CN112220795A - 维生素c-吉西他滨,其制备,抗肿瘤活性和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种吉西他滨与维生素C的分子复合物,其制备方法及在制备抗肿瘤药物中的应用。由所述方法制得的吉西他滨与维生素C的分子复合物由2个抗坏血酸分子与1个吉西他滨分子通过非共价键相互作用形成。实验证明,与吉西他滨比由本发明的方法制得的吉西他滨与维生素C的分子复合物没有骨髓毒性,没有肝毒性,没有肾毒性及抗肿瘤活性强。因而本发明公开了吉西他滨与维生素C的分子复合物在制备没有骨髓毒性,没有肝毒性,没有肾毒性及抗肿瘤活性强的抗肿瘤药物中的应用。

Description

维生素C-吉西他滨,其制备,抗肿瘤活性和应用
技术领域
本发明涉及2分子维生素C与1分子吉西他滨通过非共价键相互作用形成的分子复合物,涉及它在制备没有骨髓毒性,没有肝毒性,没有肾毒性及抗肿瘤活性强的抗肿瘤药物中的应用。本发明属于生物医药领域。
背景技术
吉西他滨是抗代谢类抗肿瘤药物的代表。广泛应用于各种实体肿瘤治疗,如用于非小细胞肺癌,胰腺癌,乳腺癌和卵巢癌的治疗。目前,吉西他滨仍然是临床的重要一线化疗药物之一。可是,半衰期短,骨髓毒性,肝毒性,肾毒性以及耐药性严重限制了吉西他滨的应用及疗效。为克服吉西他滨的这些缺点,业内研究人员对吉西他滨进行了各种化学修饰。不过,问题仍然没有解决。本案对吉西他滨进行了广泛的配伍研究及活性评价之后,发明人发现在水中2分子维生素C与1分子吉西他滨可通过非共价键相互作用形成分子复合物。与吉西他滨比,该分子复合物不仅没有骨髓毒性,没有肝毒性,没有肾毒性,而且抗肿瘤活性强。根据这些发现,发明人提出了本发明。
发明内容
本发明要解决的技术问题是消除吉西他滨骨髓毒性,肝毒性和肾毒性,并增强它的抗肿瘤活性。为了达到所述目的,本发明采用了五方面的技术手段。
第一个技术手段是提供维生素C与吉西他滨的分子复合物,该分子复合物由2分子抗坏血酸与1分子吉西他滨通过非共价键相互作用自发形成。
第二个技术手段是提供制备维生素C与吉西他滨的分子复合物的方法,使得该分子复合物可以这样制得:将维生素C与吉西他滨按照摩尔比为2比1混合并溶于蒸馏水,将生成的澄清透明水冷冻干燥,得到的无色粉末就是所述的分子复合物。
第三个技术手段是确认这种分子复合物的抗肿瘤活性强。
第四个技术手段是确认这种分子复合物没有肾毒性。
第五个技术手段是确认这种分子复合物没有肝毒性。
第六个技术手段是确认这种分子复合物没有骨髓毒性。
第七个技术手段是确认这种分子复合物有肿瘤靶向性。
附图说明
图1维生素C-吉西他滨分子复合物的FT-MS谱。
图2维生素C-吉西他滨分子复合物的1HNMR NOE谱。
图3维生素C-吉西他滨分子复合物的肿瘤靶向作用。
具体实施方式
为了进一步阐述本发明,下面给出一系列实施例。这些实施例完全是例证性的,它们仅用来对本发明进行具体描述,不应当理解为对本发明的限制。
实施例1制备维生素C-吉西他滨分子复合物
室温下将352mg(2mmol)维生素C,263mg(1mmol)吉西他滨及10mL蒸馏水混合,室温搅拌使生成澄清透明水溶液。该水溶液冷冻干燥,得到615mg无色粉末,这就是2分子维生素C与1分子吉西他滨形成的分子复合物(后面简称分子复合物)。
实施例2分子复合物的表征
该分子复合物的构成由FT-ESI(+)-MS谱,qCID谱及1HNMR NOE谱表征。如图1所示,分子复合物的FT-ESI(+)-MS谱给出数为616.14953的离子峰,该峰是2分子维生素C与1分子吉西他滨加H的峰。它的理论质量数为616.14321。为了确认这个峰与吉西他滨的关系,本发明测定了分子复合物的616.14953的峰的qCID谱。测定表明,质量数为616.14953的峰在qCID条件下裂解出质量数为264.07870的维生素C加H的离子。它的理论质量数为264.07903。如图2所示,2个维生素C的分子通过它们的羟基氢与1个分子吉西他滨的氨基氢接近形成分子复合物。
实验例1测定分子复合物抑制肿瘤细胞增殖活性
1)本发明的分子复合物用含0.1％DMSO的培养基配制成所需浓度(10.00μM,5.00μM,2.50μM,1.25μM,0.63μM,0.31μM)。
2)实验用的肿瘤细胞为MCF-7(人乳腺癌细胞),HCT-8(人结肠癌细胞),HepG2(人肝癌细胞)和A549(人非小细胞肺癌细胞)。
3)MCF-7,HCT-8和A549细胞选用RPMI-1640培养基,培养基中含10％经灭活的胎牛血清和1×105U/L青霉素和100mg/L链霉素。HepG2细胞选用RPMI-DMEM培养基,培养基中含10％经灭活的胎牛血清和1×105U/L青霉素和100mg/L链霉素。将生长状态良好处于对数生长期的细胞以3×104个/mL的密度接种于96孔板,每孔100μL,置于37℃和5％CO2的细胞孵育箱中培养4小时,然后按预设的浓度梯度加入经灭菌处理的复合物与含0.1％DMSO的培养基配制成的溶液,每孔25μL,对照组加入等体积溶媒。继续培养48小时后,每孔加25μL浓度为5mg/mL的MTT溶液,置于37℃和5％CO2的细胞孵育箱中培养4小时。小心除去上清液后每孔加入100μL的DMSO,振荡约10min溶解紫色残留物(甲瓒),立即于酶标仪上检测O.D.值(吸光度),检测波长为570nm。
4)按下式求出各个浓度下分子复合物抑制肿瘤细胞增殖的活性:
细胞增殖(％)＝分子复合物组平均O.D.值/对照组平均O.D.值)×100％,实验重复3次,以细胞增殖对复合物浓度作图,按作图法求出IC50(半数有效抑制浓度)。
5)表1表明分子复合物抗肿瘤细胞增殖活性与吉西他滨无显著性差异,即具有同一水平活性。
表1分子复合物抗肿瘤细胞增殖的IC50(均值±SDμM,n＝3)
Figure BDA0002129256350000031
实验例2评价分子复合物的抗肿瘤活性
测定前将本发明的分子复合物溶于生理盐水。无菌条件下取接种于ICR小鼠10天的S180肉瘤,加入适量生理盐水配制成瘤细胞悬液,细胞数为2×107/mL,接种于健康雄性ICR小鼠(20±2g)前肢腋皮下,每只小鼠注射0.2mL。肿瘤接种5天后,分子复合物组的12只小鼠每3天腹腔注射一次复合物,分别在第1,4,7和11天注射,剂量为0.84μmol/kg/次。阳性对照吉西他滨组的12只小鼠每3天腹腔注射一次吉西他滨,分别在第1,4,7和11天注射,剂量为84μmol/kg/次。生理盐水组的12只小鼠每3天腹腔注射一次生理盐水,分别在第1,4,7和11天注射,剂量为0.2mL/只/次。给药的第11天,称小鼠体重,乙醚麻醉,剖取各组小鼠的肿瘤称重,数据列入表2。在0.84μmol/kg/次剂量下分子复合物治疗S180小鼠的瘤重显著小于生理盐水治疗S180小鼠的瘤重。说明在0.84μmol/kg/次剂量下分子复合物具有抗肿瘤活性。84μmol/kg/次是吉西他滨临床抗肿瘤有效剂量。与这个剂量相比,分子复合物的有效剂量降低了100倍。
表2分子复合物抑制S180荷瘤小鼠肿瘤生长活性
Figure BDA0002129256350000032
a)与生理盐水比P<0.01；n＝12.
实验例3评价分子复合物对小鼠肝功能的影响
谷丙转氨酶和谷草转氨酶是反映肝损伤的重要生化指标。为了考察分子复合物对肿瘤小鼠肝功能的潜在影响,本发明按照试剂盒说明书规定的标准操作测定了实验例2的小鼠血清谷丙转氨酶与谷草转氨酶浓度。结果见表3。数据表明在0.84μmol/kg/次剂量下分子复合物对S180小鼠血清谷丙转氨酶和谷草转氨酶浓度的影响与生理盐水没有差异。可见,复合物治疗不损伤S180小鼠的肝功能。相反,在84μmol/kg/次剂量下吉西他滨治疗小鼠的血清谷丙转氨酶和谷草转氨酶浓度与生理盐水治疗小鼠的血清谷丙转氨酶和谷草转氨酶浓度有显著性差异。可见,吉西他滨治疗损伤S180小鼠的肝功能。在显示抗肿瘤活性的前提下分子复合物治疗不损伤S180小鼠的肝功能,体现了本发明的突出技术效果。
表3分子复合物对S180小鼠血清谷丙转氨酶和谷草转氨酶浓度的影响
Figure BDA0002129256350000041
a)与生理盐水比p<0.01；b)与生理盐水比p>0.05；n＝4.
实验例4评价分子复合物对小鼠肾功能的影响
肌酐和尿素氮是反映肾损伤的重要生化指标。为了考察分子复合物对肿瘤小鼠肾功能的潜在影响,本发明按照试剂盒说明书规定的标准操作测定了肌酐和尿素氮在实验例2的S180小鼠血清中的浓度。结果见表4。数据表明在0.84μmol/kg/次剂量下分子复合物治疗的S180小鼠血清肌酐和尿素氮浓度与生理盐水治疗的S180小鼠血清肌酐和尿素氮浓度没有差异。可见,复合物治疗不损伤S180小鼠的肾功能。相反,在84μmol/kg/次剂量下吉西他滨治疗的S180小鼠血清肌酐和尿素氮浓度与生理盐水治疗的S180小鼠血清肌酐和尿素氮浓度有显著性差异。可见,吉西他滨治疗损伤S180小鼠的肾功能。在显示抗肿瘤活性的前提下分子复合物治疗不损伤S180小鼠的肾功能,体现了本发明的突出技术效果。
表4分子复合物对小鼠血清肌酐和尿素氮浓度的影响
Figure BDA0002129256350000042
a)与生理盐水比p<0.01；b)与生理盐水比p>0.05；n＝4.
实验例5评价分子复合物对S180小鼠的骨髓毒性
骨髓抑制毒性主要表现在降低血液中红细胞,白细胞,血小板及中性粒细胞计数。不降低淋巴细胞计数。为了考察分子复合物治疗的潜在骨髓毒性,本发明采用迈瑞全自动三分类血球分析仪BC3000测定了实验例2的S180小鼠血液中红细胞,白细胞及血小板计数。结果见表5。数据表明在0.84μmol/kg/次剂量下分子复合物治疗的S180小鼠血液中红细胞,白细胞及血小板计数与生理盐水治疗的S180小鼠血液中红细胞,白细胞及血小板计数没有差异。可见,复合物治疗对S180小鼠没有骨髓毒性。相反,在84μmol/kg/次剂量下吉西他滨治疗的S180小鼠血液中红细胞,白细胞及血小板计数与生理盐水治疗的S180小鼠血液中红细胞,白细胞及血小板计数有显著性差异。可见,吉西他滨对S180小鼠有骨髓毒性。在显示抗肿瘤活性的前提下分子复合物没有骨髓毒性,体现了本发明的突出技术效果。
表5分子复合物对小鼠红细胞,白细胞和血小板计数的影响
Figure BDA0002129256350000051
a)与生理盐水比p<0.01；b)与生理盐水比p>0.05；n＝8.
实验例6评价分子复合物的肿瘤靶向性
为考察分子复合物的肿瘤靶向性,本发明将实验例2获得的生理盐水及分子复合物治疗的S180小鼠的肿瘤组织,肝脏,脾脏,肾脏,脑,心脏和血制备匀浆。制备肿瘤组织,肝脏,脾脏,肾脏,脑,心脏的匀浆时按1g/9mL(w/v)将它们分别与生理盐水混合,用组织匀浆机将打匀浆,定量吸取匀浆液,按1mL匀浆液/3mL色谱纯甲醇(v/v)将匀浆液与色谱纯甲醇混合,室温超声30min,12000rmp/分钟离心10min,吸取上清液测傅里叶变换电喷雾(+)串联质谱,即FT-(ESI+)/MS。测定表明,在生理盐水治疗的小鼠的肿瘤,血液,肝脏,脾脏,肾脏,脑和心脏的匀浆中均未发现任何有意义的峰。在分子复合物治疗的小鼠的血液,肝脏,脾脏,肾脏,脑和心脏的匀浆中也未发现任何与吉西他滨相关的峰。不过,在分子复合物治疗的小鼠的肿瘤匀浆中发现了质量数为264.07989的峰,吉西他滨的[M+H]+,准确量为264.079039。结果见图3。测定到吉西他滨的离子说明,分子复合物从血液循环靶入肿瘤组织之后,释放吉西他滨发挥抗肿瘤作用。

Claims (5)

1.维生素C与吉西他滨的分子复合物,其特征在于所述分子复合物由2个抗坏血酸分子与1个吉西他滨分子通过非共价键相互作用形成。
2.权利要求1的维生素C与吉西他滨的分子复合物,其特征在于所述分子复合物没有骨髓毒性也没有肝毒性及肾毒性。
3.权利要求1的维生素C与吉西他滨的分子复合物,其特征在于所述分子复合物抗肿瘤的最低有效剂量比吉西他滨低100倍。
4.制备权利要求1的维生素C与吉西他滨的分子复合物的方法,所述方法包括:将维生素C与吉西他滨按照摩尔比为2比1混合并溶于蒸馏水,将生成的澄清透明水冷冻干燥,得到的无色粉末就是所述的分子复合物。
5.权利要求1的维生素C与吉西他滨的分子复合物在制备没有骨髓毒性、没有肝毒性、没有肾毒性及活性强的抗肿瘤药物中的应用。
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