CN112300147A - 一种吡啶类化合物及其制备方法和应用、药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种吡啶类化合物及其制备方法和应用，属于医药化学技术领域。本发明提供的吡啶类化合物具有优异的体外抗病毒活性，且具有潜在的成药性，有望成为克服流感的临床候选分子。

Description

一种吡啶类化合物及其制备方法和应用、药物组合物

技术领域

本发明涉及医药化学技术领域，尤其涉及一种吡啶类化合物及其制备方法和应用、药物组合物。

背景技术

季节性流感(Seasonal influenza)是由流感病毒(influenza virus)引起的一项重大公共卫生问题。流感病毒属于正黏病毒科(Orthomyxoviridae)负螺旋单链RNA病毒，根据其核蛋白(nucleo protein，NP)和基质蛋白(matrix protein，MP)抗原决定簇的不同，分为甲(A)型、乙(B)、丙(C)和丁(D)4型。其中，甲型流感病毒宿主范围广，可以感染人类、猪、狗、家禽和野禽等，致病率与死亡率高，易造成大范围的爆发。

目前，应对流感病毒的两大主要策略为接种疫苗与药物治疗。接种流感疫苗可以提供良好的预防效果，但流感病毒的突变降低了疫苗的有效性。目前，临床上使用的抗流感病毒药物主要为M2离子通道抑制剂金刚烷胺-金刚乙胺；神经氨酸酶抑制剂奥司他韦、扎那米韦等，以及血凝素抑制剂阿比多尔、新上市的cap-依赖型核酸内切酶抑制剂Xofluza。然而，随着抗流感病毒药物的长期使用，病毒的耐药性问题日益严重。因此，亟需开发新型的抗流感病毒药物用于临床治疗。

血凝素(Hemagglutinin，HA)是流感病毒表面的一种糖蛋白，由HA1和HA2两个亚基组成。血凝素和神经氨酸酶(Neuraminidase，NA)一起被作为区分不同流感病毒亚型的依据。研究发现，HA可以识别并结合宿主细胞的唾液酸受体，使病毒吸附于宿主细胞表面，还可以在低pH条件下发生构象变化，介导病毒包膜与细胞的包内体膜融合。HA在流感病毒进入细胞的过程中发挥着重要作用。Jassen公司最近通过高通量筛选发现化合物JNJ7918靶向作用于HA，随后通过结构优化发现化合物JNJ4796且具有优秀的体内外抗流感病毒活性(Maria J.P.van Dongen，A small-molecule fusion inhibitor of influenza virus isorally active in mice,Science,2019,363,1056)。

然而，目前尚未见该类化合物的进一步研究报道或临床研究进展。

发明内容

本发明的目的在于提供一种吡啶类化合物及其制备方法和应用，所述吡啶类化合物具有优异的体外抗病毒活性，有望成为克服流感的临床候选分子。

为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

本发明提供了一种吡啶类化合物，具有式I所示结构：

式I中，R¹为卤素、-CF₃、-OCF₃、-NO₂、-CN、C1～C4直链烷基、C1～C4支链烷基、C1～C4直链烷氧基、C1～C4支链烷氧基、C3～C6环烷基或C3～C6环烷氧基；

R²为C1～C10饱和脂肪基，C1～C10不饱和脂肪基或C1～C10卤代脂肪基，所述R²中任意1～2个次甲基被O、NH或S取代；

R³为-CH₃(CH₂)_nCO、-CH₃(CH₂)_nSO₂、-CH₃(CH₂)_nNHCO、-CH₃(CH₂)CS、

苯甲酰基、呋喃甲酰基、吡咯甲酰基、四氢呋喃甲酰基或四氢吡喃甲酰基；其中，n为0、1、2、3或4；

X为O或S；

Q为

其中n1、n2、n3、n4和n5独立为1或2。

优选的，所述吡啶类化合物包括：

本发明提供了上述技术方案所述吡啶类化合物的制备方法，包括以下步骤：

将R¹取代的苯甲酸化合物2、Q取代的Boc-含氮杂环化合物3、第一缩合剂和第一有机溶剂混合，进行第一缩合反应，得到化合物4；

将所述化合物4、金属络合物催化剂、3,3-四甲基二硅氧烷、三甲基氰基硅烷和第二有机溶剂混合，进行改进strecker还原反应，得到化合物5；

将所述化合物5、叠氮三甲基硅烷、三丁基氧化锡和第三有机溶剂混合，进行成环反应，得到化合物6；

将所述化合物6、R²取代的碘代烷、碳酸钾和第四有机溶剂混合，进行亲核取代反应，柱层析分离后，得到化合物7和化合物8；

或者，得到化合物6后，将所述化合物6、R²取代的硼酸化合物、碳酸钠、2,2’-联吡啶、醋酸铜和溶剂混合，进行偶联反应，柱层析分离后，得到化合物7和化合物8；

所述R²取代的硼酸化合物的结构式为

将所述化合物8、酸试剂和第五有机溶剂混合，进行去保护，得到化合物9；

所述化合物8的结构式为：

当式I所示结构的吡啶类化合物中X为O原子时：

将化合物10、化合物11和甲醇混合，进行第一亚胺化反应，将所得产物与2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌和二氯甲烷混合，进行第一氧化反应，得到化合物12；

将所述化合物12、钯碳和第六有机溶剂混合，进行氢化还原，得到化合物13；

将所述化合物13、R³取代化合物和第七有机溶剂混合，进行第二缩合反应，得到化合物14；所述R³取代化合物为R³取代酰氯化合物或R³取代羧酸；

将所述化合物14在碱性条件下进行水解，得到化合物15；

将所述化合物9、化合物15、第二缩合剂和第八有机溶剂混合，进行第三缩合反应，得到式I所示结构的吡啶类化合物；

当式I所示结构的吡啶类化合物中X为S原子时：

将化合物16、R³取代化合物和第一溶剂混合，进行第四缩合反应，得到化合物17；所述R³取代化合物为R³取代酰氯化合物或R³取代羧酸；

将所述化合物17和硫化钠-硫水悬液混合，进行替换还原，得到化合物18；

将所述化合物18、化合物11和第二溶剂混合，进行第二亚胺化反应，将所得产物与2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌混合，或者将所得产物在空气条件下，进行第二氧化反应，得到化合物19；

将所述化合物19在碱性条件下进行水解，得到化合物20；

将所述化合物20、化合物9、第三缩合剂和第三溶剂混合，进行第三缩合反应，得到式I所示结构的吡啶类化合物；

所述R¹取代的苯甲酸化合物2的结构式为：

所述Q取代的Boc-含氮杂环化合物3的结构式为：

所述化合物10的结构式为：

所述化合物11的结构式为：

所述R³取代化合物的结构式为R³COCl或R³COOH；

所述化合物16的结构式为：

其中，R¹为卤素、-CF₃、-OCF₃、-NO₂、-CN、C1～C4直链烷基、C1～C4支链烷基、C1～C4直链烷氧基、C1～C4支链烷氧基、C3～C6环烷基或C3～C6环烷氧基；

R²为C1～C10饱和脂肪基、C1～C10不饱和脂肪基或C1～C10卤代脂肪基，所述R²中任意1～2个次甲基被O、NH或S取代；

R³为-CH₃(CH₂)_nCO、-CH₃(CH₂)_nSO₂、-CH₃(CH₂)_nNHCO、-CH₃(CH₂)CS、

苯甲酰基、呋喃甲酰基、吡咯甲酰基、四氢呋喃甲酰基或四氢吡喃甲酰基；其中，n为0、1、2、3或4；

Q为

其中n1、n2、n3、n4和n5独立为1或2。

优选的，所述R¹取代的苯甲酸化合物2和Q取代的Boc-含氮杂环化合物3的摩尔比为1:1；所述第一缩合反应的温度为室温，时间为4h。

优选的，所述化合物4、金属络合物催化剂、3,3-四甲基二硅氧烷和三甲基氰基硅烷的摩尔比为4.47:0.45:8.94:8.94；所述改进strecker还原反应的温度为室温，时间为12h。

优选的，所述化合物5、叠氮三甲基硅烷和三丁基氧化锡的摩尔比为2.89:13.8:3.46；所述成环反应的温度为室温，时间为12h。

本发明提供了上述技术方案所述吡啶类化合物在制备抗流感病毒感染药物中的应用。

优选的，所述抗流感病毒感染药物中的流感病毒包括甲型流感、乙型流感、丙型流感或丁型流感。

优选的，所述甲型流感包括H1N1、H2N2、H3N2、H5N1、H7N7、H1N2、H9N2、H7N2、H7N3或H10N7。

本发明提供了一种药物组合物，包括上述技术方案所述吡啶类化合物。

本发明提供了一种吡啶类化合物，该吡啶类化合物具有优异的体外抗病毒活性，其成药性(药代、毒理，体内疗效等)正在进一步评价中，部分小分子有望成为克服流感的临床候选分子。

具体实施方式

本发明提供了一种吡啶类化合物，具有式I所示结构：

式I中，R¹为卤素、-CF₃、-OCF₃、-NO₂、-CN、C1～C4直链烷基、C1～C4支链烷基、C1～C4直链烷氧基、C1～C4支链烷氧基、C3～C6环烷基或C3～C6环烷氧基；

R²为C1～C10饱和脂肪基，C1～C10不饱和脂肪基或C1～C10卤代脂肪基，所述R²中任意1～2个次甲基被O、NH或S取代；

R³为-CH₃(CH₂)_nCO、-CH₃(CH₂)_nSO₂、-CH₃(CH₂)_nNHCO、-CH₃(CH₂)CS、

苯甲酰基、呋喃甲酰基、吡咯甲酰基、四氢呋喃甲酰基或四氢吡喃甲酰基；其中，n为0、1、2、3或4；

X为O或S；

Q为

其中n1、n2、n3、n4和n5独立为1或2。

在本发明中，所述R¹优选为-H、硝基、甲基、-F、-Cl、-Br或-OMe；所述R²优选为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、异戊基、炔基、丙氧基、环丙基、环戊基、甲基环戊基或乙基环戊基；所述R³优选为-COCH₃、-SOOCH₃、-COCH₂CH₃、-COCH₂CH₂CH₃、-COC(CH₃)₃、-SO₂CH₃、呋喃-2-甲酰基、四氢呋喃-2-甲酰基或环己基甲酰基。

在本发明中，所述吡啶类化合物优选优选包括：

本发明提供了上述技术方案所述吡啶类化合物的制备方法，包括以下步骤：

将R¹取代的苯甲酸化合物2、Q取代的Boc-含氮杂环化合物3、第一缩合剂和第一有机溶剂混合，进行第一缩合反应，得到化合物4；

将所述化合物4、金属络合物催化剂、3,3-四甲基二硅氧烷、三甲基氰基硅烷和第二有机溶剂混合，进行改进strecker还原反应，得到化合物5；

将所述化合物5、叠氮三甲基硅烷、三丁基氧化锡和第三有机溶剂混合，进行成环反应，得到化合物6；

将所述化合物6、R²取代的碘代烷、碳酸钾和第四有机溶剂混合，进行亲核取代反应，柱层析分离后，得到化合物7和化合物8；

或者，得到化合物6后，将所述化合物6、R²取代的硼酸化合物、碳酸钠、2,2’-联吡啶、醋酸铜和溶剂混合，进行偶联反应，柱层析分离后，得到化合物7和化合物8；

所述R²取代的硼酸化合物的结构式为

将所述化合物8、酸试剂和第五有机溶剂混合，进行去保护，得到化合物9；

所述化合物8的结构式为：

当式I所示结构的吡啶类化合物中X为O原子时：

将化合物10、化合物11和甲醇混合，进行第一亚胺化反应，将所得产物与2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌和二氯甲烷混合，进行第一氧化反应，得到化合物12；

将所述化合物12、钯碳和第六有机溶剂混合，进行氢化还原，得到化合物13；

将所述化合物13、R³取代化合物和第七有机溶剂混合，进行第二缩合反应，得到化合物14；所述R³取代化合物为R³取代酰氯化合物或R³取代羧酸；

将所述化合物14在碱性条件下进行水解，得到化合物15；

将所述化合物9、化合物15、第二缩合剂和第八有机溶剂混合，进行第三缩合反应，得到式I所示结构的吡啶类化合物；

当式I所示结构的吡啶类化合物中X为S原子时：

将化合物16、R³取代化合物和第一溶剂混合，进行第四缩合反应，得到化合物17；所述R³取代化合物为R³取代酰氯化合物或R³取代羧酸；

将所述化合物17和硫化钠-硫水悬液混合，进行替换还原，得到化合物18；

将所述化合物18、化合物11和第二溶剂混合，进行第二亚胺化反应，将所得产物与2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌混合，或者将所得产物在空气条件下，进行第二氧化反应，得到化合物19；

将所述化合物19在碱性条件下进行水解，得到化合物20；

将所述化合物20、化合物9、第三缩合剂和第三溶剂混合，进行第三缩合反应，得到式I所示结构的吡啶类化合物；

所述R¹取代的苯甲酸化合物2的结构式为：

所述Q取代的Boc-含氮杂环化合物3的结构式为：

所述化合物10的结构式为：

所述化合物11的结构式为：

所述R³取代的酰氯化合物的结构式为R³COCl或R³COOH；

所述化合物16的结构式为：

R¹为卤素、-CF₃、-OCF₃、-NO₂、-CN、C1～C4直链烷基、C1～C4支链烷基、C1～C4直链烷氧基、C1～C4支链烷氧基、C3～C6环烷基或C3～C6环烷氧基；

R²为C1～C10饱和脂肪基、C1～C10不饱和脂肪基或C1～C10卤代脂肪基，所述R²中任意1～2个次甲基被O、NH或S取代；

R³为-CH₃(CH₂)_nCO、-CH₃(CH₂)_nSO₂、-CH₃(CH₂)_nNHCO、-CH₃(CH₂)CS、

苯甲酰基、呋喃甲酰基、吡咯甲酰基、四氢呋喃甲酰基或四氢吡喃甲酰基；其中，n为0、1、2、3或4；

Q为

其中n1、n2、n3、n4和n5独立为1或2。

在本发明中，若无特殊说明，所需制备原料均为本领域技术人员熟知的市售商品。

本发明将R¹取代的苯甲酸化合物2、Q取代的Boc-含氮杂环化合物3、第一缩合剂和第一有机溶剂混合，进行第一缩合反应，得到化合物4。

在本发明中，所述R¹取代的苯甲酸化合物2的结构式为：

在本发明中，所述Q取代的Boc-含氮杂环化合物3的结构式为：

本发明对所述R¹取代的苯甲酸化合物2和Q取代的Boc-含氮杂环化合物3的来源没有特殊的限定，本领域熟知的市售商品即可。

在本发明中，所述R¹取代的苯甲酸化合物2和Q取代的Boc-含氮杂环化合物3的摩尔比优选为1:1；所述第一缩合剂优选为EDCl和DMAP，所述EDCl和DMAP的摩尔比优选为1:1；所述R¹取代的苯甲酸化合物2和第一缩合剂的摩尔比优选为5.99:14.38。

在本发明中，所述第一有机溶剂优选为二氯甲烷；本发明对所述第一有机溶剂的用量没有特殊的限定，能够将物料完全溶解即可。

在本发明中，所述R¹取代的苯甲酸化合物2、Q取代的Boc-含氮杂环化合物3、第一缩合剂和第一有机溶剂混合的过程优选为将R¹取代的苯甲酸化合物2溶于第一有机溶剂，向所得溶液中加入Q取代的Boc-含氮杂环化合物3和第一缩合剂，搅拌混合均匀。

在本发明中，所述第一缩合反应的温度优选为室温，时间优选为4h；所述第一缩合反应优选在搅拌条件下进行，本发明对所述搅拌的过程没有特殊的限定，按照本领域熟知的过程能够保证反应顺利进行即可。

完成所述第一缩合反应后，本发明优选将所得产物依次进行浓缩和硅胶柱层析分离，得到化合物4。本发明对所述浓缩的过程没有特殊的限定，按照本领域熟知的过程进行即可；所述硅胶柱层析所用洗脱剂优选为石油醚和乙酸乙酯，所述石油醚和乙酸乙酯的体积比优选为3:1。

得到化合物4后，本发明将所述化合物4、金属络合物催化剂、3,3-四甲基二硅氧烷、三甲基氰基硅烷和第二有机溶剂混合，进行改进strecker还原反应，得到化合物5。在本发明中，所述金属络合物催化剂优选为羰基二(三苯基膦)氯化铱；所述化合物4、金属络合物催化剂、3,3-四甲基二硅氧烷和三甲基氰基硅烷的摩尔比优选为4.47:0.45:8.94:8.94。

在本发明中，所述第二有机溶剂优选为甲苯；本发明对所述第二有机溶剂的用量没有特殊的限定，能够将物料充分溶解即可。

在本发明中，所述化合物4、金属络合物催化剂、3,3-四甲基二硅氧烷、三甲基氰基硅烷和第二有机溶剂混合的过程优选为将化合物4溶于第二有机溶剂，然后向所得溶液中加入金属络合物催化剂和3,3-四甲基二硅氧烷，搅拌1h后，加入三甲基氰基硅烷，搅拌均匀。本发明对所述搅拌的过程没有特殊的限定，按照本领域熟知的过程进行能够将物料混合均匀即可。

在本发明中，所述改进strecker还原反应优选在搅拌以及氩气保护条件下进行，所述改进strecker还原反应的温度优选为室温，时间优选为12h。

完成所述改进strecker还原反应后，本发明优选使用氢氧化钠水溶液(当量浓度为1N)淬灭反应，将所得产物采用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，所得有机层依次使用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩和硅胶柱层析，得到化合物5。在本发明中，所述硅胶柱层析所用洗脱剂优选为石油醚和乙酸乙酯，所述石油醚和乙酸乙酯的体积比优选为6:1。本发明对所述过滤和浓缩的过程没有特殊的限定，按照本领域熟知的过程进行即可。

得到化合物5后，本发明将所述化合物5、叠氮三甲基硅烷、三丁基氧化锡和第三有机溶剂混合，进行成环反应，得到化合物6。在本发明中，所述第三有机溶剂优选为甲苯；本发明对所述第三有机溶剂的用量没有特殊的限定，能够将物料充分溶解即可。在本发明中，所述化合物5、叠氮三甲基硅烷和三丁基氧化锡的摩尔比优选为2.89:13.8:3.46；所述化合物5、叠氮三甲基硅烷、三丁基氧化锡和第三有机溶剂混合的过程优选为将化合物5溶解于第三有机溶剂，向所得溶液中加入叠氮三甲基硅烷和三丁基氧化锡，搅拌3h。本发明对所述搅拌的过程没有特殊的限定，按照本领域熟知的过程使得物料混合均匀即可。

在本发明中，所述成环反应优选在回流条件以及氩气保护条件下进行，所述成环反应的温度优选为室温，时间优选为12h。

完成所述成环反应后，本发明优选向所得产物体系中加入氢氧化钠(1N)水溶液进行淬灭，分离水相，将所得水相采用石油醚进行洗涤，将所得洗涤物料使用盐酸水溶液(6N)调节pH值至1～2，进行乙酸乙酯萃取(30mL×3)，然后将萃取所得有机层依次进行无水硫酸镁干燥、过滤、浓缩和硅胶柱层析，得到化合物6；所述硅胶柱层析所用洗脱剂优选为二氯甲烷和甲醇，所述二氯甲烷和甲醇的体积比优选为10:1。本发明对所述过滤和浓缩的过程没有特殊的限定，按照本领域熟知的过程进行即可。

得到化合物6后，本发明将所述化合物6、R²取代的碘代烷、碳酸钾和第四有机溶剂混合，进行亲核取代反应，柱层析分离后，得到化合物7和化合物8。在本发明中，所述R²取代的碘代烷的结构式为R₂I；所述第四有机溶剂优选为乙腈；所述化合物6、R²取代的碘代烷和碳酸钾的摩尔比优选为2.57:5.14:7.71；本发明对所述第四有机溶剂的用量没有特殊的限定，能够将物料充分溶解即可。

在本发明中，所述化合物6、R²取代的碘代烷、碳酸钾和第四有机溶剂混合的过程优选为将化合物6溶解于第四有机溶剂，向所得溶液中加入R²取代的碘代烷和碳酸钾，搅拌混匀。

在本发明中，所述亲核取代反应优选在搅拌条件下进行，所述亲核取代反应的温度优选为室温，时间优选为12h；本发明对所述搅拌的过程没有特殊的限定，按照本领域熟知的过程能够保证反应顺利进行即可。

完成所述亲核取代反应后，本发明优选将所得产物体系依次进行过滤、浓缩和硅胶柱层析，得到化合物7和化合物8；所述硅胶柱层析所用洗脱剂优选为石油醚和乙酸乙酯，所述石油醚和乙酸乙酯的体积比优选为2:1。本发明对所述过滤和浓缩的过程没有特殊的限定，按照本领域熟知的过程进行即可。

或者，得到化合物6后，本发明将所述化合物6、R²取代的硼酸化合物、碳酸钠、2,2’-联吡啶、醋酸铜和溶剂混合，进行偶联反应，柱层析分离后，得到化合物7和化合物8。

在本发明中，所述R²取代的硼酸化合物的结构式为

所述化合物6、R²取代的硼酸化合物、碳酸钠、2,2’-联吡啶和醋酸铜的摩尔比优选为2.17:2.6:4.34:2.17:2.17；所述溶剂优选为无水四氢呋喃，本发明对所述溶剂的用量没有特殊的限定，能够将物料充分溶解即可。

在本发明中，所述化合物6、R²取代的硼酸化合物、碳酸钠、2,2’-联吡啶、醋酸铜和溶剂混合的过程优选为将化合物6溶解于溶剂，向所得溶液中加入R²取代的硼酸化合物、碳酸钠、2,2’-联吡啶和醋酸铜，搅拌混匀。

在本发明中，所述偶联反应优选在回流条件下进行，所述偶联反应的时间优选为10h。

完成所述偶联反应后，本发明优选将所得产物依次进行过滤、浓缩，所得残余物用乙酸乙酯稀释，水洗，无水硫酸镁干燥，再次过滤、浓缩后，经过硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝2:1(体积比))，得到化合物7和化合物8。

在本发明中，所述化合物8的结构式为：

得到化合物8后，本发明将所述化合物8、酸试剂和第五有机溶剂混合，进行去保护，得到化合物9。在本发明中，所述酸试剂优选为三氟乙酸或盐酸；所述盐酸的浓度优选为1～3mol/L；所述第五有机溶剂优选为二氯甲烷；本发明对所述有机溶剂的用量没有特殊的限定，能够将物料充分溶解即可。在本发明中，所述化合物8和酸试剂的用量比优选为1.24mmol:2mL。

在本发明中，所述化合物8、酸试剂和第五有机溶剂混合的过程优选为将化合物8溶于第五有机溶剂，向所得溶液中加入酸试剂，搅拌混匀。在本发明中，所述去保护的温度优选为室温，时间优选为1h；所述去保护优选在搅拌条件下进行；本发明对所述搅拌的过程没有特殊的限定，按照本领域熟知的过程能够将物料混合均匀即可。

完成所述去保护后，本发明优选将所得产物体系依次进行浓缩和硅胶柱层析，得到化合物9；所述硅胶柱层析所用洗脱剂优选为二氯甲烷、甲醇和氨水的混合物；所述二氯甲烷、甲醇和氨水的混合物中，二氯甲烷、甲醇和氨水的体积比优选为250:10:1；本发明对所述氨水的浓度没有特殊的限定，本领域熟知的市售氨水即可；本发明对所述浓缩的过程没有特殊的限定，按照本领域熟知的过程进行即可。

在本发明中，所述化合物9的制备过程如下所示：

当式I所示结构的吡啶类化合物中X为O原子时，反应流程为：

本发明将化合物10、化合物11和甲醇混合，进行第一亚胺化反应，将所得产物与2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌和二氯甲烷混合，进行第一氧化反应，得到化合物12。在本发明中，所述化合物10和化合物11均为本领域熟知的市售商品；所述化合物10的结构式为：

所述化合物11的结构式为：

在本发明中，所述化合物10和化合物11的摩尔比优选为1:1；本发明对所述甲醇的用量没有特殊的限定，能够将物料充分溶解即可。

在本发明中，所述化合物10、化合物11和甲醇混合的过程优选为将化合物10溶解于甲醇，向所得溶液中加入化合物11。

在本发明中，所述第一亚胺化反应优选在氮气保护及回流条件下进行，所述第一亚胺化反应的温度优选为室温，时间优选为12h。

完成所述第一亚胺化反应后，本发明优选将所得产物体系进行浓缩，向所得浓缩物中加入2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌和二氯甲烷，进行第一氧化反应。在本发明中，所述2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌与化合物10的摩尔比优选为4.5:3.24；本发明对所述二氯甲烷的用量没有特殊的限定，保证物料充分溶解即可。

在本发明中，所述第一氧化反应的温度优选为室温，时间优选为3h；所述第一氧化反应优选在搅拌条件下进行，本发明对所述搅拌的过程没有特殊的限定，保证反应顺利进行即可。

完成所述第一氧化反应后，本发明优选将所得物料依次进行浓缩和硅胶柱层析，得到化合物12。在本发明中，所述硅胶柱层析所用洗脱剂优选为石油醚和乙酸乙酯；所述石油醚和乙酸乙酯的体积比优选为7:1。

得到化合物12后，本发明将所述化合物12、钯碳和第六有机溶剂混合，进行氢化还原，得到化合物13。在本发明中，所述化合物12和钯碳的用量比优选为4.6mmol:400mg；所述钯碳的质量浓度优选为5％。在本发明中，所述第六有机溶剂优选为甲醇，本发明对所述甲醇的用量没有特殊的限定，能够将物料充分溶解即可。

在本发明中，所述化合物12、钯碳和第六有机溶剂混合的过程优选为将化合物12溶解于第六有机溶剂中，向所得溶液中加入钯碳。

在本发明中，所述氢化还原的温度优选为室温，时间优选为10h。

完成所述氢化还原后，本发明优选将所得产物体系进行硅藻土过滤，然后将所得滤液依次进行浓缩和硅胶柱层析，得到化合物13。在本发明中，所述硅胶柱层析所用洗脱剂优选为二氯甲烷和甲醇；所述二氯甲烷和甲醇的体积比优选为30:1。

得到化合物13后，本发明将所述化合物13、R³取代化合物和第七有机溶剂混合，进行第二缩合反应，得到化合物14。在本发明中，所述R³取代化合物为R³取代酰氯化合物或R³取代羧酸；所述R³取代化合物的结构式为R³COCl或R³COOH；当所述R₃为乙酰基时，所述R³取代化合物可替换为醋酸酐；所述化合物13和R³取代化合物的摩尔比优选为1:1；所述第七有机溶剂优选为二氯甲烷；本发明对所述第七有机溶剂的用量没有特殊的限定，能够将物料充分溶解即可。

在本发明中，所述化合物13、R³取代化合物和第七有机溶剂混合的过程优选为将化合物13溶解于第七有机溶剂，向所得溶液中加入R³取代的酰氯化合物。

在本发明中，所述第二缩合反应的温度优选为室温，时间优选为3h；所述第二缩合反应优选在搅拌条件下进行，本发明对所述搅拌的过程没有特殊的限定，保证反应顺利进行即可。

完成所述第二缩合反应后，本发明优选将所得物料依次进行浓缩和硅胶柱层析，得到化合物14；所述硅胶柱层析所用洗脱剂优选为二氯甲烷和甲醇；所述二氯甲烷和甲醇的体积比优选为30:1。

得到化合物14后，本发明将所述化合物14在碱性条件下进行水解，得到化合物15。在本发明中，提供所述碱性条件的碱性试剂优选为氢氧化钠或氢氧化锂，所述化合物14与碱性试剂的摩尔比优选为0.32:1.61。在本发明中，所述水解优选在甲醇-水混合溶液中进行，所述甲醇-水混合溶液中甲醇和水的体积比优选为3:1。本发明优选将所述化合物14溶解于甲醇-水混合溶液中，然后向所得溶液中加入碱性试剂，进行水解。本发明对所述甲醇-水混合溶液的用量没有特殊的限定，能够保证水解反应顺利进行即可。在本发明中，所述水解的温度优选为室温，时间优选为10h。

完成所述水解后，本发明优选将所得产物进行浓缩(去除甲醇)，将所得浓缩后水相加入盐酸(1N)调节pH值至1，再次浓缩后，得到化合物15。本发明对所述浓缩和再次浓缩的过程没有特殊的限定，按照本领域熟知的过程进行即可。

得到化合物15后，本发明将化合物15、化合物9、第二缩合剂和第八有机溶剂混合，进行第三缩合反应，得到式I所示结构的吡啶类化合物。在本发明中，所述化合物15和化合物9的摩尔比优选为1:1。在本发明中，所述第二缩合剂优选为EDCl和DMAP，或者DCC和DMAP，所述EDCl和DMAP的摩尔比优选为1:0.16；所述DCC和DMAP的摩尔比优选为1:0.16.。在本发明中，所述化合物15和第二缩合剂的摩尔比优选为1:1。

在本发明中，所述第八有机溶剂优选为二甲基甲酰胺；本发明对所述第八有机溶剂的用量没有特殊的限定，能够将物料充分溶解即可。

在本发明中，所述化合物15、化合物9、第二缩合剂和第八有机溶剂混合的过程优选为将化合物15溶解于第八有机溶剂，向所得溶液中加入化合物9和第二缩合试剂。在本发明中，所述第三缩合反应的温度优选为室温，时间优选为12h；所述第三缩合反应优选在搅拌条件下进行，本发明对所述搅拌的过程没有特殊的限定，保证反应顺利进行即可。

完成所述第三缩合反应后，本发明优选将所得产物与水混合，进行稀释，将所得稀释物料依次进行萃取、酸洗、碱洗、干燥、过滤、浓缩和硅胶柱层析，得到式I所示结构的吡啶类化合物。在本发明中，所述萃取所用试剂优选为二氯甲烷，所述萃取的次数优选为3次；所述酸洗所用试剂优选为质量分数为10％的柠檬酸；所述碱洗所用试剂优选为饱和碳酸氢钠；所述干燥的方式优选为无水硫酸镁干燥；本发明对所述过滤和浓缩的过程没有特殊的限定，按照本领域熟知的过程进行即可。在本发明中，所述硅胶柱层析所用洗脱剂优选为二氯甲烷和甲醇，所述二氯甲烷和甲醇的体积比优选为40:1。

当式I所示结构的吡啶类化合物中X为S原子时：

本发明将化合物16、R³取代化合物和第一溶剂混合，进行第四缩合反应，得到化合物17。在本发明中，所述R³取代化合物为R³取代酰氯化合物或R³取代羧酸；当所述R₃为乙酰基时，所述R³取代化合物可替换为醋酸酐；所述R³取代化合物的结构式为R³COCl或R³COOH；所述化合物16的结构式为：

在本发明中，所述化合物16和R³取代化合物的摩尔比优选为1:1；所述第一溶剂优选为二氯甲烷；本发明对所述第一溶剂的用量没有特殊的限定，能够将物料充分溶解即可。

在本发明中，所述化合物16、R³取代化合物和第一溶剂混合的过程优选为将化合物16溶解于第一溶剂中，向所得溶液中加入R³取代化合物。

在本发明中，所述第四缩合反应的温度优选为室温，时间优选为2h；所述第四缩合反应优选在搅拌条件下进行，本发明对所述搅拌的过程没有特殊的限定，按照本领域熟知的过程保证反应顺利进行即可。

完成所述第四缩合反应后，本发明优选将所得产物进行浓缩，向所得浓缩液中加入乙醚，固体析出，过滤，得到化合物17。本发明对所述浓缩和过滤的过程没有特殊的限定，按照本领域熟知的过程进行即可。

得到化合物17后，本发明将所述化合物17和硫化钠-硫水悬液混合，进行替换还原，得到化合物18。在本发明中，所述硫化钠-硫水悬液中硫化钠与硫的摩尔比优选为12.5:25；所述硫化钠优选为九水合硫化钠；所述硫化钠-硫水悬液中，硫的质量浓度优选为0.02g/mL；所述化合物17与硫化钠的摩尔比优选为2.8:12.5。

在本发明中，所述化合物17和硫化钠-硫水悬液混合的过程优选为将硫化钠-硫水悬液回流搅拌至固体全溶，向所得溶液中加入化合物17。本发明对所述回流搅拌的过程没有特殊的限定，按照本领域熟知的过程进行即可。

在本发明中，所述替换还原的温度优选为水的回流温度，时间优选为15h；所述替换还原优选在回流条件下进行；本发明对所述回流的过程没有特殊的限定，按照本领域熟知的过程进行即可。

完成所述替换还原后，本发明优选将所得物料冷却至室温，依次进行过滤和水洗，得到含有化合物18的滤液。

得到化合物18后，本发明将所述化合物18、化合物11和第二溶剂混合，进行第二亚胺化反应，将所得产物与2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌混合，或者将所得产物在空气条件下，进行第二氧化反应，得到化合物19。在本发明中，所述化合物18和化合物11的摩尔比优选为1:1；所述第二溶剂优选为甲醇；本发明对所述第二溶剂的用量没有特殊的限定，能够保证物料充分溶解即可。

在本发明中，所述化合物18、化合物11和第二溶剂混合的过程优选为在室温氩气保护条件下，将化合物11溶解于第二溶剂中，向所得溶液中加入上述含有化合物18的滤液。

在本发明中，所述第二亚胺化反应的温度优选为室温，时间优选为4h。

完成所述第二亚胺化反应后，本发明将所得产物与2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌混合，或者将所得产物在空气条件下，进行第二氧化反应，将所得体系依次进行浓缩和硅胶柱层析，得到化合物19。本发明对所述2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌的用量没有特殊的限定，根据实际需求进行调整即可。在本发明中，所述硅胶柱层析所用洗脱剂优选为石油醚和乙酸乙酯，所述石油醚和乙酸乙酯的体积比优选为2:1。

得到化合物19后，本发明将所述化合物19在碱性条件下进行水解，得到化合物20。在本发明中，提供所述碱性条件的碱性试剂优选为氢氧化钠或氢氧化锂，所述化合物19与碱性试剂的摩尔比优选为1.22:7.32。在本发明中，所述水解优选在甲醇-水混合溶液中进行，所述甲醇-水混合溶液中甲醇和水的体积比优选为3:1。本发明优选将所述化合物19溶解于甲醇-水混合溶液中，然后向所得溶液中加入碱性试剂，进行水解。本发明对所述甲醇-水混合溶液的用量没有特殊的限定，能够保证水解反应顺利进行即可。在本发明中，所述水解的温度优选为室温，时间优选为5h。

完成所述水解后，本发明优选将所得产物进行浓缩(去除甲醇)，将所得浓缩后水相加入盐酸(1N)调节pH值至1，析出固体，过滤后得到化合物20。本发明对所述浓缩和过滤的过程没有特殊的限定，按照本领域熟知的过程进行即可。

得到化合物20后，本发明将所述化合物20、化合物9、第三缩合剂和第三溶剂混合，进行第三缩合反应，得到式I所示结构的吡啶类化合物。在本发明中，所述化合物20和化合物9的摩尔比优选为1:1；所述第三缩合剂优选为EDCl和DMAP，或者DCC和DMAP，所述EDCl和DMAP的摩尔比优选为1:1；所述DCC和DMAP的摩尔比优选为1:1。在本发明中，所述化合物20和第三缩合剂的摩尔比优选为1:1。

在本发明中，所述第三溶剂优选为二甲基甲酰胺；本发明对所述第三溶剂的用量没有特殊的限定，能够将物料充分溶解即可。

在本发明中，所述化合物20、化合物9、第三缩合剂和第三溶剂混合的过程优选为将化合物20溶解于第三溶剂，向所得溶液中加入化合物9和第三缩合试剂。在本发明中，所述第三缩合反应的温度优选为室温，时间优选为12h；所述第三缩合反应优选在搅拌条件下进行，本发明对所述搅拌的过程没有特殊的限定，保证反应顺利进行即可。

完成所述第三缩合反应后，本发明优选将所得产物与水混合，进行稀释，将所得稀释物料依次进行萃取、酸洗、碱洗、干燥、过滤、浓缩和硅胶柱层析，得到式I所示结构的吡啶类化合物。在本发明中，所述萃取所用试剂优选为二氯甲烷，所述萃取的次数优选为3次；所述酸洗所用试剂优选为质量分数为10％的柠檬酸；所述碱洗所用试剂优选为饱和碳酸氢钠；所述干燥的方式优选为无水硫酸镁干燥；本发明对所述过滤和浓缩的过程没有特殊的限定，按照本领域熟知的过程进行即可。在本发明中，所述硅胶柱层析所用洗脱剂优选为二氯甲烷和甲醇，所述二氯甲烷和甲醇的体积比优选为40:1。

本发明提供了上述技术方案所述吡啶类化合物在制备抗流感病毒感染药物中的应用。本发明对所述应用的方法没有特殊的限定，按照本领域熟知的方法应用即可。

在本发明中，所述抗流感病毒感染药物中的流感病毒优选包括甲型流感、乙型流感、丙型流感或丁型流感。

在本发明中，所述甲型流感优选包括H1N1、H2N2、H3N2、H5N1、H7N7、H1N2、H9N2、H7N2、H7N3或H10N7。

本发明提供了一种药物组合物，包括上述技术方案所述吡啶类化合物。本发明对所述药物组合物没有特殊的限定，包括所述吡啶类化合物即可。

下面将结合本发明中的实施例，对本发明中的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

实施例1

室温下，向对硝基苯甲酸2(1.00g,5.99mmol)的二氯甲烷(40mL)溶液中加入化合物3(1.12g,5.99mmol)、EDCl(1.37g，7.19mmol)和DMAP(0.88g，7.19mmol)，同温搅拌进行第一缩合反应4小时，浓缩，将所得残余物经硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝3:1)分离，得白色固体化合物4(1.76g，收率88％)，¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ8.30(d,J＝7.00Hz,2H),7.58(d,J＝7.00Hz,2H),3.76(s,2H),3.54(s,2H),3.40(brs,2H),3.40(brs,2H),1.47(s,9H)；MS-ESI(m/z):336.20(M+H)+。

室温氩气保护下，向化合物4(1.50g,4.47mmol)的无水甲苯(20mL)溶液中加入羰基二(三苯基膦)氯化铱(351mg，0.45mmol)和1,1,3,3-四甲基二硅氧烷(1.20g，8.94mmol)，同温搅拌1小时，向所得反应液中加入三甲基氰基硅烷(886mg，8.94mmol)，室温搅拌过夜(12h)，进行改进strecker还原反应，加入氢氧化钠(1N，10mL)水溶液淬灭，然后采用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，将萃取所得有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝6:1)，得到白色固体化合物5(1.28g，收率83％)，¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ8.29-8.27(m,2H),7.78(d,J＝8.70Hz,2H),4.94(s,1H),3.52-3.47(m,4H),2.57-2.51(m,4H),1.46(s,9H)；MS-ESI(m/z):347.20(M+H)+。

室温氩气保护下，向化合物5(1.00g,2.89mmol)的无水甲苯(20mL)溶液中加入三丁基氧化锡(1.76mL,3.46mmol)和叠氮化三甲基硅烷(1.81mL，13.8mmol)，同温搅拌3小时，回流反应过夜(12h)，进行成环反应，加入氢氧化钠(1N，40mL)水溶液淬灭，分离水相，将所得水相经石油醚(30mL)洗涤，盐酸(6N)水溶液调pH值至1.0，然后使用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，将所得有机层经无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇＝10:1)分离，得到黄褐色固体化合物6(0.99g，收率88％)，¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ8.20(d,J＝8.70Hz,2H),7.68(d,J＝8.70Hz,2H),8.26(s,1H),3.47(brs,4H),2.46-2.35(m,4H),1.43(s,9H)；MS-ESI(m/z):390.20(M+H)+。

室温下，向化合物6(1.00g,2.57mmol)的无水乙腈(20mL)溶液中加入碘甲烷(319μL，5.14mmol)和碳酸钾(1.06g，7.71mmol)，同温搅拌12小时，进行亲核取代反应，过滤，浓缩，硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)分离，得到化合物7(358mg，收率34％)和化合物8(320mg，收率31％)。化合物7的核磁数据：¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ8.27(d,J＝8.70Hz,2H),7.69(d,J＝8.60Hz,2H),5.14(s,1H),4.11(s,3H),3.46(s,4H),2.51(brs,2H),2.34(brs,2H),1.42(s,9H)；MS-ESI(m/z):404.20(M+H)+；化合物8的核磁数据：¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ8.20(d,J＝8.40Hz,2H),7.72(d,J＝8.30Hz,2H),5.07(s,1H),4.35(s,3H),3.44(s,4H),2.46-2.32(m,4H),1.43(s,9H)；MS-ESI(m/z):404.20(M+H)+；

室温下，向化合物8(500mg，1.24mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入三氟乙酸(2mL)，同温搅拌1小时，进行去保护，浓缩，硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇：氨水＝250:10:1)分离，得到油状化合物9(375mg，收率95％)，MS-ESI(m/z):304.10(M+H)+。

室温氮气保护下，向化合物10(500mg，3.24mmol)的甲醇(40mL)溶液中加入化合物11(532mg，3.24mmol)，回流过夜(12h)，进行第一亚胺化反应，浓缩后，向所得残余物中加入二氯甲烷(20mL)和DDQ(1.03g，4.5mmol)，室温搅拌3小时，进行第一氧化反应，浓缩后，进行硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝7:1)分离，得黄色固体化合物12(760mg，收率78％)，¹HNMR(600MHz,CDCl₃)δ9.01(dd,J＝0.80Hz,J＝5.00Hz,1H),8.93-8.92(m,1H),8.75(d,J＝2.30Hz,1H),8.44(dd,J＝1.40Hz,J＝9.00Hz,1H),8.31(dd,J＝1.60Hz,J＝5.20Hz,1H),7.80(d,J＝8.90Hz,1H),4.09(s,3H)；MS-ESI(m/z):300.10(M+H)+。

室温下，向化合物12(1.40g，4.6mmol)的甲醇(200mL)溶液中加入质量浓度为5％的钯碳(400mg)，在1个大气压下进行氢化还原反应10小时，硅藻土过滤，将所得滤液浓缩，硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇＝30:1)分离，得到金黄色固体化合物13(1.01g,收率70％)，¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ8.91(d,J＝3.90Hz,1H),8.86(s,1H),8.22(d,J＝4.20Hz,1H),7.42(d,J＝8.60Hz,1H),7.07(s,1H),6.81(dd,J＝1.40Hz,J＝8.60Hz,1H),4.06(s,3H),3.80(s,2H)；MS-ESI(m/z):270.10(M+H)+。

室温下，向化合物13(1.00g，3.71mmol)的二氯甲烷(60mL)溶液中加入三乙胺(2mL)，醋酸酐(757μL，8.02mmol)，同温搅拌3小时，进行缩合反应，浓缩后，进行硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇＝30:1)分离，得到白色固体化合物14(959mg，83％)，¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ10.18(s,1H),8.97(d,J＝5.60Hz,1H),8.64(s,1H),8.32(dd,J＝1.50Hz,J＝4.60Hz,1H),8.24(d,J＝1.70Hz,1H),7.81(d,J＝8.50Hz,1H),7.60(dd,J＝1.80Hz,J＝8.80Hz,1H),3.96(s,3H),2.09(s,3H)；MS-ESI(m/z):312.10(M+H)+。

室温下，向化合物14(100mg，0.32mmol)的甲醇/水混合溶液中(甲醇:水＝3:1，10mL)加入氢氧化锂(38mg，1.61mmol)，同温搅拌10小时，进行水解，然后浓缩去除甲醇，将浓缩剩余水相加入盐酸(1N)调pH值至1，浓缩后，得到黄色固体化合物15。

室温下，向化合物15的DMF(15mL)溶液中加入化合物9(100mg，0.33mmol)、EDCl(76mg，0.40mmol)和DMAP(20mg，0.16mmol)，同温搅拌12小时，进行第二缩合反应，将所得产物体系加水(100mL)稀释，然后采用二氯甲烷萃取(30mL×3)，质量浓度为10％的柠檬酸洗，饱和碳酸氢钠碱洗，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，将所得残余物经硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇＝40：1)分离，得到化合物1a，¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ8.69(d,J＝4.70Hz,1H),8.20-8.14(m,4H),8.01-8.00(m,1H),7.91(s,1H),7.72(d,J＝5.70Hz,2H),7.43-7.38(m,2H),5.15(s,1H),4.36(s,3H),3.89-3.87(m,2H),3.63(s,2H),2.65-2.64(m,1H),2.56-2.54(m,2H),2.43-2.41(m,1H),2.16(s,3H)；MS-ESI(m/z):583.20(M+H)⁺。

实施例2

室温下，向化合物16(10.00g，57.9mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中加入醋酐(13.67mL，144.8mmol)，同温搅拌2小时，进行缩合反应，将所得产物体系浓缩后，向所得物料中加入乙醚，固体析出，过滤后，得到黄褐色固体化合物17(9.91g，80％)，MS-ESI(m/z):215.00(M+H)⁺。

室温下，将Na₂S·9H₂O(3.00g，12.5mmol)和S(0.8g，25.0mmol)的水悬浮液(40mL)回流搅拌0.5小时至固体全溶；向所得反应液中加入化合物17(0.60g，2.80mmol)，继续回流15小时，进行替换还原，将所得产物体系冷却至室温，过滤，少量水洗，得到含有化合物18的滤液，待用；

室温氩气保护下，向化合物11(0.37g，2.24mmol)的甲醇(10mL)悬浮液中，加入醋酸(0.5mL)至全溶，将含有化合物18的以上获得滤液倒入所得溶液中，加热回流4小时，浓缩后，将所得残余物经硅胶柱层析得到褐色固体化合物19(410mg，收率56％)，¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ8.88(s,1H),8.71(s,1H),8.30(s,1H),8.14(s,1H),7.89(d,J＝8.40Hz,1H),7.70(d,J＝8.70Hz,1H),7.43(s,1H),4.07(s,3H),2.25(s,3H)；MS-ESI(m/z):328.10(M+H)⁺；

室温下，向化合物19(400mg，1.22mmol)的甲醇/水溶液(甲醇：水＝3:1，10mL)中加入氢氧化锂(175mg，7.32mmol)，同温搅拌5小时，进行水解，将所得产物浓缩去除甲醇，然后用1N盐酸调pH值至1，固体析出，过滤，得到黄色固体化合物20(286mg，收率75％)，MS-ESI(m/z):312.00(M-H)^-；

室温下，向化合物20(103mg，0.33mmol)的DMF(15mL)溶液中加入化合物9(100mg，0.33mmol)，EDCl(76mg，0.40mmol)和DMAP(20mg，0.16mmol)，同温搅拌12小时进行缩合反应，将所得产物加水(100mL)稀释，二氯甲烷萃取(30mL×3)，质量分数为10％的柠檬酸洗，饱和碳酸氢钠碱洗，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，将所得残余物经硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇＝40:1)分离，得到化合物1b，¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ8.58(d,J＝5.30Hz,1H),8.15(s,1H),8.05(s,1H),8.03(s,1H),7.85(dd,J＝1.40Hz,J＝5.00Hz,1H),7.67(d,J＝8.50Hz,1H),7.50(dd,J＝1.40Hz,J＝5.00Hz,1H),7.34-7.27(m,5H),4.92(s,1H),4.27(s,3H),3.82-3.77(m,2H),3.54(brs,2H),2.60-2.58(m,1H),2.49-2.45(m,2H),2.33-2.30(m,1H),2.09(s,3H)；MS-ESI(m/z):599.20(M+H)⁺。

实施例3

该化合物的合成参照实施例1，区别仅在于：将实施例1中的对硝基苯甲酸替换为对甲基苯甲酸，所得目标化合物的核磁数据为：¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ8.61(d,J＝5.10Hz,1H),8.37(s,1H),8.04(s,1H),7.90(dd,J＝1.30Hz,J＝5.30Hz,1H),7.79(d,J＝1.40Hz,1H),7.32-7.26(m,4H),7.07(d,J＝7.20Hz,2H),4.88(s,1H),4.25(s,3H),3.82-3.77(m,2H),3.52(brs,2H),2.62-2.60(m,1H),2.51-2.45(m,2H),2.34-2.30(m,1H),2.24(s,3H),2.07(s,3H)；MS-ESI(m/z):552.20(M+H)⁺。

实施例4

该化合物的合成参照实施例1，区别仅在于：将实施例1中的对硝基苯甲酸替换为对氟苯甲酸；所得化合物的核磁数据为：¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ8.62-8.61(m,1H),8.24(brs,1H),8.09-8.07(m,1H),7.92(s,1H),7.82-7.80(m,1H),7.43-7.41(m,2H),7.32-7.28(m,2H),6.97(t,J＝8.40Hz,2H),4.92(s,1H),4.27(s,3H),3.82-3.77(m,2H),3.54(brs,2H),2.60-2.58(m,1H),2.49-2.45(m,2H),2.33-2.30(m,1H),2.09(s,3H)；MS-ESI(m/z):556.20(M+H)⁺。

实施例5

该化合物的合成参照实施例1，区别仅在于：将实施例1中的对硝基苯甲酸替换为对氯苯甲酸，所得化合物的核磁数据为：¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ8.69(d,J＝5.00Hz,1H),8.46(s,1H),8.13(s,1H),7.98(dd,J＝1.30Hz,J＝5.10Hz,1H),7.87(d,J＝1.40Hz,1H),7.47-7.45(m,2H),7.39-7.30(m,4H),4.99(s,1H),4.35(s,3H),3.90-3.84(m,2H),3.61(brs,2H),2.67-2.65(m,1H),2.57-2.54(m,2H),2.41-2.38(m,1H),2.15(s,3H)；MS-ESI(m/z):572.20(M+H)⁺。

实施例6

该化合物的合成参照实施例1，区别仅在于：将实施例1中的对硝基苯甲酸替换为对溴苯甲酸，所得化合物的核磁数据为：¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ8.62(d,J＝5.00Hz,1H),8.17(s,1H),8.09(s,1H),7.93(dd,J＝1.30Hz,J＝5.20Hz,1H),7.81(d,J＝1.60Hz,1H),7.40(d,J＝8.30Hz,2H),7.34-7.29(m,4H),4.93(s,1H),4.27(s,3H),3.83-3.80(m,2H),3.56(brs,2H),2.61(brs,1H),2.50-2.48(m,2H),2.35-2.34(m,1H),2.09(s,3H)；MS-ESI(m/z):616.10(M+H)⁺。

实施例7

该化合物的合成参照实施例1，区别仅在于：将实施例1中的对硝基苯甲酸替换为对甲氧基苯甲酸，所得化合物的核磁数据为：¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ8.61(d,J＝5.00Hz,1H),8.55(s,1H),8.02(s,1H),7.89(dd,J＝1.30Hz,J＝5.20Hz,1H),7.78(d,J＝1.60Hz,1H),7.35(d,J＝8.30Hz,2H),7.29-7.20(m,2H),6.79(d,J＝8.20Hz,2H),4.86(s,1H),4.25(s,3H),3.84-3.77(m,2H),3.70(s,3H),3.52(brs,2H),2.61-2.59(m,1H),2.50-2.45(m,2H),2.32-2.29(m,1H),2.06(s,3H)；MS-ESI(m/z):568.20(M+H)⁺。

实施例8

该化合物的合成参照实施例1，区别仅在于：将实施例1中的对硝基苯甲酸替换为间氟苯甲酸，所得化合物的核磁数据为：¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ8.62(d,J＝5.20Hz,1H),8.42(s,1H),8.04(s,1H),7.90(dd,J＝1.30Hz,J＝5.30Hz,1H),7.79(d,J＝1.40Hz,1H),7.31-7.16(m,5H),6.92-6.89(m,1H),4.96(s,1H),4.20(s,3H),3.84-3.77(m,2H),3.54(brs,2H),2.60-2.59(m,1H),2.52-2.48(m,2H),2.35-2.32(m,1H),2.07(s,3H)；MS-ESI(m/z):556.20(M+H)⁺。

实施例9

该化合物的合成参照实施例1，区别仅在于：将实施例1中对硝基苯甲酸替换为邻氟苯甲酸，所得化合物的核磁数据为：¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ8.62(d,J＝5.20Hz,1H),8.41(s,1H),8.05(s,1H),7.91(dd,J＝1.10Hz,J＝5.20Hz,1H),7.80(d,J＝1.60Hz,1H),7.66-7.63(m,1H),7.32-7.20(m,3H),7.10(t,J＝7.50Hz,1H),7.00(t,J＝8.00Hz,1H),5.41(s,1H),4.27(s,3H),3.83(brs,2H),3.56(brs,2H),2.72-2.69(m,1H),2.60-2.55(m,2H),2.45-2.42(m,1H),2.10(s,3H)；MS-ESI(m/z):556.20(M+H)⁺。

实施例10

该化合物的合成参照实施例1，区别仅在于：将实施例1中的N-叔丁氧羰基哌嗪(化合物3)替换为N-叔丁氧羰基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷，所得化合物的核磁数据为：¹HNMR(600MHz,CDCl₃)δ8.66(d,J＝5.70Hz,1H),8.10(s,1H),7.95(d,J＝6.10Hz,1H),7.85(s,1H),7.82(s,1H),7.43(d,J＝7.90Hz,2H),7.36(s,2H),7.26(t,J＝7.40Hz,3H),4.83(s,1H),4.24(s,3H),3.69-3.68(m,2H),3.36-3.34(m,2H),2.44-2.41(m,2H),2.28-2.26(m,2H),2.12(s,3H),1.57-1.55(m,2H),1.40-1.39(m,2H),1.25-1.23(m,4H)；MS-ESI(m/z):606.30(M+H)⁺。

实施例11

该化合物的合成参照实施例1，区别仅在于：将实施例1中的N-叔丁氧羰基哌嗪(化合物3)替换为2-叔丁氧羰基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷，所得化合物的核磁数据为：¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ8.73(d,J＝5.50Hz,1H),8.27(s,1H),8.15(s,1H),8.02(dd,J＝1.30Hz,J＝5.20Hz,1H),7.92(d,J＝1.60Hz,1H),7.43-7.30(m,7H),5.17(s,1H),3.97(s,3H),3.76-3.75(m,2H),3.44-3.42(m,2H),3.27(d,J＝7.60Hz,1H),3.19(d,J＝7.60Hz,1H),3.06(d,J＝7.70Hz,1H),3.03(d,J＝7.70Hz,1H),2.17(s,3H),1.97-1.95(m,2H),1.84-1.82(m,2H)；MS-ESI(m/z):578.20(M+H)⁺。

实施例12

该化合物的合成参照实施例1，区别仅在于：将实施例1中的N-叔丁氧羰基哌嗪(化合物3)替换为7-叔丁氧羰基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷，所得化合物的核磁数据为：¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ8.81(s,1H),8.74(d,J＝5.30Hz,1H),8.13(dd,J＝1.00Hz,J＝5.10Hz,1H),8.01(s,1H),7.55-7.45(m,5H),7.34-7.27(m,3H),4.91(s,1H),4.37(s,2H),4.33(s,3H),3.90(s,2H),2.47(brs,2H),2.35(brs,2H),2.22(s,3H),1.86-1.84(m,4H)；MS-ESI(m/z):578.20(M+H)⁺。

实施例13

该化合物的合成参照实施例1，区别仅在于：将实施例1中的N-叔丁氧羰基哌嗪替换为2-叔丁氧羰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷，所得化合物的核磁数据为：¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ8.75-8.66(m,1H),8.56-8.49(m,1H),8.37-8.31(m,1H),8.09-7.95(m,2H),7.58-7.30(m,7H),5.23(m,1H),5.03-4.98(m,1H),4.30(d,J＝10.30Hz,3H),4.15-4.00(m,1H),3.60-3.51(m,2H),2.95-2.85(m,1H),2.20(s,3H),2.09-2.03(m,1H),1.86-1.80(m,1H)；MS-ESI(m/z):568.20(M+H)⁺。

实施例14

该化合物的合成参照实施例1，区别仅在于：将实施例1中的碘甲烷替换为碘乙烷，所得化合物的核磁数据为：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.70(d,J＝5.20Hz,1H),8.65(s,1H),8.11(s,1H),7.98(dd,J＝1.30Hz,J＝5.30Hz,1H),7.87(d,J＝1.80Hz,1H),7.52-7.49(m,2H),7.39-7.32(m,2H),7.05(t,J＝8.80Hz,2H),4.99(s,1H),4.68(q,J＝7.50Hz,2H),3.89-3.88(m,2H),3.60(brs,2H),2.70-2.66(m,1H),2.58-2.50(m,2H),2.41-2.36(m,1H),2.14(s,3H),1.66(t,J＝7.30Hz,3H)；MS-ESI(m/z):570.20(M+H)⁺。

实施例15

该化合物的合成参照实施例1，区别仅在于：将实施例1中的碘甲烷替换为碘丙烷，所得化合物的核磁数据为：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.68(d,J＝5.30Hz,1H),8.51(s,1H),8.09(s,1H),7.96(dd,J＝1.20Hz,J＝5.20Hz,1H),7.86(d,J＝1.40Hz,1H),7.50-7.46(m,2H),7.37-7.30(m,2H),7.03(t,J＝8.80Hz,2H),4.98(s,1H),4.57(t,J＝6.90Hz,2H),3.87(brs,2H),3.59-3.57(m,2H),2.67-2.64(m,1H),2.55-2.49(m,2H),2.39-2.35(m,1H),2.13(s,3H),2.05-1.99(m,2H),0.94(t,J＝6.00Hz,3H)；MS-ESI(m/z):584.20(M+H)⁺。

实施例16

该化合物的合成参照实施例1，区别仅在于：将实施例1中的碘甲烷替换为2-碘丙烷，所得化合物的核磁数据为：¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ8.70(d,J＝5.10Hz,1H),8.21(s,1H),8.15(s,1H),8.00(d,J＝4.90Hz,1H),7.89(s,1H),7.52(t,J＝5.50Hz,2H),7.39-7.36(m,2H),7.04(t,J＝8.30Hz,2H),5.05-5.01(m,1H),5.00(s,1H),3.88(s,2H),3.60(s,2H),2.68-2.66(m,1H),2.56-2.49(m,2H),2.39-2.37(m,1H),2.16(s,3H),1.66(t,J＝4.60Hz,6H)；MS-ESI(m/z):584.20(M+H)⁺。

实施例17

该化合物的合成参照实施例1，区别仅在于：将实施例1中的碘甲烷替换为碘丁烷，所得化合物的核磁数据为：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.72(d,J＝4.30Hz,1H),8.26(s,1H),8.05(d,J＝4.90Hz,1H),7.96(s,1H),7.76(s,1H),7.52-7.47(m,4H),7.05(t,J＝8.70Hz,2H),4.99(s,1H),4.62(t,J＝7.20Hz,2H),3.87(brs,2H),3.62(brs,2H),2.64(brs,1H),2.53(brs,2H),2.40-2.34(m,1H),2.20(s,3H),2.01-1.97(m,2H),1.36-1.34(m,2H),0.97(t,J＝7.50Hz,3H)；MS-ESI(m/z):598.30(M+H)⁺。

实施例18

该化合物的合成参照实施例1，区别仅在于：将实施例1中的碘甲烷替换为2-碘-2-甲基丙烷，所得化合物的核磁数据为：¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ8.70(d,J＝5.30Hz,1H),8.22(brs,2H),8.00(d,J＝5.00Hz,1H),7.89(s,1H),7.51(d,J＝7.10Hz,2H),7.42-7.39(m,2H),7.35-7.32(m,3H),5.00(s,1H),3.92-3.86(m,2H),3.64(brs,2H),2.69-2.67(m,1H),2.59-2.55(m,2H),2.42-2.39(m,1H),2.16(s,3H),1.45(s,9H)；MS-ESI(m/z):598.30(M+H)⁺。

实施例19

该化合物的合成参照实施例1，区别仅在于：将实施例1中的碘甲烷替换为1-碘-3-甲基丁烷，所得化合物的核磁数据为：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.68(d,J＝5.40Hz,1H),8.48(s,1H),8.10(s,1H),7.97(dd,J＝1.30Hz,J＝5.00Hz,1H),7.85(s,1H),7.50-7.46(m,2H),7.37-7.31(m,2H),7.03(t,J＝8.60Hz,2H),4.98(s,1H),4.62(t,J＝7.70Hz,2H),3.87-3.86(m,2H),3.59(brs,2H),2.66-2.63(m,1H),2.55-2.49(m,2H),2.38-2.35(m,1H),2.13(s,3H),1.91(q,J＝7.30Hz,2H),1.58-1.51(m,1H),0.94(d,J＝6.70Hz,6H)；MS-ESI(m/z):612.30(M+H)⁺。

实施例20

该化合物的合成参照实施例1，区别仅在于：将实施例1中的碘甲烷替换为1-碘戊烷，所得化合物的核磁数据为：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.72(d,J＝4.30Hz,1H),8.26(s,1H),8.05(d,J＝4.90Hz,1H),7.96(s,1H),7.76(s,1H),7.52-7.47(m,4H),7.05(t,J＝8.70Hz,2H),4.99(s,1H),4.62(t,J＝7.20Hz,2H),3.87(brs,2H),3.62(brs,2H),2.64(brs,1H),2.53(brs,2H),2.40-2.34(m,1H),2.20(s,3H),2.01-1.97(m,4H),1.36-1.34(m,2H),0.97(t,J＝7.50Hz,3H)；MS-ESI(m/z):612.30(M+H)⁺。

实施例21

该化合物的合成参照实施例1，区别仅在于：将实施例1中的碘甲烷替换为1-溴-2-甲氧基乙烷，所得化合物的核磁数据为：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.68(d,J＝5.40Hz,1H),8.46(s,1H),8.10(s,1H),7.97(dd,J＝1.40Hz,J＝5.30Hz,1H),7.86(d,J＝1.40Hz,1H),7.50-7.46(m,2H),7.38-7.31(m,2H),7.03(t,J＝8.40Hz,2H),5.00(s,1H),4.77(t,J＝7.30Hz,2H),3.92-3.86(m,4H),3.59-3.57(m,2H),3.30(s,3H),2.66-2.63(m,1H),2.56-2.49(m,2H),2.39-2.34(m,1H),2.13(s,3H)；MS-ESI(m/z):600.20(M+H)⁺。

实施例22

该化合物的合成参照实施例1，区别仅在于：将实施例1中的碘甲烷替换为1-氟-2-碘乙烷，所得化合物的核磁数据为：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.68(d,J＝4.90Hz,1H),8.59(s,1H),8.09(s,1H),7.96(dd,J＝1.30Hz,J＝5.20Hz,1H),7.84(d,J＝1.60Hz,1H),7.52-7.44(m,3H),7.36-7.29(m,2H),7.04(t,J＝8.40Hz,2H),6.22(dd,J＝1.40Hz,J＝15.00Hz,1H),5.40(dd,J＝1.40Hz,J＝8.60Hz,1H),5.01(s,1H),3.88-3.87(m,2H),3.59(brs,2H),2.69-2.66(m,1H),2.57-2.54(m,2H),2.41-2.37(m,1H),2.12(s,3H)；MS-ESI(m/z):568.20(M+H)⁺。

实施例23

参照实施例1，将实施例1中的对硝基苯甲酸替换为对氟苯甲酸，按照合成化合物6的方法合成化合物21。室温氩气保护下，向化合物21(500mg，2.17mmol)的无水四氢呋喃(20mL)溶液中加入醋酸铜(394mg，2.17mmol)，2,2’-联吡啶(340mg，2.17mmol)，碳酸钠(460mg，4.34mmol)，环丙基硼酸(224mg，2.6mmol)，加热回流10小时，过滤，浓缩。残余物用乙酸乙酯稀释，水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)，得到化合物22和化合物23(155mg，收率18％)和23(127mg，收率15％)。化合物22，¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.52(brs,2H),7.07(t,J＝8.60Hz,2H),4.92(s,1H),4.23-4.20(m,1H),3.46(s,4H),2.48-2.47(m,2H),2.33-2.32(m,2H),1.50(brs,2H),1.46(s,9H),1.28(d,J＝6.30Hz,2H)；MS-ESI(m/z):328.10(M+H)⁺；化合物23，¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.44-7.38(m,2H),7.07(t,J＝7.90Hz,2H),5.09(s,1H),4.94(brs,1H),3.44(s,4H),2.58-2.35(m,4H),1.41(s,11H),1.26-1.24(m,2H)；MS-ESI(m/z):328.10(M+H)⁺。

参照实施例1，使用化合物22为原料可合成目标化合物1c，¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ8.69(d,J＝5.20Hz,1H),8.40(s,1H),8.12(s,1H),7.99(dd,J＝1.30Hz,J＝5.20Hz,1H),7.87(s,1H),7.50-7.48(m,2H),7.38-7.34(m,2H),7.03(t,J＝8.60Hz,2H),4.96(s,1H),4.21-4.18(m,1H),3.88-3.87(m,2H),3.60(brs,2H),2.66-2.65(m,1H),2.55-2.50(m,2H),2.39-2.36(m,1H),2.16(s,3H),1.47-1.46(m,2H),1.26-1.25(m,2H)；MS-ESI(m/z):519.20(M+H)⁺.

实施例24

该化合物的合成参照实施例1，区别仅在于：将实施例1中的碘甲烷替换为碘代环戊烷，所得化合物的核磁数据为：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.67(d,J＝5.3Hz,1H),8.61(s,1H),8.00(s,1H),7.96(dd,J＝1.30Hz,J＝5.30Hz,1H),7.85(d,J＝1.60Hz,1H),7.50-7.47(m,2H),7.36-7.29(m,2H),7.03(t,J＝8.60Hz,2H),5.21-5.15(m,1H),4.97(s,1H),3.86(brs,2H),3.58-3.56(m,2H),2.66-2.63(m,1H),2.55-2.47(m,2H),2.37-2.34(m,1H),2.22-2.19(m,4H),2.12(s,3H),1.92-1.88(m,2H),1.75-1.71(m,2H)；MS-ESI(m/z):610.20(M+H)⁺。

实施例25

该化合物的合成参照实施例1，区别仅在于：将实施例1中的碘甲烷替换为碘代环己烷，所得化合物的核磁数据为：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.69(brs,1H),8.16(s,2H),8.00(brs,1H),7.89(s,1H),7.51-7.48(m,2H),7.42-7.37(m,2H),7.03(t,J＝8.50Hz,2H),4.99(s,1H),4.70-4.64(m,1H),3.87(s,2H),3.60(s,2H),2.64(brs,1H),2.51(brs,2H),2.38-2.36(m,1H),2.23-2.21(m,2H),2.16(s,3H),1.95-1.90(m,4H),1.75-1.72(m,2H),1.49-1.40(m,2H)；MS-ESI(m/z):624.30(M+H)⁺。

实施例26

该化合物的合成参照实施例1，区别仅在于：将实施例1中的碘甲烷替换为溴甲基环己烷，所得化合物的核磁数据为：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.70(d,J＝5.00Hz,1H),8.42(s,1H),8.12(s,1H),7.99(d,J＝5.30Hz,1H),7.87(s,1H),7.51-7.48(m,2H),7.40-7.36(m,2H),7.05(t,J＝8.00Hz,2H),5.00(s,1H),4.44(d,J＝6.90Hz,2H),3.89-3.88(m,2H),3.60(brs,2H),2.68-2.65(m,1H),2.57-2.50(m,2H),2.69-2.36(m,1H),2.16(s,3H),2.08-2.01(m,2H),1.74-1.65(m,3H),1.58(d,J＝10.00Hz,2H),1.21-1.16(m,2H),1.06-1.00(m,2H)；MS-ESI(m/z):638.30(M+H)⁺。

实施例27

该化合物的合成参照实施例1，区别仅在于：将实施例1中的碘甲烷替换为2-溴乙基环己烷，所得化合物的核磁数据为：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.69(d,J＝5.20Hz,1H),8.61(s,1H),8.10(s,1H),7.98(dd,J＝1.20Hz,J＝5.20Hz,1H),7.86(d,J＝1.60Hz,1H),7.51-7.48(m,2H),7.37-7.33(m,2H),7.05(t,J＝8.80Hz,2H),5.00(s,1H),4.64(t,J＝7.30Hz,2H),3.90-3.88(m,2H),3.61(brs,2H),2.67-2.65(m,1H),2.58-2.55(m,2H),2.39-2.37(m,1H),2.14(s,3H),1.92(q,J＝7.90Hz,2H),1.69(brs,5H),1.22-1.14(m,4H),0.99-0.93(m,2H)；MS-ESI(m/z):652.30(M+H)⁺。

实施例28

该化合物的合成参照实施例1，区别仅在于：将实施例1中的醋酐替换为甲磺酰氯，所得化合物的核磁数据为：¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ8.70(d,J＝5.30Hz,1H),8.22(brs,2H),8.00(d,J＝5.00Hz,1H),7.89(s,1H),7.51(d,J＝7.10Hz,2H),7.42-7.39(m,2H),7.35-7.32(m,3H),5.00(s,1H),4.34(s,3H),3.92-3.86(m,2H),3.64(brs,2H),3.22(s,3H),2.69-2.67(m,1H),2.59-2.55(m,2H),2.42-2.39(m,1H),；MS-ESI(m/z):592.16(M+H)⁺.

实施例29

室温下，向化合物13(100mg，0.37mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入新戊酸(38mg，0.37mmol)，EDCl(84mg，0.44mmol)，DMAP(22mg，0.18mmol)，同温搅拌3小时，浓缩，硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇＝40:1)得黄色固体化合物24(115mg，收率88％)，¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ8.94(d,J＝4.80Hz,1H),8.89(s,1H),8.27(d,J＝4.70Hz,1H),8.06(s,1H),7.59(s,2H),7.45(s,1H),4.07(s,3H),1.36(s,9H)；MS-ESI(m/z):354.10(M+H)⁺。

以化合物24为原料，参照实施例1可得到目标化合物，¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ8.71(d,J＝5.00Hz,1H),8.30(s,1H),8.06(dd,J＝2.20Hz,J＝5.20Hz,1H),7.99(d,J＝1.90Hz,1H),7.69(s,1H),7.54-7.48(m,4H),7.04(t,J＝8.30Hz,2H),4.99(s,1H),4.34(s,3H),3.89-3.84(m,2H),3.63(brs,2H),2.66-2.63(m,1H),2.57-2.50(m,2H),2.40-2.37(m,1H),1.35(s,9H)；MS-ESI(m/z):598.20(M+H)⁺.

实施例30

参照实施例29，将新戊酸替换为丙酸，所得化合物的核磁数据为：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.71(d,J＝5.20Hz,1H),8.29(s,1H),8.06(d,J＝7.10Hz,1H),7.98(s,1H),7.59(s,1H),7.51-7.48(m,4H),7.04(t,J＝9.70Hz,2H),4.98(s,1H),4.34(s,3H),3.87(brs,2H),3.62(brs,2H),2.64(brs,1H),2.54(brs,2H),2.45-2.40(m,3H),1.28-1.24(m,3H)；MS-ESI(m/z):570.23(M+H)⁺.

实施例31

参照实施例29，将新戊酸替换为丁酸，所得化合物的核磁数据为：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.63(d,J＝5.30Hz,1H),8.24(s,1H),8.15(s,1H),7.98(d,J＝5.30Hz,1H),7.89(s,1H),7.50-7.42(m,4H),7.05(t,J＝9.10Hz,2H),4.97(s,1H),4.33(s,3H),3.88-3.85(m,2H),3.59(brs,2H),2.65-2.63(m,1H),2.54-2.53(m,2H),2.38-2.30(m,3H),1.76(q,J＝7.20Hz,2H),0.99(t,J＝7.90Hz,3H)；MS-ESI(m/z):584.20(M+H)⁺.

实施例32

参照实施例29，将新戊酸替换为四氢呋喃-2-甲酸，所得化合物的核磁数据为：¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.72(d,J＝5.40Hz,1H),8.64(s,1H),8.36(s,1H),8.13(d,J＝1.30Hz,1H),8.08(d,J＝5.30Hz,1H),7.59-7.46(m,4H),7.03(t,J＝8.60Hz,2H),4.96(s,1H),4.51(t,J＝7.30Hz,1H),4.33(s,3H),4.09-4.04(m,1H),3.99-3.94(m,1H),3.86-3.84(m,2H),3.62(brs,2H),2.63-2.61(m,1H),2.55(brs,2H),2.41-2.36(m,2H),2.24-2.16(m,1H),2.00-1.92(m,2H)；MS-ESI(m/z):612.20(M+H)⁺.

实施例33

参照实施例29，将新戊酸替换为呋喃-2-甲酸，所得化合物的核磁数据为：¹HNMR(600MHz,CDCl₃)δ8.72(d,J＝5.20Hz,1H),8.38(s,1H),8.36(s,1H),8.19(d,J＝1.70Hz,1H),8.09(dd,J＝1.30Hz,J＝4.20Hz,1H),8.01(s,1H),7.69(dd,J＝2.20Hz,J＝8.90Hz,1H),7.57(m,4H),7.04(t,J＝7.50Hz,2H),6.58-6.57(m,1H),4.99(s,1H),4.35(s,3H),3.91-3.83(m,2H),3.64(brs,2H),2.66-2.64(m,1H),2.57-2.50(m,2H),2.41-2.37(m,1H)；MS-ESI(m/z):608.20(M+H)⁺.

实施例34

参照实施例29，将新戊酸替换为环己基甲酸，所得化合物的核磁数据为：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.71(d,J＝5.40Hz,1H),8.30(s,1H),8.06(dd,J＝1.20Hz,J＝5.20Hz,1H),7.98(d,J＝1.40Hz,1H),7.55-7.47(m,5H),7.04(t,J＝8.60Hz,2H),4.98(s,1H),4.34(s,3H),3.86(brs,2H),3.62(brs,2H),2.64-2.63(m,1H),2.53(brs,2H),2.39-2.36(m,1H),2.30-2.23(m,1H),1.99-1.96(m,2H),1.86-1.83(m,2H),1.72-1.52(m,4H),1.33-1.27(m,2H)；MS-ESI(m/z):624.30(M+H)⁺.

应用性能测试

1)细胞病变(CPE)法测定不同实施例制备的吡啶类化合物的毒性

将MDCK细胞以2.5×10⁴/孔的密度种入96孔板，培养24h后，弃培养基，向MDCK细胞中加入100μL不同浓度梯度的实施例制备的吡啶类化合物溶液，同时设置细胞对照和空白对照，继续培养。给药2天后将培养后的细胞倒置于显微镜下，检测吡啶类化合物药物对MDCK细胞的毒性(CPE法)，并用Reed-Muench法计算半数有毒浓度TC₅₀，计算公式如下式(1)，结果见表1：

式(1)中，A代表累积抑制率<50％的药物浓度，B代表累积抑制率>50％的抑制率，C代表累积抑制率<50％的抑制率，D代表log稀释倍数。

2)CPE法测定不同实施例制备的吡啶类化合物的抗流感药效

将MDCK细胞以2.5×10⁴/孔的密度种入96孔板，培养24h后，将MDCK细胞采用PBS洗涤一次，用100倍半数组织细胞感染量(50％tissue culture infective doses，TCID₅₀)的流感病毒感染液(无血清的MEM培养基)感染MDCK细胞，同时加入含药(不同实施例制备的吡啶类化合物)的病毒维持液(MEM培养基补充2μg·ml^-1TPCK处理的胰酶和0.08％BSA)，置于37℃培养箱中继续孵育2天左右，同时设置病毒对照组(即不添加不同实施例制备的吡啶类化合物)，待病毒对照组细胞病变程度(cytopathic effect，CPE)为75～100％时，倒置显微镜下观察CPE。通过Reed&Muench法按照如下式(2)计算药物的半数有效抑制浓度(50％inhibitoty concentration，IC₅₀)，并根据TC₅₀/IC₅₀比值计算治疗指数(selectivityindex，SI)，结果见表1；

式(2)中，A代表累积抑制率<50％的药物浓度，B代表累积抑制率>50％的抑制率，C代表累积抑制率<50％的抑制率，D代表log稀释倍数。

表1.部分实施例制备的吡啶类化合物的抗H1N1流感病毒活性数据

由表1可知，本发明提供的吡啶类化合物具有优异的体外抗病毒活性，且具有更为优秀的成药性，部分化合物的生物利用度显著提高，对CYP450的多个亚型表现出较好稳定性，有望成为克服流感的临床候选分子。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种吡啶类化合物，其特征在于，具有式I所示结构：

式I中，R¹为卤素、-CF₃、-OCF₃、-NO₂、-CN、C1～C4直链烷基、C1～C4支链烷基、C1～C4直链烷氧基、C1～C4支链烷氧基、C3～C6环烷基或C3～C6环烷氧基；

R²为C1～C10饱和脂肪基、C1～C10不饱和脂肪基或C1～C10卤代脂肪基，所述R²中任意1～2个次甲基被O、NH或S取代；

R³为-CH₃(CH₂)_nCO、-CH₃(CH₂)_nSO₂、-CH₃(CH₂)_nNHCO、-CH₃(CH₂)CS、

苯甲酰基、呋喃甲酰基、吡咯甲酰基、四氢呋喃甲酰基或四氢吡喃甲酰基；其中，n为0、1、2、3或4；

X为O或S；

Q为

其中n1、n2、n3、n4和n5独立为1或2。

2.根据权利要求1所述的吡啶类化合物，其特征在于，所述吡啶类化合物包括：

3.权利要求1或2所述吡啶类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

将R¹取代的苯甲酸化合物2、Q取代的Boc-含氮杂环化合物3、第一缩合剂和第一有机溶剂混合，进行第一缩合反应，得到化合物4；

将所述化合物4、金属络合物催化剂、3,3-四甲基二硅氧烷、三甲基氰基硅烷和第二有机溶剂混合，进行改进strecker还原反应，得到化合物5；

将所述化合物5、叠氮三甲基硅烷、三丁基氧化锡和第三有机溶剂混合，进行成环反应，得到化合物6；

将所述化合物6、R²取代的碘代烷、碳酸钾和第四有机溶剂混合，进行亲核取代反应，柱层析分离后，得到化合物7和化合物8；

或者，得到化合物6后，将所述化合物6、R²取代的硼酸化合物、碳酸钠、2,2’-联吡啶、醋酸铜和溶剂混合，进行偶联反应，柱层析分离后，得到化合物7和化合物8；

所述R²取代的硼酸化合物的结构式为

将所述化合物8、酸试剂和第五有机溶剂混合，进行去保护，得到化合物9；

所述化合物8的结构式为：

当式I所示结构的吡啶类化合物中X为O原子时：

将化合物10、化合物11和甲醇混合，进行第一亚胺化反应，将所得产物与2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌和二氯甲烷混合，进行第一氧化反应，得到化合物12；

将所述化合物12、钯碳和第六有机溶剂混合，进行氢化还原，得到化合物13；

将所述化合物13、R³取代化合物和第七有机溶剂混合，进行第二缩合反应，得到化合物14；所述R³取代化合物为R³取代酰氯化合物或R³取代羧酸；

将所述化合物14在碱性条件下进行水解，得到化合物15；

将所述化合物9、化合物15、第二缩合剂和第八有机溶剂混合，进行第三缩合反应，得到式I所示结构的吡啶类化合物；

当式I所示结构的吡啶类化合物中X为S原子时：

将化合物16、R³取代化合物和第一溶剂混合，进行第四缩合反应，得到化合物17；所述R³取代化合物为R³取代酰氯化合物或R³取代羧酸；

将所述化合物17和硫化钠-硫水悬液混合，进行替换还原，得到化合物18；

将所述化合物18、化合物11和第二溶剂混合，进行第二亚胺化反应，将所得产物与2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌混合，或者将所得产物在空气条件下，进行第二氧化反应，得到化合物19；

将所述化合物19在碱性条件下进行水解，得到化合物20；

将所述化合物20、化合物9、第三缩合剂和第三溶剂混合，进行第三缩合反应，得到式I所示结构的吡啶类化合物；

所述R¹取代的苯甲酸化合物2的结构式为：

所述Q取代的Boc-含氮杂环化合物3的结构式为：

所述化合物10的结构式为：

所述化合物11的结构式为：

所述R³取代化合物的结构式为R³COCl或R³COOH；

所述化合物16的结构式为：

其中，R¹为卤素、-CF₃、-OCF₃、-NO₂、-CN、C1～C4直链烷基、C1～C4支链烷基、C1～C4直链烷氧基、C1～C4支链烷氧基、C3～C6环烷基或C3～C6环烷氧基；

R²为C1～C10饱和脂肪基、C1～C10不饱和脂肪基或C1～C10卤代脂肪基，所述R²中任意1～2个次甲基被O、NH或S取代；

R³为-CH₃(CH₂)_nCO、-CH₃(CH₂)_nSO₂、-CH₃(CH₂)_nNHCO、-CH₃(CH₂)CS、

苯甲酰基、呋喃甲酰基、吡咯甲酰基、四氢呋喃甲酰基或四氢吡喃甲酰基；其中，n为0、1、2、3或4；

Q为

其中n1、n2、n3、n4和n5独立为1或2。

4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述R¹取代的苯甲酸化合物2和Q取代的Boc-含氮杂环化合物3的摩尔比为1:1；所述第一缩合反应的温度为室温，时间为4h。

5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述化合物4、金属络合物催化剂、3,3-四甲基二硅氧烷和三甲基氰基硅烷的摩尔比为4.47:0.45:8.94:8.94；所述改进strecker还原反应的温度为室温，时间为12h。

6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述化合物5、叠氮三甲基硅烷和三丁基氧化锡的摩尔比为2.89:13.8:3.46；所述成环反应的温度为室温，时间为12h。

7.权利要求1或2所述吡啶类化合物在制备抗流感病毒感染药物中的应用。

8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述抗流感病毒感染药物中的流感病毒包括甲型流感、乙型流感、丙型流感或丁型流感。

9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述甲型流感包括H1N1、H2N2、H3N2、H5N1、H7N7、H1N2、H9N2、H7N2、H7N3或H10N7。

10.一种药物组合物，包括权利要求1或2所述吡啶类化合物。