CN110711200B - 阿霉素与氨基葡萄糖的分子复合物,其制备,活性和应用 - Google Patents

阿霉素与氨基葡萄糖的分子复合物,其制备,活性和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种摩尔比为1比1的阿霉素与氨基葡萄糖的分子复合物,公开了这种分子复合物的制备方法,公开了这种分子复合物在抗肿瘤细胞增殖中可将阿霉素送入耐药细胞的优势,公开了这种分子复合物在抗肿瘤生长中可降低阿霉素致死性毒性的优势,因而本发明公开了这种分子复合物在制备不产生耐药和无致死性毒性的抗肿瘤药物中的应用。

Description

阿霉素与氨基葡萄糖的分子复合物,其制备,活性和应用
技术领域
本发明涉及一种摩尔比为1比1的阿霉素与氨基葡萄糖的分子复合物,涉及这种分子复合物的制备方法,涉及这种分子复合物在抗肿瘤细胞增殖中可将阿霉素送入耐药细胞的优势,涉及这种分子复合物在抗肿瘤生长中可降低阿霉素致死性毒性的优势,因而本发明涉及这种分子复合物在制备不产生耐药和无致死性毒性的抗肿瘤药物中的应用。本发明属于生物医药领域。
背景技术
阿霉素(Adriamycin,Dox)是临床的一线抗肿瘤药。用于治疗霍奇金病及淋巴肉瘤,原发性中枢神经系统淋巴瘤(网状细胞肉瘤),未分化小细胞性和非小细胞性肺癌,乳腺癌,急性淋巴细胞及粒细胞白血病,骨肉瘤及软组织肉瘤,卵巢癌,睾丸肿瘤,膀胱癌,肾母细胞癌,前列腺癌,甲状腺癌,神经母细胞癌,食管癌,胃癌,原发性肝癌,宫颈癌及头颈癌,多发性骨髓瘤,胰腺癌和子宫内膜癌及脑瘤。在阿霉素的众多毒副作用中,心肌损伤和心力衰竭最值得警惕。阿霉素的成人剂量是每3周50mg至60mg(相当于1.54μmol/kg至1.85μmol/kg)。或每周20mg至30mg(相当于0.62μmol/kg至0.93μmol/kg)连续用3周。即使这样用药,阿霉素仍然可诱发严重的心脏毒性乃至死亡。于是,寻找降低阿霉素心脏毒性的途径一直是药剂研究的前沿。
氨基葡萄糖(又称葡萄糖胺,葡糖胺或氨基葡糖)存在于人体内,是健康关节软骨的天然组织成份。氨基葡萄糖可刺激软骨细胞生长帮助修复软骨损伤和维护软骨健康。除阻断骨关节的炎症病理过程,改善关节活动功能和缓解关节疼痛外,氨基葡萄糖还是对人体无害的食品添加剂。根据甲壳素在节肢动物的外骨骼及真菌的细胞壁中的存在,以及氨基葡萄糖与甲壳素结构单元的关联性,发明人认识到氨基葡萄糖可与阿霉素成为分子复合物,因而可以用作输送阿霉素的载体。发明人还认识到在氨基葡萄糖的帮助下阿霉素可进入耐药细胞。发明人进一步认识到在氨基葡萄糖的帮助下阿霉素不再有致死性毒性。根据这些认识,发明人提出了阿霉素与氨基葡萄糖的分子复合物的发明。
发明内容
本发明的第一个内容是提供一种摩尔比为1比1的阿霉素与氨基葡萄糖的分子复合物。
本发明的第二个内容是提供制备摩尔比为1比1的阿霉素与氨基葡萄糖的分子复合物的方法。
本发明的第三个内容是提供摩尔比为1比1的阿霉素与氨基葡萄糖的分子复合物的ESI(+)-FT-MS及qCID谱。
本发明的第四个内容是提供摩尔比为1比1的阿霉素与氨基葡萄糖的分子复合物的NOESY谱。
本发明的第五个内容是评价摩尔比为1比1的阿霉素与氨基葡萄糖的分子复合物抑制K562细胞和S180细胞增殖活性。
本发明的第六个内容是评价摩尔比为1比1的阿霉素与氨基葡萄糖的分子复合物抑制K562细胞和S180细胞增殖活性。
本发明的第七个内容是评价摩尔比为1比1的阿霉素与氨基葡萄糖的分子复合物帮助阿霉素进入MCF-7/Dox细胞。
本发明的第八个内容是评价摩尔比为1比1的阿霉素与氨基葡萄糖的分子复合物的抗肿瘤活性和致死性毒性。
附图说明
图1.阿霉素与氨基葡萄糖的分子复合物的ESI(+)-FT-MS谱。
图2.阿霉素与氨基葡萄糖的分子复合物的NOESY谱，a：葡萄糖醛酸的羧基和阿霉素的糖环上的羟基，b：葡萄糖醛酸的羧基和阿霉素的糖环上的氨基。
图3.阿霉素与氨基葡萄糖的分子复合物抑制50％K562细胞和S180细胞增殖的浓度曲线。图4.阿霉素与氨基葡萄糖的分子复合物孵育6小时MCF-7/Dox细胞的激光共聚焦影像。图5.阿霉素与氨基葡萄糖的分子复合物孵育12小时MCF-7/Dox细胞的激光共聚焦影像。图6.阿霉素与氨基葡萄糖的分子复合物孵育24小时MCF-7/Dox细胞的激光共聚焦影像。
具体实施方式
为了进一步阐述本发明,下面给出一系列实施例。这些实施例完全是例证性的,它们仅用来对本发明进行具体描述,不应当理解为对本发明的限制。
实施例1制备摩尔比为1比1的阿霉素与氨基葡萄糖分子复合物
室温将5435mg阿霉素与1791mg氨基葡萄糖在100mL超纯水中制备成澄清溶液。将该澄清溶液冷冻干燥,得到7226mg冻干粉。这样制备的冻干粉就是本发明的摩尔比为1比1的阿霉素与氨基葡萄糖的分子复合物(后面简称复合物)。
实施例2测定复合物的ESI(+)-FT-MS谱
大约1mg实施例1制备的复合物的冻干粉溶于0.5mL光谱纯甲醇接受ESI(+)-FT-MS及qCID测定,图1表明复合物的ESI(+)-FT-MS谱给出质量数为723.26126分子离子峰。该质量数等于1分子阿霉素与1分子氨基葡萄糖的分子量加1个H的质量数。也就是说,复合物由1分子阿霉素与1分子氨基葡萄糖构成。
图1的qCID谱表明,质量数为723.26126的复合物的分子离子在ESI(+)-FT-MS条件下可裂解为质量数为544.18189的离子,即1个阿霉素加1个H的质量数,和质量数为180.08720的离子,即1个氨基葡萄糖加1个H的质量数。也就是说,在实施例1的冻干粉中阿霉素与氨基葡萄糖都只是复合物的组分。
实施例3测定复合物的NOESY谱
大约5mg实施例1的复合物的冻干粉溶于氘代DMSO并在800兆核磁共振仪上测定它的NOESY谱。图2表明,复合物给出A和B两个重要的相关峰。相关峰A来自阿霉素侧链羟基及糖环羟基质子与氨基葡萄糖的脂肪链羟基质子的相互作用,相关峰B来自阿霉素侧链羟基及糖环羟基质子与氨基葡萄糖1位羟基质子的相互作用,这两种相关峰要求当1分子阿霉素与1分子氨基葡萄糖相互接近形成分子复合物时所述质子间的距离必须小于
Figure BDA0001728946260000031
/>
实施例4评价阿霉素与氨基葡萄糖的分子复合物的抗肿瘤细胞增殖活性
本测定采用MTT(四噻唑蓝)法选用RPMI-1640培养基(内含10％经灭活的胎牛血清,1×105U/L青霉素和100mg/L链霉素)。将生长状态良好,处于对数生长期的K562悬浮细胞(人慢性粒细胞白血病细胞)或半贴壁半悬浮S180细胞(小鼠肛门肉瘤细胞)以5×104个/mL的密度接种于96孔板,每孔100μL。按预设的浓度梯度(即终浓度为0.078125μM,0.15625μM,0.3125μM,0.625μM,1.25μM和2.5μM)加入经灭菌处理的阿霉素或阿霉素与氨基葡萄糖的分子复合物的超纯水溶液,对照组加入等体积超纯水。96孔板在37℃于5％CO2培养箱孵育48h。之后每孔加25μL浓度为5mg/mL的MTT溶液,继续孵育4h。之后,离心(3000rpm,15min)。小心吸出上清液,每孔加100μLDMSO并振荡10min,使紫色沉淀全部溶解。于酶标仪上测定波长570nm处的OD值(吸光值)。每个测定重复3次。按照存活率＝[(对照组平均OD值-阿霉素与氨基葡萄糖的分子复合物平均OD值)/对照组平均OD值]×100％。结果见图2。不难看出,无论是对K562细胞还是对S180细胞增殖阿霉素与氨基葡萄糖的分子复合物的抑制作用都显著强于阿霉素。按照图2内插,阿霉素抑制50％K562细胞和S180细胞增殖的IC50分别为0.625μM和0.234μM。按照图2外推，阿霉素与氨基葡萄糖的分子复合物抑制50％K562细胞和S180细胞增殖的IC50都远低于0.039μM。也就是说,阿霉素与氨基葡萄糖的分子复合物抑制50％K562细胞和S180细胞增殖的IC50远低于阿霉素的IC50的1/6-1/16。本案的技术效果突出。
实施例5评价阿霉素与氨基葡萄糖的分子复合物进入MCF-7/Dox细胞核的能力
阿霉素,氨基葡萄糖和阿霉素与氨基葡萄糖的分子复合物都用RPMI-1640培养基(含0.1％DMSO)配制成所需浓度的溶液。将生长状态良好,处于对数生长期的MCF-7/Dox细胞(阿霉素耐药人乳腺癌细胞)按照10×104个/mL的密度接种于激光共聚焦培养皿,每皿1mL。在37℃和5％CO2培养箱中孵育12小时,分别加入PBS,经灭菌处理的阿霉素与氨基葡萄糖分子复合物(其中阿霉素的终浓度为12.5μM),氨基葡萄糖(终浓度为12.5μM)和阿霉素(终浓度为12.5μM)。按预设的时间继续培养6小时,12小时和24小时,然后去上清液。残留细胞用PBS洗3次。残留细胞加1mL多聚甲醛(4％)于4℃固定30min,然后去上清液。残留细胞用PBS清洗3次。残留细胞用1mL Triton的PBS溶液(0.1％)室温透化10min,然后去上清液。残留细胞用PBS清洗3次,然后用终浓度为1μg/mL的DAPI的PBS溶液避光染色15min。弃去染色液,残留细胞用PBS吹洗3次后用激光共聚焦显微镜(TCS SP5Leica)检测。检测荧光染料DAPI(4,6-二脒基-2-苯基吲哚)的激发波长为405nm,最大发射波长为488nm(蓝色荧光是标记的细胞核)。检测阿霉素的激发波长为478nm,最大发射波长为596nm(红色荧光是阿霉素)。图3,图4和图5表明,氨基葡萄糖明显增强阿霉素进入阿霉素耐药人乳腺癌细胞核的能力。阿霉素与氨基葡萄糖分子复合物的技术效果突出。
实施例6评价阿霉素与氨基葡萄糖的分子复合物抑制S180小鼠肿瘤生长的活性
测定前将阿霉素和阿霉素与氨基葡萄糖分子复合物粉末剂都用生理盐水溶解,用于S180小鼠给药。在无菌环境中取接种于雄性ICR小鼠10天生长旺盛的S180腹水瘤液,用生理盐水稀释成(1:2)的液体充分混合,将肿瘤细胞悬液用新鲜配制的0.2％台盼蓝染色,混匀后按白细胞计数方法计数,染蓝色者为死细胞,不染色者为活细胞。按细胞浓度＝4大方格内活细胞数/4×104×稀释倍数＝细胞数/mL计算细胞密度,按细胞存活率＝活细胞数/(活细胞数+死细胞数)×100％计算细胞存活率。将存活率大于90％的瘤液用匀浆法制成密度为2.0×107个/mL的细胞悬液。该细胞悬液接种于小鼠右腋皮下(0.2mL/只),制造S180荷瘤小鼠。接种24h后S180荷瘤小鼠每日腹腔注射阿霉素的生理盐水溶液(剂量为4μmol/kg/天,2μmol/kg/天和1μmol/kg)或每日腹腔注射阿霉素与氨基葡萄糖的分子复合物的生理盐水溶液(按阿霉素计算剂量为4μmol/kg/天,1μmol/kg/天和0.25μmol/kg)或每日腹腔注射生理盐水溶液(剂量为10mL/kg/天)。连续治疗10天,之后称小鼠体重,乙醚麻醉脱颈椎处死小鼠。然后用镊子固定小鼠右腋肿瘤生长部位,剪开皮肤钝性剥离肿瘤并称重。瘤重(均值±SD g)表示疗效,数据用t检验和方差分析。结果见表1。在4μmol/kg/天剂量下阿霉素连续治疗10天40％小鼠死亡。在4μmol/kg/天剂量下阿霉素与氨基葡萄糖的分子复合物连续治疗10天的小鼠全部存活。可见,阿霉素与氨基葡萄糖的分子复合物显著降低阿霉素的致死性毒性。2μmol/kg/天剂量阿霉素连续治疗10天的小鼠的瘤重与1μmol/kg/天剂量阿霉素与氨基葡萄糖的分子复合物连续治疗10天的小鼠的瘤重没有显著性差异。可见,阿霉素与氨基葡萄糖的分子复合物的抗肿瘤活性是阿霉素抗肿瘤活性的两倍。此外,阿霉素与氨基葡萄糖的分子复合物的抗肿作用呈剂量依赖关系。在1μmol/kg/天剂量下阿霉素连续治疗10天的小鼠的瘤重与生理盐水治疗的小鼠的瘤重没有显著性差异。在0.25μmol/kg/天剂量下阿霉素与氨基葡萄糖的分子复合物连续治疗10天的小鼠的瘤重与生理盐水治疗的小鼠的瘤重才没有显著性差异。综合这些数据不难看出,本发明的阿霉素与氨基葡萄糖的分子复合物显示了突出的技术效果。
表1阿霉素与氨基葡萄糖的分子复合物对S180小鼠肿瘤生长的影响
Figure BDA0001728946260000051
a)和生理盐水及2μmol/kg/天阿霉素比p<0.01,和1μmol/kg/天阿霉素与氨基葡萄糖分子复合物比p<0.05,和4μmol/kg/天阿霉素比p>0.05；b)和生理盐水及0.25μmol/kg/天阿霉素与氨基葡萄糖分子复合物比p<0.01,和2μmol/kg/天阿霉素比p>0.05；c)和生理盐水比p>0.05；n＝10。

Claims (6)

1.一种阿霉素与氨基葡萄糖的分子复合物，其特征在于，所述的分子复合物由阿霉素与氨基葡萄糖复合而成，其中阿霉素与氨基葡萄糖的摩尔比为1比1，所述的分子复合物的制备方法，包括：将5435mg阿霉素与1791mg氨基葡萄糖在100mL超纯水中制备成澄清溶液，经冷冻干燥得到的冻干粉为所述的分子复合物。
2.权利要求1所述的阿霉素与氨基葡萄糖的分子复合物,其特征在于它的ESI(+)-FT-MS谱的分子离子的质量数为723.26126,该质量数等于1分子阿霉素与1分子氨基葡萄糖的分子量加1个H的质量数。
3.权利要求1所述的阿霉素与氨基葡萄糖的分子复合物,其特征在于它的qCID谱在ESI(-)-FT-MS条件下质量数为723.26126的分子离子可裂解为质量数为544.18189的离子,即1个阿霉素分子加1个H的质量数,和质量数为180.08720的离子,即1个氨基葡萄糖分子加1个H的质量数,说明摩尔比为1比1的分子复合物是阿霉素和氨基葡萄糖的分子复合物的唯一存在形态。
4.权利要求1所述的阿霉素与氨基葡萄糖的分子复合物,其特征在于它的NOESY谱给出两个相关峰,相关峰A来自阿霉素侧链羟基及糖环羟基质子与氨基葡萄糖的脂肪链羟基质子的相互作用,相关峰B来自阿霉素侧链羟基及糖环羟基质子与氨基葡萄糖1位羟基质子的相互作用,这两种相关峰要求当1分子阿霉素与1分子氨基葡萄糖相互接近形成分子复合物时所述质子间的距离小于
Figure FDA0004132219550000011
5.权利要求1-4任一项所述的阿霉素与氨基葡萄糖的分子复合物在制备不产生耐药的抗肿瘤药物中的应用。
6.权利要求1-4任一项所述的阿霉素与氨基葡萄糖的分子复合物在制备无致死性毒性的抗肿瘤药物中的应用。
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