CN112250663B - 化合物单晶及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种化合物单晶及其制备方法。所述制备方法包括以下步骤：1)熔融化合物，至获得直径为100μm‑5mm的过冷熔体小液滴；2)使过冷熔体小液滴在T1温度下自发成核，获得一颗所述化合物目标晶型的单晶晶核，Tg<T1<Tm；若未获得一颗化合物目标晶型的单晶晶核，将温度从T1升高至T2，T1<T2<Tm，直至获得一颗所述化合物目标晶型的单晶晶核；3)将含有一颗所述化合物目标晶型的单晶晶核的过冷熔体小液滴培养成单晶。该方法能够成功解析困扰业界多年的5‑甲基2‑[(2‑硝基苯)氨基]‑3‑噻吩甲腈Y04晶型的单晶结构、硝苯地平γ晶型的单晶结构，并培养出热敏性药物维罗非尼α晶型的单晶、解析出单晶结构。

Description

化合物单晶及其制备方法
技术领域
本发明涉及单晶结构解析领域，特别是涉及化合物单晶及其制备方法。
背景技术
单晶结构测定是解析化合物多晶型的晶体结构、确定手性化合物绝对构型、明确药物与靶点结合机制的关键步骤。单晶X射线衍射是目前解析单晶结构的主流技术，其关键步骤是培养尺寸足够大(>50μm)、质量足够好的单晶。很多单晶结构无法成功解析往往受限于单晶培养这一关键步骤。
溶液结晶是单晶培养的传统方法，但存在变量多(溶剂种类、过饱和度、温度、溶剂的挥发速率等)、周期长的缺点。有些晶型，仅可从熔体中获得，无法从溶液中获得，因此这类晶型无法从溶剂中培养单晶，导致晶体结构无法解析，比如5-甲基2-[(2-硝基苯)氨基]-3-噻吩甲腈(ROY)的Y04晶型和硝苯地平的γ晶型。
熔体结晶培养单晶通常遇到的问题是：1)多晶共生和交叉成核是熔体结晶中非常普遍的现象，使得从过冷熔体中培养单晶异常困难；2)亚稳晶型在高温下容易转变为稳定晶型；3)对于热敏感药物，熔体结晶易导致化学降解问题。
例如：5-甲基2-[(2-硝基苯)氨基]-3-噻吩甲腈的Y04晶型由美国威斯康星大学麦迪逊分校余廉教授课题组于2004年从熔体中首次发现并报道(Journal of the AmericanChemical Society 2005,127:9881-9885)。15年间，很多课题组致力于5-甲基2-[(2-硝基苯)氨基]-3-噻吩甲腈各晶型的晶体结构研究，但一直无法解析Y04晶型的单晶结构(CrystEngComm 2019,21:2080-2088)，原因是Y04晶型从熔体中自发成核时，通常会伴随着其他晶型一起成核，并且在其表面经常会交叉成核形成R晶型，R晶型的生长速率快于Y04晶型，因此经常会包围住Y04晶型。同时，Y04晶型会固-固相转变为YT04晶型。
硝苯地平γ晶型是1977年首次从熔体中发现并报道的(Archiv der Pharmazie1977,310:116-118)，但42年来尽管诸多实验室研究其结晶行为，但其晶体结构一直是业界的不解之谜。原因是γ晶型只能够通过熔体结晶以多晶的形式获得，并且总是与β晶型多晶共生。
维罗非尼为热敏性药物，熔点附近化学性质不稳定，其稳定晶型的单晶结构目前未见文献报道(Crystal Growth&Design 2016,16:6033-6042)。
发明内容
针对上述问题，本发明提供一种化合物单晶及其制备方法，利用过冷熔体小液滴将各晶型的成核分离在独立的液滴中，从而避免了各晶型在生长过程中的相互干扰(包括抢夺分子资源、交叉成核和固-固相转变)，进而可实现选择性培养化合物目标晶型的单晶，成功解析了困扰业界多年的5-甲基2-[(2-硝基苯)氨基]-3-噻吩甲腈Y04晶型的单晶结构、硝苯地平γ晶型的单晶结构，并培养出热敏性药物维罗非尼α晶型的单晶、解析出单晶结构。该方法所需样品量极少(微克级)，非常适合药物研发过程以及化合物合成初期的单晶结构解析。该方法适用于可从熔体中自发成核形成单晶晶核的化合物晶型。部分热敏性药物可利用该方法获得单晶。
具体技术方案为：
一种化合物单晶的制备方法，包括以下步骤：
1)熔融化合物，至获得直径为100μm-5mm的过冷熔体小液滴；
2)使所述过冷熔体小液滴在T1温度下自发成核，获得一颗所述化合物目标晶型的单晶晶核，Tg<T1<Tm，所述Tg为所述化合物的玻璃化转变温度，所述Tm为所述化合物目标晶型的熔点；若未获得一颗所述化合物目标晶型的单晶晶核，将温度从T1升高至T2，T1<T2<Tm，直至获得一颗所述化合物目标晶型的单晶晶核；
3)将含有一颗所述化合物目标晶型的单晶晶核的过冷熔体小液滴培养成单晶。
在其中一个实施例中，所述步骤1)中，熔融化合物，至获得直径为100μm-500μm的过冷熔体小液滴。
在其中一个实施例中，所述步骤3)包括：
a)将含有一颗所述化合物目标晶型的单晶晶核的过冷熔体小液滴于T3温度下恒温培养，T3＜Tm；
b)若未出现非晶体学分叉，即得单晶；若出现非晶体学分叉，则重复步骤1)和步骤2)，至获得一颗所述化合物目标晶型单晶晶核，将含有一颗所述化合物目标晶型单晶晶核的过冷熔体小液滴于T4温度下恒温培养，T3＜T4＜Tm，获得单晶。
在其中一个实施例中，所述化合物单晶为5-甲基2-[(2-硝基苯)氨基]-3-噻吩甲腈的Y04晶型单晶、硝苯地平γ晶型单晶或维罗非尼α晶型单晶。
在其中一个实施例中，所述化合物单晶的制备方法包括以下步骤：
1)在126±1℃下熔融5-甲基2-[(2-硝基苯)氨基]-3-噻吩甲腈，至获得直径为100μm-500μm的过冷熔体小液滴；
2)使所述过冷熔体小液滴在温度22±5℃下自发成核，获得一颗5-甲基2-[(2-硝基苯)氨基]-3-噻吩甲腈的Y04晶型的单晶晶核；
3)将含有一颗5-甲基2-[(2-硝基苯)氨基]-3-噻吩甲腈的Y04晶型的单晶晶核的所述过冷熔体小液滴于温度70±3℃下培养，得5-甲基2-[(2-硝基苯)氨基]-3-噻吩甲腈的Y04晶型单晶。
上述方法通过熔融化合物获得了数量较多的过冷熔体小液滴，由于不同小液滴中可能有不同晶型成核，比如YN晶型和ON晶型，这些数量较多的过冷熔体小液滴可以极大程度上分隔熔体中的随机成核事件，使得Y04晶型有机会在一个独立的过冷熔体小液滴中成核而免受其他晶型的干扰；同时，通过将含有一颗单晶晶核的过冷熔体小液滴转移至合适的生长温度，有效避免交叉成核、固-固相转变和非晶体学发叉，从而成功培养出Y04晶型的单晶，解析出单晶结构。
在其中一个实施例中，所述化合物单晶的制备方法包括以下步骤：
1)在181±1℃下熔融硝苯地平，至获得直径为100μm-5mm的过冷熔体小液滴；
2)使所述过冷熔体小液滴在温度115±15℃下自发成核，获得一颗硝苯地平γ晶型的单晶晶核；
3)将含有一颗硝苯地平γ晶型的单晶晶核的所述过冷熔体小液滴于温度115±15℃下培养，得硝苯地平γ晶型单晶。
上述方法通过熔融化合物获得了数量较多的过冷熔体小液滴，不同的小液滴中可能会有硝苯地平γ晶和硝苯地平β晶成核，也可能会有小液滴不成核，也可能在同一颗小液滴中形成两个或两个以上晶核。利用小液滴将硝苯地平γ晶型和硝苯地平β晶型的晶核分隔在不同的小液滴中，避免硝苯地平γ晶型在缓慢生长过程中受到硝苯地平β晶型的干扰，保持过冷熔体状态，依靠概率随机成核，从而成功制备出硝苯地平γ晶型的单晶，解析出单晶结构。
在其中一个实施例中，所述化合物单晶的制备方法包括以下步骤：
1)将维罗非尼于276±1℃下放置1s-2s，使其熔融，至获得直径为100μm-3mm的过冷熔体小液滴；
2)使所述过冷熔体小液滴在温度264±1℃下自发成核，获得一颗维罗非尼α晶型的单晶晶核；
3)将含有一颗维罗非尼α晶型的单晶晶核的所述过冷熔体小液滴于温度269±1℃下培养，得维罗非尼α晶型单晶。
上述方法采用自发成核形成单晶晶核的方法，仅需要将维罗非尼粉末状样品在熔点附近熔融几秒即可获得熔体小液滴，然后在熔点之下诱导均相成核，形成单一单晶晶核后，立即升温至合适的温度，培养出尺寸足够大的维罗非尼α晶型单晶，成功解析出单晶结构。
本发明还提供一种5-甲基2-[(2-硝基苯)氨基]-3-噻吩甲腈的Y04晶型单晶。使用X射线单晶衍射仪测定上述单晶的晶体结构后，得到5-甲基2-[(2-硝基苯)氨基]-3-噻吩甲腈的Y04晶型单晶为三斜晶系，空间群为
Figure BDA0002737272760000051
晶轴为
Figure BDA0002737272760000052
晶面间夹角α＝97.5690(10)°，β＝103.2300(10)°，γ＝90.0570(10)°。可知，5-甲基2-[(2-硝基苯)氨基]-3-噻吩甲腈的Y04晶型为三斜晶系，空间群为
Figure BDA0002737272760000053
晶轴为
Figure BDA0002737272760000054
Figure BDA0002737272760000055
晶面间夹角α＝97.5690(10)°，β＝103.2300(10)°，γ＝90.0570(10)°。
本发明还提供一种硝苯地平γ晶型单晶。使用X射线单晶衍射仪测定上述单晶的晶体结构后，得到硝苯地平γ晶型单晶为单斜晶系，空间群为P21/c，晶轴为
Figure BDA0002737272760000056
晶面间夹角α＝90°，β＝108.858(4)°，γ＝90°。可知，硝苯地平γ晶型为单斜晶系，空间群为P21/c，晶轴为
Figure BDA0002737272760000061
晶面间夹角α＝90°，β＝108.858(4)°，γ＝90°。
本发明还提供一种维罗非尼α晶型单晶。使用X射线单晶衍射仪测定上述单晶的晶体结构后，得到维罗非尼α晶型单晶为单斜晶系，空间群为P21/n，晶轴为
Figure BDA0002737272760000062
晶面间夹角α＝90°，β＝95.2961(6)°，γ＝90°。可知，维罗非尼α晶型为单斜晶系，空间群为P21/n，晶轴为
Figure BDA0002737272760000063
晶面间夹角α＝90°，β＝95.2961(6)°，γ＝90°。
与现有方案相比，本发明具有以下有益效果：
本发明提供一种全新的基于过冷熔体小液滴自发成核培养单晶的方法，可以用极少量的样品从熔体小液滴中快速获得大尺寸、高质量的化合物单晶。成功解析了维罗非尼α晶型的单晶结构和2种业界多年来无法解析的单晶结构，包括5-甲基2-[(2-硝基苯)氨基]-3-噻吩甲腈的Y04晶型和硝苯地平γ晶型。总体思想在于，熔融化合物获得过冷熔体小液滴，使所述过冷熔体小液滴在T1温度下自发成核，获得一颗单晶晶核，并迅速转移至T3温度下恒温培养，获得尺寸足够大的单晶。该方法无需使用溶剂，可对单晶培养过程进行实时可视化监控。
上述方法适用于可从熔体中自发成核形成单晶晶核的化合物晶型，适用于熔融时受热不分解或分解不严重的化合物以及熔融时不升华或升华不严重的化合物，适用于只能够通过熔体结晶获得的晶型或难以从溶液中培养单晶的化合物，也适用于能够通过溶液法培养单晶的化合物。该方法适用于能够在合适的温度下从过冷熔体中自发成核形成单晶晶核的化合物晶型。该方法变量少，效率高，可控性强，且能够选择性培养化合物目标晶型的单晶。
附图说明
图1为5-甲基2-[(2-硝基苯)氨基]-3-噻吩甲腈的Y04晶型单晶显微照片；
图2为硝苯地平γ晶型单晶显微照片；
图3为维罗非尼α晶型单晶显微照片；
图4为5-甲基2-[(2-硝基苯)氨基]-3-噻吩甲腈Y04晶型晶胞堆积图；
图5为硝苯地平γ晶型晶胞堆积图；
图6为维罗非尼α晶型晶胞堆积图。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明作进一步详细的说明。本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施方式。相反地，提供这些实施方式的目的是使对本发明公开内容的理解更加透彻全面。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。本文所使用的术语“和/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。
本发明所涉及的所有温度，若无特殊说明，均为摄氏温度。
结晶包括成核和晶体生长两个步骤。这两个步骤对过冷度(熔点与实验温度之差)的依赖性不同。低过冷度下，过冷熔体粘度小、分子活动性高、结晶驱动力小，不易成核，但晶体生长速率很快(过冷度非常低时晶体生长速率会急速减慢)；高过冷度下，过冷熔体粘度大、分子活动性低，晶体生长慢，但结晶驱动力大，因此容易成核，而晶体生长过程中晶体前沿的二次成核(非晶体学发叉)通常导致球晶的形成，球晶被认为是多个单晶的聚集体。
基于上述原理，本发明通过过冷熔体在T1温度下自发成核获得单晶晶核，在其发生非晶体学发叉之前将其转移至T3[Tm-T3<0.1(Tm+273℃)]温度下恒温培养，通过限制熔体小液滴尺寸，使目标晶型和非目标晶型在不同的小液滴中成核，从而获得化合物目标晶型的单晶样品。其中，小液滴的物理阻隔，对成功培养单晶至关重要；成核温度的控制，对成功获得单晶晶核至关重要；培养温度的选择，对于培养单晶至关重要。
本发明针对具有不同特征的化合物体系有不同的处理策略。具体如下：
实施例1
奥氮平中间体5-甲基2-[(2-硝基苯)氨基]-3-噻吩甲腈的分子结构如下所示：
Figure BDA0002737272760000081
本实施例提供一种5-甲基2-[(2-硝基苯)氨基]-3-噻吩甲腈的Y04晶型单晶的制备方法，步骤如下：
步骤1)将5-甲基2-[(2-硝基苯)氨基]-3-噻吩甲腈的原料药粉末置于温度预设为125℃的热台，熔融，制备得到数个直径约为100μm-500μm过冷熔体小液滴。
步骤2)将所述过冷熔体小液滴转移至22℃的热台，恒温，直至观察到有一颗5-甲基2-[(2-硝基苯)氨基]-3-噻吩甲腈的Y04晶型的单晶晶核。
步骤3)迅速将步骤2)中含有一颗单晶晶核的过冷熔体小液滴转移至70℃的热台，恒温培养20min，获得Y04晶型单晶，如图1所示。
实施例2
硝苯地平的分子结构如下所示：
Figure BDA0002737272760000091
本实施例提供一种硝苯地平γ晶型单晶的制备方法，步骤如下：
步骤1)将少许硝苯地平的原料药粉末在180℃下熔融，制备出直径约为100μm-5mm的数个过冷熔体小液滴。
步骤2)将所述过冷熔体小液滴转移至温度预设为125℃的Linkam热台上恒温，直至观察到有一颗硝苯地平γ晶型的单晶晶核。
步骤3)继续在125℃的热台上恒温，使硝苯地平单晶逐渐长大，获得硝苯地平γ晶型单晶，如图2所示。
实施例3
维罗非尼的分子结构如下所示：
Figure BDA0002737272760000092
本实施例提供一种维罗非尼α晶型单晶的制备方法，步骤如下：
步骤1)将少许维罗非尼粉末状样品放置于玻片上，将玻片放置于温度预设为277℃的热台上，恒温1s，使样品完全熔融，得直径约为100μm-3mm的数个过冷熔体小液滴。
步骤2)将所述熔体小液滴迅速转移至温度预设为265℃的Linkam热台上，等待其自发成核，获得含有一颗维罗非尼α晶型单晶晶核的过冷熔体小液滴。
步骤3)将含有一颗单晶晶核的过冷熔体小液滴以150℃/min升温至270℃恒温培养，至单晶逐渐长大，获得维罗非尼α晶型单晶，如图3所示。
注：该晶型的成核和生长温度非常接近熔点(过冷度非常低)，因此成核诱导期和生长速率会非常随机。
利用X射线单晶衍射仪(XtaLAB Synergy，理学，日本)收集单晶衍射数据，测试条件是温度100K电压40kV，电流30mA，Cu Kα射线，波长为
Figure BDA0002737272760000103
Figure BDA0002737272760000102
利用CrysAlisPro1.171.39.46软件进行单晶数据收集和还原。利用Olex2软件，选择ShelXT程序以直接法解析结构，选择ShelXL程序以全矩阵最小二乘法对结果精修。最终解析出5-甲基2-[(2-硝基苯)氨基]-3-噻吩甲腈Y04晶型、硝苯地平γ晶型和维罗非尼α晶型的单晶结构，数据汇总如表1，其晶胞堆积图分别如图4-6所示。
表1. 5-甲基2-[(2-硝基苯)氨基]-3-噻吩甲腈(ROY)Y04晶型、硝苯地平γ晶型和维罗非尼α晶型的晶体结构参数
Figure BDA0002737272760000101
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (7)

1.一种化合物单晶的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)熔融化合物，至获得直径为100μm-5mm的过冷熔体小液滴；
2)使所述过冷熔体小液滴在T1温度下自发成核，获得一颗所述化合物目标晶型的单晶晶核，Tg<T1<Tm，所述Tg为所述化合物的玻璃化转变温度，所述Tm为所述化合物目标晶型的熔点；若未获得一颗所述化合物目标晶型的单晶晶核，将温度从T1升高至T2，T1<T2<Tm，直至获得一颗所述化合物目标晶型的单晶晶核；
3)将含有一颗所述化合物目标晶型的单晶晶核的过冷熔体小液滴培养成单晶；
所述化合物为在过冷熔体中自发成核能够形成目标晶型的单晶晶核的化合物。
2.根据权利要求1所述的化合物单晶的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中，熔融化合物，至获得直径为100μm-500μm的过冷熔体小液滴。
3.根据权利要求1所述的化合物单晶的制备方法，其特征在于，所述步骤3)包括：
a)将含有一颗所述化合物目标晶型的单晶晶核的过冷熔体小液滴于T3温度下恒温培养，T3＜Tm；
b)若未出现非晶体学分叉，即得单晶；若出现非晶体学分叉，则重复步骤1)和步骤2)，至获得一颗所述化合物目标晶型单晶晶核，将含有一颗所述化合物目标晶型单晶晶核的过冷熔体小液滴于T4温度下恒温培养，T3＜T4＜Tm，获得单晶。
4.根据权利要求1-3任一项所述的化合物单晶的制备方法，其特征在于，所述化合物单晶为5-甲基2-[(2-硝基苯)氨基]-3-噻吩甲腈的Y04晶型单晶、硝苯地平γ晶型单晶或维罗非尼α晶型单晶。
5.根据权利要求4所述的化合物单晶的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)在126±1℃下熔融5-甲基2-[(2-硝基苯)氨基]-3-噻吩甲腈，至获得直径为100μm-500μm的过冷熔体小液滴；
2)使所述过冷熔体小液滴在温度22±5℃下自发成核，获得一颗5-甲基2-[(2-硝基苯)氨基]-3-噻吩甲腈Y04晶型的单晶晶核；
3)将含有一颗5-甲基2-[(2-硝基苯)氨基]-3-噻吩甲腈Y04晶型的单晶晶核的过冷熔体小液滴于温度70±3℃下培养，得5-甲基2-[(2-硝基苯)氨基]-3-噻吩甲腈Y04晶型单晶。
6.根据权利要求4所述的化合物单晶的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)在181±1℃下熔融硝苯地平，至获得直径为100μm-5mm的过冷熔体小液滴；
2)使所述过冷熔体小液滴在温度115±15℃下自发成核，获得一颗硝苯地平γ晶型的单晶晶核；
3)将含有一颗硝苯地平γ晶型的单晶晶核的过冷熔体小液滴于温度115±15℃下培养，得硝苯地平γ晶型单晶。
7.根据权利要求4所述的化合物单晶的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)将维罗非尼于276±1℃下放置1s-2s熔融，至获得直径为100μm-3mm的过冷熔体小液滴；
2)使所述过冷熔体小液滴在温度264±1℃下自发成核，获得一颗维罗非尼α晶型的单晶晶核；
3)将含有一颗维罗非尼α晶型的单晶晶核的过冷熔体小液滴于温度269±1℃下培养，得维罗非尼α晶型单晶。
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