CN112225656A - 二萜化合物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了二萜化合物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用，经过体外抗肿瘤实验研究表明，本发明提供的二萜化合物对多种肿瘤细胞，包括人胃癌MGC‑803、结肠癌SW620、肝癌SMMC‑7721、肾癌Ketr‑3、乳腺癌MCF‑7、白血病HL‑60、肺癌A549具有一定的抗肿瘤活性。本发明利用分子对接技术，计算机模拟该二萜化合物与蛋白质的结合情况，探究其发挥抑制肿瘤细胞的分子机制，结果为本发明的二萜化合物与抗肿瘤药依托泊苷具有相同的结合位点，暗示其抑制肿瘤细胞的作用机制。故本发明可以为医药工业提供有药用价值的新化合物或先导化合物，提高了京大戟的药用价值，具有重要的实际应用价值。

Description

二萜化合物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用
技术领域
本发明涉及一种二萜化合物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用，属于制药技术领域。
背景技术
京大戟（EuphorbiaePekinensis Radix）为大戟科多年生草本植物大戟（Euphorbia pekinensis Rupr.)的干燥根，具有泻水逐饮，消肿散结之功效。主要用于水肿胀满，胸腹积水，痰饮积聚，气逆咳喘，二便不利，痈肿疮毒，瘰疬痰核。研究表明，京大戟主要生物活性成分为二萜类成分，另外该属植物中还含有三萜、黄酮、鞣质和酸类化合物等成分。京大戟中的一些成分既是有效成分，又是有毒成分，比如具有抗癌及抗白血病活性同时又具有刺激致炎、致癌等毒性。寻找其毒性成分及活性成分，同时探究其在抗肿瘤中的机理，为京大戟的开发利用提供基础，具有一定的现实意义。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是，本发明提供一种二萜化合物，为抗肿瘤药物的开发提供原料。
同时，本发明提供一种二萜化合物的制备方法，该法通过对京大戟化学成分系统分离，经过波谱和质谱数据分析表明，从大戟根中分离得到的卡司烷型二萜化合物为新化合物。
同时，本发明提供一种二萜化合物在制备抗肿瘤药物中的应用，从而进一步挖掘京大戟资源的利用，探究其在抗肿瘤中的作用机理。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案为：
一种二萜化合物，其结构式如下：
Figure 559336DEST_PATH_IMAGE001
。
分子式为：C20H28O。
一种二萜化合物的制备方法，包括以下步骤：
a.取大戟干燥根适量，粉碎，然后加入乙醇提取溶剂提取，浓缩至干，得到粗取物；
b.将粗取物悬浮在蒸馏水中，蒸馏水的用量为大戟干燥根重量的1/4~1/3，然后用石油醚、乙酸乙酯和正丁醇依次萃取，各萃取至少3次，每次萃取剂用量与蒸馏水的用量相同，萃取后得到石油醚部位、乙酸乙酯部位和正丁醇部位；
c.石油醚部位通过硅胶色谱柱，依次用石油醚：乙酸乙酯=10:1、石油醚：乙酸乙酯=3:1和乙酸乙酯梯度洗脱，得到3个馏分，即Fr.1-Fr.3；
d.将Fr.1进行硅胶色谱纯化，用石油醚：乙酸乙酯=100:0，90:1，80:1，70:1，60:1，50:1，25:1，20:1，10:1洗脱，得到九个亚组分，即A1-A9；
e. A3用硅胶色谱柱分离，洗脱浓度为石油醚：乙酸乙酯=80:1，然后用半制备HPLC分离，半制备HPLC的流动相为MeCN：H2O=88:12，流速为3mL/min；收集16~18min的馏分，获得二萜化合物。
提取方法为：用大戟干燥根10倍量的80-95%乙醇加热回流提取1-3次，每次至少1-3小时；合并提取液并在70-80℃减压下浓缩至干。
所述大戟包括京大戟。
所述粉碎后过40目筛。
一种二萜化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
一种二萜化合物在制备预防和治疗人胃癌MGC-803、结肠癌SW620、肝癌SMMC-7721、肾癌Ketr-3、乳腺癌MCF-7、白血病HL-60和肺癌A549药物中的应用。
一种二萜化合物在作为DNA topoisomerase II抑制剂中的应用。
一种二萜化合物在作为肿瘤细胞抑制剂中的应用。
本发明为寻找京大戟的毒性成分及活性成分，在前期研究基础上继续对京大戟化学成分进行了系统分离，得到一个新的卡司烷型二萜化合物。此外，研究表明，该二萜类化合物的抗癌机制与细胞凋亡有关，并且DNAtopoisomerase II（TopoⅡ）是细胞凋亡过程中的重要调控因子，TopoⅡ主要功能是改变DNA的拓扑结构，在复制、转化、重组、染色体浓缩和分离中发挥作用，它的关键作用使Topo-II成为一种有吸引力的抗癌药物靶点。因此将本发明中得到的二萜化合物与Topo-II进行计算机模拟分子对接，探究其在抗肿瘤中的机理。
本发明具有如下有益效果：
本发明通过对京大戟化学成分系统分离，经过波谱和质谱数据分析表明，从大戟根中分离得到的卡司烷型二萜化合物为新化合物。
经过体外抗肿瘤实验研究表明，本发明提供的二萜化合物对多种肿瘤细胞，包括人胃癌MGC-803、结肠癌SW620、肝癌SMMC-7721、肾癌Ketr-3、乳腺癌MCF-7、白血病HL-60、肺癌A549具有一定的抗肿瘤活性。
本发明利用分子对接技术，计算机模拟该二萜化合物与蛋白质的结合情况，探究其发挥抑制肿瘤细胞的分子机制。
本发明得到的新的二萜化合物可成为抗肿瘤药物潜在的原料，具有一定的实际应用价值。
本发明可以为医药工业提供有药用价值的新化合物或先导化合物，提高了京大戟的药用价值，具有重要的实际应用价值。
附图说明
图1为本发明的二萜化合物的结构示意图；
图2为本发明的二萜化合物的HMBC关键的相关图；
图3为本发明的二萜化合物的NOE关键相关作用图；
图4为本发明蛋白（Topo II）和本发明中的二萜化合物的分子互作图；
图5为本发明蛋白（Topo II）和原配体（Etoposide）结合的二维图：A图为α结合位点，B图为β结合位点；
图6为本发明的二萜化合物的1H-NMR谱；
图7为本发明的二萜化合物的13C-NMR谱。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清晰，以下结合附图及实施例对本发明进行进一步详细说明。此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1：
一种二萜化合物的制备方法，包括以下步骤：称取干燥京大戟的根（24 kg）粉碎，然后用10倍量EtOH-H2O（95：5，v/v）加热回流提取3次，每次2小时。合并提取液并在70-80℃减压下浓缩至干，得到1750.5g粗取物，并将其悬浮在6L蒸馏水中，用石油醚（PET或PE）、乙酸乙酯（EtOAc）和正丁醇（n-BuOH）依次萃取，各试剂萃取3次，每次萃取用6 L溶剂。
石油醚部位（735 g）通过cc在硅胶上通过梯度洗脱（PET：EtOAc，10:1；PE：EtOAc，3:1； EtOAc）分级分离，得到3个馏分（Fr.1-Fr.3）。
将Fr.1（252 g）进行硅胶色谱纯化，用PET：EtOAc（100:0→10:1）洗脱，得到九个亚组分（A1至A9）。（100:0→10:1）依次为100:0，90:1，80:1，70:1，60:1，50:1，25:1，20:1和10:1这9个洗脱配比。
使用PET:EtOAc（100:0→20:1）将亚组分A1应用于硅胶CC，得到化合物2（17 mg）。
亚组分A3用硅胶CC（PET / EtOAc，80:1）分离，然后用半制备HPLC（MeCN / H2O，88:12，3 mL / min）分离，得到化合物7（14 mg），3（22 mg）和4（16mg）。
化合物3（22 mg）的收集时间为16~18 min。
将亚组分A4进行硅胶色谱，用PET∶CH2Cl2（20:1→2:1）洗脱，得到化合物9（19mg）。
将亚组分A5重复施加到硅胶cc上以获得化合物1（420mg）。
通过RP-C18凝胶CC从亚组分A7纯化化合物6（42mg），用MeOH / H2O（70:30→100:0）洗脱。
将Fr.2（263 g）进一步置于硅胶柱上，用PET:Me2CO（50:1→10:1）洗脱，然后进行半制备HPLC（MeCN / H2O，80:20，3 mL / min）得到化合物5（21mg）和化合物8（36mg）。
其中化合物3（22 mg）为本发明中的二萜化合物，呈白色粉末状，分子式为C20H28O，易溶于氯仿，1H-NMR如图6和表1所示，13C-NMR见图7和表1，相关二维图谱分别见图2和图3，图2中，箭头代表该二萜化合物的HMBC 关键的相关，线代表1H-1H COSY关键相关。图3中，代表该二萜化合物的NOE关键相关作用。通过文献检索，确定该化合物为一新化合物，其结构式如图1所示。
表1 二萜化合物的1HNMR和13CNMR数据（
Figure 804242DEST_PATH_IMAGE002
/ppm,J,Hz）
Figure 535437DEST_PATH_IMAGE003
本实施例保护一种二萜化合物，其结构式为：
Figure 341850DEST_PATH_IMAGE004
实施例2：
一种二萜化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
一种二萜化合物在作为肿瘤细胞抑制剂中的应用。
实施例1中制得的化合物3具有抑瘤作用。
本实施例以人胃癌MGC-803、结肠癌SW620、肝癌SMMC-7721、肾癌Ketr-3、乳腺癌MCF-7、白血病HL-60、肺癌A549采用MTT法进行体外抗肿瘤实验，受试药物为实施例1制备得到的二萜化合物，即化合物3。以样品的溶剂二甲亚砜为对照。由表2实验结果表明，本发明制备得到的二萜化合物对肿瘤细胞显示较强的抑制作用。
表2 二萜化合物对肿瘤细胞的抑制作用
Figure 158497DEST_PATH_IMAGE005
实施例3：
一种二萜化合物在作为DNA topoisomerase II抑制剂中的应用。
实施例1中制得化合物3模拟分子互作：
为了评估本发明得到的化合物与人的DNA topoisomeraseII（Topo II）在Topo II结合位点的结合能，利用AutodockVina采用Lamarckian遗传算法进行分子对接计算。从蛋白质数据库中获得了Topo-II（PDB ID:3QX3）的X射线晶体结构(http://www.rcsb.org)。Topo-II（PDB-ID:3QX3的X射线晶体结构表明，每一个晶体都有两个相同的配体结合在不同的位置。使用AutoDock工具1.5.6软件去除共晶蛋白质底物，包括配体和水，并将极性氢和Kollman联合原子电荷添加到Topo II蛋白质结构中。本发明的二萜化合物的结构利用MMFF94力场能量最小化法在Chembo3D（16.0版；Perkinemer，Waltham，MA，USA）中优化。用AutoDock工具将氢和Gasteiger电荷添加到这些配体的结构中。根据etoposide在Topo II活性部位的结合位置确定了对接位点。网格盒由位于配体依托泊苷中心的自体网格线计算，网格点尺寸为96×106×98，网格点间距为1Å。所有对接参数都被设置为默认值，除了能量评估的最大数量（每次运行增加到25000000次）。利用AutoDockVina工具软件计算了配体本发明中的新化合物与Topo-II的结合能。通过对前10个结合位置的评价，选择最佳配体结合位。对接结果用UCSF嵌合体进行分析(http://www.cgl.ucsf.edu/chimera/）和用DS4.1整理相互作用的二维图形。所有对接模拟都是使用Intel®Core执行的i7-4510 CPU@2.00GHz，Windows 8.1和64位操作系统。分子对接结果如图4、图5和表3所示。
如表3所示，对所有程序、蛋白质、对照配体和受试化合物的对接运行结果表明，在两个位置本发明中的化合物计算的对接残基接近依托泊苷共结晶配体（即已知的结合物）的对接残基。化合物对TopoⅡ的结合亲和力为-7.4 kcal/mol，并在argb820残基上形成一个氢键，除氢键外，还发现残基形成范德华和静电相互作用，包括DA D12，DT F9，MET B782，GLN B778，DG D10，DC D11，PRO B819，SER B818，其中DA D12，DT F9，MET B782，GLN B778，DG D10是与原配体依托泊苷结合位点相同，因此说明本发明的化合物具有与抗肿瘤药依托泊苷具有相同的结合位点，暗示其抑制肿瘤细胞的作用机制。
表3TopoⅡ（3QX3）活性位点与抑制剂（依托泊苷）及化合物的分子相互作用
Figure 207093DEST_PATH_IMAGE006
[a]: 静电相互作用力，“下线”：表示该化合物在共结晶结构中的对接位点与依托泊苷两个结合位点α和β结合的残基相同。
以上实验结果表明，本发明以干燥的京大戟根为原料，制备得到抑瘤作用较好的一种新的二萜类化合物，肿瘤细胞毒理活性和模拟分子对接，提示该二萜化合物可作为潜在的抗肿瘤药物，具有一定的实际应用价值。
实施例4：
本实施例与实施例1的区别仅在于：
一种二萜化合物的制备方法，取大戟干燥根，粉碎后过40目筛，用EtOH-H2O（80：20，v /v）加热回流提取1次，每次3小时。
实施例5：
本实施例与实施例1的区别仅在于：
一种二萜化合物的制备方法，取大戟干燥根，粉碎后过40目筛，用EtOH-H2O（90：10，v /v）加热回流提取2次，每次1小时。
实施例6：
本实施例与实施例1的区别仅在于：
一种二萜化合物的制备方法，提取方法还可以是冷浸、温浸、超声提取、渗漉提取等。
以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。

Claims (9)

1.一种二萜化合物，其特征在于：其结构式如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
。
2.根据权利要求1所述的一种二萜化合物的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
a.取大戟干燥根适量，粉碎，然后加入乙醇提取溶剂提取，浓缩至干，得到粗取物；
b.将粗取物悬浮在蒸馏水中，蒸馏水的用量为大戟干燥根重量的1/4~1/3，然后用石油醚、乙酸乙酯和正丁醇依次萃取，各萃取至少3次，每次萃取剂用量与蒸馏水的用量相同，萃取后得到石油醚部位、乙酸乙酯部位和正丁醇部位；
c.石油醚部位通过硅胶色谱柱，依次用石油醚：乙酸乙酯=10:1、石油醚：乙酸乙酯=3:1和乙酸乙酯梯度洗脱，得到3个馏分，即Fr.1-Fr.3；
d.将Fr.1进行硅胶色谱纯化，用石油醚：乙酸乙酯=100:0，90:1，80:1，70:1，60:1，50:1，25:1，20:1，10:1洗脱，得到九个亚组分，即A1-A9；
e. A3用硅胶色谱柱分离，洗脱浓度为石油醚：乙酸乙酯=80:1，然后用半制备HPLC分离，半制备HPLC的流动相为MeCN：H2O=88:12，流速为3mL/min；收集16~18min的馏分，获得二萜化合物。
3.根据权利要求2所述的一种二萜化合物的制备方法，其特征在于：步骤a中，提取方法为：用大戟干燥根10倍量的80-95%乙醇加热回流提取1-3次，每次至少1-3小时；合并提取液并在70-80℃减压下浓缩至干。
4.根据权利要求2所述的一种二萜化合物的制备方法，其特征在于：所述大戟包括京大戟。
5.根据权利要求2所述的一种二萜化合物的制备方法，其特征在于：所述粉碎后过40目筛。
6.根据权利要求1所述的一种二萜化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
7.根据权利要求6所述的一种二萜化合物在制备预防和治疗人胃癌MGC-803、结肠癌SW620、肝癌SMMC-7721、肾癌Ketr-3、乳腺癌MCF-7、白血病HL-60和肺癌A549药物中的应用。
8.根据权利要求6所述的一种二萜化合物在作为DNA topoisomerase II抑制剂中的应用。
9.根据权利要求6所述的一种二萜化合物在作为肿瘤细胞抑制剂中的应用。
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