CN112174953B - 新型β-咔啉-噁唑啉类多功能配体β1CarOx及其制备和应用 - Google Patents

新型β-咔啉-噁唑啉类多功能配体β1CarOx及其制备和应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及新型β‑咔啉‑噁唑啉类多功能配体β1CarOx及其制备和应用，该类化合物的化学结构式如下式(I)所示：
Figure DSA0000185446740000011
通式(I)中“*”表示手性中心，立体构型为R或者S；R1，R2表示取代基，详见说明书部分。本专利涉及的β‑咔啉‑噁唑啉类多功能手性配体β1CarOx不仅可用于过渡金属催化的不对称加成反应，其本身还对多种重要的农业病原菌表现出较好的抑制效果。

Description

新型β-咔啉-噁唑啉类多功能配体β1CarOx及其制备和应用
技术领域
本发明涉及β-咔啉的1位和噁唑啉的2位相连的新型多功能手性配体β1CarOx及其制备和应用，属于应用有机化学领域。
背景技术
“配体”(Ligand)在生物学和化学研究领域中都占有重要的地位：(1)在生物学中，配体可以与蛋白等生物分子相互作用，进而引起特定的生物效应(如疾病治疗或者靶标研究等)；(2)在化学中，特别是金属有机化学中，配体可以与特定的金属络合形成一定的复合物，进而改变金属本身的空间效应和电子效应，实现功能分子的制备，特别是用于多种多样的有机合成转化。因此，获得具有“化学效应”和“生物效应”的“多功能配体”显得尤为重要，合理的结构设计是实现这一目标的关键。本课题组提出了设计“多功能配体”的理念，以期发现同时具有催化剂配体潜力和药物潜力的小分子，对此理念前期通过异喹啉-噁唑啉类配体进行了验证(Chem.Commun.，2019，55，5902-5905，中国发明专利 201811469505.7)。
1986年，Brunner小组发现了第一个含噁唑啉的配体-吡啶噁唑啉配体(PyOx)(Chem.Soc.Rev.， 2018，47(5)，1783-1810)，证实了此类配体在有机合成中的应用潜力。自此开创性的工作以来，许多吡啶-噁唑啉配体被开发出来，并且在多种反应中表现出优良的催化性能。含有吡啶环这一亚结构的β- 咔啉广泛分布于天然产物和药物中，表现出多种多样的生物活性，目前研究多集中在药物化学领域，但也表现出合成化学中“配体”的潜力。另一方面，含有噁唑啉的杂环类化合物广泛分布于活性天然产物和药物分子中，在药物分子设计及候选化合物发掘中占有重要地位(J.Agric.Food Chem.2016，64， 8927-8934；J.Agric.FoodChem.2018，66，8957-8965.)。噁唑啉配体可以通过易得的氨基醇以较短的步骤、较高的产率合成(Chem.Rev.，2009，109(6)，2505-2550；Org.Lett.，2015，17(24)，5939-5941.)，手性可控，取代基易于多样化。目前未见β-咔啉-噁唑啉类化合物制备及功能研究(生物活性和催化活性)的报道。
综上所述，基于噁唑啉和咔啉骨架，通过合理的分子设计，可以开发出具有化学催化活性和药理活性的“多功能”配体分子。本发明设计合成了β-咔啉的1位和噁唑啉的2位相连的新型多功能手性配体β1CarOx，并发现其不仅可以用于Pd催化的苯硼酸对硝基烯烃的不对称加成反应中，而且配体分子本身对多种农业病原菌表现出较好的抑菌活性。随着吡啶-噁唑啉类手性配体在新颖高效不对称合成中的流行(Chem.Soc.Rev.，2018，47(5)，1783-1810)以及咔啉和噁唑啉表现出的多样化生物活性，本发明涉及的β-咔啉-噁唑啉类多功能配体β1CarOx，将在药物合成开发中表现出巨大的潜力。
发明内容
本发明提供了β-咔啉的1位和噁唑啉的2位相连的新型多功能手性配体β1CarOx及其制备和应用。通过β-咔啉-1-羧酸与手性氨基醇缩合，然后环化，合成了新型β-咔啉-噁唑啉手性配体β1CarOx，具有如下通式(I)所示结构：
Figure BSA0000185446760000021
本发明涉及的β-咔啉-噁唑啉手性多功能配体β1CarOx，可用于苯硼酸与硝基烯烃的不对称加成反应，获得了较高的催化活性和立体选择性；同时这类配体本身对农业病原菌表现出较好的抑菌活性。
通式(I)中“*”表示手性中心，立体构型为R或者S；
其中取代基R1代表：C1～C8的烃基，苯基，取代的苯基(苯基上取代基为C1～C6的烃基，烃氧基以及卤代烃基，取代基的数量为1～5)，苄基，取代的苄基(苯基上取代基为C1～C6的烃基，烃氧基以及卤代烃基，取代基的数量为1～5)，羟亚甲基，羧酸，羧酸烃基酯(C1～C6)，C1～C6烃基羰基，苯基羰基，取代的苯基羰基(苯基上取代基为C1～C6的烃基，烃氧基以及卤代烃基，取代基的数量为1～5)，取代的羟甲基(羟基的邻位被C1～C6的烃基，苯基，和取代的苯基取代)；
取代基R2分别代表：甲基、乙基、异丙基、仲丁基、异丁基、羟亚甲基、羧酸烃基酯(1-6碳)、芳香基和芳香基亚甲基；
以及
Figure BSA0000185446760000022
本发明涉及的化合物β-咔啉-1-噁唑啉β1CarOx可以根据如下合成路线来进行化学合成：
Figure BSA0000185446760000023
主要包括以下四步反应：
步骤1，反应体系中加入色胺、二氧化锰和乙醇酸甲酯及3A分子筛，室温下搅拌3小时，然后回流搅拌6-8小时，冷却至室温后过滤，滤液减压浓缩，硅胶柱层析，得β-咔啉-1-羧酸甲酯。
步骤2，β-咔啉-1-羧酸甲酯溶于甲醇中，冰浴条件下，加入氢氧化钠水溶液(1M)，50℃下搅拌5小时，薄层色谱(TLC)跟踪监测，反应完全后，加入乙酸乙酯和水，后用盐酸调节pH至5-6，乙酸乙酯萃取，萃取液减压浓缩，得β-咔啉-1-羧酸。
步骤3，β-咔啉-1-羧酸(1倍量)和氨基醇类化合物(1倍量)溶于二氯甲烷中，冰浴条件下加入 1-羟基苯并三唑(1.3倍量)，随后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.3倍量)，室温下搅拌反应，TLC跟踪监测，反应完全后，分别用水、饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤后，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析，得β-咔啉-1-酰胺醇。
步骤4，β-咔啉-1-酰胺醇溶于二氯甲烷，氮气保护下，缓慢滴加二乙胺基三氟化硫(2倍量)，于 -78℃搅拌反应4-6小时，TLC跟踪监测，反应完全后，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤2-3次后，无水硫酸钠干燥，减压蒸除，硅胶柱层析，得咔啉环的1位与噁唑啉环的2位相连的手性配体β1CarOx。
本发明所提供的β-咔啉-噁唑啉手性配体的合成具有原料廉价易得、易于操作等特点。
本发明所涉及的咔啉环1位与手性噁唑啉环2位相连的手性配体β1CarOx，优选如下化合物：
Figure BSA0000185446760000031
本发明所提供的β-咔啉-噁唑啉手性配体β1CarOx对植物病原真菌的活性，包括水稻纹枯病菌 (Rhizoctonia solani)，小麦纹枯病菌(Rhizoctonia cerealis)，油菜菌核病菌(Sclerotinia scleotiorum)，小麦赤霉病菌(Fusarium graminearum)，小麦全蚀病菌(Gaeumanomyce graminis)，番茄灰霉病菌(Botrytis cinerea)，马铃薯晚疫病菌(Phytophthora infestans)，辣椒疫霉病菌(Phytophthora capsici)，番茄早疫病菌(Alternaria solani)，水稻恶苗病菌(Fusarium fujikuroi)，马铃薯干腐病菌(Fusariumsulphureum)，黄瓜炭疽病菌(Colletotrichum lagenarium)，水稻稻瘟病菌(Phyriculariacerealis)。
具体实施方式
通过下述实施例和活性测定实验结果，可进一步说明和理解本发明，但并不意味着限制本发明。
实施例一：
β-咔啉-1-羧酸(中间体2)的合成：
分别称取色胺(3.2g，20mmol)和分子筛(4g)于干净干燥的梨形瓶中，加入二氧六环溶解，在冰浴下，缓慢加入二氧化锰(17g)，随后滴加乙醇酸甲酯(2.7mL)，室温下反应3h，后回流反应8h，薄层色谱(TLC)跟踪监测，反应结束后，过滤，用乙酸乙酯多次洗涤滤渣，滤液蒸干浓缩，硅胶柱层析后(洗脱剂：V石油醚/V乙酸乙酯＝2∶1，1％三乙胺)，得黄色固体β-咔啉-1-羧酸甲酯(中间体1) 1.3g，收率29％。
称取β-咔啉-1-羧酸甲酯1(2.26g，10mmol)溶于30mL甲醇中，冰浴条件下，向其中缓慢滴加氢氧化钠水溶液(10mL，1M)，于50℃搅拌5h，TLC监测反应结束后，加入乙酸乙酯20mL和水 10mL，用盐酸调节pH至6-7，乙酸乙酯萃取3次，无水硫酸钠干燥，减压蒸干浓缩，得到β-咔啉-1- 羧酸(中间体2)1.9g，收率89％。
Figure BSA0000185446760000041
实施例二：
咔啉环1位与手性噁唑啉环2位相连的手性配体(R-Et)-β1CarOx的合成：
Figure BSA0000185446760000042
称取中间体β-咔啉-1-羧酸(2)(212mg，1mmol)和R-2-氨基-1-丁醇(89mg，1mmol)于干净干燥的梨形瓶中，向其中加入20mL二氯甲烷溶解，冰浴条件下加入HOBt(175mg，1.3mmol)， EDCi(250mg，1.3mmol)，体系逐渐升至室温，搅拌过夜后，反应体系分别用水(10mL×2)，饱和碳酸氢钠溶液(10mL×2)，饱和氯化钠溶液(10mL×2)洗涤后，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析后(洗脱剂：V石油醚/V乙酸乙酯＝2∶1，1％三乙胺)，得β-咔啉-1-羧酸的酰胺醇中间体3a，无色油状物，收率64％。
称取酰胺醇中间体3a(141mg，0.5mmol)于Schlenk反应瓶中，在氮气保护下，加入无水二氯甲烷5mL溶解，在-78℃下缓慢滴加二乙胺基三氟化硫(160mg，1mmol)，搅拌反应4小时，反应体系分别用水(3mL×2)，饱和碳酸氢钠溶液(3mL×2)，洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析后(洗脱剂：V石油醚/V乙酸乙酯＝2∶1，1％三乙胺)，得黄色固体(R-Et)-β1CarOx，收率58％。
化合物(R-Et)-β1CarOx的结构鉴定数据如下：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.37(s，1H)，8.55(d，J＝5.08Hz，1H)，8.16(d，1H，J＝7.96Hz，)，8.07 (d，J＝5.08Hz，1H)，7.58～7.63(m，2H)，7.32(m，1H)，4.64(dd，J1＝9.64Hz，J2＝8.32Hz，1H)，4.46(m， 1H)，4.22(dd，J1＝J2＝8.32Hz，1H)，1.87(m，1H)，1.76(m，1H)，1.10(t，J＝7.44Hz，3H).
ESI-HRMS Calcd for C16H16N3O[M+H]+266.1293，found 266.1576.
实施例三：
咔啉环1位与手性噁唑啉环2位相连的手性配体(S-tBu)-β1CarOx的合成：
称取中间体β-咔啉-3-羧酸(2)(212mg，1mmol)、S-叔亮氨醇(117mg，1mmol)于干净干燥的梨形瓶中，向其中加入20mL二氯甲烷溶解，冰浴条件下加入HOBt(175mg，1.3mmol)，EDCi (250mg，1.3mmol)，室温下搅拌过夜，反应体系分别用水(10mL×2)，饱和碳酸氢钠溶液(10mL ×2)，饱和氯化钠溶液(10mL×2)洗涤后，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析后(洗脱剂：V石油醚/V乙酸乙酯＝2∶1，1％三乙胺)，得酰胺醇中间体3b，白色油状物，收率58％。
称取酰胺醇中间体3b(155mg，0.5mmol)于Schlenk反应瓶中，在氮气保护下，加入二氯甲烷 2mL，在-78℃下缓慢滴加二乙胺基三氟化硫(160mg，1mmol)，搅拌反应5h，反应体系分别用水 (3mL×2)，饱和碳酸氢钠溶液(3mL×2)，洗涤后，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析后(洗脱剂：V石油醚/V乙酸乙酯＝3∶1，1％三乙胺)，得黄色固体(S-tBu)-β1CarOx，收率78％。
Figure BSA0000185446760000051
化合物(S-tBu)-β1CarOx的结构鉴定数据如下：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.37(s，1H)，8.56(d，J＝5.20Hz，1H)，8.18(d，J＝7.92Hz，1H)，8.07 (d，J＝5.08Hz，1H)，7.57-7.65(m，2H)，7.32(m，1H)，4.53(dd，J1＝9.92Hz，J2＝8.48Hz，1H)，4.39(dd，J1＝J2＝8.48Hz，1H)，4.28(dd，J1＝9.92Hz，J2＝7.96Hz，1H)，1.05(s，9H).
ESI-HRMS Calcd for C18H20N3O[M+H]+294.1606，found 294.1606.
实施例四：
新型β-咔啉-噁唑啉类多功能手性配体(S-tBu)-β1CarOx用于Pd催化的4-甲氧基苯硼酸与4-甲基硝基烯烃的不对称加成反应：
在10mL反应瓶中加入Pd(TFA)2(3.4mg，0.01mmol)、(S-tBu)-β1CarOx(5.5mg，0.015mmol)， 2mL无水甲醇，40℃下搅拌半小时。随后加入对甲基硝基苯乙烯(41.5mg，0.25mmol)，对甲氧基苯硼酸(76mg，0.5mmol)。TLC跟踪监测反应完成，减压浓缩，柱层析(V石油醚∶V乙酸乙酯＝50∶1)。加成产物ee值为97％。
Figure BSA0000185446760000061
产物的结构鉴定数据如下：
1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ7.09-7.17(m，6H)，6.82-6.87(m，2H)，4.92-4.94(m，2H)，4.82(dd，J1＝ J2＝8.16Hz，1H)，3.77(s，3H)，2.31(s，3H).
实施例五：
在10mL反应瓶中加入Pd(TFA)2(3.4mg，0.01mmol)、(S-tBu)-β1CarOx(5.5mg，0.015mmol)， 2mL无水甲醇，40℃下搅拌半小时。随后加入对氟硝基苯乙烯(42.5mg，0.25mmol)，对甲氧基苯硼酸 (76mg，0.5mmol)。TLC跟踪监测反应完成，减压浓缩，柱层析(V石油醚∶V乙酸乙酯＝50∶1)。加成产物 ee值为96％。
Figure BSA0000185446760000062
产物的结构鉴定数据如下：
1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ7.17-7.21(m，2H)，7.10-7.15(m，2H)，6.99-7.04(m，2H)，6.84-6.89(m， 2H)，4.89-4.94(m，2H)，4.84(m，1H)，3.78(s，3H).
实施例六：
新型β-咔啉-噁唑啉类多功能手性配体(R-Bn)-β1CarOx的抑菌活性测定及结果：
采用平板抑制菌丝生长速率法进行离体抑菌活性评价，选取测试菌株于PDA平板进行活化，包括水稻纹枯病菌(Rhizoctonia solani)，油菜菌核病菌(Sclerotiniascleotiorum)，小麦赤霉病菌(Fusarium graminearum)，番茄灰霉病菌(Botrytiscinerea)，辣椒疫霉病菌(Phytophthora capsici)，水稻稻瘟病菌(Phyriculariacerealis)。将化合物配置成50mg/L的PDA含药平板，将测试菌株制成5mm直径菌饼置于含药培养皿中央，25℃恒温培养至空白对照皿的测试菌株长至接近培养皿边缘时，用十字交叉法测量各含药平板的菌落直径，计算化合物对菌丝生长的抑制率，对病害的抑制率按照如下公式计算：
Figure BSA0000185446760000071
表1，新型β-咔啉-噁唑啉类多功能手性配体(R-Bn)-β1CarOx的抑菌活性
Figure BSA0000185446760000072
NT：NOT TEST
综上所述，本发明涉及的新型β-咔啉-噁唑啉类多功能手性配体β1CarOx不仅可用于过渡金属催化的不对称加成反应，还对多种重要的农业病原菌表现出较好的抑制效果，具有作为“多功能”配体进行深度开发的潜力。
本发明所涉及的β-咔啉-噁唑啉类多功能手性配体β1CarOx的制备，以及其作为过渡金属的配体催化不对称合成反应和作为潜在农用杀菌剂的用途已经通过具体实例进行了描述，本领域技术人员可借鉴本发明内容，适当改变原料、工艺条件等环节来实现相应的其它目的，其相关改变都没有脱离本发明的内容，所有类似的替换和改动对于本领域技术人员来说是显而易见的，都被视为包括在本发明的范围之内。

Claims (6)

1.一种β-咔啉-噁唑啉类配体，其特征在于，所述的β-咔啉-噁唑啉类配体选自以下化合物：
Figure FSB0000197923770000011
2.权利要求1所述β-咔啉-噁唑啉类配体的合成方法，其特征在于，来源于色胺，包括以下四步反应：(1)色胺与乙醇酸甲酯经二氧化锰氧化关环得到β-咔啉-1-羧酸甲酯；(2)β-咔啉-1-羧酸甲酯经碱性条件下水解得β-咔啉-1-羧酸；(3)β-咔啉-1-羧酸与手性β-氨基醇缩合得手性酰胺醇；(4)手性酰胺醇关环得β-咔啉-1-噁唑啉类配体。
3.权利要求1所述的β-咔啉-噁唑啉类配体在不对称催化反应Michael加成反应中的应用。
4.权利要求1所述的β-咔啉-噁唑啉类配体在防治农业植物病害上的应用；
所述的农业植物病害为油菜菌核病菌、水稻纹枯病菌、草莓灰霉病菌、小麦纹枯病菌、小麦赤霉病菌、小麦全蚀病菌、番茄灰霉病菌、马铃薯晚疫病菌、辣椒疫霉病菌、番茄早疫病菌、水稻恶苗病菌、马铃薯干腐病菌、黄瓜炭疽病菌和水稻稻瘟病菌。
5.根据权利要求4所述的应用，所述β-咔啉-噁唑啉类配体化合物加工成乳油、水乳剂、微乳剂、可湿性粉剂、水分散粒剂、悬浮剂。
6.权利要求4所述含β-咔啉-噁唑啉类配体在防治植物病害中的应用，其特征在于，所述含β-咔啉-噁唑啉类配体和商品化杀菌剂中的一种或多种组合在制备复配杀菌剂中的用途；商品化杀菌剂选自双炔酰菌胺、氟唑菌酰羟胺、氟吡菌酰胺、嘧菌酯、吡唑醚菌酯、丙硫菌唑、肟菌酯、环菌唑、代森锰锌、氟环唑、戊唑醇、啶酰菌胺、甲霜灵、啶氧菌酯、苯醚甲环唑、丙环唑、百菌清、噻酰菌胺、甲噻诱胺、异噻菌胺、宁南霉素、烯丙异噻唑、氟吗啉、烯酰吗啉。
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