CN112292080A - 生物流体样品的收集和处理 - Google Patents

Abstract

一种系统可以促进预处理生物流体样品以用于监测和/或跟踪受试者健康的各种应用。该系统包括可以收集生物流体样品的样品收集组件。该系统还包括混合组件，该混合组件包括包含材料的介质。在将生物流体样品添加到混合组件中之后，生物流体样品与介质混合。该系统还包括可以从生物流体样品中过滤介质的过滤器组件。在从生物流体样品中过滤掉介质后，可以将生物流体样品提供给分析物分析应用。

Description

生物流体样品的收集和处理

相关申请的交叉引用

本申请要求于2018年5月18日提交的名称为“SALIVA COLLECTIONAND TREATMENT(唾液的收集和处理)”的美国临时申请序列号62/673,446的优先权。本申请还要求于2019年3月19日提交的名称为“SALIVA COLLECTION AND TREATMENT(唾液的收集和处理)”的美国临时申请序列号62/820,455的优先权。这些临时申请出于所有目的通过引用整体并入本文。

技术领域

本公开总体上涉及生物流体样品的收集和处理，并且更具体地，涉及收集和处理生物流体样品以准备用于诊断、跟踪和/或监测应用的系统和方法。

背景技术

唾液是有助于吞咽和消化的生物流体。虽然唾液主要由水组成，但唾液还包含可用于诊断和/或监测受试者的健康保健的关键生物标志物(或分析物)，以及可以结合到或破坏关键生物标记的附加组分(包括细菌、支原体、酶、蛋白质、电解质等)。分析物(包括唾液葡萄糖，可以作为血糖的类似物进行监测和追踪)可被唾液中的细菌和支原体消耗，使得其很难在唾液样品中进行检测。另外，唾液中的电解质(如硫氰酸盐)可与过氧化氢反应，从而使得难以使用基于过氧化氢的酶传感器来检测分析物。因此，为了以稳定和可靠的方式检测唾液中的这些分析物，必须对唾液进行预处理以最小化或消除对分析物或分析物的检测具有负面影响的附加组分。

发明内容

本公开涉及促进收集和处理生物流体样品以准备用于诊断、跟踪和/或监测应用的系统。

在一个方面，本公开包括一种收集和处理生物流体样品以准备用于诊断、跟踪和/或监测应用的系统。该系统包括样品收集组件，该样品收集组件可被配置为收集生物流体样品。该系统还包括混合组件，该混合组件包括包含材料的介质。混合组件可以被配置为，使得在将生物流体样品添加到混合组件中时，生物流体样品与介质混合。该系统还包括过滤器组件，该过滤器组件可以被配置为从生物流体样品中过滤介质。在从生物流体样品中过滤介质后，可以将生物流体样品提供给分析物分析应用。

在另一方面，本公开可以包括一种用于收集和处理生物流体样品以准备用于诊断、跟踪和/或监测应用的方法。可收集包括水、分析物和对生物流体样品中的分析物的检测具有负面影响的一种或多种附加组分的生物流体样品。生物流体样品可以被添加到包含材料的介质中。生物流体样品可以与介质混合，以使介质可以从生物流体样品中消除至少一种附加组分的至少一部分。然后可以从生物流体样品中过滤出介质。值得注意的是，过滤和混合均使用机械机制。生物流体样品可以被提供用于分析以检测生物流体样品中的分析物。

附图说明

在阅读参考附图进行的以下描述时，本公开的前述和其他特征对于本公开所属领域的技术人员将变得显而易见，其中：

图1是示出收集和处理生物流体样品以准备用于诊断、跟踪和/或监视应用的系统的实例的框图；

图2是示出用于收集和处理生物流体样品以准备用于诊断、跟踪和/或监测应用的示例方法的过程流程图；

图3-5是示例性唾液收集和处理装置的不同外观图；

图6-9是示例性唾液收集和处理装置的内部的不同视图；

图10是唾液收集和处理装置的另一实例的照片；

图11-14是示出唾液收集和处理的示例方法的执行的照片；

图15是示出在根据用于唾液收集和处理的示例方法进行处理的唾液中葡萄糖的检测的图；和

图16是示出在尚未根据用于唾液收集和处理的示例方法进行处理的唾液中葡萄糖的检测的图。

具体实施方式

I.定义

除非另外定义，否则本文中使用的所有技术术语具有与本公开所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。

在本公开的上下文中，单数形式“一个”、“一种”和“该”也可以包括复数形式，除非上下文另外明确指出。

如本文中所使用的，术语“包括”和/或“包含”可以指定所陈述的特征、步骤、操作、元件和/或组件的存在，但是不排除一个或多个其他功能、步骤、操作、元件和/或组件的存在或增加。

如本文中所使用的，术语“和/或”可以包括一个或多个相关联的所列项目的任何和所有组合。

另外，尽管在本文中可以使用术语“第一”、“第二”等来描述各种元件，但是这些元件不应受到这些术语的限制。这些术语仅用于区分一个元件和另一个元件。因此，在不脱离本公开的教导的情况下，下面讨论的“第一”元件也可以被称为“第二”元件。除非另外特别指出，否则操作顺序(或动作/步骤)不限于权利要求书或附图中呈现的顺序。

如本文所用，术语“样品”是指用于测试或分析所采取的一定体积的样品(例如，生物流体)。

如本文所用，术语“生物流体”是指源自受试者或患者的任何生物流体。生物流体可以是例如唾液、汗液、眼泪、组织液、血液、尿液等。生物流体可以包括水、分析物和一种或多种附加组分。

如本文所用，术语“分析物”是指其化学成分被识别和测量的物质。分析物可以是可用于诊断和/或监测受试者的健康和保健的某种医疗状况的关键生物标志物。

如本文所用，术语“附加组分”是指生物流体中除水和分析物以外的任何物质。生物流体的附加组分可以结合到或分解生物流体中的分析物和/或对生物流体中的分析物的检测具有负面影响。生物流体中的附加组分可以包括生物体(例如细菌或含有细胞膜或其他脂肪酸结构的任何其他生物体)、支原体、酶、蛋白质、电解质、食物颗粒等。在一些情况下，一种或多种附加组分可以被称为污染用于检测分析物的生物流体样品的“污染物”。

如本文所用，术语“受试者”和“患者”可以互换使用，并且是指任何温血生物，包括但不限于人、猪、大鼠、小鼠、狗、猫、山羊、绵羊、马、猴子、猿、兔子、牛等。

II.综述

本公开总体上涉及检测生物流体样品中的分析物以诊断、监测和/或追踪受试者的健康。生物流体样品可以包括水、分析物和附加组分。一种或多种附加组分可能会通过与分析物结合和/或分解分析物而阻碍生物流体样品中分析物的检测。额外地或可替代地，一种或多种附加组分可能另外对分析物的检测产生负面影响，从而负面影响分析物的检测。有利地，本公开提出有助于对生物流体样品进行预处理以准备用于分析物检测应用的系统和方法，所述分析物检测应用可用于诊断、监测和/或跟踪受试者的健康保健。

本文描述的系统和方法提供用于生物流体样品的收集和处理过程。收集和处理过程从生物流体样品中消除了附加组分，从而使一种或多种目标分析物保持稳定。例如，生物流体可以是唾液，目标分析物可以是葡萄糖，附加组分可以是生物体(例如细菌)、支原体、酶等。在经过收集和处理过程之后，生物流体内的目标分析物可以使用任何潜在的检测机制(包括但不限于，比色测定、光度测定和/或电化学测定，诸如安培测定、伏安测定、库仑测定等)更容易地检测到。预处理过程对于利用基于酶的过程的检测机制特别有帮助，在该检测机制中，附加组分与酶副产物相互作用，附加组分提供高背景信号，和/或改变生物流体样品粘度的附加组分。

III.系统

本公开的一个方面可以包括系统10(图1)，该系统10可以收集和处理生物流体样品以准备用于诊断、跟踪和/或监测应用。通常，生物流体样品(例如体液，诸如眼泪、唾液、尿液、血清、血浆、血液等)可以包括水、分析物和一种或多种附加组分。一种或多种附加组分中的一些会对生物流体样品中的分析物的检测产生负面影响。系统10可以去除这些附加组分的至少一部分，从而改善对分析物的检测。

系统10提供了易于使用的、无创的或微创的生物流体收集和预处理机制，其可以与检测生物流体样品中的分析物的家庭和/或护理点筛查工具(或“分析组件18”)结合使用。系统10至少包括样品收集组件12和样品处理组件。样品收集组件12可以用于从受试者收集生物流体样品。在收集之后，生物流体样品可以被传递至样品处理组件，该样品处理组件包括混合组件14和过滤器组件16。混合组件14和过滤器组件16可以共同工作，以从生物流体样品中去除一种或多种附加组分的至少一部分。在处理之后，生物流体样品可被发送到分析组件18以进行分析物检测。分析组件18可以包括一个或多个装置以检测处理后的生物流体样品中的分析物。通过从生物流体样品中去除一种或多种分析物的一部分，可以大大改善分析组件18对分析物的检测。

样品收集组件12可以被配置为被动地和/或主动地收集生物流体样品。对于被动收集，唾液收集组件12可以包括杯子、袋子或其他这样的机制，以接收从受试者体内排出的生物流体。当用于主动收集时，唾液收集组件12可以包括可放置在生物流体的源处或附近的收集装置。例如，可以使用拭子、泡沫或其他类型的吸收性流体收集装置和/或抽吸装置来完成主动收集。

在收集之后，生物流体样品可以被传递到混合组件14。混合组件14可以促进生物流体样品与介质之间的混合。可以允许生物流体样品和介质在同一外壳内相互作用一段时间(这取决于特定的介质、分析物和/或一种或多种附加组分)，在那里介质可以从生物流体样品中去除至少一种附加组分的至少一部分(例如，通过吸附)。可以基于生物流体、分析物和/或一种或多种附加组分来选择介质的构造。

介质可以包括陶瓷、金属、泡沫、纸等中的至少一种。在一些情况下，介质可以包含孔，并且可以选择孔的大小和密度以增强对某些不需要的物质或干扰物的吸附。额外地或可替代地，介质可以包括可有助于去除至少一种附加组分的至少一部分的附加材料。在一些情况下，附加材料可以结合在介质的至少一部分内和/或结合到介质的至少一部分。在其他情况下，介质可以是附加材料。附加材料可以包括碳(例如，活性炭、活性碳，炭黑、石墨、石墨烯、氧化石墨烯和/或还原石墨烯)，其可用细胞膜或其他脂肪酸结构从生物流体样品中去除一种或多种附加组分。附加材料可以附加地或可替代地包括可促进与生物流体样品的离子交换以抑制一种或多种附加组分的至少另一部分(例如，具有1型强碱性阴离子)的不同材料(碳以外的材料)。

在混合一段时间之后，生物流体样品和介质可以通过过滤器组件16。过滤器组件16可以被配置为从生物流体样品中过滤(或分离)介质。例如，过滤器组件16可以包括一个或多个物理滤膜，生物流体可通过该膜而介质不能通过(例如，基于被去除的一个或多个附加组分，孔径小于一定值；在许多情况下，孔径应小于或等于1μm)。物理滤膜可以是例如乙酸纤维素(CA)、聚偏二氟乙烯(PVDF)、特氟龙、尼龙、纸和/或玻璃。应注意的是，混合组件14和/或过滤器组件16可以采用机械机制分别促进混合和/或过滤。机械机制可以是离心力、压力和/或流量。在从生物流体样品中过滤出介质之后，可以将过滤后的生物流体样品提供给分析组件18，该分析组件可以检测生物流体样品中的分析物。

IV.方法

本公开的另一方面可以包括用于收集和处理生物流体样品以准备用于诊断、跟踪和/或监测应用的方法20(图2)。例如，可以使用图1所示和上面已经描述的系统10来执行方法20。有利地，方法20可用于从生物流体样品中去除一种或多种附加成分，以改善对分析物的检测。

方法20被示为具有流程图图示的过程流程图。为了简单起见，方法20被示出并描述为连续执行；然而，应当理解和意识到，因为一些步骤可以以不同的顺序发生和/或与本文示出和描述的其他步骤同时发生，所以本公开不受图示的顺序限制。而且，可能不需要所有示出的方面来实现方法20。

在步骤22，可以收集生物流体样品(例如，通过样品收集组件12)。生物流体样品可以包括水、分析物和至少一种对生物流体样品中的分析物的检测具有负面影响的附加组分。在一些情况下，生物流体样品可以包括体液，诸如眼泪、唾液、尿液、血清、血浆和/或血液。生物流体样品可通过被动方式(通过从受试者体内被动排出)或通过主动方式(在生物流体源处或附近)收集。

在步骤24，可以将生物流体样品添加到介质中(例如，在混合组件14内)。例如，可以将生物流体样品和介质添加到同一外壳中并允许相互作用一段时间。在步骤26，将生物流体样品和介质混合(例如，在混合组件内)。介质从生物流体样品中消除至少一种附加组分的至少一部分。在一些情况下，材料可以结合在介质内和/或结合到介质，以促进从生物流体样品中去除至少一种附加组分和/或促进与生物流体样品的离子交换以抑制至少另一种附加组分。该材料可以嵌入到介质的至少一部分内、结合到介质的至少一部分和/或结合到介质的至少一部分内。例如，介质的至少一部分可以包括陶瓷材料、金属材料和纸材料中的至少一种。

在步骤28，可以从生物流体样品中过滤出介质(例如，通过过滤器组件16，其可以包括任何数量的过滤器)。在一些情况下，介质和生物流体样品可以通过物理滤膜以从生物流体样品中除去介质。物理滤膜可以包括乙酸纤维素(CA)、聚偏二氟乙烯(PVDF)、特氟龙、尼龙、纸和/或玻璃。应该注意的是，混合和/或过滤可以使用机械机制，诸如离心力和/或流动，以促进混合和/或过滤。可以将过滤后的生物流体样品提供给一个或多个检测装置(例如，分析组件18)用于分析以检测生物流体样品中的分析物。该分析包括检测生物流体样品中的分析物。在一些情况下，该检测可以使用基于酶的过程，该过程可以使用比色检测机制、光度检测机制和/或电化学检测机制来检测生物流体样品中的分析物的量。

V.样品采集与处理装置的建议配置

图3-9是示出可以由系统10和/或方法20采用的建议的样品收集和处理装置(“装置”)的不同视图的示意图。图3-5是样品处理装置的外观的立体图、正视图和侧视图。图6以打开形式示出了该装置。图7-9显示了该装置的内部。

该装置包括螺杆柱塞、主外壳筒、筛混合筒、最终过滤器和传感器沉积区域。可将收集棉签放在主外壳筒中，并通过螺杆柱塞压缩以排出唾液。木炭可放置在筛混合筒中。传感器可放置在传感器放置区域中。传感器可接收已通过装置的处理后的唾液。

VI.示例设计注意事项

以下示例说明了可在设计生物流体收集和处理装置时使用的注意事项。在该实例中，生物流体是唾液。

唾液的特性

可以用于收集和处理唾液的装置必须具有以下唾液特性。

粘度-从2cP至10cP

密度-1.0mg/mL(因为唾液含98％的水，所以与水的密度相同)

电导率-从4mS至6mS

装置组件要求

该装置需要以下组件。

唾液收集拭子-Salimetrics唾液生物口腔拭子(SOS)

活性炭(AC)-来自椰子壳的网孔目数4至20(粒径为500μm至1mm)

AC后过滤器(Post AC Filter)-0.22μm，不含表面活性剂，低蛋白结合，醋酸纤维素(CA)。也可使用聚偏二氟乙烯(PVDF)和尼龙。

外壳(用于装置和装置中的组件)-聚丙烯，无毒，无热原

装置的关键设计注意事项

该装置具有以下设计注意事项。

拭子收集的最大体积-1.3mL或1.5mL唾液

AC与唾液的比率-18mg至1mg(AC必须比唾液大18倍)

AC所需的体积-不大于8立方mm

混合时唾液暴露于AC的时间-30秒(涡流混合或湍流混合)

最终处理后的唾液量-40μL至60μL

唾液可能会暴露在空气中以维持氧水平。

VI.显示人类唾液的收集和治疗的实例

以下实例显示了收集和处理过程，其可以使唾液样品中的葡萄糖在收集后稳定多达两个小时。收集和处理过程还消除了过氧化氢快速降解的问题，从而很好地检测唾液中的葡萄糖。

收集和处理过程涉及以被动口水或用拭子、棉花或泡沫来收集唾液。收集后，立即将唾液样品(“样品”)添加到1.5mL的Eppendorf管中的碳基材料(诸如活性炭)中。施加涡旋短时间以混合样品和活性炭。然后将样品通过0.22μm的过滤盘过滤，以阻止活性炭和/或较大分子量的物质。

图10示出了在收集和处理过程中使用的装置的原型。将样品添加到注射器的顶部(例如，如图所示，可以将拭子放置在注射器筒的内部)，该注射器具有连接到注射器出口的900μL旋转柱。旋转柱包含活性炭和过滤盘，以阻止活性炭和较大的分子物质。可将处理后的样品放在传感装置上以检测唾液中的葡萄糖。

图11显示了通过Salimetrics口腔拭子进行的唾液收集，将该拭子放置在口腔中1分钟。图12示出了将唾液浸湿的拭子放置在具有治疗室的注射器中，治疗室连接到注射器的末端。图13示出了如何使用注射器将唾液从拭子中挤出并推入室内。图14示出了如何将处理后的唾液放置在传感器上进行测试。

图15和图16显示了在处理后的和未处理的唾液中葡萄糖检测的结果。图15显示通过本文所述的收集和处理过程进行稳定的葡萄糖检测。图15的葡萄糖检测是呈线性的，浓度导致葡萄糖的可靠检测。相比之下，图16显示未处理的唾液导致不稳定的检测，电流迅速降低，使得葡萄糖检测不可能。另外，当将10mg/dL的葡萄糖添加到处理后的和未处理的唾液中时，标准葡萄糖测定在处理后的唾液中检测到约7mg/dL，并且在未处理的样品中检测到约3mg/dL。

根据以上描述，本领域技术人员能意识到改进、变化和修改。这样的改进、变化和修改在本领域技术人员的能力范围内，并且由所附权利要求书覆盖。

Claims (20)

1.一种方法，包括：

收集生物流体样品，其中，所述生物流体样品包含水、分析物和至少一种附加组分，所述至少一种附加组分对所述生物流体样品中的所述分析物的检测具有负面影响；

将所述生物流体样品添加到介质中，其中，所述介质包括材料；

混合所述生物流体样品和所述介质，其中，所述介质从所述生物流体样品中消除所述至少一种附加组分的至少一部分；

从所述生物流体样品过滤所述介质，

其中，所述混合和/或所述过滤利用机械机制；和

提供所述生物流体样品用于分析，其中，所述分析包括所述生物流体样品中的所述分析物的检测。

2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述介质包括：包含碳的材料，以消除所述至少一种附加组分的至少一部分；和/或另一种材料，其促进所述生物流体样品内的离子交换，用于抑制所述至少一种附加组分的至少另一部分。

3.根据权利要求2所述的方法，其中，所述包含碳的材料包括活性炭、活性碳、炭黑、石墨、石墨烯、氧化石墨烯和/或还原石墨烯。

4.根据权利要求1所述的方法，其中，所述生物流体样品包括体液。

5.根据权利要求4所述的方法，其中，所述体液包括眼泪、唾液、尿液、血清、血浆和/或血液。

6.根据权利要求1所述的方法，其中，所述方法还包括使用基于酶的过程来检测所述生物流体样品中的所述分析物的量。

7.根据权利要求6所述的方法，其中，所述基于酶的过程使用比色检测机制、光度检测机制或电化学检测机制来检测所述生物流体样品中的所述分析物的量。

8.根据权利要求1所述的方法，其中，所述材料结合到所述介质的至少一部分和/或结合在所述介质的至少一部分内。

9.根据权利要求8所述的方法，其中，所述介质的所述至少一部分包括陶瓷材料、金属材料、聚合物材料和纸材料中的至少一种。

10.根据权利要求1所述的方法，其中，所述过滤包括使所述介质和所述生物流体样品通过物理滤膜以从所述生物流体样品中去除所述介质。

11.根据权利要求10所述的方法，其中，所述物理滤膜包括乙酸纤维素(CA)、聚偏二氟乙烯(PVDF)、特氟龙、尼龙、纸和/或玻璃。

12.根据权利要求1所述的方法，其中，所述机械机制是离心力、压力和/或流量。

13.一种系统，包括：

样品收集组件，其被配置为收集生物流体样品，其中，所述生物流体样品包含分析物和至少一种附加组分；

混合组件，其包括包含材料的介质，其中，所述混合组件被配置为使得在将所述生物流体样品添加到所述混合组件中时，所述生物流体样品与所述介质混合，并且所述介质去除所述至少一种附加组分的至少一部分；

过滤器组件，其被配置为从所述生物流体样品过滤所述介质，

其中，在从所述生物流体样品中过滤所述介质之后，将所述生物流体样品提供给分析组件以检测所述生物流体样品中的所述分析物。

14.根据权利要求13所述的系统，其中，所述材料包括：用于消除所述生物流体样品中的所述至少一种附加组分的至少一部分的碳，和/或另一种材料，所述另外一种材料促进所述生物流体样品中的离子交换以抑制所述至少一种附加组分的至少另一部分。

15.根据权利要求13所述的系统，其中，所述至少一种附加组分对所述生物流体样品中的所述分析物的检测具有负面影响。

16.根据权利要求15所述的系统，其中，所述分析组件被配置为实施对所述生物流体样品中的所述分析物的检测。

17.根据权利要求13所述的系统，其中，所述混合组件和/或所述过滤器组件采用机械机制，其中，所述机械机制是离心力、压力和/或流量。

18.根据权利要求13所述的系统，其中，所述样品收集组件包括用于收集所述生物流体样品的杯子、拭子或泡沫。

19.根据权利要求13所述的系统，其中，所述材料结合到所述介质的至少一部分和/或结合在所述介质的至少一部分内，其中，所述介质的至少一部分包括陶瓷材料、金属材料、聚合物材料和纸材料中的至少一种。

20.根据权利要求13所述的系统，其中，所述过滤器组件包括物理滤膜，用于从所述生物流体样品中去除所述介质，其中，所述物理滤膜包括乙酸纤维素(CA)、聚偏二氟乙烯(PVDF)、特氟龙、尼龙、纸和/或玻璃。

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