酸的摩尔比为1：1：0.2：0.3。
所得产品的核磁谱图结果为：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.27(d,J＝8.4Hz,1H),8.20–8.15(m,4H),7.63(d,J＝8.4Hz,1H),7.55–7.50(m,2H),7.49–7.44(m,1H),7.30(d,J＝8.4Hz,1H),2.41(s,3H),2.33(s,3H),1.60(s,9H).13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ155.87,153.23,151.50,139.48,137.86,137.23,133.62,131.61,130.02,129.37,128.88,127.60,122.26,118.56,113.68,113.61,34.39,30.12,20.32,19.49。
实施例4
Figure BDA0002779377250000072
的合成，
反应式为：
Figure BDA0002779377250000073
具体步骤为：向25mL耐压管中加入3-叔丁基-1-(2,5-二甲基苯基)-5-氨基吡唑，三氟醋酸银，用氧气置换完管中空气后，继续通入氧气，将耐压管密封。用微量进样器加入三氟甲烷磺酸，苯丙炔醛和1.5mLDMAc反应混合物在100℃下搅拌2h(通过TLC检测)，待反应完成后，向混合物中加50mL水，然后用EtOAc萃取3次，将有机相用EtOAc洗涤，经无水硫酸钠干燥，减压浓缩并真空干燥即得粗产品，粗产品用石油醚/乙酸乙酯＝20:1(V/V)为淋洗液进行柱分离提纯即得所需产品，产品为黄色固体，收率为84％。
所述5-氨基吡唑衍生物、取代苯丙炔醛、三氟乙酸银、三氟甲烷磺酸的摩尔比为1：1：0.2：0.3。
所得产品的核磁谱图结果为：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.29(d,J＝8.8Hz,1H),8.08–8.03(m,2H),7.61(d,J＝8.4Hz,1H),7.47–7.38(m,3H),7.35(d,J＝1.6Hz,1H),7.28(s,1H),7.16(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),2.40(s,3H),2.24(s,3H),1.59(s,9H).13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ156.18,153.36,152.25,139.45,137.56,136.10,132.29,131.60,131.04,129.25,128.99,128.75,128.34,127.57,113.55,112.21,34.39,30.25,21.00,18.51。
实施例5
Figure BDA0002779377250000081
的合成，
反应式为：
Figure BDA0002779377250000082
具体步骤为：向25mL耐压管中加入3-甲基-1-(4-溴苯基)-5-氨基吡唑，三氟醋酸银，用氧气置换完管中空气后，继续通入氧气，将耐压管密封。用微量进样器加入三氟甲烷磺酸，苯丙炔醛和1.5mLDMAc反应混合物在100℃下搅拌2h(通过TLC检测)，待反应完成后，向混合物中加50mL水，然后用EtOAc萃取3次，将有机相用EtOAc洗涤，经无水硫酸钠干燥，减压浓缩并真空干燥即得粗产品，粗产品用石油醚/乙酸乙酯＝20:1(V/V)为淋洗液进行柱分离提纯即得所需产品，产品为黄色固体，收率为76％。
所述5-氨基吡唑衍生物、取代苯丙炔醛、三氟乙酸银、三氟甲烷磺酸的摩尔比为1：1：0.2：0.3。
所得产品的核磁谱图结果为：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.38(d,J＝2.0Hz,1H),8.36(d,J＝2.1Hz,1H),8.15(d,J＝1.6Hz,1H),8.13(d,J＝1.3Hz,1H),8.06(d,J＝8.4Hz,1H),7.68–7.63(m,2H),7.62(d,J＝2.1Hz,1H),7.56–7.45(m,3H),2.63(s,3H).13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ156.96,151.15,143.13,139.13,139.01,132.06,130.20,129.69,128.98,127.65,121.81,118.18,116.08,114.63,12.67.
实施例6
Figure BDA0002779377250000091
的合成，
反应式为：
Figure BDA0002779377250000092
具体步骤为：向25mL耐压管中加入3-甲基-1-(4-甲基苯基)-5-氨基吡唑，三氟醋酸银，用氧气置换完管中空气后，继续通入氧气，将耐压管密封。用微量进样器加入三氟甲烷磺酸，苯丙炔醛和1.5mLDMAc反应混合物在100℃下搅拌2h(通过TLC检测)，待反应完成后，向混合物中加50mL水，然后用EtOAc萃取3次，将有机相用EtOAc洗涤，经无水硫酸钠干燥，减压浓缩并真空干燥即得粗产品，粗产品用石油醚/乙酸乙酯＝20:1(V/V)为淋洗液进行柱分离提纯即得所需产品，产品为黄色固体，收率为86％。
所述5-氨基吡唑衍生物、取代苯丙炔醛、三氟乙酸银、三氟甲烷磺酸的摩尔比为1：1：0.2：0.3。
所得产品的核磁谱图结果为：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.29–8.24(m,2H),8.19–8.14(m,2H),8.07(dd,J＝8.4,0.8Hz,1H),7.65(d,J＝8.0Hz,1H),7.55–7.49(m,2H),7.49–7.44(m,1H),7.37–7.32(m,2H),2.66(s,3H),2.42(s,3H).13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ156.71,151.02,142.27,139.42,137.51,134.97,129.98,129.61,129.47,128.88,127.66,120.73,115.72,114.22,21.11,12.60.
实施例7
Figure BDA0002779377250000101
的合成，
反应式为：
Figure BDA0002779377250000102
具体步骤为：向25mL耐压管中加入3-(4-氟苯基)-1-(2,5-二甲基苯基)-5-氨基吡唑，三氟醋酸银，用氧气置换完管中空气后，继续通入氧气，将耐压管密封。用微量进样器加入三氟甲烷磺酸，苯丙炔醛和1.5mLDMAc反应混合物在100℃下搅拌2h(通过TLC检测)，待反应完成后，向混合物中加50mL水，然后用EtOAc萃取3次，将有机相用EtOAc洗涤，经无水硫酸钠干燥，减压浓缩并真空干燥即得粗产品，粗产品用石油醚/乙酸乙酯＝20:1(V/V)为淋洗液进行柱分离提纯即得所需产品，产品为黄色固体，收率为80％。
所述5-氨基吡唑衍生物、取代苯丙炔醛、三氟乙酸银、三氟甲烷磺酸的摩尔比为1：1：0.2：0.3。
所得产品的核磁谱图结果为：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.42(dd,J＝8.8,1.2Hz,1H),8.11–8.02(m,4H),7.75(dd,J＝8.4,1.2Hz,1H),7.50–7.41(m,3H),7.39(d,J＝2.0Hz,1H),7.32(d,J＝8.0Hz,1H),7.23(d,J＝8.8Hz,3H),2.41(s,3H),2.25(s,3H).13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ164.31,161.84,157.08,152.25,143.23,139.03,137.26,136.40,132.33,131.07,130.87,129.63,129.59,129.43,129.40,129.05,128.97,128.87,128.49,127.65,116.21,116.00,115.19,112.43,21.02,18.46。
实施例8
Figure BDA0002779377250000111
的合成，
反应式为：
Figure BDA0002779377250000112
具体步骤为：向25mL耐压管中加入3-苯基-1-(3,4-二甲基苯基)-5-氨基吡唑，三氟醋酸银，用氧气置换完管中空气后，继续通入氧气，将耐压管密封。用微量进样器加入三氟甲烷磺酸，苯丙炔醛和1.5mLDMAc反应混合物在100℃下搅拌2h(通过TLC检测)，待反应完成后，向混合物中加50mL水，然后用EtOAc萃取3次，将有机相用EtOAc洗涤，经无水硫酸钠干燥，减压浓缩并真空干燥即得粗产品，粗产品用石油醚/乙酸乙酯＝20:1(V/V)为淋洗液进行柱分离提纯即得所需产品，产品为黄色固体，收率为75％。
所述5-氨基吡唑衍生物、取代苯丙炔醛、三氟乙酸银、三氟甲烷磺酸的摩尔比为1：1：0.2：0.3。
所得产品的核磁谱图结果为：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.41(d,J＝8.4Hz,1H),8.28–8.17(m,4H),8.08(d,J＝6.8Hz,2H),7.73(d,J＝8.8Hz,1H),7.60–7.51(m,4H),7.51–7.44(m,2H),7.33(d,J＝8.4Hz,1H),2.42(s,3H),2.36(s,3H).13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ156.59,151.56,143.82,139.19,137.64,137.36,134.31,133.15,131.02,130.09,129.58,129.05,128.92,128.66,127.65,127.42,122.59,118.88,115.15,114.02,20.26,19.50。
实施例9
Figure BDA0002779377250000121
的合成，
反应式为:
Figure BDA0002779377250000122
具体步骤为：向25mL耐压管中加入1,3-二(4-氟苯基)-5-氨基吡唑，三氟醋酸银，用氧气置换完管中空气后，继续通入氧气，将耐压管密封。用微量进样器加入三氟甲烷磺酸，苯丙炔醛和1.5mLDMAc反应混合物在100℃下搅拌2h(通过TLC检测)，待反应完成后，向混合物中加50mL水，然后用EtOAc萃取3次，将有机相用EtOAc洗涤，经无水硫酸钠干燥，减压浓缩并真空干燥即得粗产品，粗产品用石油醚/乙酸乙酯＝20:1(V/V)为淋洗液进行柱分离提纯即得所需产品，产品为黄色固体，收率为74％。
所述5-氨基吡唑衍生物、取代苯丙炔醛、三氟乙酸银、三氟甲烷磺酸的摩尔比为1：1：0.2：0.3。
所得产品的核磁谱图结果为：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.47(dd,J＝8.8,4.8Hz,2H),8.38(d,J＝8.4Hz,1H),8.17(d,J＝7.2Hz,2H),8.03(dd,J＝8.4,5.6Hz,2H),7.76(d,J＝8.4Hz,1H),7.53(m,3H),7.24(d,J＝8.4Hz,4H).13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ164.48,161.92,159.48,157.07,151.48,143.32,138.93,135.95,131.00,129.83,129.13,129.05,129.01,127.66,122.81,122.73,116.27,116.05,115.96,115.74,115.55,113.88。
实施例10
Figure BDA0002779377250000131
的合成，
反应式为：
Figure BDA0002779377250000132
具体步骤为：向25mL耐压管中加入3-苯基-1-(4-溴苯基)-5-氨基吡唑，三氟醋酸银，用氧气置换完管中空气后，继续通入氧气，将耐压管密封。用微量进样器加入三氟甲烷磺酸，苯丙炔醛和1.5mLDMAc反应混合物在100℃下搅拌2h(通过TLC检测)，待反应完成后，向混合物中加50mL水，然后用EtOAc萃取3次，将有机相用EtOAc洗涤，经无水硫酸钠干燥，减压浓缩并真空干燥即得粗产品，粗产品用石油醚/乙酸乙酯＝20:1(V/V)为淋洗液进行柱分离提纯即得所需产品，产品为黄色固体，收率为70％。
所述5-氨基吡唑衍生物、取代苯丙炔醛、三氟乙酸银、三氟甲烷磺酸的摩尔比为1：1：0.2：0.3。
所得产品的核磁谱图结果为：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.51–8.47(m,2H),8.44(d,J＝8.4Hz,1H),8.18(t,J＝1.6Hz,1H),8.16(d,J＝1.2Hz,1H),8.07(t,J＝1.6Hz,1H),8.05(d,J＝1.2Hz,1H),7.77(d,J＝8.8Hz,1H),7.71–7.65(m,2H),7.60–7.52(m,4H),7.52–7.45(m,2H).13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ157.00,151.74,144.63,138.98,138.94,132.73,132.09,131.29,129.82,129.12,129.02,127.67,127.44,122.40,118.81,115.60,114.42。
实施例11
Figure BDA0002779377250000133
的合成，
反应式为：
Figure BDA0002779377250000141
具体步骤为：向25mL耐压管中加入1,3-二甲基-5-氨基吡唑，三氟醋酸银，用氧气置换完管中空气后，继续通入氧气，将耐压管密封。用微量进样器加入三氟甲烷磺酸，苯丙炔醛和1.5mL DMAc反应混合物在100℃下搅拌2h(通过TLC检测)，待反应完成后，向混合物中加50mL水，然后用EtOAc萃取3次，将有机相用EtOAc洗涤，经无水硫酸钠干燥，减压浓缩并真空干燥即得粗产品，粗产品用石油醚/乙酸乙酯＝20:1(V/V)为淋洗液进行柱分离提纯即得所需产品，产品为黄色固体，收率为75％。
所述5-氨基吡唑衍生物、取代苯丙炔醛、三氟乙酸银、三氟甲烷磺酸的摩尔比为：1：0.2：0.3。
所得产品的核磁谱图结果为：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.14(d,J＝1.6Hz,1H),8.12(t,J＝1.6Hz,1H),8.01(d,J＝8.4Hz,1H),7.55(d,J＝8.4Hz,1H),7.53–7.48(m,2H),7.47–7.42(m,1H),4.14(s,3H),2.58(s,3H).13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ156.57,151.52,140.36,139.65,129.85,129.33,128.86,127.60,113.81,113.53,33.47,12.54。
实施例12
Figure BDA0002779377250000142
的合成，
反应式为：
Figure BDA0002779377250000143
具体步骤为：向25mL耐压管中加入1-(3,4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氨基吡唑，三氟醋酸银，用氧气置换完管中空气后，继续通入氧气，将耐压管密封。用微量进样器加入三氟甲烷磺酸，苯丙炔醛和1.5mL DMAc反应混合物在100℃下搅拌2h(通过TLC检测)，待反应完成后，向混合物中加50mL水，然后用EtOAc萃取3次，将有机相用EtOAc洗涤，经无水硫酸钠干燥，减压浓缩并真空干燥即得粗产品，粗产品用石油醚/乙酸乙酯＝20:1(V/V)为淋洗液进行柱分离提纯即得所需产品，产品为黄色固体，收率为78％。
所述5-氨基吡唑衍生物、取代苯丙炔醛、三氟乙酸银、三氟甲烷磺酸的摩尔比为1：1：0.2：0.3。
所得产品的核磁谱图结果为：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.20–8.09(m,4H),8.07(d,J＝8.3Hz,1H),7.66(d,J＝8.4Hz,1H),7.54–7.48(m,2H),7.49–7.43(m,1H),7.29(d,J＝8.0Hz,1H),2.66(s,3H),2.39(s,3H),2.33(s,3H).13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ156.59,139.35,137.57,137.21,133.66,129.96,129.33,128.76,127.53,121.96,118.25,114.07,20.09,19.32。
实施例13
Figure BDA0002779377250000151
的合成，
反应式为：
Figure BDA0002779377250000152
具体步骤为：向25mL耐压管中加入1-(2,5-二甲基苯基)-3-甲基-5-氨基吡唑，三氟醋酸银，用氧气置换完管中空气后，继续通入氧气，将耐压管密封。用微量进样器加入三氟甲烷磺酸，苯丙炔醛和1.5mL DMAc反应混合物在100℃下搅拌2h(通过TLC检测)，待反应完成后，向混合物中加50mL水，然后用EtOAc萃取3次，将有机相用EtOAc洗涤，经无水硫酸钠干燥，减压浓缩并真空干燥即得粗产品，粗产品用石油醚/乙酸乙酯＝20:1(V/V)为淋洗液进行柱分离提纯即得所需产品，产品为黄色固体，收率为75％。
所述5-氨基吡唑衍生物、取代苯丙炔醛、三氟乙酸银、三氟甲烷磺酸的摩尔比为1：1：0.2：0.3。
所得产品的核磁谱图结果为：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.10(d,J＝8.4Hz,1H),8.08–8.04(m,2H),7.64(d,J＝8.4Hz,1H),7.47–7.37(m,3H),7.32–7.26(m,2H),7.18(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H),2.67(s,3H),2.38(s,3H),2.23(s,3H).13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ156.87,151.67,142.08,139.27,137.30,136.11,132.13,130.78,129.86,129.24,129.10,128.63,128.28,127.50,114.19,113.89,20.82,18.26,12.53。
实施例14
Figure BDA0002779377250000161
的合成，
反应式为：
Figure BDA0002779377250000162
具体步骤为：向25mL耐压管中加入3-叔丁基-5-氨基吡唑，三氟醋酸银，用氧气置换完管中空气后，继续通入氧气，将耐压管密封。用微量进样器加入三氟甲烷磺酸，苯丙炔醛和1.5mL DMAc反应混合物在100℃下搅拌2h(通过TLC检测)，待反应完成后，向混合物中加50mL水，然后用EtOAc萃取3次，将有机相用EtOAc洗涤，经无水硫酸钠干燥，减压浓缩并真空干燥即得粗产品，粗产品用石油醚/乙酸乙酯＝20:1(V/V)为淋洗液进行柱分离提纯即得所需产品，产品为白色固体，收率为70％。
所述5-氨基吡唑衍生物、取代苯丙炔醛、三氟乙酸银、三氟甲烷磺酸的摩尔比为1：1：0.2：0.3。
所得产品的核磁谱图结果为：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.69–8.42(m,1H),8.24–8.03(m,2H),7.62–7.45(m,3H),7.23–6.81(m,1H),6.61(d,J＝30.4Hz,1H),1.42(s,9H).13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ167.90,155.87,137.35,134.71,131.05,130.26,129.55,128.89,128.39,127.16,104.61,32.99,30.41。
实施例15
Figure BDA0002779377250000163
的合成，
反应式为：
Figure BDA0002779377250000171
具体步骤为：向25mL耐压管中加入1-苯基-3-叔丁基-5-氨基吡唑，三氟醋酸银，用氧气置换完管中空气后，继续通入氧气，将耐压管密封。用微量进样器加入三氟甲烷磺酸，苯丙炔醛和1.5mL DMAc反应混合物在100℃下搅拌2h(通过TLC检测)，待反应完成后，向混合物中加50mL水，然后用EtOAc萃取3次，将有机相用EtOAc洗涤，经无水硫酸钠干燥，减压浓缩并真空干燥即得粗产品，粗产品用石油醚/乙酸乙酯＝20:1(V/V)为淋洗液进行柱分离提纯即得所需产品，产品为白色固体，收率为70％。
所述5-氨基吡唑衍生物、取代苯丙炔醛、三氟乙酸银、三氟甲烷磺酸的摩尔比为1：1：0.2：0.3。
所得产品的核磁谱图结果为：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.49(dd,J＝8.7,1.1Hz,2H),8.28(d,J＝8.4Hz,1H),8.22–8.14(m,2H),7.64(d,J＝8.5Hz,1H),7.58–7.50(m,4H),7.50–7.44(m,1H),7.28(ddd,J＝7.4,6.3,1.2Hz,1H),1.60(s,9H).13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ155.98,153.55,151.60,140.05,139.30,131.55,129.32,128.88,128.79,127.51,125.01,120.66,113.82,29.94.
实施例16
Figure BDA0002779377250000172
的合成，
反应式为：
Figure BDA0002779377250000173
具体步骤为：向25mL耐压管中加入1-甲基-5-氨基吡唑，三氟醋酸银，用氧气置换完管中空气后，继续通入氧气，将耐压管密封。用微量进样器加入三氟甲烷磺酸，苯丙炔醛和1.5mL DMAc反应混合物在100℃下搅拌2h(通过TLC检测)，待反应完成后，向混合物中加50mL水，然后用EtOAc萃取3次，将有机相用EtOAc洗涤，经无水硫酸钠干燥，减压浓缩并真空干燥即得粗产品，粗产品用石油醚/乙酸乙酯＝20:1(V/V)为淋洗液进行柱分离提纯即得所需产品，产品为白色固体，收率为70％。
所述5-氨基吡唑衍生物、取代苯丙炔醛、三氟乙酸银、三氟甲烷磺酸的摩尔比为1：1:0.2:0.3。
所得产品的核磁谱图结果为：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.14(d,J＝7.1Hz,2H),8.08(d,J＝8.3Hz,1H),8.00(s,1H),7.59(d,J＝8.3Hz,1H),7.55–7.42(m,3H),4.22(s,3H).
13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ156.50,150.49,139.23,131.62,130.49,129.35,128.76,127.54,114.43,114.21,29.66。
实施例17
Figure BDA0002779377250000181
的合成，
反应式为：
Figure BDA0002779377250000182
具体步骤为：向25mL耐压管中加入1-苯基-3-甲基-5-氨基吡唑，三氟醋酸银，用氧气置换完管中空气后，继续通入氧气，将耐压管密封。用微量进样器加入三氟甲烷磺酸，4-乙基-苯丙炔醛和1.5mL DMAc反应混合物在100℃下搅拌2h(通过TLC检测)，待反应完成后，向混合物中加50mL水，然后用EtOAc萃取3次，将有机相用EtOAc洗涤，经无水硫酸钠干燥，减压浓缩并真空干燥即得粗产品，粗产品用石油醚/乙酸乙酯＝20:1(V/V)为淋洗液进行柱分离提纯即得所需产品，产品为黄色固体，收率为75％。
所述5-氨基吡唑衍生物、取代苯丙炔醛、三氟乙酸银、三氟甲烷磺酸的摩尔比为1：1：0.2：0.3。
所得产品的核磁谱图结果为：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.48–8.41(m),8.12–8.02(m),7.64(d,J＝8.4Hz),7.57–7.50(m),7.39–7.33(m),7.29(dt,J＝7.1,1.0Hz),2.74(q,J＝7.6Hz),2.66,1.31(t,J＝7.6Hz).13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ156.81,151.11,145.86,142.50,139.89,136.75,129.78,128.91,128.33,127.55,125.08,120.49,115.60,114.11,28.70,15.48,12.48。
实施例18
Figure BDA0002779377250000191
的合成，
反应式为：
Figure BDA0002779377250000192
具体步骤为：向25mL耐压管中加入1-苯基-3-甲基-5-氨基吡唑，三氟醋酸银，用氧气置换完管中空气后，继续通入氧气，将耐压管密封。用微量进样器加入三氟甲烷磺酸，4-乙氧基-苯丙炔醛和1.5mL DMAc反应混合物在100℃下搅拌2h(通过TLC检测)，待反应完成后，向混合物中加50mL水，然后用EtOAc萃取3次，将有机相用EtOAc洗涤，经无水硫酸钠干燥，减压浓缩并真空干燥即得粗产品，粗产品用石油醚/乙酸乙酯＝20:1(V/V)为淋洗液进行柱分离提纯即得所需产品，产品为黄色固体，收率为70％。
所述5-氨基吡唑衍生物、取代苯丙炔醛、三氟乙酸银、三氟甲烷磺酸的摩尔比为1：1：0.2：0.3。
所得产品的核磁谱图结果为：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.42(dt,J＝8.0,1.1Hz,2H),8.16–8.08(m,2H),8.02(d,J＝8.4Hz,1H),7.60(d,J＝8.4Hz,1H),7.57–7.49(m,2H),7.28(dt,J＝7.1,1.0Hz,1H),7.06–6.98(m,2H),4.12(q,J＝7.0Hz,2H),2.64(s,3H),1.46(t,J＝7.0Hz,3H).13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ160.27,156.47,151.12,142.52,139.89,131.64,129.75,128.91,128.84,125.07,120.53,115.27,114.71,113.65,99.89,63.57,14.80,12.48。
实施例19
Figure BDA0002779377250000193
的合成，
反应式为：
Figure BDA0002779377250000201
具体步骤为：向25mL耐压管中加入1-苯基-3-甲基-5-氨基吡唑，三氟醋酸银，用氧气置换完管中空气后，继续通入氧气，将耐压管密封。用微量进样器加入三氟甲烷磺酸，4-甲氧基-苯丙炔醛和1.5mL DMAc反应混合物在100℃下搅拌2h(通过TLC检测)，待反应完成后，向混合物中加50mL水，然后用EtOAc萃取3次，将有机相用EtOAc洗涤，经无水硫酸钠干燥，减压浓缩并真空干燥即得粗产品，粗产品用石油醚/乙酸乙酯＝20:1(V/V)为淋洗液进行柱分离提纯即得所需产品，产品为黄色固体，收率为70％。
所述5-氨基吡唑衍生物、取代苯丙炔醛、三氟乙酸银、三氟甲烷磺酸的摩尔比为1：1：0.2：0.3。
所得产品的核磁谱图结果为：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.47–8.39(m,2H),8.18–8.07(m,2H),8.01(d,J＝8.4Hz,1H),7.60(s,1H),7.58–7.50(m,2H),7.28(dt,J＝7.1,1.0Hz,1H),7.06–7.01(m,2H),3.89(s,3H),2.64(s,3H).13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ160.86,156.38,151.10,142.51,139.88,131.81,129.76,128.91,128.85,125.07,120.50,115.29,114.17,113.64,55.37,12.47。
实施例20
Figure BDA0002779377250000202
的合成，
反应式为：
Figure BDA0002779377250000203
具体步骤为：向25mL耐压管中加入1-苯基-3-甲基-5-氨基吡唑，三氟醋酸银，用氧气置换完管中空气后，继续通入氧气，将耐压管密封。用微量进样器加入三氟甲烷磺酸，4-氟-苯丙炔醛和1.5mL DMAc反应混合物在100℃下搅拌2h(通过TLC检测)，待反应完成后，向混合物中加50mL水，然后用EtOAc萃取3次，将有机相用EtOAc洗涤，经无水硫酸钠干燥，减压浓缩并真空干燥即得粗产品，粗产品用石油醚/乙酸乙酯＝20:1(V/V)为淋洗液进行柱分离提纯即得所需产品，产品为黄色固体，收率为80％。
所述5-氨基吡唑衍生物、取代苯丙炔醛、三氟乙酸银、三氟甲烷磺酸的摩尔比为1：1：0.2：0.3。
所得产品的核磁谱图结果为：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.43–8.36(m,2H),8.18–8.10(m,2H),8.04(d,J＝8.3Hz,1H),7.58(d,J＝8.4Hz,1H),7.57–7.50(m,2H),7.32–7.26(m,1H),7.23–7.15(m,2H),2.65(s,3H).13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ165.02,162.54,155.58,150.94,142.54,139.74,135.36,130.01,129.38,129.29,128.95,125.25,120.54,115.81,115.69,115.60,113.88,12.46。
实施例21
Figure BDA0002779377250000211
的合成，
反应式为：
Figure BDA0002779377250000212
具体步骤为：向25mL耐压管中加入1-苯基-3-甲基-5-氨基吡唑，三氟醋酸银，用氧气置换完管中空气后，继续通入氧气，将耐压管密封。用微量进样器加入三氟甲烷磺酸，3-氟-苯丙炔醛和1.5mL DMAc反应混合物在100℃下搅拌2h(通过TLC检测)，待反应完成后，向混合物中加50mL水，然后用EtOAc萃取3次，将有机相用EtOAc洗涤，经无水硫酸钠干燥，减压浓缩并真空干燥即得粗产品，粗产品用石油醚/乙酸乙酯＝20:1(V/V)为淋洗液进行柱分离提纯即得所需产品，产品为黄色固体，收率为72％。
所述5-氨基吡唑衍生物、取代苯丙炔醛、三氟乙酸银、三氟甲烷磺酸的摩尔比为1：1：0.2：0.3。
所得产品的核磁谱图结果为：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.43–8.35(m,2H),8.05(d,J＝8.3Hz,1H),7.93–7.85(m,2H),7.60(d,J＝8.3Hz,1H),7.55(ddd,J＝8.6,6.5,1.9Hz,2H),7.46(td,J＝8.0,6.1Hz,1H),7.33–7.27(m,1H),7.15(m,1H),2.65(s,3H).13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ164.48,162.04,155.15,150.84,142.52,141.55,141.47,139.67,130.24,130.16,130.06,128.98,125.31,123.03,123.01,120.53,116.29,116.12,116.08,114.48,114.25,114.13,12.45。
实施例22
Figure BDA0002779377250000221
的合成，
反应式为：
Figure BDA0002779377250000222
具体步骤为：向25mL耐压管中加入1-苯基-3-甲基-5-氨基吡唑，三氟醋酸银，用氧气置换完管中空气后，继续通入氧气，将耐压管密封。用微量进样器加入三氟甲烷磺酸，4-溴-苯丙炔醛和1.5mL DMAc反应混合物在100℃下搅拌2h(通过TLC检测)，待反应完成后，向混合物中加50mL水，然后用EtOAc萃取3次，将有机相用EtOAc洗涤，经无水硫酸钠干燥，减压浓缩并真空干燥即得粗产品，粗产品用石油醚/乙酸乙酯＝20:1(V/V)为淋洗液进行柱分离提纯即得所需产品，产品为黄色固体，收率为82％。
所述5-氨基吡唑衍生物、取代苯丙炔醛、三氟乙酸银、三氟甲烷磺酸的摩尔比为1：1：0.2：0.3。
所得产品的核磁谱图结果为：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.42–8.36(m,2H),8.05–7.97(m,3H),7.65–7.60(m,2H),7.57(d,J＝8.4Hz,1H),7.55–7.50(m,2H),7.32–7.26(m,1H),2.64(s,3H).13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ155.34,150.88,142.53,139.69,138.05,131.89,130.03,128.99,128.95,125.26,123.91,120.49,115.94,113.84,12.45。
实施例23
Figure BDA0002779377250000223
的合成，
反应式为：
Figure BDA0002779377250000231
具体步骤为：向25mL耐压管中加入1-苯基-3-甲基-5-氨基吡唑，三氟醋酸银，用氧气置换完管中空气后，继续通入氧气，将耐压管密封。用微量进样器加入三氟甲烷磺酸，3-氯-苯丙炔醛和1.5mL DMAc反应混合物在100℃下搅拌2h(通过TLC检测)，待反应完成后，向混合物中加50mL水，然后用EtOAc萃取3次，将有机相用EtOAc洗涤，经无水硫酸钠干燥，减压浓缩并真空干燥即得粗产品，粗产品用石油醚/乙酸乙酯＝20:1(V/V)为淋洗液进行柱分离提纯即得所需产品，产品为黄色固体，收率为82％。
所述5-氨基吡唑衍生物、取代苯丙炔醛、三氟乙酸银、三氟甲烷磺酸的摩尔比为1：1：0.2：0.3。
所得产品的核磁谱图结果为：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.38(d,J＝7.7Hz,2H),8.12(s,1H),8.04(dd,J＝15.8,7.4Hz,2H),7.56(dt,J＝15.8,8.1Hz,3H),7.42(d,J＝3.2Hz,2H),7.30(t,J＝7.4Hz,1H),2.65(s,3H).13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ155.07,150.85,142.54,141.02,139.66,134.81,130.09,129.98,129.29,128.99,127.60,125.61,125.33,120.57,116.12,114.15,12.46。
实施例24
Figure BDA0002779377250000232
的合成，
反应式为：
Figure BDA0002779377250000233
具体步骤为：向25mL耐压管中加入1-苯基-3-甲基-5-氨基吡唑，三氟醋酸银，用氧气置换完管中空气后，继续通入氧气，将耐压管密封。用微量进样器加入三氟甲烷磺酸，苄基丙炔醛和1.5mL DMAc反应混合物在100℃下搅拌2h(通过TLC检测)，待反应完成后，向混合物中加50mL水，然后用EtOAc萃取3次，将有机相用EtOAc洗涤，经无水硫酸钠干燥，减压浓缩并真空干燥即得粗产品，粗产品用石油醚/乙酸乙酯＝20:1(V/V)为淋洗液进行柱分离提纯即得所需产品，产品为黄色固体，收率为72％。
所述5-氨基吡唑衍生物、取代苯丙炔醛、三氟乙酸银、三氟甲烷磺酸的摩尔比为1：1：0.2：0.3。
所得产品的核磁谱图结果为：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.42–8.35(m,2H),7.89(d,J＝8.2Hz,1H),7.56–7.48(m,2H),7.36(d,J＝6.4Hz,1H),7.36–7.31(m,3H),7.29(dt,J＝7.6,1.3Hz,1H),7.27–7.24(m,1H),7.01(d,J＝8.2Hz,1H),4.32(s,2H),2.62(s,3H).13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ160.93,150.63,142.40,139.75,139.39,129.59,129.17,128.87,128.49,126.39,125.11,120.45,116.87,115.17,45.01,12.38。
实施例25
Figure BDA0002779377250000241
的合成，
反应式为：
Figure BDA0002779377250000242
具体步骤为：向25mL耐压管中加入1-苯基-3-甲基-5-氨基吡唑，三氟醋酸银，用氧气置换完管中空气后，继续通入氧气，将耐压管密封。用微量进样器加入三氟甲烷磺酸，4-甲基苯丙炔醛和1.5mL DMAc反应混合物在100℃下搅拌2h(通过TLC检测)，待反应完成后，向混合物中加50mL水，然后用EtOAc萃取3次，将有机相用EtOAc洗涤，经无水硫酸钠干燥，减压浓缩并真空干燥即得粗产品，粗产品用石油醚/乙酸乙酯＝20:1(V/V)为淋洗液进行柱分离提纯即得所需产品，产品为黄色固体，收率为75％。
所述5-氨基吡唑衍生物、取代苯丙炔醛、三氟乙酸银、三氟甲烷磺酸的摩尔比为1：1：0.2:0.3。
所得产品的核磁谱图结果为：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.49–8.42(m,2H),8.11–8.04(m,2H),8.02(d,J＝8.3Hz,1H),7.62(d,J＝8.4Hz,1H),7.59–7.50(m,2H),7.35–7.31(m,2H),7.31–7.26(m,1H),2.65(s,3H),2.44(s,3H).13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ156.70,151.03,142.47,139.84,139.48,136.41,129.76,129.48,128.90,127.39,125.06,120.45,115.55,114.01,21.29,12.46。
实施例26
Figure BDA0002779377250000251
的合成，
反应式为：
Figure BDA0002779377250000252
具体步骤为：向25mL耐压管中加入1-苯基-3-甲基-5-氨基吡唑，三氟醋酸银，用氧气置换完管中空气后，继续通入氧气，将耐压管密封。用微量进样器加入三氟甲烷磺酸，4-乙酰基苯丙炔醛和1.5mL DMAc反应混合物在100℃下搅拌2h(通过TLC检测)，待反应完成后，向混合物中加50mL水，然后用EtOAc萃取3次，将有机相用EtOAc洗涤，经无水硫酸钠干燥，减压浓缩并真空干燥即得粗产品，粗产品用石油醚/乙酸乙酯＝20:1(V/V)为淋洗液进行柱分离提纯即得所需产品，产品为黄色固体，收率为85％。
所述5-氨基吡唑衍生物、取代苯丙炔醛、三氟乙酸银、三氟甲烷磺酸的摩尔比为1：1：0.2：0.3。
所得产品的核磁谱图结果为：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.44–8.35(m,2H),8.29–8.18(m,2H),8.15–8.03(m,3H),7.67(d,J＝8.3Hz,1H),7.58–7.48(m,2H),7.34–7.27(m,1H),2.66(s,6H).13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ197.69,155.09,150.87,143.35,142.56,139.63,137.35,130.11,128.97,128.76,127.59,125.34,120.49,116.24,114.48,26.72,12.46。
实施例27
Figure BDA0002779377250000253
的合成，
反应式为：
Figure BDA0002779377250000261
具体步骤为：向25mL耐压管中加入1-苯基-3-甲基-5-氨基吡唑，三氟醋酸银，用氧气置换完管中空气后，继续通入氧气，将耐压管密封。用微量进样器加入三氟甲烷磺酸，4-丙炔醛苯甲酸甲酯和1.5mL DMAc反应混合物在100℃下搅拌2h(通过TLC检测)，待反应完成后，向混合物中加50mL水，然后用EtOAc萃取3次，将有机相用EtOAc洗涤，经无水硫酸钠干燥，减压浓缩并真空干燥即得粗产品，粗产品用石油醚/乙酸乙酯＝20:1(V/V)为淋洗液进行柱分离提纯即得所需产品，产品为黄色固体，收率为75％。
所述5-氨基吡唑衍生物、取代苯丙炔醛、三氟乙酸银、三氟甲烷磺酸的摩尔比为1：1：0.2：0.3。
所得产品的核磁谱图结果为：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.44–8.35(m,2H),8.23–8.12(m,4H),8.05(d,J＝8.3Hz,1H),7.65(d,J＝8.3Hz,1H),7.58–7.49(m,2H),7.32–7.27(m,1H),3.96(s,3H),2.65(s,3H).13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ166.77,155.19,150.84,143.24,142.52,139.62,130.60,130.05,129.97,128.96,127.36,125.31,120.48,116.18,114.44,52.17,12.44。
实施例28
Figure BDA0002779377250000262
的合成，
反应式为：
Figure BDA0002779377250000263
具体步骤为：向25mL耐压管中加入1-苯基-3-甲基-5-氨基吡唑，三氟醋酸银，用氧气置换完管中空气后，继续通入氧气，将耐压管密封。用微量进样器加入三氟甲烷磺酸，4-三氟甲基苯丙炔醛和1.5mL DMAc反应混合物在100℃下搅拌2h(通过TLC检测)，待反应完成后，向混合物中加50mL水，然后用EtOAc萃取3次，将有机相用EtOAc洗涤，经无水硫酸钠干燥，减压浓缩并真空干燥即得粗产品，粗产品用石油醚/乙酸乙酯＝20:1(V/V)为淋洗液进行柱分离提纯即得所需产品，产品为黄色固体，收率为70％。
所述5-氨基吡唑衍生物、取代苯丙炔醛、三氟乙酸银、三氟甲烷磺酸的摩尔比为1：1：0.2：0.3。
所得产品的核磁谱图结果为：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.42–8.36(m,2H),8.28–8.21(m,2H),8.09(d,J＝8.3Hz,1H),7.76(d,J＝8.2Hz,2H),7.65(d,J＝8.3Hz,1H),7.57–7.51(m,2H),7.30(tt,J＝7.7,1.2Hz,1H),2.67(s,3H).13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ154.93,150.87,142.59,139.63,131.25,130.92,130.21,128.99,127.77,127.76,125.71,125.67,125.39,122.79,120.53,116.30,114.32,12.47。
实施例29
Figure BDA0002779377250000271
的合成，
反应式为：
Figure BDA0002779377250000272
具体步骤为：向25mL耐压管中加入1-苯基-3-甲基-5-氨基吡唑，三氟醋酸银，用氧气置换完管中空气后，继续通入氧气，将耐压管密封。用微量进样器加入三氟甲烷磺酸，3,4-二甲氧基苯丙炔醛和1.5mL DMAc反应混合物在100℃下搅拌2h(通过TLC检测)，待反应完成后，向混合物中加50mL水，然后用EtOAc萃取3次，将有机相用EtOAc洗涤，经无水硫酸钠干燥，减压浓缩并真空干燥即得粗产品，粗产品用石油醚/乙酸乙酯＝20:1(V/V)为淋洗液进行柱分离提纯即得所需产品，产品为黄色固体，收率为75％。
所述5-氨基吡唑衍生物、取代苯丙炔醛、三氟乙酸银、三氟甲烷磺酸的摩尔比为1：1：0.2：0.3。
所得产品的核磁谱图结果为：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.43(dd,J＝8.7,1.1Hz,2H),8.01(d,J＝8.4Hz,1H),7.84(d,J＝2.0Hz,1H),7.69(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),7.60(d,J＝8.4Hz,1H),7.54–7.48(m,2H),7.30–7.24(m,1H),6.98(d,J＝8.4Hz,1H),4.02(s,3H),3.96(s,3H),2.64(s,3H).13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ156.16,150.95,150.43,149.18,142.54,139.81,132.01,129.76,128.82,125.09,120.46,120.22,115.33,113.63,111.04,110.42,55.84,12.48。
药理试验证明，本发明的吡唑并吡啶类化合物具有较好的抗肿瘤作用，为制备新型抗肿瘤药提供了可能。
下面是本发明部分化合物的药理学实验及数据：
1、仪器和设备：
超净工作台台
高压蒸汽灭菌器
CO2培养箱
酶标仪
分析天平
微型振荡器
微量移液枪
灭菌锅
96孔板
微孔滤膜
2、细胞株与试剂
二甲基亚砜(DMSO)
四甲基偶氮唑蓝(MTT)
完全培养基
口腔表皮样癌细胞KBV、人胃癌细胞MKN-45
PBS缓冲液：KCl(0.2g),NaCl(8.0g),Na2HPO4(1.56g),KH2PO4(0.2g)溶解于1000mL蒸馏水，高压蒸汽灭菌后4℃存储备用。
胰酶消化液(0.25％胰蛋白酶+0.02％EDTA)：称取胰蛋白酶粉末(0.25g)，EDTA(0.02g)，PBS充分溶解，定容至100mL，0.22μm微孔滤器过滤除菌，分装后-20℃保存。
MTT液：取MTT(250mg)加入50mL PBS，磁力搅拌器上避光搅拌1h充分溶解终浓度为50mg/mL,0.22μm微孔滤器过滤除菌，分装后-20℃避光保存。
将对数生长期的不同肿瘤细胞，用0.25％胰酶消化后，配制成一定浓度的单细胞悬液。根据细胞生长速度的差异，按3000个/孔接种于96孔板，每孔加入细胞悬液100μL。24h后，加入浓度为10μM的化合物及相应溶剂对照的完全培养基。每孔加100μL(DMSO终浓度＜0.1％)，每组设3个平行孔，于37℃继续培养72h后，弃上清。每孔加入100μL含0.5mg/mL MTT的完全培养基，继续培养4h，弃上清后，每孔加入150μL DMSO溶解MTT甲瓒沉淀，微型振荡器振荡混匀后，酶标仪在参考波长450nm，检测波长570nm条件下测定光密度值(OD)，以溶剂对照处理的肿瘤细胞为对照组，用以下公式计算每种化合物作用下的，不同肿瘤细胞的抑制率。
细胞抑制率(％)＝(1-给药组平均OD值/对照组平均OD值)×100％
存活率(％)＝100％-抑制率
结果显示：实施例12、17、18、19对KBV和MKN-45表现出较好的抑制率。详见表1(KBV和MKN-45肿瘤细胞的存活率数据)所示：
表1.KBV和MKN-45肿瘤细胞的存活率数据
Figure BDA0002779377250000291
Figure BDA0002779377250000301
结果：本发明所涉及的实施例12、17、18、19均表现出了对KBV及MKN-45两种肿瘤细胞良好的抑制活性，其中实施例18、19的抑制活性均高于其他化合物。根据化合物结构初步推断：原料苯丙炔醛对位带有烷氧基合成的化合物对两种癌细胞的抑制活性强。除上述四种化合物外其余化合物对所述的两种癌细胞抑制活性并不强但也表现出一定的抑制活性为以后的新药研发提供给了化合物数量上的作用。
本发明采用廉价易得三氟醋酸银，三氟甲烷磺酸为催化剂，对5-氨基吡唑衍生物和苯丙炔醛衍生物的反应进行催化，方便有效的合成吡唑并吡啶类化合物。
本发明制备方法突出的实质性特点在于利用串联反应策略，原位生成中间体a，继而在银的催化下发生C-N键的偶联，最终成功合成吡唑并吡啶的目标化合物。该方法不需要分离中间体，减少溶剂试剂消耗，较少了分离步骤，节省成本。形成的吡唑并吡啶类化合物经初步药理实验表现出对KBV、MKN-45较好的抑制作用。
与已有方法相比，本发明利用串联反应策略一锅合成目标产物，所述的反应条件温和、操作简便、安全性好、反应效率高且催化剂低廉。同时所设计的化合物研究价值较高，是一种具有潜在应用价值的方法。
以上对本发明的具体实施例进行了描述。需要理解的是，本发明并不局限于上述特定实施方式，本领域技术人员可以在权利要求的范围内做出各种变形或修改，这并不影响本发明的实质。

Claims (6)

1.一种新型具有抗肿瘤活性的吡唑并吡啶类化合物的制备方法，其特征在于，包括如下反应步骤：
在氧气氛围条件下，5-氨基吡唑衍生物、取代苯丙炔醛在三氟乙酸银和三氟甲烷磺酸作为催化剂，DMAc作为溶剂的条件下进行合成反应，反应式如下：
Figure FDA0002779377240000011
其中，
在上述反应式中，R1均为氢、烷基、取代烷基、芳基或者取代芳基中的任意一种，
R2均为氢、烷基、取代烷基、芳基或者取代芳基中的任意一种，
R3均为氢、烷基、取代烷基、芳基或者取代芳基中的任意一种。
2.如权利要求1所述的新型具有抗肿瘤活性的吡唑并吡啶类化合物的制备方法，其特征在于，所述5-氨基吡唑衍生物、取代苯丙炔醛、三氟乙酸银、三氟甲烷磺酸的摩尔比为1：(1.0-2.0)：(0.1-0.5)：(0.1-0.5)。
3.如权利要求1所述的新型具有抗肿瘤活性的吡唑并吡啶类化合物的制备方法，其特征在于，所述5-氨基吡唑衍生物、取代苯丙炔醛、三氟乙酸银、三氟甲烷磺酸的摩尔比为1：1：0.2：0.3。
4.如权利要求1所述的新型具有抗肿瘤活性的吡唑并吡啶类化合物的制备方法，其特征在于，所述反应步骤的加入顺序为：首先加入5-氨基吡唑衍生物，三氟乙酸银，再加入三氟甲烷磺酸，取代苯丙炔醛，DMAc。
5.如权利要求1所述的新型具有抗肿瘤活性的吡唑并吡啶类化合物的制备方法，其特征在于，所述反应的温度为80-140℃，反应时间为2-10h。
6.如权利要求5所述的新型具有抗肿瘤活性的吡唑并吡啶类化合物的制备方法，其特征在于，所述反应的温度为100℃。
CN202011276885.XA 2020-11-16 2020-11-16 一种新型具有抗肿瘤活性的吡唑并吡啶类化合物及其制备方法 Active CN112300157B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202011276885.XA CN112300157B (zh) 2020-11-16 2020-11-16 一种新型具有抗肿瘤活性的吡唑并吡啶类化合物及其制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202011276885.XA CN112300157B (zh) 2020-11-16 2020-11-16 一种新型具有抗肿瘤活性的吡唑并吡啶类化合物及其制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN112300157A true CN112300157A (zh) 2021-02-02
CN112300157B CN112300157B (zh) 2021-08-20

Family

ID=74334583

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202011276885.XA Active CN112300157B (zh) 2020-11-16 2020-11-16 一种新型具有抗肿瘤活性的吡唑并吡啶类化合物及其制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN112300157B (zh)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104151235A (zh) * 2014-08-07 2014-11-19 南阳师范学院 一种喹啉衍生物制备方法
CN106565708A (zh) * 2016-11-04 2017-04-19 江苏师范大学 一种在质子酸催化下构建吡唑并吡啶类衍生化合物的方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104151235A (zh) * 2014-08-07 2014-11-19 南阳师范学院 一种喹啉衍生物制备方法
CN106565708A (zh) * 2016-11-04 2017-04-19 江苏师范大学 一种在质子酸催化下构建吡唑并吡啶类衍生化合物的方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
A. V. MAREEVA ET AL.: ""Self-Assembling 3-[2-Pyridylamino(phenyl)methyl]imidazo-[1,2-a]pyridine from Phenylpropynal and 2-Aminopyridine"", 《RUSSIAN JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY》 *
REINHARD TROSCHUTZ ET AL.: ""Verbesserte Synthese von methyl- und phenylsubstituierten Pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-diaminen"", 《ARCH. PHARM. (WEINHEIM)》 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN112300157B (zh) 2021-08-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7395209B2 (ja) ハイスループット化合物ライブラリー構築とスクリーニング方法および反応装置
CN112110969B (zh) 3-硝基-1-甲酸乙酯-7-氮杂吲哚的三氮唑糖苷衍生物及其制备方法和应用
CN109651333B (zh) 一种具有抗肿瘤活性的2-吲哚-3-基-喹啉类化合物及其制备方法和应用
CN112300157B (zh) 一种新型具有抗肿瘤活性的吡唑并吡啶类化合物及其制备方法
CN111269228B (zh) 一类具有荧光活性的吲哚嗪环-1,2-二酮及其衍生物的制备方法
CN110511214B (zh) 二胺基取代芳杂环类化合物及其制备方法和应用
CN110437156B (zh) 丹皮酚二氢嘧啶酮类衍生物及其制备方法和应用
CN111039807A (zh) 一类含查尔酮结构的新型荧光母核的合成
CN106632421B (zh) 1-(2-吡啶)-9-(4-甲基苄基)-β-咔啉的硝酸铜配合物及其合成方法和应用
CN112358518B (zh) 一种苯并咪唑衍生物bi277及其制备方法和应用
CN112225745B (zh) 一种具有抗肿瘤活性的异片螺素类化合物、制备方法及用途
CN114989229A (zh) 一种寡聚核酸-吡唑类化合物及其合成方法
CN110078706B (zh) 一种伊马替尼衍生物及其制备方法和用途
CN109180583B (zh) 含杂环砜基及n-氧化物的萘酰亚胺衍生物合成及应用
CN108558968B (zh) 含葡萄糖三氮唑结构的马来酰亚胺衍生物及其制备方法与应用
CN108276420B (zh) 一种8,13-二氢苯并[5,6]色烯并[2,3-b]吲哚类化合物及其合成方法
CN108570085B (zh) 含木糖三氮唑结构的马来酰亚胺衍生物及其制备方法与应用
CN111943998A (zh) 甲巯基取代阿拉伯糖三氮唑结构螺异噁唑-吡咯里嗪衍生物及其制备方法与应用
CN114920684B (zh) 含硒苯甲酰胺类化合物及其合成方法与应用
CN110804039A (zh) 一类含邻苯二甲酰亚胺的1，8-萘酐类衍生物，其药学可接受的盐及其抗肿瘤药物应用
CN111253368A (zh) 一类稳定氮氧自由基修饰的萘酰亚胺类化合物及其应用
CN112250725B (zh) 一种苯并咪唑衍生物bi345及其制备方法和应用
CN111961101B (zh) 阿拉伯糖三氮唑结构螺异噁唑-吡咯里嗪衍生物及其制备方法与应用
CN111892596B (zh) 含多氟吡唑结构的β-咔啉类化合物的制备和应用
CN109988178B (zh) 含吡唑结构N-对硝基苯基取代马来酰亚胺α-松油烯环加成衍生物及其制备方法和应用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
PE01 Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right
PE01 Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right

Denomination of invention: The invention relates to a novel pyrazolopyridine compound with antitumor activity and a preparation method thereof

Effective date of registration: 20211214

Granted publication date: 20210820

Pledgee: Yantai financing guarantee Group Co.,Ltd.

Pledgor: Yantai University

Registration number: Y2021980014841

PC01 Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right
PC01 Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right

Date of cancellation: 20220317

Granted publication date: 20210820

Pledgee: Yantai financing guarantee Group Co.,Ltd.

Pledgor: Yantai University

Registration number: Y2021980014841