CN112159379B - 一种采用微反应器进行脂肪醇羟基保护的工艺合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提出了一种采用微反应器进行脂肪醇羟基保护的工艺合成方法，包括如下步骤：S1、通过高低温循环槽调整微反应器内温度为10～70℃；S2、将恒流泵的吸料管口分别浸入直链n‑卤代醇和3,4‑二氢吡喃中，设定直链n‑卤代醇恒流泵的流速为15～45mol/min，其中3,4‑二氢吡喃与直链n‑卤代醇的摩尔比范围为1.02～1.15；S3、反应物进入微反应器，运行4min后采用装有淬灭剂的容器接收产品粗品；S4、将接收完毕的产品粗品经分离纯化后得产品。本发明通过应用微通道反应器，能够有效提高转化率，从传统反应收率65‑71％提高到大于96％收率。反应过程中无废溶剂产生，无废水排放，能够连续自动化生产。

Description

一种采用微反应器进行脂肪醇羟基保护的工艺合成方法
技术领域
本发明涉及一种采用微反应器进行脂肪醇羟基保护的工艺合成方法。
背景技术
化学工业为人类社会创造了大量生产生活资料，提高了人们的生活质量，但同时对人类赖以生存的环境构成了巨大威胁。绿色化学要求化学工作者充分利用资源和能源，降低生产成本，减少或消除生产废物排放，满足可持续发展的要求。现代科学技术的发展，为化学工作者改造传统化工生产，使其绿色化，清洁化成为可能。
连续流动的管道式反应器在许多化工领域都有着广泛的应用，随着微加工技术的飞速发展，微反应器技术在化工领域的研究和应用引起了越来越广泛的关注[1,2]。微反应器是一类特殊的连续流动管道式反应器，其管道尺寸(直径数量级介于微米和毫米之间)大大小于传统管道式反应器。对比传统反应釜，微反应器具有传质传热效率高，能够精确控制反应温度和原料配比，安全性高，精确控制反应时间，减少副反应等等特殊优势[3-4]。利用微反应器这些特点可以对现有的传统化工生产工艺进行改进，提高资源利用率，降低能耗，最大限度的减少污染物排放，实现化工生产的绿色化。
醇羟基的保护是一类简单的化学反应，常见于医药化工生产中。例如我们用四氢吡喃保护基(THP)保护6-氯-1-己醇的反应，在实际的放大生产过程中，其具体生产工艺是：在应釜中加入原料6-氯-1-己醇和3倍体积的乙酸乙酯，在控温10～15度条件下，滴加原料3,4-二氢吡喃(1.1eq.)，继续控温并搅拌7-9小时，反应液中原料A的GC含量(a％)小于1％，即结束反应，经后处理分液、萃取、水洗、干燥、浓缩和精馏后得产品，收率67％-75％，产品GC纯度大于97％，生产1公斤产品同时产生5.36公斤废水，2.14公斤回收乙酸乙酯，1.93公斤其他有机废物。
发明内容
本发明要解决的技术问题是克服现有技术存在的缺陷，本发明提出了一种采用微反应器进行脂肪醇羟基保护的工艺合成方法，反应物在微反应器内充分反应，从出口流出的反应液只需简单处理就得到合格品。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案是：一种采用微反应器进行脂肪醇羟基保护的工艺合成方法，包括至少8个微反应器，1号恒流泵和2号恒流泵分别与第一微反应器以及第二微反应器相连，第一微反应器以及第二微反应器中分别通入6-氯-1-己醇和3,4-二氢吡喃，第一微反应器以及第二微反应器输出口均与第三微反应器输入口相连，其余微反应器与第三微反应器依次串联
其工艺合成方法包括如下步骤：
S1、通过高低温循环槽调整微反应器内温度为10～25℃；
S2、将1号恒流泵和2号恒流泵的吸料管口分别浸入6-氯-1-己醇和3,4-二氢吡喃中，设定6-氯-1-己醇恒流泵的流速为25～35mol/min，其中3,4-二氢吡喃与6-氯-1-己醇的摩尔比范围为1.02～1.15；
S3、反应物进入微反应器，运行4min后采用装有淬灭剂的容器接收产品粗品，所述淬灭剂为NaOH、KOH、Na2CO3及其水溶液中任意一种；
S4、将接收完毕的产品粗品经分离纯化后得产品。
进一步地，所述S2中3,4-二氢吡喃与6-氯-1-己醇的摩尔比范围为1.02～1.05。
进一步地，所述S4中采用过滤、离心、洗涤和蒸发中至少两种的组合进行分离纯化。
与现有技术相比，本发明的有益效果包括：通过应用微通道反应器，能够有效提高转化率和收率，反应过程中无废溶剂产生，无废水排放，能够连续自动化生产。
附图说明
参照附图来说明本发明的公开内容。应当了解，附图仅仅用于说明目的，而并非意在对本发明的保护范围构成限制。在附图中，相同的附图标记用于指代相同的部件。其中：
图1为本发明的反应路线图；
图2为本发明所使用的的微反应器设备流程图。
具体实施方式
容易理解，根据本发明的技术方案，在不变更本发明实质精神下，本领域的一般技术人员可以提出可相互替换的多种结构方式以及实现方式。因此，以下具体实施方式以及附图仅是对本发明的技术方案的示例性说明，而不应当视为本发明的全部或者视为对本发明技术方案的限定或限制。
模拟生产
以6-氯-1-己醇为例,打开高低温循环槽开关，将温度设定为15℃，打开制冷和循环开关，将微反应器温度降温至15℃。分别将TBP2H02(1号泵)和TBP5002T(2号泵)恒流泵的吸料管口浸入6-氯-1-己醇和3,4-二氢吡喃液面以下，并分别设定流速6-氯-1-己醇(28mL/min，0.209mol/min，1.00eq.)和3,4-二氢吡喃(19.5mL/min，0.214mol/min，1.02eq.)，启动1、2号泵，物料进入泵内后，将泵内空气排净，当反应物进入反应器后，开始计时，反应温度为15℃，运行4min后用装有无水碳酸钠(40g)的锥形瓶接收产品，分别在第3min、6min、9min时取样检测，总计接收10min，接收完再取样检测(检测结果如下表)，将接收完毕后的产品在20℃以下搅拌30min，蒸除过量的原料3,4-二氢吡喃及其他低沸点杂质，过滤除去无水碳酸钠，得产品452g，收率100％。
包括至少8个微反应器，1号恒流泵和2号恒流泵分别与第一微反应器以及第二微反应器相连，第一微反应器以及第二微反应器中分别通入6-氯-1-己醇和3,4-二氢吡喃，第一微反应器以及第二微反应器输出口均与第三微反应器输入口相连，其余微反应器与第三微反应器依次串联。
上述微反应器个数若小于8个，则会导致反应过程不完全，使得无法得到，故上述微反应器个数至少应为8个。
上述反应基体包括但不限于6-氯-1-己醇
流速优化
实施例1-1
打开高低温循环槽开关，将温度设定为25℃，打开制冷及循环开关，将微反应器温度降温至25℃(室温28℃)。分别将1号泵和2号泵的吸料管口浸入6-氯-1-己醇和3,4-二氢吡喃液面以下，并分别设定流速6-氯-1-己醇(15mL/min，0.112mol/min，1.00eq.)和3,4-二氢吡喃(10.5mL/min，0.114mol/min，1.02eq.)，启动1、2号泵，物料进入泵内后，将泵内空气排净，当反应物进入反应器后，开始计时，反应温度为25℃，运行7.5min后取样检测。
实施例1-2
反应温度与实施例2-1相同，同时改变1号泵的流速至(25mL/min，0.187mol/min，1.00eq.)及2号泵的流速至(17.4mL/min，0.191mol/min，1.02eq.)后，开始计时，运行4.5min后取样用气相色谱检测。
实施例1-3
反应温度与实施例2-1相同，同时改变1号泵的流速至(35mL/min，0.262mol/min，1.00eq.)及2号泵的流速至(24.4mL/min，0.268mol/min，1.02eq.)后，开始计时，运行3.2min后取样用气相色谱检测。
实施例1-4
反应温度与实施例2-1相同，同时改变1号泵的流速至(45mL/min，0.337mol/min，1.00eq.)及2号泵的流速至(31.4mL/min，0.344mol/min，1.02eq.)后，开始计时，运行2.5min后取样用气相色谱检测。
实施例1-1至1-4的反应条件和实验结果列于表2中。
表1流速优化
Figure GDA0003510158020000041
通过上表，不难看出当6-氯-1-己醇的流速为25～35mL/min时，粗品中的产品含量在95.5～96.3之间。
摩尔比优化
因反应过程中，分别通过1号泵以及2号泵的吸料管口浸入6-氯-1-己醇和3,4-二氢吡喃液面以下，将6-氯-1-己醇和3,4-二氢吡喃分别送入第一微反应器以及第二微反应器，再经由后续微反应器进行反应，故通过调整6-氯-1-己醇和3,4-二氢吡喃的流速即可达到调整6-氯-1-己醇和3,4-二氢吡喃摩尔比的作用。
实施例2-1
打开高低温循环槽开关，将温度设定为25℃，打开制冷和循环开关，将微反应器温度降温至25℃(室温28℃)。分别将1号泵和2号泵的吸料管口浸入6-氯-1-己醇和3,4-二氢吡喃液面以下，并分别设定流速6-氯-1-己醇(25mL/min，0.187mol/min，1.00eq.)和3,4-二氢吡喃(17.4mL/min，0.190mol/min，1.02eq.)，启动1、2号泵，物料进入泵内后，将泵内空气排净，当反应物进入反应器后，开始计时，反应温度为25℃，运行4.5min后取样检测，摩尔比为1.02。
实施例2-2
反应温度、6-氯-1-己醇的流速(25mL/min，0.187mol/min，1.00eq.)与实施例1-1相同，改变2号泵的流速至(18.0mL/min，0.196mol/min，1.05eq.)后，开始计时，运行4.5min后取样用气相色谱检测，摩尔比为1.05。
实施例2-3
反应温度、6-氯-1-己醇的流速(25mL/min，0.187mol/min，1.00eq.)与实施例1-1相同，改变2号泵的流速至(18.3mL/min，0.200mol/min，1.07eq.)后，开始计时，运行4.5min后取样检测，摩尔比为1.07。
实施例2-4
反应温度、6-氯-1-己醇的流速(25mL/min，0.187mol/min，1.00eq.)与实施例1-1相同，改变2号泵的流速至(18.8mL/min，0.206mol/min，1.10eq.)后，开始计时，运行4.5min后取样检测，摩尔比为1.10。
实施例2-5
反应温度、6-氯-1-己醇的流速(25mL/min，0.187mol/min，1.00eq.)与实施例1-1相同，改变2号泵的流速至(19.1mL/min，0.209mol/min，1.12eq.)后，开始计时，运行4.5min后取样检测，摩尔比为1.12。
实施例2-6
反应温度、6-氯-1-己醇的流速(25mL/min，0.187mol/min，1.00eq.)与实施例1-1相同，改变2号泵的流速至(19.7mL/min，0.215mol/min，1.15eq.)后，开始计时，运行4.5min后取样检测，摩尔比为1.15。
实施例2-1至2-6的反应条件和实验结果列于表1中。
表2摩尔比优化
Figure GDA0003510158020000051
本发明实施例中，“粗品中产品含量”是指用GC测定的反应后混合液的产品含量，以峰面积归一法计算。
通过上表，不难看出当6-氯-1-己醇与3,4-二氢吡喃的摩尔比为为1.02～1.05时，粗品中的产品含量在95.2～96.3之间。
温度选择
实施例3-1
打开高低温循环槽开关，将温度设定为10℃，打开制冷及循环开关，将微反应器温度降温至10℃。分别将1号泵和2号泵的吸料管口浸入6-氯-1-己醇和3,4-二氢吡喃液面以下，并分别设定流速6-氯-1-己醇(35mL/min，0.262mol/min，1.00eq.)和3,4-二氢吡喃(24.4mL/min，0.267mol/min，1.02eq.)，启动1、2号泵，物料进入泵内后，将泵内空气排净，当反应物进入反应器后，开始计时，运行3.2min后取样检测。
实施例3-2
将温度设定为25℃，打开制冷及循环开关，将微反应器温度降温至25℃。6-氯-1-己醇和3,4-二氢吡喃流速与实施例3-1相同，启动1、2号泵，物料进入泵内后，将泵内空气排净，当反应物进入反应器后，开始计时，运行3.2min后取样检测。
实施例3-3
将温度设定为55℃，打开制冷及循环开关，将微反应器温度降温至55℃。6-氯-1-己醇和3,4-二氢吡喃流速与实施例3-1相同，启动1、2号泵，物料进入泵内后，将泵内空气排净，当反应物进入反应器后，开始计时，运行3.2min后取样检测。
实施例3-4
将温度设定为70℃，打开制冷及循环开关，将微反应器温度降温至70℃。6-氯-1-己醇和3,4-二氢吡喃流速与实施例3-1相同，启动1、2号泵，物料进入泵内后，将泵内空气排净，当反应物进入反应器后，开始计时，运行3.2min后取样检测。
实施例3-1至3-4的反应条件和实验结果列于表3中
表3温度选择
Figure GDA0003510158020000061
从上表中看温度对反应影响较小，但从节约能源考虑，应选较低温度来反应，但由于反应在淬灭时稍有放热，所以，反应温度最优选10～25℃。
淬灭剂的优化
实施例4-1
取相同温度、相同流速、相同摩尔比下得到的粗品1.0g，分别加入氢氧化钠、氢氧化钾和碳酸钠各100mg，室温下搅拌24小时后取样检测并观察样品性状。
实施例4-1实验结果列于表4中。
表4淬灭剂优化
淬灭剂 性状 反应液中产品含量/％
氢氧化钠 产品颜色变黄 99.37
氢氧化钾 产品颜色变黄 99.41
碳酸钠 无色 99.11
由上表可看出经由碳酸钠作为淬灭剂的产品呈现无色，故淬灭剂采用碳酸钠效果更优。
将上述6-氯-1-己醇替换为n-氟代醇、n-氯代醇、n-溴代醇、n-碘代醇，优选n-氯代醇、n-溴代醇中任意一种重复上述生产过程并记录反应液中产品含量。
下表为的实际生产数据与利用现有技术进行合成的比较结果，其中本发明的合成路线具有明显的优点：
Figure GDA0003510158020000071
本发明的技术范围不仅仅局限于上述说明中的内容，本领域技术人员可以在不脱离本发明技术思想的前提下，对上述实施例进行多种变形和修改，而这些变形和修改均应当属于本发明的保护范围内。

Claims (3)

1.一种采用微反应器进行脂肪醇羟基保护的工艺合成方法，其特征在于，包括至少8个微反应器，1号恒流泵和2号恒流泵分别与第一微反应器以及第二微反应器相连，第一微反应器以及第二微反应器中分别通入6-氯-1-己醇和3,4-二氢吡喃，第一微反应器以及第二微反应器输出口均与第三微反应器输入口相连，其余微反应器与第三微反应器依次串联；
其工艺合成方法包括如下步骤：
S1、通过高低温循环槽调整微反应器内温度为10～25℃；
S2、将1号恒流泵和2号恒流泵的吸料管口分别浸入6-氯-1-己醇和3,4-二氢吡喃中，设定6-氯-1-己醇恒流泵的流速为25～35mol/min，其中3,4-二氢吡喃与6-氯-1-己醇的摩尔比范围为1.02～1.15；
S3、反应物进入微反应器，运行4min后采用装有淬灭剂的容器接收产品粗品，所述淬灭剂为NaOH、KOH、Na2CO3及其水溶液中任意一种；
S4、将接收完毕的产品粗品经分离纯化后得产品。
2.根据权利要求1所述的采用微反应器进行脂肪醇羟基保护的工艺合成方法，其特征在于，所述S2中3,4-二氢吡喃与6-氯-1-己醇的摩尔比范围为1.02～1.05。
3.根据权利要求1所述的采用微反应器进行脂肪醇羟基保护的工艺合成方法，其特征在于，所述S4中采用过滤、离心、洗涤和蒸发中至少两种的组合进行分离纯化。
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