CN112220762A - 碳酸司维拉姆包衣片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提出了一种碳酸司维拉姆素片制备方法。该方法包括：将预定量的碳酸司维拉姆原料药与第一润滑剂进行第一混合和制粒处理，以便获得湿粒；将所述湿粒进行干燥处理；以及将经过干燥处理后的湿粒进行压片处理，以便获得所述碳酸司维拉姆素片。该方法所制备的碳酸司维拉姆素片，硬度可提高至600N左右，素片表面光滑，可正常包衣。

Description

碳酸司维拉姆包衣片及其制备方法

技术领域

本发明涉及医药领域，具体地，本发明涉及碳酸司维拉姆包衣片及其制备方法，更具体地，本发明涉及碳酸司维拉姆包衣片、碳酸司维拉姆素片制备方法以及碳酸司维拉姆包衣片的制备方法。

背景技术

终末期肾病患者普遍存在高磷血症，而且高磷血症可引起甲状腺功能亢进和骨营养不良。近来研究发现高磷血症尚可诱发软组织和血管钙化，是终末期肾病患者死亡率及心血管疾病发生增高的重要因素。因此，有效控制血清磷水平成为降低终末期肾病患者死亡率和心血管病发生率的重要举措。目前高磷血症的治疗主要包括饮食限磷、透析治疗、磷结合剂的应用及必要时甲状腺的切除。

碳酸司维拉姆是由美国Genzyme公司原研的用于结合磷酸的非吸收性离子交换树脂，商品名为Renvela^TM，是一种交联的聚烯丙胺碳酸盐，化学名为聚(烯丙基胺基-共-N,N’-二烯丙基-1，3-二氨基-2-羟基丙烷)碳酸盐，其分子结构类似于网状树脂结构，结构式如下：

a，b为伯胺基团的数目a+b＝9

c为交联基团的数目c＝1

m为一个较大的数表示延伸的聚合物网络

研究发现，碳酸司维拉姆具有高度亲水性，可以在胃肠道内水合膨胀成数倍于原体积的凝胶，生理pH下其携带的多个氨基可在小肠内质子化而带正电，通过离子交换和氢键与小肠内的磷酸根与胆汁酸结合，降低人体血液中磷酸盐水平，不仅如此，相比较盐酸司维拉姆，由于含有氢离子很少，所以可以避免肾衰病人的酸毒血症倾向，碳酸司维拉姆治疗高磷血症有如下优点：(1)大大降低终末期肾病患者血清磷水平；(2)与含钙、含铝磷结合剂相比，碳酸司维拉姆不会引起高钙血症或铝中毒，从而可给予患者较高剂量的钙三醇以便更好地控制继发性甲状腺功能亢进；(3)可避免患者出现血液酸毒症倾向。

但是碳酸司维拉姆原料药的可压性较差，压制的素片往往硬度低，脆碎度高，而且压制的素片崩解时间也较长，无法满足后续包衣过程的要求，或者包衣完成的片剂崩解时间不能满足片剂的一般要求。

因此，碳酸司维拉姆包衣片剂的制备方法仍需要进一步开发和改进。

发明内容

本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。

碳酸司维拉姆为高密度交联的聚合物，其弹性大，塑性较差，压片不易成型。现有技术压片后素片硬度均不超过300N。发明人发现，当素片硬度在300N以下时，素片在随后包衣步骤中易出现掉粉，表面粗糙的情况，当素片硬度在600N以上时，素片表面光滑，可正常包衣。因此，为了提高素片硬度，本申请的发明人在配方上采用内加胶态二氧化硅，可将素片硬度提高至600N左右。但是，单纯内加胶态二氧化硅制粒后将颗粒进行压片时，由于冲头压力较高，在冲头表面易出现成膜结块现象，在长时间压片过程中，容易导致冲头磨损机器运行异常，为了解决这一问题，优化配方外加硬脂酸镁混合后再进行压片，可顺利压片。

在制粒步骤中，如果加少量的水制粒，那么所得颗粒湿度不足，所得颗粒制粒程度不完全，达不到握之成团的状态，压制所得素片硬度小于300N。但在加足量水剂型制粒后湿颗粒进行热干燥，碳酸司维拉姆为高密度交联的聚合物，在较高温度时容易发生结构变化，产生性质上的变化，因此，本申请的发明人提出，制粒干燥过程要避免采用热干燥，考虑使用冷冻干燥，可在保证干燥效果的同时，避免原料药变化，且冷冻干燥的颗粒较为酥松，进行压片后所得素片硬度有一定提升。

为此，在本发明的第一方面，本发明提出了一种碳酸司维拉姆素片制备方法。根据本发明的实施例，所述方法包括：将预定量的碳酸司维拉姆原料药与第一润滑剂进行第一混合和制粒处理，以便获得湿粒；将所述湿粒进行干燥处理；以及将经过干燥处理后的湿粒进行压片处理，以便获得所述碳酸司维拉姆素片。根据本发明实施例的方法所制备的碳酸司维拉姆素片，硬度可提高至600N左右，素片表面光滑，可正常包衣。

根据本发明的实施例，上述方法还可以进一步包括如下附加技术特征至少之一：

根据本发明的实施例，进一步包括：将经过干燥处理后的湿粒与第二润滑剂进行第二混合和压片处理。发明人发现，虽然根据本发明实施例的方法所制备的碳酸司维拉姆素片，硬度可提高至600N左右，但压片时，由于冲头压力较高，在冲头表面易出现成膜结块现象，在长时间压片过程中，容易导致冲头磨损机器运行异常，本申请的发明人创造性地外加硬脂酸镁混合后再进行压片，保证了压片的顺利进行。

根据本发明的实施例，所述第一润滑剂包括选自胶态二氧化硅和二氧化硅的至少之一，优选地，所述第一润滑剂为胶态二氧化硅。

根据本发明的实施例，所述第二润滑剂包括选自硬脂酸镁，硬脂酸，硬脂富马酸钠和硬脂酸锌的至少之一，优选地，所述第二润滑剂为硬脂酸镁。

发明人在探索实验中发现，所添加的第一润滑剂和第二润滑剂，会影响中间体颗粒(湿粒与第二润滑剂混合后的颗粒，即第二混合处理后的颗粒)流动性、可压性以及碳酸司维拉姆素片的硬度。第一润滑剂采用胶态二氧化硅，可提高碳酸司维拉姆素片的硬度，第二润滑剂采用硬脂酸镁，用于改善中间体颗粒的流动性并保证压片的顺利进行。

根据本发明的实施例，进一步包括：将预定量的碳酸司维拉姆原料与填充剂、第一润滑剂进行第一混合处理；以及将第一混合处理产物在预定量的水分存在的条件下进行制粒处理，以便获得所述湿粒。

根据本发明的实施例，所述填充剂为微晶纤维素。

根据本发明的实施例，基于所加入原料的总质量，所述第一润滑剂的添加量为0.05-1.0％，优选的用量为0.1％。发明人发现，添加第一润滑剂可有效提高碳酸司维拉姆素片的硬度，但如果第一润滑剂的添加量高于1.0％，压片过程中容易造成结膜成块，因此，第一润滑剂的添加量采用0.05-1.0％。

根据本发明的实施例，基于所加入原料的总质量，所述第二润滑剂的添加量为0.1-2.0％，优选的用量为0.3％。进而进一步降低压片中结膜成块问题的风险。

根据本发明的实施例，碳酸司维拉姆原料药与第一润滑剂的质量比为(750～760)：1，优选，754：1。

根据本发明的实施例，碳酸司维拉姆原料药与第二润滑剂的质量比为(750～760)：3，优选，754：3。

根据本发明的实施例，所述第一润滑剂与所述第二润滑剂的质量比为1：3。

根据本发明的实施例，所述干燥处理为冷冻干燥。发明人发现，相较于烘箱干燥，冷冻干燥，可避免原料药结构变化产生杂质，会使颗粒堆密度和振实密度更小，颗粒更蓬松，压片后素片硬度更高，有利于后续包衣工序。

根据本发明的实施例，所述第二混合处理的时间为2～4min，优选，4min。发明人发现，如果第二混合处理的时间高于4min，导致混合过度，颗粒会变细，堆密度和振实密度都变大，压片时硬度降低，因此，选择混合处理的时间为2～4min，或者更优的4min，可进一步提高压片后素片硬度。

根据本发明的实施例，所述碳酸司维拉姆原料药的粒径D0.9不大于150微米，D0.5不大于80微米，D0.01不小于3微米。

根据本发明的实施例，所述碳酸司维拉姆素片的硬度不低于600N，优选地，硬度为600N～700N。发明人发现，根据本发明实施例的方法所制备的维拉姆素片的硬度不低于600N，而当维拉姆素片的硬度不低于600N时，在后续包衣工序中不易产生掉粉、边缘不易磕片、表面粗糙的现象，素片表面光滑，可正常包衣。

在本发明的第二方面，本发明提出了一种碳酸司维拉姆包衣片的制备方法。根据本发明的实施例，所述方法包括：依据前面所述的方法制备碳酸司维拉姆素片；将所述素片进行包衣处理，以便获得所述碳酸司维拉姆包衣片。根据本发明实施例的方法所制备的包衣片硬度高、表面光滑、外观良好、稳定性良好。

在本发明的第三方面，本发明提出了一种碳酸司维拉姆包衣片。根据本发明实施例的碳酸司维拉姆包衣片是依据第二方面所述的方法制备获得的。

在本发明的第四方面，本发明提出了一种碳酸司维拉姆包衣片。根据本发明的实施例，所述包衣片包括：750～760重量份的碳酸司维拉姆原料药；140～150重量份的微晶纤维素；1重量份的胶态二氧化硅；3重量份的硬脂酸镁；145～155重量份的水。根据本发明实施例的碳酸司维拉姆包衣片硬度高、表面光滑、外观良好、稳定性良好。

根据本发明的实施例，所述碳酸司维拉姆包衣片包括：754重量份的碳酸司维拉姆原料药；142重量份的微晶纤维素；0.5～10重量份的胶态二氧化硅；1～20重量份的硬脂酸镁；150重量份的水。根据本发明实施例的碳酸司维拉姆包衣片硬度高、表面光滑、外观良好、稳定性良好。

本发明的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。

附图说明

本发明的上述和/或附加的方面和优点从结合下面附图对实施例的描述中将变得明显和容易理解，其中：

图1是根据本发明实施例的碳酸司维拉姆包衣片的具体制备的流程图。

具体实施方式

下面详细描述本发明的实施例，所述实施例的示例在附图中示出。下面通过参考附图描述的实施例是示例性的，旨在用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。

此外，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括至少一个该特征。在本发明的描述中，“多个”的含义是至少两个，例如两个，三个等，除非另有明确具体的限定。

根据本发明的具体实施例，本发明提出了一种碳酸司维拉姆包衣片的制备方法。根据本发明的实施例，所述方法中所用到的原料如下表1所示。

表1：

碳酸司维拉姆(干品计)	754g
		微晶纤维素	142.1g
胶态二氧化硅(内加)	1g
		纯化水	150g
硬脂酸镁(外加)	3g

具体制备的流程可参考图1，具体如下所述：

将原辅料，除硬脂酸镁外，按照表1所示配比加入湿法混合制粒机中预混合5min，然后打开制粒切刀，边加水边制粒，制粒时间3min，用摇摆制粒机30目进行湿整粒，将整粒后的湿颗粒平铺于物料盘上，放入冻干机中打开冻干机冷冻开关，等待20-30min，直到冷冻舱温度低于-40℃，打开真空泵开关，真空度保持在10-20pa，冻干时间1-3小时，冻干结束后，取出颗粒，采用快速水分测定仪测水分，水分控制在9-12％范围内。将干燥后的颗粒加入混合罐中，加入硬脂酸镁3g，混合4min。将颗粒取出，进行压片，按800mg/片规格进行压片，片重控制在1.00-1.10g范围内，硬度在600-700N范围内。所压素片进行包衣，包衣材料选用普通型包衣预混剂，用纯化水浆包衣材料溶解或混悬均匀，配置成固含量为10％的包衣液，包衣温度控制在45-55℃，包衣增重范围2-4％。

下面参考具体实施例，对本发明进行描述，需要说明的是，这些实施例仅仅是描述性的，而不以任何方式限制本发明。

实施例1处方筛选

按照表2中处方和下述工艺制备片剂，记录压片情况并测试硬度，列于下表2。

将原辅料，除硬脂酸镁外，按照以下配比加入湿法混合制粒机中预混合5min，然后打开制粒切刀，边加水边制粒，制粒时间3min，用摇摆制粒机30目进行湿整粒，将整粒后的湿颗粒平铺于物料盘上，放入冻干机中打开冻干机冷冻开关，等待20-30min，直到冷冻舱温度低于-40℃，打开真空泵开关，真空度保持在10-20pa，冻干时间1-3小时，冻干结束后，取出颗粒，采用快速水分测定仪测水分，水分控制在9-12％范围内。将干燥后的颗粒加入混合罐中，加入硬脂酸镁3g，混合4min。将颗粒取出，进行压片，按800mg/片规格进行压片，片重控制在1.00-1.10g范围内。记录压片情况并测试素片的硬度。

表2：处方研究

研究发现单纯内加胶态二氧化硅处方1压片所得素片硬度在600N以上，说明胶态二氧化硅对素片的硬度有显著提升，但压片时，由于冲头压力较高，在冲头表面易出现成膜结块现象，在长时间压片过程中，容易导致冲头磨损机器运行异常，不能达到顺利生产要求；而单纯外加硬脂酸镁处方2硬度较低，在后续包衣工序中易产生掉粉，边缘磕片，表面粗糙的现象，同样不能达到生产要求。因此，处方3内加胶态二氧化硅制粒后外加硬脂酸镁混合，压片过程顺利，素片硬度在600N以上能达到后续包衣要求。

实施例2制粒工艺研究

为了制粒工艺进行考察，按照表3中处方和下述工艺制备片剂，记录颗粒水分、堆密度、振实密度、压片情况并测试硬度，列于表3。

处方4将原辅料，除硬脂酸镁外，按照以下配比加入湿法混合制粒机中预混合5min，然后打开制粒切刀，边加水边制粒，制粒时间3min，用摇摆制粒机30目进行湿整粒，将整粒后的颗粒加入混合罐中，加入硬脂酸镁，混合4min，测试颗粒的堆密度、振实密度。将颗粒按800mg/片规格进行压片，片重控制在1.00-1.10g范围内。记录压片情况并测试素片的硬度。

处方5将原辅料，除硬脂酸镁外，按照以下配比加入湿法混合制粒机中预混合5min，然后打开制粒切刀，边加水边制粒，制粒时间3min，用摇摆制粒机30目进行湿整粒，将整粒后的湿颗粒平铺于物料盘上，放入烘箱中60℃干燥1h，取出颗粒，采用快速水分测定仪测水分，水分控制在9-12％范围内。将干燥后的颗粒加入混合罐中，加入硬脂酸镁3g，混合4min，测试颗粒的堆密度、振实密度。将颗粒进行压片，按800mg/片规格进行压片，片重控制在1.00-1.10g范围内。记录压片情况并测试素片的硬度。

处方6和处方7将原辅料，除硬脂酸镁外，按照以下配比加入湿法混合制粒机中预混合5min，然后打开制粒切刀，边加水边制粒，制粒时间3min，用摇摆制粒机30目进行湿整粒，将整粒后的湿颗粒平铺于物料盘上，放入冻干机中打开冻干机冷冻开关，等待20-30min，直到冷冻舱温度低于-40℃，打开真空泵开关，真空度保持在10-20pa，冻干时间1-3小时，冻干结束后，取出颗粒，采用快速水分测定仪测水分，水分控制在9-12％范围内。将干燥后的颗粒加入混合罐中，加入硬脂酸镁3g，混合4min，测试颗粒的堆密度、振实密度。将颗粒进行压片，按800mg/片规格进行压片，片重控制在1.00-1.10g范围内。记录压片情况并测试素片的硬度。

表3：制粒工艺研究

研究发现冷冻干燥颗粒堆密度和振实密度更小，颗粒更蓬松，压片后素片硬度更高，有利于后续包衣工序。说明冷冻干燥有利于提高素片硬度。

对处方5和处方6所得颗粒进行中间体检测，检测结果如表4所示。

表4：中间体颗粒检测

	处方5	处方6
			司维拉姆含量(％)	98.50％	99.4％
磷酸结合度(mmol/g)	5.2	6.1
			交联度(％)	16.3％	14.5％

由数据推测处方5颗粒由于经过烘箱热干燥步骤，导致交联度偏高，磷酸结合度偏低，因此，优选冷冻干燥作为中间体颗粒的干燥方式。

实施例3硬脂酸镁混合时间影响

为了考察硬脂酸镁混合时间对素片的影响，按照表5中处方和下述工艺制备片剂，记录颗粒水分、堆密度、振实密度、压片情况并测试硬度，列于表5。

将原辅料，除硬脂酸镁外，按照以下配比加入湿法混合制粒机中预混合5min，然后打开制粒切刀，边加水边制粒，制粒时间3min，用摇摆制粒机30目进行湿整粒，将整粒后的湿颗粒平铺于物料盘上，放入冻干机中打开冻干机冷冻开关，等待20-30min，直到冷冻舱温度低于-40℃，打开真空泵开关，真空度保持在10-20pa，冻干时间1小时，冻干结束后，取出颗粒，采用快速水分测定仪测水分，水分控制在9-12％范围内。将干燥后的颗粒加入混合罐中，加入硬脂酸镁3g，混合2-8min，测试颗粒的堆密度、振实密度。将颗粒进行压片，按800mg/片规格进行压片，片重控制在1.00-1.10g范围内。记录压片情况并测试素片的硬度。

表5：硬脂酸镁混合时间研究

结果显示，外加硬镁混合时间可认为是一个关键工艺参数，推测过量混合时(混合时间大于6min)，颗粒变细，堆密度和振实密度都变大，压片时硬度降低。故认为外加硬脂酸镁混合4min为合适的混合时间。

实施例4包衣工艺研究

采用上述处方2、3、4所制得的素片进行包衣，素片硬度、包衣现象及增重见表6。

取上述处方2、3、4所制得的素片各800g进行包衣，包衣工序如下：

1)配制固含量为10％的包衣液400g，包衣粉材料选用普通型包衣预混剂，用纯化水浆包衣材料溶解或混悬均匀，备用。

2)启动包衣机主机，开启热风将锅体预热，预热温度45℃，锅体转速3rpm，然后将碳酸司维拉姆素片置于高效包衣机中继续预热5min。

3)包衣。提高锅体转速至10rpm，开启喷枪，将配好的包衣液喷涂于片芯表面，控制温度在45-55℃范围，包衣时间40-60min，增重控制在2-4％。

表6：包衣工艺研究

包衣后现象说明素片硬度在600N以上时，可以顺利包衣。素片低于600N以下包衣时可能产生片子表面粗糙，边缘破损的情况。

对处方3所制得的包衣片进行加速实验放置，加速条件：60℃，加速时间1月，2月，3月。

测试其崩解情况如下：

表7：包衣片稳定性

加速时间	0天	1月	2月	3月
					处方3包衣片	6.5min	11min	14min	15min

包衣片崩解均不超过30min，符合质量要求，说明还工艺所制包衣片稳定性良好。

在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。

尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

Claims (10)

1.一种碳酸司维拉姆素片制备方法，其特征在于，包括：

将预定量的碳酸司维拉姆原料药与第一润滑剂进行第一混合和制粒处理，以便获得湿粒；

将所述湿粒进行干燥处理；以及

将经过干燥处理后的湿粒进行压片处理，以便获得所述碳酸司维拉姆素片。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，进一步包括：将经过干燥处理后的湿粒与第二润滑剂进行第二混合和压片处理；

任选地，所述第一润滑剂包括选自胶态二氧化硅和二氧化硅的至少之一，优选地，所述第一润滑剂为胶态二氧化硅；

任选地，所述第二润滑剂包括选自硬脂酸镁，硬脂酸，硬脂富马酸钠和硬脂酸锌的至少之一，优选地，所述第二润滑剂为硬脂酸镁。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，进一步包括：将预定量的碳酸司维拉姆原料与填充剂、第一润滑剂进行第一混合处理；以及

将第一混合处理产物在预定量的水分存在的条件下进行制粒处理，以便获得所述湿粒；

任选地，所述填充剂为微晶纤维素。

4.根据权利要求1～3任一项所述的方法，其特征在于，基于所加入原料的总质量，所述第一润滑剂的添加量为0.05-1.0％，优选的用量为0.1％；

任选地，基于所加入原料的总质量，所述第二润滑剂的添加量为0.1-2.0％，优选的用量为0.3％。

5.根据权利要求1～3任一项所述的方法，其特征在于，碳酸司维拉姆原料药与第一润滑剂的质量比为(750～760)：1，优选，754：1；

任选地，碳酸司维拉姆原料药与第二润滑剂的质量比为(750～760)：3，优选，754：3；

优选地，所述第一润滑剂与所述第二润滑剂的质量比为1：3。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述干燥处理为冷冻干燥；

任选地，所述第二混合处理的时间为2～4min，优选，4min。

7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述碳酸司维拉姆原料药的粒径D0.9不大于150微米，D0.5不大于80微米，D0.01不小于3微米；

优选地，所述碳酸司维拉姆素片的硬度不低于600N，优选地，硬度为600N～700N。

8.一种碳酸司维拉姆包衣片的制备方法，其特征在于，依据权利要求1～7任一项所述的方法制备碳酸司维拉姆素片；

将所述素片进行包衣处理，以便获得所述碳酸司维拉姆包衣片。

9.一种碳酸司维拉姆包衣片，其特征在于，依据权利要求8所述的方法制备获得的。

10.一种碳酸司维拉姆包衣片，其特征在于，包括：

750～760重量份的碳酸司维拉姆原料药；

140～150重量份的微晶纤维素；

0.5～10重量份的胶态二氧化硅；

1～20重量份的硬脂酸镁；

145～155重量份的水；

任选地，所述碳酸司维拉姆包衣片包括：

754重量份的碳酸司维拉姆原料药；

142重量份的微晶纤维素；

1重量份的胶态二氧化硅；

3重量份的硬脂酸镁；

150重量份的水。

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