CN112190751A - 有氧粒子及其制造方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种有氧粒子及其制造方法和用途。本发明的有氧粒子，包括对人体安全并且表面分布有大量微孔或孔道的载体，其特征在于：还包括过氧化物结晶体，其附着在所述载体的所述微孔或孔道表面。本发明的有氧粒子，既有微粒(微球、微囊、粒子条)等具备的优势，也有缓慢可控释放氧气的优势，可以在栓塞、植入、灌注等手术的同时实现局部或全身供氧；也可以单独用于对肺功能障碍的患者供氧。

Description

有氧粒子及其制造方法和用途
技术领域
本发明涉及一种有氧粒子及其制造方法和用途，属于医用材料技术领域。
背景技术
中国专利第93110606.0号，专利名称为“声学造影剂”，已揭示了用脲氧CH4N2O与H2O2作为声学造影剂的方法。该专利中将脲氧与过氧化氢以1～4N﹕1N的比例进行包合反应，然后过滤、结晶、干燥。造影时，用生理盐水或葡萄糖配制成4～6％的脲氧溶液，进行静脉推注，每次推注量0.1-0.5ml。该专利用试验数据表明，脲氧用于心血管声学造影的显影效果很好，术后诊断与声学造影结果相符，而且安全。
同时，该专利还提供了脲氧对小白鼠常压耐缺氧试验数据，以及脲氧对缺氧动物的治疗作用试验数据。两个试验均表明脲氧可以提高动物的耐氧能力，并且对缺氧动物可以提供有效治疗。但是，这件专利里面的治疗缺氧的实验设计比较简单，而且是一次给药，只是验证了单静脉注射脲氧的治疗作用，没有提供临床使用设备。
中国专利第03152895.3号，名称为“超声微泡造影剂用于形成毛细血管栓塞的医疗装置”中提供了利用低功率超声波诱导微泡剂致肿瘤毛细血管栓塞的方法，先定位需要形成毛细血管栓塞的部位，再利用超声波进行定位照射，选择性地诱导该区域的微泡剂形成区域微小血管栓塞。
发明内容
本发明所要解决的首要技术问题在于提供一种有氧粒子。
本发明所要解决的另一技术问题在于提供一种有氧粒子的制造方法。
本发明所要解决的另一技术问题在于提供一种有氧粒子的用途。
为实现上述技术目的，本发明采用以下技术方案：
一种有氧粒子，包括对人体安全并且表面分布有大量微孔或孔道的载体，其特征在于：
还包括过氧化物结晶体，其附着在所述载体的所述微孔或孔道表面。
一种有氧粒子的制造方法，其特征在于包括以下步骤：
S 1：将过氧化物结晶体干燥并送入流化床设备的干燥室内；
S2：将制备好的对人体安全的载体，输送到流化床设备的加料室内；
所述载体表面分布有大量微孔或孔道，
S3：在流化床设备的沉降室内将所述过氧化物结晶体与所述载体进行混合，以使所述过氧化物结晶体附着在所述载体的所述微孔或孔道表面；
S4：通过旋风分离器进行分离，得到有氧粒子。
一种有氧粒子的制造方法，其特征在于包括以下步骤：
制备过氧化物溶液；
加入微球，并使其完全没入过氧化物溶液；
冷却至室温，使过氧化物在微球上结晶；
将有氧粒子分离出来
冲洗并干燥得到有氧微球。
一种有氧粒子的用途，其特征在于：所述有氧粒子用于注入血管以实现对有氧栓塞。
一种有氧粒子的用途，其特征在于：所述有氧粒子用于动脉内介入放射性核素治疗前动静脉瘘检测。
一种有氧粒子的用途，其特征在于：所述有氧粒子用于评估放射性微球的最佳用量。
一种有氧粒子的用途，其特征在于：所述有氧粒子用于植入组织以实现有氧植入，
所述有氧粒子在所述组织内，与体液发生反应，释放出氧气。
一种有氧粒子的用途，其特征在于：所述有氧粒子用于注入血管以实现局部供氧。
本发明具有以下技术效果：本发明的有氧粒子可以用于注入血管以实现有氧栓塞；用于植入体内组织以实现有氧植入；用于动脉内介入放射性核素治疗前动静脉瘘检测；用于评估放射性微球的最佳用量；所述有氧粒子在所述组织内，与体液发生反应，释放出氧气；用于注入血管以实现局部供氧。
本发明的有氧粒子，既有微粒(微球、微囊、粒子条)等具备的优势，也有缓慢可控释放氧气的优势，可以在栓塞、植入、灌注等手术的同时实现局部或全身供氧；也可以单独用于对肺功能障碍的患者供氧。
附图说明
图1为本发明的有氧粒子的一种结构的示意图；
图2为本发明的有氧粒子的另一种结构的示意图；
图3为本发明的有氧粒子的制造方法流程示意图。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例对本发明的技术内容进行详细具体的说明。
常规的过氧化物晶体，包括但不限于尿素·过氧化氢〔CO(NH2)2·1.5H2O2〕结晶体、碳酸钠·过氧化氢(Na2CO3·1.5H2O2)结晶体或者过氧化钠结晶体。尿素·过氧化氢结晶体是无毒、无味的白色结晶粉末,具有尿素和过氧化氢双重性质。碳酸钠·过氧化氢结晶体为白色棒状晶体或结晶性粉末。过氧化钠结晶体，也类似。这些晶体，其形状和尺寸不可精确控制。
本发明提供一种形态可控、尺寸可控的粒子状的有氧粒子。所谓粒子，是在对人体安全的载体表面，分布大量微孔或孔道，并且该微孔或孔道表面吸附或分散有药物的微小颗粒。包括粒径为微米级(例如1-300μm)的微球，尺寸为毫米级(例如0.8mm*4.5mm)的粒子条，以及尺寸为微米级的(例如50-500μm)微囊等。制备粒子的载体材料很多,主要分为天然高分子微球(如淀粉微球，白蛋白微球，树脂微球、明胶微球，壳聚糖等)和合成聚合物微球(如聚乳酸微球)。其中，微球或微囊这样的微米级的粒子，用于注射到血管内；粒子条这样的毫米级的粒子，用于植入到人体组织内。
本发明的有氧粒子，利用形状和尺寸可控的载体，呈微球状(图1)或粒子条状(图2)，均匀吸附或分散有过氧化脲等过氧化物晶体。本领域普通技术人员可以理解，不限于过氧化物晶体，也可以是其他能够在人体内产生氧气的物质。有氧粒子的载体为微球或粒子条等多种形状，但其尺寸范围较小，即具有统一的尺寸。根据应用场景的需要，载体尺寸大小可以具有多种规格，且尺寸范围均可控。例如，在肾动脉内注入载体大小为直径20μm的微球，或者在肝动脉内注入载体大小为直径50μm的微球，或者在乳腺组织内植入载体大小为0.8mm*4.5mm粒子条。
载体可以通过化学合成、流化床喷雾或溶剂萃取等多种方式制备。载体表面的微孔或孔道的大小及分布密度，可以通过制备过程中的参数设置来实现。这是本领域常规技术。
本发明的有氧粒子，是将过氧化物晶体附着在粒子内。换言之，当有氧粒子一接触到液体，过氧化物就会开始反应，释放氧气，出现气体的时间(介入血管内开始产生气泡的时间、持续产生气泡的时间，以及气泡量(或者浓度)是可以调控的，可按照临床需要来设计)，有利于显影和示踪。另外，为了持续进行B超观察这类检查操作，或者有氧栓塞等这类治疗操作，或者全身供氧等，需要持续输入有氧粒子以持续产生氧气。B超对体内气泡很敏感，对细小的气泡也可以造影。即使是微米级的粒子的立体表面的过氧化物释放氧气，由于粒子本身体积小，所以其附着的过氧化物的量也不大，所以单个粒子只释放微量氧气，在B超下呈现气雾状显影。
下面介绍本发明的有氧粒子的应用例。
应用例一：有氧粒子注入血管用于有氧栓塞
本发明的有氧栓塞，是指使用能产生氧气的粒子，在栓塞血管的同时提供氧气。
常规的动脉放疗栓塞，会让肿瘤细胞缺氧，残癌组织中的缺氧状态致VEGF表达及MVD较栓塞前明显增高，进而导致残癌组织血供变化及肿瘤新生血管生成，需要加强肿瘤抗血管生成的治疗。而且，肿瘤组织缺氧缺血后会“休眠”，对化疗和放疗不敏感，形成耐受，导致治疗效果变差。
本发明的有氧粒子被注入体内，会产生氧气，有氧粒子的载体(例如，微球)会将靶血管栓塞，有氧粒子上附着的过氧化物释放氧气给肿瘤细胞，使得肿瘤细胞缺血但不缺氧，就不会形成自我保护机制，对化疗和放疗会继续敏感。例如，以过氧化脲晶体附着在微球载体上形成的过氧化脲粒子为例，将其用作有氧栓塞时，将过氧化脲粒子注入血管，微球上的过氧化脲在血液中缓慢释放氧气，改变组织缺氧的状态，会减少肿瘤组织栓塞后的炎症反应和新生血管形成，以及肿瘤细胞吸氧后对放疗和化疗的耐受。
应用例二：有氧粒子用于核素治疗前动静脉瘘检测
在动脉内介入放射性核素治疗中，目前主要选用发射β粒子核素。常用的放射性核素有32P、90Y和131I等，要求放射性核素与载体具有高机械稳定性、高化学稳定性，微球大小为46～76μm；放射性活度为370～555MBq(10～15mCi)，微球相对体积质量<2.5。
治疗方法：
(1)放射性微球必须制备成混悬液方能注射。由于微球比重大，一般应加甘油使之混悬，保证微球在注射中不会沉降。
(2)动脉导管应尽可能放入到最接近肿瘤的动脉。若系表浅肿瘤可先经导管注射亚甲蓝，观察亚甲蓝是否集中分布在肿瘤部位；若系深部肿瘤可同时注射99mTcS-胶体或99mTc-MAA，观察肿瘤部位是否有放射性集中浓聚。
(3)放射性微球的总用量视肿瘤的大小而定，一般应保证肿瘤组织的吸收剂量达到60～100Gy，故放射性微球的总活度为1.85～3.7GBq(50～100mCi)；若肿瘤较大，活度甚至可达7.4GBq(200mCi)。
目前灌注钇90微球治疗肿瘤时，例如肝癌，需要术前提前一天判断患者是否存在肿瘤有动静脉瘘,且分流量大的情况，针对这样的患者不宜采用动脉内介入放射性核素治疗。因为肝动静脉瘘多为原发性肝癌的并发症，在动脉和静脉之间有瘘口相连，使动脉内的血液经汇合瘘口流入静脉，从而造成注入肝动脉的放射性微球，会进入静脉，进一步进入肺循环出现危险。因此，在术前前一天需要进行肝动脉造影，利用非放射性的同位素进行测试(例如，粒径范围接近90Y微球的99mTc-MAA被广泛用于动静脉分流至肺系统和90Y微球的肝灌注的治疗前评估)，确认是否会出现流入静脉的情况，以确保安全。
利用本发明的有氧粒子，例如有氧化脲微球，可以在灌注钇90微球手术之前(同一手术，不需要提前一天)，先从动脉注入与放射粒子具有相同尺寸的过氧化脲微球(也可以小于放射粒子尺寸的微球或微囊)，然后在B超下观察这些过氧化脲微球的位置。如果在肝静脉、下腔静脉里观察到气泡(有氧化脲微球释放的氧气)，则说明存在肝动静脉瘘问题，那就不能做灌注放射性微球的手术；如果没有观察到气泡，则可以立即接着行灌注放射性微球的手术。这样患者的动静脉瘘测试与灌注放射性微球的手术是连续操作的，节约医生和患者的时间，也方便操作。而且，采用本发明的有氧粒子来检测分流情况，可以用B超检查，成本低，无辐射。
同时，通过B超观察，还可以看到有氧粒子在体内的分布情况，有利于治疗。
应用例三：利用有氧粒子来评估放射性微球的最佳用量
如上述应用例二中所述，放射性微球的总用量视肿瘤的大小决定，但是还要考虑分流问题。即，不是全部放射性微球都会进入并留在肿瘤组织内。因此，需要事先利用对人体无毒副作用的有氧粒子来测试，留在肿瘤组织的微球数量(或者占灌注量的比例)。然后，利用这个微球数量或比例，结合肿瘤的大小，来估算放射性微球的最佳用量。
具体的估算方法，可以参考Narsinh等作者在《Radiology》期刊,Volume 282，2017年1月第1期中发表的,名称为“Hepatopulmonary Shunt ing:A Prognostic Indicator ofSurvival in Patients with Metastatic Colorectal Adenocarcinoma Treated with90Y Radioembolization(肝肺分流：转移性大肠腺癌90Y放射栓塞术后生存的预后指标)”的文献。其提出，利用在注射90Y微球之前，先从相同位置注射显影剂锝标记聚合白蛋白，99mTc-MAA(99mTc为锝99的同质异能素)，来计算肺分流率。
应用例四：有氧粒子注入动脉血管用于局部供氧
在诸如冠心病、糖尿病等血管病、脑血管病、局部微循环障碍、局部组织水肿、末端动脉狭窄等情况下，会出现局部缺氧，进而会导致病变。将本发明的有氧粒子持续注入相应动脉血管内，可以快速缓解缺氧引起的症状。因为含有过氧化物产生的氧气的血液中，只需要少量的血液流经局部缺血组织，就可以满足局部组织细胞的氧供，达到改善细胞代谢、促进组织修复的作用。
应用例五：有氧粒子注入静脉血管用于全身供氧
将本发明的有氧粒子持续注入静脉血管内，通过静脉血液循环，来提高全身的血氧含量，适用于呼吸衰减，例如慢性阻塞性肺疾病(COPD)等血液循环障碍病。
应用例六：有氧粒子植入组织用于有氧植入
将本发明的有氧粒子植入到人体组织，例如乳腺或前列腺肿瘤组织内。过氧化物在组织内与体液发生反应，释放出氧气，改变肿瘤组织缺氧引起的耐受或新生血管等。
应用例七：有氧粒子在超声波诱导下对肿瘤血管栓塞
先定位需要形成肿瘤血管栓塞的部位，将有氧粒子注入到目标血管中，在B超显影下，待释放氧气微泡的有氧粒子进入肿瘤血管，再利用低功率超声波进行定位照射该部位，诱导该部位的氧气微泡发生空化效应，形成肿瘤血管栓塞。由于氧气微泡一方面使肿瘤血管栓塞，切断其营养供给；另一方面超声使氧气微泡发生空化效应而破灭，释放出氧气分子，对肿瘤血管提供氧气，保持或提高局部组织的氧含量，使肿瘤细胞不会出现对化疗和放疗的耐受。
应用例八：有氧粒子在超声波诱导下治疗血管痉挛
将有氧粒子通过静脉注射到靶血管，释放氧气微泡。再经高强度机械指数超声波干预痉挛血管部位，使氧气微泡发生周期性振荡并破灭，出现“空化效应”，以达到改善血管痉挛的目的。
本发明的有氧粒子同时具备微粒(包括微球、微囊、粒子条等微米级别的粒子，或植入用粒子条)的特性以及体内供氧的特性，所以在微粒或体内供氧的大部分应用场景下，均可使用本发明的有氧粒子。以上八种应用例，只是对本发明的有氧粒子的应用场景的举例，并不构成对本发明的限制。本领域普通技术人员可以理解，有氧粒子还可以应用到其他场景中，例如，与免疫制剂、疫苗相结合用于提高效果。
为了实现持续供氧，采用如图3所示的供氧装置，将有氧粒子送入人体(或动物)内。该供氧装置包括控制单元10、自动装配机20、注射单元30以及血氧监测单元40。控制单元10控制自动装配机20的装配时间、装配粒子的规格、装配速度等，以适当的速度和时间提供合适尺寸的有氧粒子。控制单元10还控制注射单元30的注射速度以及注射位置等。控制单元10还控制血氧监测单元40实现对人体内的等血氧饱和度、血氧含量等指标。
自动装配机20将适量的有氧粒子与生理盐水按设定的比例进行混合后，输入到注射单元30。由于有氧粒子释放氧气的速度较慢，即使与生理盐水发生反应，极短时间内释放的氧气量少，不会对注射造成影响。或者，自动装配机20将适量的有氧粒子与生理盐水(也可以选择其他溶剂，不与过氧化物产生反应，也对人体安全的溶剂)，按设定的配比进行混合，经注射单元30注入到体内后，有氧粒子与体内血液接触，才开始缓慢释放氧气。
根据病情需要，控制单元10控制注射位置，注射到静脉血管还是动脉血管。例如，如果是应用例四中提到的需要局部供氧的疾病，则注射到动脉；应用例五中提到的血液循环障碍病，则注射到静脉中。
下面介绍本发明的有氧粒子的制造方法。需要说明的是，以下步骤只是示例，其步骤顺序或每个步骤均可以根据实际情况相应调整。
S1：将过氧化物晶体干燥并送入流化床设备的干燥室内；
干燥室内的温度和湿度，需要根据放入的过氧化物晶体材料性质来设定，以保持过氧化物晶体的干燥状态。
S2：将制备好的载体输送到流化床设备的加料室内；
载体需要保持干燥，并且规格统一。
S3：在流化床设备的沉降室内将过氧化物晶体与载体进行混合；
《高校化学工程学报》第2019年02期，题目为“生物流化床中附着生物浓度与生物膜厚度的关联式研究”的文章中介绍了，对于以形状规则尺寸均匀的微重颗粒作为生物载体，在壁面效应可忽略的生物流化床中，载体上附着物的量可以由流化床实现稳定的控制。可见，通过流化床可以精准地，在规格统一的粒子上均匀附着过氧化物晶体。
沉降室内的压力和温度、湿度，均由过氧化物和载体的物理、化学性质决定。
S4：通过旋风分离器进行分离，得到有氧粒子。
由于流化床具有较高的干燥效率，粒子悬浮分散在气流中进行附着，适用于对几十或上百微米粒子进行附着。本发明的微球状或微囊状的有氧粒子，其粒径范围在10-300μm，包括20μm，50μm，80μm，100μm，150μm，200μm等规格；粒子条状的有氧粒子，其粒径范围在0.5-1mm，长度范围在10-60mm，优选为10mm，20mm，50mm。
本发明的有氧粒子还可以采用表面重结晶的方法，将过氧化物晶体附着到粒子表面的微孔中。有机溶剂将过氧化物溶解为液体，与载体(例如，微球)混合后，再经干燥，将过氧化物再次结晶到载体内。
下面以过氧化脲微球为例，说明以表面重结晶的方法制备有氧粒子步骤。
S10：在高于室温的条件下，制备过氧化物溶液
如北京化工大学袁伟等人1999年在《化工科技》第7卷第2期中“过氧化脲的制备方法及用途”一文所提到的，制备过氧化脲液的方法较多，包括干法工艺和湿法工艺，普遍使用湿法工艺制备过氧化脲。该方法将饱和或过饱和的尿素溶液和一定浓度的双氧水溶液反应，经过结晶、过滤、干燥得到过氧化脲。
在本发明中，采用常规工艺，将饱和或过饱和的尿素溶液和一定浓度的双氧水溶液反应，得到过氧化脲液。
例如将60克尿素和质量浓度25％的200克双氧水常温下混合，轻微搅拌形成脲悬浮液。然后，加热脲悬浮液，使脲完全溶解，得到过氧化脲液。
在此，脲与双氧水的比例，只是示例，根据需要，也可以调整为其他比例，只要保证在下一步骤中，加热到一定温度后，脲能完全溶解于双氧水就可以。
温度的选择，一方面要考虑尿素在双氧水中的溶解度与温度的对应关系；另一方面要考虑到微球的材料性质，在此选择45-100摄氏度。
S11：加入微球，并使其完全没入过氧化物溶液
在此，微球是25-30微米的多孔微球。众所周知，微球粒径越小，比表面积越大，微球上吸附的过氧化物释放速度越快。因此微球的粒径选择是要根据实际应用场景(例如，用于毛细血管还是动脉血管)来判断。
微球的数量需要根据预设的过氧化物粒子(过氧化脲)的释放速度和浓度来选择，例如200-500克。将微球加入过氧化脲溶液后，用网盖等挤压微球，使微球完全浸没到过氧化脲溶液内，例如使微球被压到过氧化脲溶液的容器底部。
S12：冷却至室温，使过氧化物在微球上结晶
通过温度控制，使温度下降至室温，使过氧化脲从过氧化脲液中析出，附着在微球表面或内部微孔或孔道上。此时，附着了过氧化物(例如过氧化脲)的微球，即有氧粒子，已形成。
S13：将有氧粒子分离出来
从S12中得到的室温下的混合液中，倒出固体物，再将固体物缓慢倒入装有冰水的容器中。然后，使用例如20微米的滤芯过滤，并用冰水冲洗，除去有氧粒子表面的过氧化物结晶。再将滤芯滤出的固体物，置于大量冰水中，然后旋转于沉淀分离器，移除沉淀的下层，从上层得到有氧粒子。反复多次，得到湿的全部有氧粒子。
S14：冲洗并干燥得到有氧微球
将湿的有氧粒子，用100毫升的乙醇冲洗多次，抽滤，并真空干燥，得到干燥的有氧粒子。将干燥的有氧粒子低温储存。
本发明的有氧粒子，优选过氧化脲。其水中溶解度大，稳定性好，可分解为过氧化氢、脲、二氧化碳和氨等，这些对人体无害，可排出。过氧化脲在室温下就可以分解，并且分解速度缓慢可控(与过氧化氢相比更安全)。而且，过氧化脲在体内血液中分解产生的过氧化氢，可以在血管内供氧并吸收二氧化碳，从而可以代替肺内供氧(静脉供氧)。在人体组织内提供氧气。
为了提高氧气释放速度，还可以通过优化有氧粒子的载体结构来实现。例如，通过改变载体的比表面积大小来改变单位质量的有氧粒子上的过氧化物的质量，从而改变氧气释放速度。还可以通过控制自动装配单元，改变有氧粒子与生理盐水的配比，来改变氧气释放速度和数量。而且，由于过氧化脲的氧气释放速度缓慢，在注射到体内之前，需要在自动装配单元将有氧粒子与生理盐水按配比混合之后，控制注射单元以合适的时间和合适的速度注射到体内。
上面对本发明进行了详细的说明。对本领域的一般技术人员而言，在不背离本发明实质内容的前提下对它所做的任何显而易见的改动，都将构成对本发明专利权的侵犯，将承担相应的法律责任。

Claims (8)

1.一种有氧粒子，包括对人体安全并且表面分布有大量微孔或孔道的载体，其特征在于：
还包括过氧化物结晶体，其附着在所述载体的所述微孔或孔道表面。
2.一种有氧粒子的制造方法，其特征在于包括以下步骤：
S1：将过氧化物结晶体干燥并送入流化床设备的干燥室内；
S2：将制备好的对人体安全的载体，输送到流化床设备的加料室内；
所述载体表面分布有大量微孔或孔道，
S3：在流化床设备的沉降室内将所述过氧化物结晶体与所述载体进行混合，以使所述过氧化物结晶体附着在所述载体的所述微孔或孔道表面；
S4：通过旋风分离器进行分离，得到有氧粒子。
3.一种有氧粒子的制造方法，其特征在于包括以下步骤：
制备过氧化物溶液；
加入微球，并使其完全没入过氧化物溶液；
冷却至室温，使过氧化物在微球上结晶；
将有氧粒子分离出来
冲洗并干燥得到有氧微球。
4.一种有氧粒子的用途，其特征在于：
所述有氧粒子用于注入血管以实现对有氧栓塞。
5.一种有氧粒子的用途，其特征在于：
所述有氧粒子用于动脉内介入放射性核素治疗前动静脉瘘检测。
6.一种有氧粒子的用途，其特征在于：
所述有氧粒子用于评估放射性微球的最佳用量。
7.一种有氧粒子的用途，其特征在于：
所述有氧粒子用于植入组织以实现有氧植入，
所述有氧粒子在所述组织内，与体液发生反应，释放出氧气。
8.一种有氧粒子的用途，其特征在于：
所述有氧粒子用于注入血管以实现局部供氧。
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