CN112175026A

CN112175026A - 一种天麻素药物中间体的制备方法及应用

Info

Publication number: CN112175026A
Application number: CN202011105142.6A
Authority: CN
Inventors: 宋更申; 郜金军; 王艳峰
Original assignee: Beijing Youcare Kechuang Pharmaceutical Technology Co ltd
Current assignee: Beijing Youcare Kechuang Pharmaceutical Technology Co ltd
Priority date: 2020-10-15
Filing date: 2020-10-15
Publication date: 2021-01-05

Abstract

本发明涉及一种天麻素药物中间体的制备方法及应用，该方法包括：将第一无机碱、对羟基苯甲醛和水混合，得到溶液A；将有机溶剂、溴代四乙酰基葡萄糖和复合相转移催化剂混合，得到溶液B；将所述溶液A和所述溶液B混合进行反应，反应过程中加入第二无机碱，反应完成后，进行水洗分层，后处理即得。本发明提供的制备方法具有操作相对简单、相对绿色环保的同时收率较高。

Description

一种天麻素药物中间体的制备方法及应用

技术领域

本发明涉及有机合成技术领域，尤其涉及一种天麻素药物中间体的制备方法及应用。

背景技术

天麻素的化学合成源于1980年周俊等人完成了天麻素的化学合成，在此路线基础之上，多人进行了工艺改进，特别是针对其中的关键中间体：4-甲酰苯基-2,3,4,6-四乙酰-β-D-吡喃葡萄糖苷2-Formylphenyl 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-b-D-glucopyranoside，此步反应通常多采用溴代四乙酰基葡萄糖和对羟基苯甲醛进行反应，还用到乙腈、氯仿、丙酮、KI、氢氧化钠、相转移催化剂等试剂，但收率不高。

虽已有文献对其进行了工艺改进：在CN1428345中戴晓畅改进的工艺以溴代四乙酰葡萄糖计，收率为46.5％；在CN102516329A中江正祥改进的工艺以溴代四乙酰葡萄糖计，收率为45.3％；在CN111518148A中杨明改进的工艺以溴代四乙酰葡萄糖计，收率为48.1％。在非专利文献中，杨聪高对此工艺改进在其论文中解释的比较清晰，其在文献背景里描述现有的文献中收率不高，一般为20～30％；其改进并优化的工艺，最高可以达到47.2％的收率[杨聪高.天麻素中间体4-甲酰苯基四乙酰吡喃葡萄糖苷合成研究[D].昆明理工大学,2010.]；大多文献报道的收率徘徊在40％左右，有文献[PremanandRamrao Patil等.Journal of Carbohydrate Chemistry,2008,27(7/9):411-419.]，其采用的合成方式，为无溶剂下的全固相反应，无法工业化生产；重复实验能查阅的收率在40％以上的各种文献的反应条件，发现收率以溴代四乙酰葡萄糖计，实际摩尔收率徘徊在30％±10％的水平。以上多个公开的专利文献以及其他文献，不单是收率不高，尤其是多选择与水混溶的均相溶剂体系，如丙酮/水、乙腈/水、DMF/水为反应溶剂，反应完成要脱去溶剂，再更换一个不水溶的有机相去萃取水相，使溶剂使用种类增加，带来操作不便和环境污染；并且起始原料溴代四乙酰葡萄糖(不好保存极其容易分解，通常现用现制备)是从与水不混溶的有机溶剂如二氯甲烷、氯仿等溶剂中制得，如果采用均相溶剂体系进行反应，又要脱去溶剂，再更换新的反应溶剂，给溶剂回收利用带来了麻烦，增加了环境污染，增加了生产成本。而反应转化率低的主要原因是，反应原料溴代四乙酰葡萄糖，在碱性条件下极容易发生消除及水解两个副反应，而溴代四乙酰葡萄糖和对羟基苯甲醛之间的缩合反应，又必须在碱性条件下进行，即便已有工艺对此进行改进，但反应收率仍然徘徊在30％±10％。

因此，急需寻找一种操作简单、绿色环保、收率较高的天麻素中间体(4-甲酰苯基-2,3,4,6-四乙酰-β-D-吡喃葡萄糖苷)的制备方法。

发明内容

本发明实施例提供一种天麻素药物中间体的制备方法，该方法具有操作相对简单、相对绿色环保的同时收率较高。

本发明实施例提供一种天麻素药物中间体的制备方法，包括：将第一无机碱、对羟基苯甲醛和水混合，得到溶液A；将有机溶剂、溴代四乙酰基葡萄糖和复合相转移催化剂混合，得到溶液B；将所述溶液A和所述溶液B混合进行反应，反应过程中加入第二无机碱，反应完成后，进行水洗分层，后处理即得。

本发明的一些实施例，所述反应完成的判断优选采用：用TLC监控反应，至所述溴代四乙酰基葡萄糖转化完成。

在一些优选实施例中，所述第一无机碱和所述第二无极碱各自选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸铯、碳酸钠、碳酸钾、次氯酸钾和醋酸钾中的一种或多种；优选的

所述第一无机碱为氢氧化钠和/或氢氧化钾；和/或

所述第二无机碱选自碳酸铯、碳酸钠、碳酸钾、次氯酸钾和醋酸钾中的一种或多种；和/或

所述第一无机碱和所述第二无机碱的总摩尔用量为所述对羟基苯甲醛摩尔用量的1～2倍；和/或

本发明中，通过采用上述无机碱的加入方式，能够进一步提高收率。

在一些优选实施例中，所述有机溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿或甲苯，优选的，所述有机溶剂为二氯甲烷或氯仿；和/或，所述有机溶剂与所述溴代四乙酰基葡萄糖的体积质量比为2～10ml:1g。

在一些优选实施例中，所述复合相转移催化剂包括A组分和B组分；其中A组分为大分子相转移催化剂，B组分为小分子相转移催化剂；和/或，所述A组分、B组分和所述对羟基苯甲醛的摩尔比为0.05～0.30:0.1～2.5:1。

在一些优选实施例中，所述A组分选自十二烷基三甲基氯化铵、十四烷基三甲基氯化铵、十六烷基三甲基氯化铵、十八烷基三甲基氯化铵、十二烷基二甲基苄基氯化铵、四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、苄基三甲基氯化铵、苄基三乙基溴化铵、三辛基甲基氯化铵、N，N-二甲基甲酰胺、聚乙二醇200和聚乙二醇600中的一种或两种；和/或，所述B组分选自四甲基溴化铵、四甲基氯化铵、四甲基氟化铵、四乙基溴化铵、四乙基氯化铵和四乙基氟化铵中的一种或两种；和/或，所述A组分、B组分和所述对羟基苯甲醛的摩尔比为0.1～0.2:0.5～2:1。

在一些优选实施例中，所述A组分选自四丁基氯化铵、苄基三甲基氯化铵、苄基三乙基氯化铵和三辛基甲基氯化铵中的一种或多种；和/或，所述B组分选自四甲基氯化铵、四甲基氟化铵、四乙基氯化铵和四乙基氟化铵中的一种或两种；和/或，所述A组分、B组分和所述对羟基苯甲醛的摩尔比为0.1～0.15:1～1.5:1。

在一些优选实施例中，所述溶液A和所述溶液B的混合方式为，将所述溶液A滴加至所述溶液B。

在一些优选实施例中，所所述溶液A和所述溶液B混合时控制温度为20～65℃；和/或，反应温度为39～62℃。本发明中，滴加时的控制温度为有机溶剂回流状态的沸点温度，优选20～65℃；反应温度为溶剂的沸点温度，优选39～62℃。

在一些优选实施例中，所述对羟基苯甲醛与所述溴代四乙酰基葡萄糖摩尔比为1.0～1.5:1，优选的，所述对羟基苯甲醛与所述溴代四乙酰基葡萄糖摩尔比为1.2:1。

本发明中，本发明中通过采用上述天麻素的关键中间体(4-甲酰苯基-2,3,4,6-四乙酰-β-D-吡喃葡萄糖苷)的合成工艺，能够。尤其是，发明人经研究发现，通过采用上述原料、催化剂及参数的配合，能够很好的解决现有技术存在的问题，从而进一步提高收率。

本发明实施例还提供任一项所述天麻素中间体的合成方法在制备天麻素中的应用。

本发明的有益效果至少在于：本发明提供的天麻素的关键中间体(4-甲酰苯基-2,3,4,6-四乙酰-β-D-吡喃葡萄糖苷)的合成工艺，具有操作相对简单、相对绿色环保的同时收率较高。

具体实施方式

为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。实施例中未注明具体技术或条件者，按照本领域内的文献所描述的技术或条件，或者按照产品说明书进行。

本发明中，所用仪器等未注明生产厂商者，均为可通过正规渠道商购买得到的常规产品。所述方法如无特别说明均为常规方法，所述原材料如无特别说明均能从公开商业途径而得。实施例中未注明具体技术或条件者，按照本领域内的文献所描述的技术或条件，或者按照产品说明书进行。

实施例1

本实施例提供一种天麻素药物中间体4-甲酰苯基-2,3,4,6-四乙酰-β-D-吡喃葡萄糖苷的合成。

将4.8g的氢氧化钠和200ml水加入到容器中，搅拌溶解，加入14.6g的对羟基苯甲醛，室温搅拌30min，制成溶液；在反应器中，加入41g的溴代四乙酰基葡萄糖和200ml的二氯甲烷溶液，搅拌下，加入3.34g的四丁基氯化铵和11.2g的四甲基氟化铵，升温至40℃，缓慢把对羟基苯甲醛的溶液滴加入反应器中，搅拌，加完后保持回流反应0.5h后，补充加入8.3g的碳酸钾，继续保持回流反应3h左右，用TLC监控反应(展开剂：二氯甲烷，显色剂：碘显色)至溴代四乙酰基葡萄糖转化基本完成，停止加热，降温至室温；转至分液漏斗分层，水层再用100ml二氯甲烷萃取一次，合并两次的二氯甲烷萃取液，用300ml水洗涤两次，用150ml饱和氯化钠洗涤一次，加入无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩脱去二氯甲烷，得棕黄色油状物38g，加入70ml的90％乙醇，控温5℃左右搅拌两个小时，抽滤，洗涤，干燥，即得产品21.66g，收率47.92％，HPLC检测纯度为99.62％。

实施例2

将6.7g的氢氧化钾和160ml水加入到容器中，搅拌溶解，加入14.6g的对羟基苯甲醛，室温搅拌30min，制成溶液；

在反应器中，加入41g的溴代四乙酰基葡萄糖和200ml的二氯甲烷溶液，搅拌下，加入6.25g的四丁基氯化铵和24.8g的四乙基氯化铵；

升温至40℃，缓慢把对羟基苯甲醛的溶液滴加入反应器中，搅拌，加完后保持回流反应0.5h后，

补充加入6.4g的碳酸钠(用40ml水溶解)，继续保持回流反应4h左右，用TLC监控反应(展开剂：二氯甲烷，显色剂：碘显色)至溴代四乙酰基葡萄糖转化基本完成，停止加热，降温至室温；

转至分液漏斗分层，水层再用100ml二氯甲烷萃取一次，合并两次的二氯甲烷萃取液，用300ml水洗涤两次，用150ml饱和氯化钠洗涤一次，加入无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩脱去二氯甲烷，得棕黄色油状物37g，加入70ml的90％乙醇，控温5℃搅拌2h，抽滤，洗涤，干燥，即得产品21.84g，收率48.32％，HPLC检测纯度为99.57％。

实施例3

将6.7g的氢氧化钾和200ml水加入到容器中，搅拌溶解，加入14.6g的对羟基苯甲醛，室温搅拌30min，制成溶液；在反应器中，加入41g的溴代四乙酰基葡萄糖和200ml的二氯甲烷溶液，搅拌下，加入3.42g的苄基三乙基氯化铵和11.2g的四甲基氟化铵，升温至40℃，缓慢把对羟基苯甲醛的溶液滴加入反应器中，搅拌，加完后保持回流反应0.5h后，补充加入8.3g的碳酸钾，继续保持回流反应4h，用TLC监控反应(展开剂：二氯甲烷，显色剂：碘显色)至溴代四乙酰基葡萄糖转化基本完成，停止加热，降温至室温；转至分液漏斗分层，水层再用100ml二氯甲烷萃取一次，合并两次的二氯甲烷萃取液，用300ml水洗涤两次，用150ml饱和氯化钠洗涤一次，加入无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩脱去二氯甲烷，得棕黄色油状物43g，加入85ml的90％乙醇，控温5℃左右搅拌2h，抽滤，洗涤，干燥，即得产品24.53g，收率54.27％，HPLC检测纯度为99.52％。

实施例4

将4.8g的氢氧化钠和200ml水加入到容器中，搅拌溶解，加入14.6g的对羟基苯甲醛，室温搅拌30min，制成溶液；在反应器中，加入41g的溴代四乙酰基葡萄糖和200ml的二氯甲烷溶液，搅拌下，加入3.2g的四丁基溴化铵和6.5g的四甲基氯化铵，升温至40℃，缓慢把对羟基苯甲醛的溶液滴加入反应器中，搅拌，加完后保持回流反应0.5h后，补充加入6.4g的碳酸钠，继续保持回流反应4h左右，用TLC监控反应(展开剂：二氯甲烷，显色剂：碘显色)至溴代四乙酰基葡萄糖转化基本完成，停止加热，降温至室温；转至分液漏斗分层，水层再用100ml二氯甲烷萃取一次，合并两次的二氯甲烷萃取液，用300ml水洗涤两次，用150ml饱和氯化钠洗涤一次，加入无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩脱去二氯甲烷，得棕黄色油状物35g，加入70ml的90％乙醇，控温5℃左右搅拌2h，抽滤，洗涤，干燥，即得产品20.48g，收率45.31％，HPLC检测纯度为99.58％。

实施例5

将6.7g的氢氧化钾和200ml水加入到容器中，搅拌溶解，加入14.6g的对羟基苯甲醛，室温搅拌30min，制成溶液；在反应器中，加入41g的溴代四乙酰基葡萄糖和200ml的二氯甲烷溶液，搅拌下，加入3.34g的四丁基氯化铵和13g的四甲基氯化铵，升温至40℃，缓慢把对羟基苯甲醛的溶液滴加入反应器中，搅拌，加完后保持回流反应半小时后，补充加入16.6g的碳酸钾，继续保持回流反应5h左右，用TLC监控反应(展开剂：二氯甲烷，显色剂：碘显色)至溴代四乙酰基葡萄糖转化基本完成，停止加热，降温至室温；转至分液漏斗分层，水层再用100ml二氯甲烷萃取一次，合并两次的二氯甲烷萃取液，用300ml水洗涤两次，用150ml饱和氯化钠洗涤一次，加入无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩脱去二氯甲烷，得棕黄色油状物41g，加入80ml的90％乙醇，控温5℃左右搅拌2h，抽滤，洗涤，干燥，即得产品24.25g，收率53.65％，HPLC检测纯度为99.64％。

对比例1

本对比例提供一种天麻素药物中间体4-甲酰苯基-2,3,4,6-四乙酰-β-D-吡喃葡萄糖苷的合成。

向反应容器中加入16.5g的碳酸钾、14.6g的对羟基苯甲醛和9.6g的四丁基溴化铵，然后加入150ml水和100ml氯仿，升温至50℃，取41g的溴代四乙酰基葡萄糖溶于50ml氯仿中，滴加至反应液中，控制滴加速度在30min之内滴加完毕，保温反应9h，TLC监控反应(展开剂：二氯甲烷，显色剂：碘显色)至终点，停止加热降温，分层，水层再用50ml氯仿萃取一次，合并两次氯仿萃取液，用100ml的10％的氢氧化钠溶液洗涤，再用100ml饱和氯化钠水溶液洗涤一次，洗涤后用无水硫酸钠干燥，干燥后旋蒸去除氯仿，加入75ml的95％乙醇，冰浴条件下搅拌2h后抽滤，洗涤，干燥，即得产品13.37g，收率为29.58％，HPLC检测纯度为98.75％。

虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims

1.一种天麻素药物中间体的制备方法，其特征在于，包括：将第一无机碱、对羟基苯甲醛和水混合，得到溶液A；将有机溶剂、溴代四乙酰基葡萄糖和复合相转移催化剂混合，得到溶液B；将所述溶液A和所述溶液B混合进行反应，反应过程中加入第二无机碱，反应完成后，进行水洗分层，后处理即得。

2.根据权利要求1所述天麻素药物中间体的制备方法，其特征在于，所述第一无机碱和所述第二无机碱各自选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸铯、碳酸钠、碳酸钾、次氯酸钾和醋酸钾中的一种或多种；优选的

所述第一无机碱为氢氧化钠和/或氢氧化钾；和/或

所述第一无机碱和所述第二机碱的总摩尔用量为所述对羟基苯甲醛摩尔用量的1～2倍。

3.根据权利要求1所述天麻素药物中间体的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿或甲苯，优选的，所述有机溶剂为二氯甲烷或氯仿；和/或，所述有机溶剂与所述溴代四乙酰基葡萄糖的体积质量比为2～10ml:1g。

4.根据权利要求1所述天麻素药物中间体的制备方法，其特征在于，所述复合相转移催化剂包括A组分和B组分；其中A组分为大分子相转移催化剂，B组分为小分子相转移催化剂；和/或，所述A组分、B组分和所述对羟基苯甲醛的摩尔比为0.05～0.30:0.1～2.5:1。

5.根据权利要求4所述天麻素药物中间体的制备方法，其特征在于，所述A组分选自十二烷基三甲基氯化铵、十四烷基三甲基氯化铵、十六烷基三甲基氯化铵、十八烷基三甲基氯化铵、十二烷基二甲基苄基氯化铵、四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、苄基三甲基氯化铵、苄基三乙基溴化铵、三辛基甲基氯化铵、N，N-二甲基甲酰胺、聚乙二醇200和聚乙二醇600中的一种或两种；和/或，所述B组分选自四甲基溴化铵、四甲基氯化铵、四甲基氟化铵、四乙基溴化铵、四乙基氯化铵和四乙基氟化铵中的一种或两种；和/或，所述A组分、B组分和所述对羟基苯甲醛的摩尔比为0.1～0.2:0.5～2:1。

6.根据权利要求5所述天麻素药物中间体的制备方法，其特征在于，所述A组分选自四丁基氯化铵、苄基三甲基氯化铵、苄基三乙基氯化铵和三辛基甲基氯化铵中的一种或多种；和/或，所述B组分选自四甲基氯化铵、四甲基氟化铵、四乙基氯化铵和四乙基氟化铵中的一种或两种；和/或，所述A组分、B组分和所述对羟基苯甲醛的摩尔比为0.1～0.15:1～1.5:1。

7.根据权利要求1所述天麻素中间体的合成方法，其特征在于，所述溶液A和所述溶液B的混合方式为，将所述溶液A滴加至所述溶液B。

8.根据权利要求7中任一项所述天麻素药物中间体的制备方法，其特征在于，所述溶液A和所述溶液B混合时控制温度为20～65℃；和/或，反应温度为39～62℃。

9.根据权利要求1～8中任一项所述天麻素药物中间体的制备方法，其特征在于，所述对羟基苯甲醛与所述溴代四乙酰基葡萄糖摩尔比为1.0～1.5:1，优选的，所述对羟基苯甲醛与所述溴代四乙酰基葡萄糖摩尔比为1.2:1。

10.权利要求1～9中任一项所述天麻素药物中间体的制备方法在制备天麻素中的应用。