CN112142815A - 一种从发酵菌渣中提取麦角甾醇的方法及系统 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种从发酵菌渣中提取麦角甾醇的方法，包括如下步骤，S1提取：向含麦角甾醇的发酵菌渣中加入溶剂、皂化剂和提取剂，经过皂化和提取反应后获得提取混合物；S2分相：将所述步骤S1中的提取混合物进行分相获得含有麦角甾醇的提取液；S3结晶：将所述步骤S2中的提取液进行浓缩、结晶，获得麦角甾醇粗产品。本发明还公开了一种从发酵菌渣中提取麦角甾醇的系统。本发明具有工艺流程短，提取时间短，提取过程能耗低，产品纯度高等优点。

Description

一种从发酵菌渣中提取麦角甾醇的方法及系统

技术领域

本发明属于医药中间体领域，具体为一种从发酵菌渣中提取麦角甾醇的方法及系统。

背景技术

麦角甾醇又称麦角固醇。麦角固醇是微生物细胞膜的重要组成部分，对确保细胞膜的完整性，膜结合酶的活性，膜的流动性，细胞活力以及细胞物质运输等起着重要作用。麦角甾醇是生产维生素D2的前体，也是生产激素类药物的中间体，可用来生产可的松。有维生素D2的作用。

传统的麦角甾醇合成方法以微生物发酵辅以传统的化学合成与分离为主，其生产工艺路线从ERG9出发制备麦角甾醇，该工艺步骤繁琐，副反应多，时空收率低，三废处理困难，生产成本高，导致产品售价偏高，市场供应不足。

某些菌类、淀粉发酵物和抗生素菌渣中含有麦角甾醇，可进行提取。国内专利CN201110067641公开了一种从青霉素废渣中提取高纯麦角甾醇和饲料蛋白的工艺，利用青霉素废渣为原料，通过循环提取、浓缩、皂化、萃取、结晶分离、脱色、结晶分离干燥可得到麦角甾醇产品。该专利所用溶剂为甲醇和二氯甲烷混合物，用量为原料的8倍质量，皂化剂为5％-35％质量分数的氢氧化钠溶液，萃取剂为正己烷和环己烷混合物。国内专利CN201010146406公开了一种利用蘑菇下脚料提取麦角固醇的方法，蘑菇下脚料原料进行预处理后进行通过皂化、过滤、萃取、洗涤、蒸发浓缩、精制等步骤得到麦角固醇成品，皂化采用碱-醇混合溶液，碱为氢氧化钠或氢氧化钾，醇为甲醇或乙醇，萃取剂为70号汽油，精制采用乙醇进行结晶。上述两个专利提取过程都比较复杂，收率低，能耗高。国内专利CN201810432608公开了一种从淀粉发酵物中提取麦角甾醇的方法，以淀粉发酵物为原料，经皂化、过滤I、提取、过滤II、脱色、结晶、重结晶等步骤，得到麦角甾醇产品。溶剂为甲醇，皂化剂为氢氧化钠，提取剂为乙酸乙酯，重结晶溶剂为三氯甲烷和乙醇。该专利提取工艺流程长，能耗高。

发明内容

针对现有技术中存在的问题和不足，本发明提供了一种从发酵菌渣中提取麦角甾醇的方法和系统，简化了提取流程，优选了提取溶剂和重结晶溶剂，优化了提取工艺参数，缩短了提取时间，降低了提取过程消耗，提高了产品质量，非常适合工业化规模生产。

为实现上述目的，本发明提供了一种从发酵菌渣中提取麦角甾醇的方法，包括如下步骤：

S1提取：向含麦角甾醇的发酵菌渣中加入溶剂、皂化剂和提取剂，经过皂化和提取反应后获得提取混合物；

S2分相：将所述步骤S1中的提取混合物进行分相获得含有麦角甾醇的提取液；

S3结晶：将所述步骤S2中的提取液进行浓缩、结晶，获得麦角甾醇粗产品。

优选的，所述皂化与提取反应在一个反应釜中进行，更优选的，所述皂化与提取反应在提取罐中一步完成。

优选的，所述发酵菌渣为含麦角甾醇的抗生素发酵菌渣。

优选的，步骤S1提取中，向所述发酵菌渣中加入所述溶剂与皂化剂，在40～60℃下，搅拌2～6小时，然后加入所述提取剂，在40～60℃下，搅拌1～3小时。

优选的，步骤S1提取中，向所述发酵菌渣中先加所述溶剂、升温搅拌中再加所述皂化剂。

优选的，所述步骤S2分相包括对所述步骤S1中的提取混合物的静置分相和/或过滤分相。

优选的，所述静置分相包括对所述步骤S1中的提取混合物进行静置分层形成轻相和重相，所述轻相为含有麦角甾醇的提取液，所述重相为含有溶剂和残渣的混合物。

优选的，在所述提取罐中进行所述静置分相。

优选的，所述过滤分相包括对所述轻相进行轻相过滤除杂质，所述杂质包括大分子固体颗粒和蛋白质，所述轻相过滤后的轻相滤液再进行分相，更优选的，所述轻相过滤装置为布袋式过滤器，所述轻相滤液进入分相罐进行分相。

优选的，所述过滤分相包括对所述重相进行重相过滤除杂质，所述杂质包括提取残渣，所述重相过滤后的重相滤液再进行分相，更优选的，所述重相过滤装置为板框过滤器，所述重相滤液进入分相罐进行分相。

优选的，所述过滤分相包括对所述步骤S1中的提取混合物进行压滤除杂质，滤液静置分层形成轻相和重相，所述轻相为含有麦角甾醇的提取液，所述重相为含有溶剂和残渣的混合物，更优选的，所述压滤装置为板框过滤器。

优选的，步骤S2分相中，将所述步骤S1中的提取混合物先进行过滤再进行分相。

优选的，步骤S2分相中，将所述步骤S1中的提取混合物进行过滤，滤液静置分层形成轻相和重相，其中，所述轻相为含有麦角甾醇的提取液，所述重相为含有溶剂和残渣的混合物。

优选的，步骤S3结晶中，所述提取液进行浓缩、结晶前还包括脱色过滤，结晶后还包括重结晶精制麦角甾醇。

优选的，所述皂化剂为固体氢氧化钠或氢氧化钾，所述皂化剂与菌渣的质量比为0.02～0.1∶1。

优选的，所述提取剂为正庚烷或石油醚，所述提取剂与菌渣的质量比为0.5～2∶1。

优选的，所述重结晶溶剂为乙醇和甲苯混合溶液，所述乙醇与甲苯质量比为0.5～2∶1，所述重结晶溶剂与麦角甾醇粗产品的质量比为50～150∶1。

优选的，收集所述步骤S2滤液轻相，加入脱色剂，维持温度在40～70℃，搅拌1～2小时，趁热过滤，将收集的滤液加热蒸出溶剂，得到浓缩液，浓缩液降温至-10～10℃，麦角甾醇结晶析出，过滤得到所述麦角甾醇粗产品。

优选的，将所述步骤S3得到的麦角甾醇粗品加入所述重结晶溶剂，在50～80℃下溶解，然后降温至-30～-20℃，过滤，干燥即得到所述麦角甾醇产品。

优选的，步骤S1中操作温度为50～58℃。

优选的，步骤S3中脱色操作温度为60～65℃。

优选的，步骤S3中浓缩液降温速率为1.0～1.5℃/分钟，最终温度为5～10℃。

优选的，步骤S3重结晶溶剂甲苯与乙醇的质量比为0.8～1.2∶1，重结晶溶剂与麦角甾醇粗产品的质量比为80～120∶1。

优选的，步骤S3中重结晶降温速率为0.5～1.0℃/分钟，最终温度为-25～-20℃。

本发明还提供了一种从发酵菌渣中提取麦角甾醇的系统，包括以管路进行连接的对发酵菌渣中麦角甾醇进行提取的提取单元、麦角甾醇的提取液分相单元、麦角甾醇结晶单元，提取单元包括可进行皂化与提取反应的提取罐。

优选的，所述提取罐中央设有搅拌轴，所述提取罐的内壁上设置有挡流板，所述提取罐的罐顶开设有排气口、进料口和回流口，所述提取罐的罐底中央开设有出料口，所述提取罐的出料口与出料泵连接。

优选的，所述提取罐包括上下连接的柱形上筒体和锥形下筒体，所述提取罐的罐顶开设有排气口、进料口和回流口，所述提取罐的罐顶设置进料口，所述提取罐内中央设有搅拌装置，所述搅拌装置包括搅拌轴，所述搅拌轴的一端连接有搅拌电机，位于所述上筒体内的所述搅拌轴上部设有至少一组搅拌叶片组，优选为由上而下依次设有第一叶片组、第二叶片组和第三叶片组，位于所述下筒体内的所述搅拌轴的下部设有至少一组搅拌叶片组，优选为设有第四叶片组和第五叶片组，所述的叶片组包括对称的两片桨叶形叶片，所述相邻的两组叶片组的叶片与所述搅拌轴的中心轴线夹角形成反对称布置。

优选的，所述提取罐的上筒体内壁上间隔竖向设置多个挡流板，更优选的，所述多个挡流板沿着所述提取罐的上筒体内壁周向等间隔角度布置，更优选的，所述多个挡流板的下端延申至所述上筒体内壁与所述下筒体内壁结合部位，更优选的，所述挡流板靠近所述提取罐上筒体内壁处布置至少一个导流孔，优选为沿所述挡流板长度方向在所述挡流板的上、中和下部等间隔布置3～6个导流孔，所述导流孔直径为50～100mm。

优选的，所述搅拌轴的底端套装底轴承，所述搅拌轴可以在所述底轴承中旋转，所述底轴承固定连接在所述提取罐底部，更优选为所述底轴承通过连接板固定焊接在所述提取罐底部，所述连接板一端固定在所述底轴承的外周，另一端固定在所述提取罐底部，更优选为所述底轴承通过相对于搅拌轴轴线对称分布的3个连接板固定焊接在所述提取罐底部。

优选的，所述提取罐内壁和/或上筒体外壁上设置加热装置，优选为蒸汽加热盘管；更优选的，所述加热装置包括设置在所述提取罐的上筒体的内壁上的加热盘管、安装在所述提取罐的上筒体的外壁上的蒸汽分配盘和冷凝水收集盘，所述蒸汽分配盘通过所述加热盘管与所述冷凝水收集盘连通。

优选的，所述加热盘管沿所述提取罐的上筒体纵向折返布置。

优选的，所述提取罐内上筒体内壁上沿筒壁竖向设置至少1组加热盘管，更优选为沿所述上筒体内壁周向等间隔角度均匀设置4～8组加热盘管，所述加热盘管的蒸汽入口管和蒸汽出口管设置在所述提取罐上筒体外壁上。

优选的，所述加热盘管的蒸汽入口管穿过所述提取罐上筒体壁并连通到套设在所述提取罐罐体上的环型蒸汽分配盘上，所述加热盘管的蒸汽出口管穿过所述提取罐上筒体壁并连通到套设在所述提取罐罐体上的环型冷凝水收集盘上，所述环型冷凝水收集盘位于所述环型蒸汽分配盘下方。

所述加热盘管的蒸汽压力0.3～0.4mpa，温度160～180℃。

优选的，所述提取罐使用变频调速电机控制所述搅拌轴。

优选的，所述提取单元还包括与所述提取罐连通的重相平衡罐。

优选的，所述重相平衡罐为封闭柱形筒体，所述重相平衡罐罐顶开设有排气口，所述重相平衡罐的柱形筒体的中部或上部开设有进料口，所述重相平衡罐的罐底中央开设有重相出料口，所述重相平衡罐的进料口与所述提取罐的出料口连通。

优选的，所述重相平衡罐的排气口和所述提取罐罐顶连通，更优选的，所述重相平衡罐的排气口通过溢流管和所述提取罐的进料口连通；所述重相平衡罐的重相出料口通过重相出料管与重相泵连接；更优选的，所述重相平衡罐的筒体上开设有视镜口。优选的，所述提取罐罐底出料口通过管路依次安装电动蝶阀、视镜和电动球阀，所述电动蝶阀和视镜之间的管路上依次连通轻相出料管道和清扫管路，所述轻相出料管道和轻相泵连接，用于输送轻相提取液；所述清扫管路用于对所述提取罐罐底电动蝶阀后的出料管路进行清扫，优选的，所述清扫管路连接氮气吹扫和/或溶剂清洗。

优选的，所述电动球阀通过重相出料管路和所述重相平衡罐的进料口连接。

优选的，所述提取罐、所述重相平衡罐的筒体、锥体、接口均采用304不锈钢材质。

优选的，所述提取罐、所述重相平衡罐、所述分相单元均设置温度检测、压力检测、取样点。

优选的，所述分相单元包括通过管路连接的分相罐和过滤器，所述过滤器包括设置在重相管路上的板框过滤器和/或设置在轻相管路上的布袋过滤器，所述分相罐的下部呈锥体、罐体设置视镜口，罐顶设置进料口、排气口，罐底设置出料口，罐体中央设置搅拌轴，罐体设置夹套加热层。

优选的，所述结晶单元包括对提取液进行浓缩结晶装置，优选的，所述浓缩结晶装置为负压蒸馏设备。

优选的，所述结晶单元还包括麦角甾醇精制装置，所述麦角甾醇精制装置包括对所述提取液的脱色装置。

优选的，所述脱色装置为带搅拌轴的脱色罐，所述脱色操作温度为60～65℃。

优选的，所述结晶单元还包括麦角甾醇精制装置，所述麦角甾醇精制装置还包括麦角甾醇重结晶容器，所述重结晶操作温度为：50～80℃下溶解，-30～-20℃重结晶。

本发明提供一种新的麦角甾醇生产工艺，与已公开的同类专利中的提取方法相比，本发明具有以下有益的技术效果：

1)工艺流程简单，皂化、提取在一个设备中完成，无需中间过滤、冷却、萃取等步骤，简化了工艺流程；另外，实验中发现，在提取罐中静置分相能实现提取的70～80％麦角甾醇进入轻相提取液中，相比于提取反应后提取物先过滤后分相而言，溶剂挥发损耗小、能耗更低，可减少后续分相的操作压力，降低分相操作成本。另外，发酵菌渣在加入溶剂与皂化剂前，不需要进行预处理，也简化了提取工艺。

2)皂化剂采用固体氢氧化钠，不引入水，减少了废水量和后续分离能耗。先加溶剂后加皂化剂，可防止皂化剂在加料、搅拌时和提取罐内壁直接碰撞、磨损提取罐的问题，同时可防止出现皂化剂沉积在罐底和管道、发生堵塞的风险。

3)优选了正庚烷作为提取剂，提取后与溶剂水溶液分层，优选的提取剂用量与原料质量比为1～1.5，用量大大减少，降低了提取剂消耗与浓缩过程分离能耗。

4)优选了乙醇与甲苯混合溶液作为重结晶溶剂，重结晶后麦角甾醇产品纯度高，产品外观发亮、晶型好。

5)本发明工艺流程短，提取率(麦角甾醇产品质量/菌渣原料质量)高，提取率稳定在0.1％以上，最高可达0.2％。得到的麦角甾醇产品纯度高，纯度不低于98wt％，产品质量优于目前市售产品。

6)与现有技术相比，提取时间大大缩短，从进料到得到麦角甾醇粗产品的时间由24～36小时缩短至12～15小时，生产能力提高了1倍。

7)本发明的提取单元一方面设计重相平衡罐，与提取罐配合使用。可保证泵送物料平稳，防止提取罐中的物料在静置分层形成轻相和重相后，在开启提取罐罐底的阀门直接通过重相出料泵打料时，重相受到重相出料泵的抽吸产生冲击力破坏提取罐内轻重相的分相界面和分层效果，增加后续分相压力，延长静置和分相时间；增加生产成本，降低生产效率。

另一方面，重相平衡罐罐顶的排气口通过溢流管与提取罐罐顶的进料管连通，还能起到平衡提取罐和重相平衡罐的压力，防止在提取罐中的物料在静置分层后，提取罐的重相流向重相平衡罐时，因提取罐液位高于平衡罐，液位压差过大，导致重相平衡罐液体快速充满、冒顶而溢出地面引发环保和物料损失问题。使用的溶剂易燃易爆、物料呈碱性，冒罐存在燃烧、爆炸、碱腐蚀的安全隐患，因此，不允许冒罐泄露至罐外面。而重相平衡罐的排气口和提取罐的进料口通过溢流管连通，可平衡两个罐体的压差，重相液体还可通过溢流管在出现冒顶紧急情况时直接回流至提取罐；同时，重相液体因压差过大快速冲击重相平衡罐也会损坏重相平衡罐引发安全事故。此外，当开启重相泵抽取重相平衡罐中的重相物料时，当出现重相平衡罐中的重相物料液位过低时，也会出现因重相受到重相出料泵的抽吸产生的冲击力而破坏提取罐内轻重相的分相界面和分层效果的问题。此时，为了避免这一影响，需要保证重相平衡罐的液位，可以通过溢流管补充少量轻相至重相平衡罐，保证轻相分相的效果在转料重相过程中始终不会受到影响。

8)提取罐内配置桨叶式搅拌电机带变频调速，可以随时设置搅拌强度的大小，尤其在皂化、提取同步的时候加强搅拌强度，大大加速皂化和提取效果。

9)提取罐的柱形上筒体内壁上间隔竖向设置多个挡流板，在搅拌轴上从上到下设置多组桨叶式搅拌叶片，可改变提取罐内物料的搅拌方式，使其在搅拌轴的轴向和径向都形成搅拌，促使皂化提取物料接触的更加充分和反应更剧烈，加速皂化提取，效果好。

10)经提取罐静置分相产生的轻相通过袋式过滤器，可将轻相中的大分子的固体颗粒、杂质和蛋白杂质等进行过滤，轻相滤液再进入分相罐进行分相、脱色处理，通过过滤的方式将轻相中的杂质除掉，能降低脱色活性炭的用量、缩短脱色反应时间。

附图说明

图1是本发明的从发酵菌渣中提取麦角甾醇的提取系统示意图；

图2是本发明的一种从发酵菌渣中提取麦角甾醇的工艺流程示意图；

图3是本发明的另一种从发酵菌渣中提取麦角甾醇的工艺流程示意图；

图4是本发明的麦角甾醇提取罐结构示意图；

图5是本发明的麦角甾醇提取罐加热装置示意图；

图6是本发明的麦角甾醇重相平衡罐结构示意图；

图7是本发明的麦角甾醇提取单元中提取罐和重相平衡罐的连接关系示意图。

图中：

1-提取罐，2-重相平衡罐，3-排料管，4-蝶阀，5-视镜，6-球阀，7-轻相出料管路，8-轻相泵，9-重相出料管路，10-上筒体，11-下筒体；12-搅拌装置，13-搅拌电机，14-进料口，15-回流口，16-排气口，17-挡流板，18-加热装置，19-出料口，20-重相平衡罐罐顶，21-重相平衡罐筒体，22-重相平衡罐罐底，120-搅拌轴，121-第一叶片组，122-第二叶片组，123-第三叶片组，124-第四叶片组，125-第五叶片组，126-底轴承，127-连接板，180-加热盘管，181-蒸汽入口管，182-蒸汽出口管，183-蒸汽分配盘，184-冷凝水收集盘，201-排气口，202-人孔，203-溢流管，211-视镜孔，212-进料口，221-重相出料口，222-出料管，223-重相泵。

具体实施方式

为了更好的解释本发明的内容，以下通过具体实施例来对本发明作进一步的说明，但不应将其理解为本发明的保护范围仅限于此，本发明的发明内容中公开的所有特征，或公开的所有方法或过程中的步骤，除了互相排斥的特征和/或步骤以外，均可以以任何方式组合。本发明中公开的任一特征，除非特别叙述，均可被其他等效或具有类似目的的替代特征加以替换。即，除非特别叙述，每个特征只是一系列等效或类似特征中的一个例子而已。

在针对本发明的实施方式进行描述时，术语“纵向”、“横向”、“上”、“下”、“前”、“后”、“左”、“右”、“竖直”、“水平”、“顶”、“底”“内”、“外”所表达的方位或位置关系是基于相关附图所示的方位或位置关系，其仅是为了便于描述本发明和简化描述，而不是指示或暗示所指的装置或元件必须具有特定的方位、以特定的方位构造和操作，因此上述术语不能理解为对本发明的限制。

下面结合附图和具体实施方式对本发明作详细地描述，实施方式不能在此一一赘述，但本发明的实施方式并不因此限定于以下实施方式。

(一)麦角甾醇提取系统

图1是本发明的从发酵菌渣中提取麦角甾醇的提取系统示意图。

如图1所示，从发酵菌渣中提取麦角甾醇的提取系统，包括以管路进行连接的提取单元、分相单元和麦角甾醇结晶单元，其中，提取单元接收来自青霉素发酵菌渣，菌渣中含有麦角甾醇，提取单元包括提取罐，可一步完成皂化与提取反应，对发酵菌渣中麦角甾醇进行提取，解决了现有技术先皂化、后降温过滤、再对包含麦角甾醇的滤渣升温提取的工艺流程复杂、降温再升温能耗高的问题。

除青霉素发酵菌渣含麦角甾醇可用于提取麦角甾醇以外，还可以利用其它同类抗生素生产的菌渣进行提取，但因菌种、发酵工艺不同，麦角甾醇含量相差很大。

包含麦角甾醇的提取物进入分相单元后进行分相得到麦角甾醇的提取液，随后进入结晶单元进行浓缩结晶获得麦角甾醇产品。在本发明中，分相既可以在提取罐中进行，例如提取反应完成后，停止搅拌，继续维持提取温度下，静置后，提取物自然分层，从而得到包含麦角甾醇的轻相、包含溶剂的重相。另外，分相也可以在提取物从提取罐排出后，在后续的分相罐中进行。经分相后的包含麦角甾醇的轻相的结晶操作，可以在专门的结晶反应器中进行。

由于皂化与提取反应均在同一个反应釜即提取罐中进行，从而减少了现有技术将皂化和提取反应设置在不同的反应釜中，中间进行过滤、降温、升温等操作，因而，简化了生产工艺流程，也可降低流程长引发的麦角甾醇流失的风险。

生产中为了降低成本，通常需要回收溶剂，为了获得纯度较好的产品，还需对麦角甾醇产品通过脱色、重结晶等精制处理。

(二)一种麦角甾醇提取工艺

图2是本发明的从发酵菌渣中提取麦角甾醇的一种工艺流程示意图。

如图2所示，来自青霉素发酵菌渣直接加入提取单元的提取罐中，加入计量好的溶剂，开启提取罐的加热装置，给发酵菌渣和溶剂加热，搅拌。升温到预定皂化温度后，加入计量好的皂化剂，持续搅拌，发生皂化反应。再加入提取剂，继续维持加热、搅拌，生成包含麦角甾醇的提取物，从提取罐排出进入分相单元。在分相单元中，先经过过滤，收集滤液进入分相罐中滤液静置分层，从下层溶剂和水(即重相)中回收溶剂循环到提取单元使用，收集包含麦角甾醇和提取剂的上层液体(即轻相)。其中，重相进行溶剂回收，轻相进入结晶单元制备麦角甾醇。

如图2所示，轻相进入脱色罐脱色，加入脱色剂(优选为活性炭)、加热，在搅拌下进行脱色，趁热过滤，收集滤液，将收集的滤液在负压下加热蒸馏，冷凝回收提取剂循环到提取单元使用。将浓缩液继续降温，过滤得固体麦角甾醇粗产品。脱色中趁热过滤目的是为了避免滤液温度下降后，可能会有部分产品结晶析出和脱色剂在一起被过滤掉，影响提取率。

将麦角甾醇粗产品加入重结晶容器，加入重结晶溶剂、加热至粗品完全溶解，随后按照程序降温、结晶，过滤干燥后得麦角甾醇产品。

由于在生产中对溶剂、提取剂进行了回收，因而降低了麦角甾醇的提取成本，同时，通过对提取液进行脱色、对麦角甾醇粗产品进行重结晶，可以获得纯度较高的麦角甾醇产品。

(三)另一种麦角甾醇提取工艺

图3是本发明的从发酵菌渣中提取麦角甾醇的另一种工艺流程示意图。

如图3所示，来自青霉素发酵菌渣直接加入提取单元的提取罐中，加入计量好的溶剂，开启提取罐的加热装置，给发酵菌渣和溶剂加热，搅拌。升温到预定皂化温度后，加入计量好的皂化剂，持续搅拌，发生皂化反应。再加入提取剂，继续维持加热、搅拌，生成包含麦角甾醇的提取物。

在提取罐中，停止搅拌，维持提取反应温度下，提取反应物静置后，反应物自然分层，下层为重相，上层为轻相，重相主要是甲醇、水、蛋白质、菌丝、皂化破壁后的细胞壁的残渣等混合物，轻相是溶解有麦角甾醇和少量蛋白质的正庚烷溶液，轻相中也会包含少量大分子固体颗粒。

开启提取罐底部的排料阀门，让提取罐中的重相经过重相出料管路排入重相收集装置中，先对重相进行过滤，分离出皂化破壁后的细胞壁的残渣和重相滤液，重相滤液进入后续分相罐中进行分相；当提取罐中的重相排净后，切换成轻相管路，将提取罐中的轻相经过轻相管路排入轻相收集装置中，先对轻相进行过滤，分离出轻相中的大颗粒杂质和轻相滤液，轻相滤液进入后续分相罐中进行分相。

重相滤液和轻相滤液可以一起进入后续分相罐中进行分相、静置分层，也可以分开进入不同的分相罐中进行分相，实际生产中，优选分开进入不同的分相罐中进行分相、静置分层。其中，从分相罐的下层分离出溶剂和水(即重相)并继续溶剂回收、循环到提取单元使用，从分相罐的上层分离出包含麦角甾醇和提取剂的上层液体(即轻相)，进入结晶单元制备麦角甾醇。

如图3所示，轻相进入脱色罐脱色，加入脱色剂(优选为活性炭)、加热，在搅拌下进行脱色，趁热过滤，收集滤液，将收集的滤液在负压下加热蒸馏，冷凝回收提取剂循环到提取单元使用。将浓缩液继续降温，过滤得固体麦角甾醇粗产品。脱色中趁热过滤目的是为了避免滤液温度下降后，可能会有部分产品结晶析出和脱色剂在一起被过滤掉，影响提取率。

将麦角甾醇粗产品加入重结晶容器，加入重结晶溶剂、加热至粗品完全溶解，随后按照程序降温、结晶，过滤干燥后得麦角甾醇产品。

由于本工艺流程在提取罐中进行提取反应物的静置处理，达到了初步分相的作用，因此，可以加快麦角甾醇的提取效率，大大缩短整体的提取时间，减少中间操作环节，还能够减少麦角甾醇的提取中的损耗，对麦角甾醇粗产品的纯度也有一定的提高作用。

(四)提取单元操作设备——提取罐和重相平衡罐

提取单元操作设备主要包括提取罐和重相平衡罐。图4是本发明的提取罐结构示意图，图5是本发明的提取罐加热装置示意图，图6是本发明的重相平衡罐结构示意图，图7是本发明的提取单元中提取罐和重相平衡罐的连接关系示意图。

1、提取罐

如图4所示，提取罐1包括上下连接的柱形上筒体10和锥形下筒体11，下筒体11也可以设置为其它形状，例如椭圆型或半球型。提取罐1中央设有搅拌装置12，提取罐1的内壁上设置有挡流板17，提取罐1的罐顶开设有进料口14、回流口15和排气口16，提取罐1的罐底中央开设有出料口19。通过进料口14可以向提取罐1中加入发酵菌渣、溶剂、皂化剂、提取剂等反应物料。排气口16用于反应尾气排放，回流口15用于对提取反应中产生的溶剂蒸汽、提取剂蒸汽进行冷凝回流。

如图4所示，搅拌装置12包括搅拌轴120，搅拌轴120的一端连接有搅拌电机13，位于上筒体10内的搅拌轴120上部由上而下依次设有第一叶片组121、第二叶片组122和第三叶片组123，位于下筒体11内的搅拌轴120的下部设有第四叶片组124和第五叶片组125，所有叶片组均包括以搅拌轴120中心轴线对称设置的两片叶片，优选为桨叶形叶片，上下相邻的两组叶片组的叶片平面与搅拌轴120的中心轴线夹角形成反向布置，所述夹角按照提取罐1从罐顶向罐底方向观察测量，例如，第一叶片组121的叶片与搅拌轴120的中心轴线夹角为60度，第二叶片组122的叶片与搅拌轴120的中心轴线夹角为120度，两者夹角之和为180度。这种桨叶形叶片布置有利于对提取罐中的物料进行强制搅拌，增强溶剂、皂化剂与发酵菌渣间的反应。

提取罐1的上筒体10内壁上间隔竖向设置多个挡流板17，优选为，多个挡流板17沿着提取罐1的上筒体10内壁周向等间隔角度布置，例如，设置4个挡流板17沿着提取罐1的上筒体10内壁对称周向等间隔角度布置，即4个挡流板沿提取罐1的上筒体10内壁周向等间隔90度布置，为增强档流扰流效果，将挡流板17的下端延申至上筒体10内壁与下筒体11内壁结合部位。由于设置了挡流板17，在搅拌轴120旋转搅拌物料时，由于物料沿着筒壁旋转产生离心力碰到上筒体10内壁上的挡流板17时遇到阻碍，从而迫使物料沿着挡流板17的板面向上运动而形成轴向搅拌效应，这样就与搅拌轴旋转产生的物料径向运动叠加形成紊流，从而加速了物料混合程度、增加了搅拌过程的提取效果。为了避免在搅拌中出现死角而影响物料混合，在挡流板17靠近提取罐1上筒体内壁处沿挡流板17长度方向上的上、中和下部等间隔布置3个直径为50mm导流孔(图中未画出)，导流孔的设置能引导挡流板与提取罐上筒体内壁处的物料流体加速通过，从而带动该处物料融入搅拌轴旋转而产生的物料轴向和径向运动叠加形成的紊流中，增强了物料的混合效果。

如图4和图5所示，为加快皂化和提取反应的反应进行，提取罐1上设置了加热装置18，所述加热装置18包括竖向设置在提取罐1的上筒体10的内壁上的加热盘管180、安装在提取罐1的上筒体10的外壁上的蒸汽分配盘183和冷凝水收集盘184。在本发明中，可根据需要安装多组加热盘管180，沿着提取罐1的上筒体10内壁周向等间隔角度布置，例如，安装8组加热盘管180，沿着提取罐1的上筒体10内壁周向间隔45度布置。由于加热盘管180竖向设置在提取罐1的上筒体10的内壁上，也可以起到与挡流板17的相似的搅拌挡流作用，从而加速物料混合程度、增加了搅拌过程的提取效果。

提取罐1在加热反应过程中溶剂和提取剂因加热、挥发生成气体，会加大提取罐1内压力，一方面会降低皂化、提取效果，另一方面产生安全隐患。为了保障提取罐安全平稳运行，保障皂化、提取效果，在提取罐1的灌顶设置回流口15，从回流口15向上延申设置带换热冷凝器的回流管(图4中没有画出)，其中，换热冷凝器可以是板式换热器。当溶剂或提取剂挥发后从回流口15进入回流管中，在换热冷凝器被降温、冷凝回流至提取罐1中，这样就可以消除溶剂和提取剂因加热、挥发带来的安全问题、也保证了提取反应的正常进行。

如图5所示，在本发明中，加热装置18为蒸汽加热盘管，加热盘管180穿过提取罐1的上筒体10筒壁通过蒸汽入口管181连通蒸汽分配盘183，输入热蒸汽为皂化、提取反应提供热量，加热盘管180穿过提取罐1的上筒体10筒壁通过蒸汽出口管182连通冷凝水收集盘184。热蒸汽通过加热盘管180与提取罐1中的物料进行热交换后，降温冷凝形成的冷凝水则通过蒸汽出口管182流入冷凝水收集盘184。

为加快皂化和提取反应，缩短反应时间，提取罐1使用变频调速电机13控制搅拌轴120的转速。

通过上述设计的提取罐，皂化和提取反应速度明显得到大幅提升，而且不需要对发酵菌渣进行二次皂化、二次提取，一次皂化、提取反应就能实现对发酵菌渣中麦角甾醇的充分提取，大大提升了提取生产效率。

2、重相平衡罐

申请人在提取中发现，提取罐完成提取后静置一段时间就出现了轻相和重相分层，但是，通过泵送物料时，重相受到泵的抽吸产生的冲击会破坏提取罐内轻重相的分相界面和分层效果，因而，加大了后续分相处理的难度，影响到后续结晶。

为解决这一问题，申请人进一步对提取单元进行了改进，设计了与提取罐1连通的重相平衡罐2。

如图6所示，重相平衡罐2为封闭柱形筒体，重相平衡罐罐顶20开设有排气口201、人孔202，重相平衡罐2的柱形筒体21的中部或上部开设有进料口212，重相平衡罐2的罐底22中央开设有重相出料口221，重相平衡罐2的重相出料口221与重相泵223通过出料管222连接，重相平衡罐2的筒体21上开设有视镜口211，可以观察重相平衡罐2内的物料情况。

如图7所示，重相平衡罐2的排气口201通过溢流管203与提取罐1连通，优选的溢流管203连接到提取罐1的进料口14上。提取罐1的罐底出料口19通过排料管3依次安装电动蝶阀4、视镜5和电动球阀6，电动蝶阀4和视镜5之间的管路上依次连通轻相出料管道7和清扫管路(未画出)，轻相出料管道7和轻相泵8连接，用于输送轻相提取液。电动球阀6通过重相出料管路9和重相平衡罐2的进料口连接。

3、含重相平衡罐后的提取单元操作设备

如图7所示，在生产中，提取罐1完成皂化提取后静置、提取物在提取罐1中自然分层形成轻相(麦角甾醇、提取剂)和重相(溶剂、水、菌丝、破壁残渣)，开启提取罐1罐底出料口19上排料管3上连接的电动蝶阀4、电动球阀6，提取罐1中下层的重相通过重相出料管9自流进入重相平衡罐2。开启重相平衡罐2罐底连接的出料管222上连接重相泵223，泵送重相物料到后续单元，对重相进行后续过滤、分相操作。观察排料管3上连接的视镜5，当开始有轻相进入视镜5时，关闭电动蝶阀4，开启电动蝶阀4和视镜5之间的管路上连通的清扫管路阀门，向排料管3中进行氮气吹扫，清除排料管3中残留的重相物料进入重相平衡罐2。吹扫完毕，再关闭电动球阀6和清扫管路阀门，重新开启排料管3上连接的电动蝶阀4、轻相出料管道7上连接的轻相泵8，提取罐1中的轻相通过轻相泵8进入后续单元，对轻相进行后续过滤、分相操作。

由于设置了重相平衡罐2，因此，开启重相泵送物料时，重相平衡罐2可以发挥重相暂存、缓冲作用，消除重相收到泵的冲击力而破坏提取罐1内轻相、重相的分相界面和分层效果。另外，由于重相平衡罐2的排气口201通过溢流管203和提取罐1罐顶连通，例如和提取罐1的进料口14连通，一方面可以平衡提取罐1和重相平衡罐2之间的液位不同而产生的压差，例如，通过溢流管203向重相平衡罐2中引入轻相保持溢流管203中一段液位产生一定压强，对冲重相收到泵的冲击力而破坏提取罐1内轻相、重相的分相界面和分层效果，另一方面也可以避免出现因提取罐1液位高于重相平衡罐2，液位压差过大，导致重相平衡罐2液体快速充满、冒顶而溢出地面引发环保和物料损失问题，防止了重相平衡罐2冒顶事故。

(五)麦角产品检测方法

1、外观检测

用肉眼检测其外观晶型、颜色，并与标准品对照。

2、纯度检测

检测仪器：高效液相色谱(HPLC)，配紫外检测器。

检测方法：流动性100％甲醇；将适量的麦角甾醇溶于甲醇溶剂中，不得使用超声波。用微量进样器抽取适量的待检测样品注入HPLC，检测波长281纳米，检测柱：常规C18柱。

(六)实施例

选择本发明的麦角甾醇的提取系统和工艺，完成实施例1～9。作为对比，参照CN201810432608工艺完成实施例10。提取原料为含水量为70％的青霉素发酵菌渣。

实验条件说明：实施例1～10均在使用100L的玻璃发应釜、50L的分液漏斗、小型离心机(过滤重相)、25L旋蒸仪(浓缩)、20L结晶釜结晶。相关结果说明如下。

实施例1

(1)提取：称量青霉素发酵菌渣1kg，加入到提取罐中，加入甲醇1.2kg，加热维持温度在55℃，加入固体氢氧化钠70g，搅拌6小时，然后加入石油醚1.2kg，加热维持温度50℃，搅拌3小时。

(2)过滤与分相：对步骤(1)提取反应后的物料采用真空抽滤，收集滤液，滤液泵入分相罐中静置分层，收集上层轻相液体，回收下层溶剂。同时收集滤饼0.5kg。

(3)脱色与结晶：将步骤(2)过滤与分相中收集的上层液体加入带搅拌装置的脱色罐中，维持温度在50℃，加入活性炭1g，搅拌2小时，趁热过滤，收集滤液，将收集的滤液在负压下加热蒸馏，冷凝回收石油醚。将浓缩液降温至10℃，过滤得白色固体0.7g，即为麦角甾醇粗产品。浓缩、结晶用时2小时。

麦角甾醇提取率为0.07％，经分析其纯度为87％。提取时间大大缩短，从进料到得到麦角甾醇粗产品的时间缩短至13小时，其中，获得麦角甾醇提取液的时间为9小时。观察麦角甾醇产品呈白色粉末、晶型略差。

实施例2

(1)提取：称量青霉素发酵菌渣1kg，加入到提取罐中，加入甲醇1.2kg，加热维持温度在55℃，加入固体氢氧化钠70g，搅拌6小时，然后加入石油醚1.2kg，加热维持温度50℃，搅拌3小时。

(2)过滤与分相：对步骤(1)提取反应后的物料采用真空抽滤，收集滤液，滤液泵入分相罐中静置分层，收集上层轻相液体，回收下层溶剂。同时收集滤饼0.5kg。

(3)滤饼2次提取：向提取罐中加入0.6kg的石油醚，然后加入步骤(2)过滤与分相后产生的滤饼0.5kg；升温至50℃，搅拌、维持温度提取2小时。

(4)过滤与分相：对步骤(3)滤饼2次提取反应后的物料采用真空抽滤，收集滤液，滤液泵入分相罐中静置分层，收集上层轻相液体，回收下层溶剂。

(5)脱色与结晶：将步骤(2)、(4)收集的上层轻相液体混合加入带搅拌装置的脱色罐中，维持温度在50℃，加入活性炭1.5g，搅拌2小时，趁热过滤，收集滤液，将收集的滤液在负压下加热蒸馏，冷凝回收石油醚。将浓缩液降温至10℃，过滤得白色固体0.75g，即为麦角甾醇粗产品。浓缩、结晶用时2小时。

麦角甾醇提取率为0.075％，经分析其纯度为87％。提取时间缩短，从进料到得到麦角甾醇粗产品的时间缩短至15小时，其中，获得麦角甾醇提取液的时间为11小时。观察麦角甾醇产品呈白色粉末、晶型略差。

实施例3

(1)提取：称量青霉素发酵菌渣1kg，加入到提取罐中，加入三氯甲烷1.2kg，加热维持温度在57℃，加入氢氧化钠50g，搅拌4小时。加入正庚烷1.2kg，加热维持温度50℃，搅拌3小时。

(2)过滤与分相：对步骤(1)提取反应后的物料采用真空抽滤，收集滤液，滤液泵入分相罐中静置分层，收集上层轻相液体，回收下层溶剂。

(3)脱色与结晶：将步骤(2)过滤与分相中收集的上层轻相液体加入带搅拌装置的脱色罐中，升温至60℃，加入活性炭1g，搅拌2小时，趁热采用真空抽滤，收集滤液，在负压下加热蒸馏，冷凝回收正庚烷。将浓缩液降温至-10℃，抽滤得白色固体1.1g，即为麦角甾醇粗产品。浓缩、结晶用时4小时。

麦角甾醇提取率为0.11％，经分析其纯度为88％。提取时间大大缩短，从进料到得到麦角甾醇粗产品的时间缩短至7小时，其中，获得麦角甾醇提取液的时间为13小时。观察麦角甾醇产品外观呈白色粉末、晶型略差。

实施例4

(1)提取：称量青霉素发酵菌渣1kg，加入到提取罐中，加入乙醇1.2kg，加热维持温度在58℃，加入氢氧化钠50g，搅拌4小时。加入正庚烷1.2kg，加热维持温度50℃，搅拌3小时。

(2)过滤与分相：对步骤(1)提取反应后中的物料采用真空抽滤，收集滤液，滤液泵入分相罐中静置分层，收集上层轻相液体，回收下层溶剂。

(3)脱色与结晶：将步骤(2)过滤与分相中收集的上层轻相液体加入带搅拌装置的脱色罐中，升温至60℃，加入活性炭1g，搅拌2小时，趁热采用真空抽滤，收集滤液，在负压下加热蒸馏，冷凝回收正庚烷。将浓缩液降温至-10℃，抽滤得白色固体1.1g，即为麦角甾醇粗产品。浓缩、结晶用时4小时。

麦角甾醇提取率为0.11％，经分析其纯度为85％。提取时间大大缩短，从进料到得到麦角甾醇粗产品的时间缩短至13小时，其中，获得麦角甾醇提取液的时间为7小时。观察麦角甾醇产品呈白色粉末、晶型略差。

实施例5

(1)提取：称量青霉素发酵菌渣1kg，加入到提取罐中，加入甲醇1.2kg，加热维持温度在58℃，加入氢氧化钠50g，搅拌4小时。加入正庚烷1.2kg，加热维持温度50℃，搅拌3小时。

(2)过滤与分相：对步骤(1)提取反应后的物料采用真空抽滤，收集滤液，滤液泵入分相罐中静置分层，收集上层轻相液体，回收下层溶剂。

(3)脱色与结晶：将步骤(2)过滤与分相中收集的上层轻相液体加入带搅拌装置的脱色罐中，升温至60℃，加入活性炭1g，搅拌2小时，趁热采用真空抽滤，收集滤液，在负压下加热蒸馏，冷凝回收正庚烷。将浓缩液降温至-10℃，抽滤得白色固体1.2g，即为麦角甾醇粗产品。浓缩、结晶用时4小时。

麦角甾醇提取率为0.12％，经分析其纯度为90％。提取时间大大缩短，从进料到得到麦角甾醇粗产品的时间缩短至13小时，其中，获得麦角甾醇提取液的时间为7小时。观察麦角甾醇产品外观呈白色粉末、晶型略差。

实施例6

(1)提取：称量青霉素发酵菌渣10kg，加入到提取罐中，加入甲醇12kg，加热维持温度在60℃，加入氢氧化钠200g，搅拌3小时。加入正庚烷8kg，加热维持温度55℃，搅拌2小时。

(2)过滤与分相：对步骤(1)提取反应后的物料采用真空抽滤，收集滤液，滤液泵入分相罐中静置分层，收集上层轻相液体，回收下层溶剂。

(3)脱色与结晶：将步骤(2)过滤与分相中收集的上层轻相液体加入带搅拌装置的脱色罐中，升温至65℃，加入活性炭1g，搅拌2小时。采用真空抽滤，收集滤液，将收集的滤液在负压下加热蒸馏，冷凝回收正庚烷。浓缩液按照0.5℃/min的降温速度冷却温至10℃，抽滤得白色固体10.5g，即为麦角甾醇粗产品。浓缩、结晶用时2小时。

(4)重结晶：将步骤(3)中的粗产品加入到有800g重结晶溶剂的重结晶容器中，重结晶溶剂为甲苯，加热至50℃，至粗品完全溶解，按照1℃/min的降温速度降温至-10℃，抽滤得白色固体，真空干燥后得9.4g产品，即为麦角甾醇产品。重结晶用时4小时。

麦角甾醇提取率为0.094％，经分析产品纯度为98％。提取时间大大缩短，从进料到得到麦角甾醇粗产品的时间缩短至13小时，其中，获得麦角甾醇提取液的时间为5小时。观察麦角甾醇产品外观明亮、晶型较好。

实施例7

(1)提取：称量青霉素发酵菌渣15kg，加入到提取罐中，加入固体氢氧化钠900g，加入甲醇20kg，加热维持温度在55℃，搅拌3小时。加入正庚烷18kg，加热维持温度55～60℃，搅拌3小时。

(2)过滤与分相：对步骤(1)提取反应后中的物料采用真空抽滤，收集滤液，滤液泵入分相罐中静置分层，收集上层轻相液体，回收下层溶剂。

(3)脱色与结晶：将步骤(2)过滤与分相中收集的上层轻相液体加入带搅拌装置的脱色罐中，升温65℃，加入活性炭8g，搅拌1小时。采用真空抽滤，收集滤液，将收集的滤液在负压下加热蒸馏，冷凝回收正庚烷。收集蒸馏产生的浓缩液。浓缩液按照1℃/min的降温速度冷却至5℃，抽滤得白色固体30.5g，即为麦角甾醇粗产品。浓缩、结晶用时3小时。

(4)重结晶：将步骤(3)中的粗产品加入到有800g重结晶溶剂的重结晶容器中，重结晶溶剂为乙醇，加热至60℃，至粗品完全溶解，按照0.5℃/min的降温速度降温至-10℃，抽滤得白色固体，真空干燥后得14.5g产品，即为麦角甾醇产品。重结晶用时4小时。

麦角甾醇提取率为0.097％，经分析产品纯度为98.5％。提取时间大大缩短，从进料到得到麦角甾醇粗产品的时间缩短至14小时，其中，获得麦角甾醇提取液的时间为6小时。观察麦角甾醇产品外观明亮，晶型较好。

实施例8

(1)提取：称量青霉素发酵菌渣15kg，加入到提取罐中，加入固体氢氧化钠900g，加入甲醇20kg，加热维持温度在58℃，搅拌3小时。加入正庚烷15kg，加热维持温度55-60℃，搅拌3小时。

(2)过滤与分相：对步骤(1)提取反应后的物料采用真空抽滤，收集滤液，滤液泵入分相罐中静置分层，收集上层轻相液体，回收下层溶剂。

(3)脱色与结晶：将步骤(2)过滤与分相中收集的上层轻相液体加入带搅拌装置的脱色罐中，升温70℃，加入活性炭8g，搅拌1小时。采用真空抽滤，收集滤液，将收集的滤液在负压下加热蒸馏，冷凝回收正庚烷。收集蒸馏产生的浓缩液。浓缩液按照1℃/min的降温速度冷却至5℃，抽滤得白色固体33.2g，即为麦角甾醇粗产品。浓缩、结晶用时3小时。

(4)重结晶：将步骤(3)中的粗产品加入到有800g重结晶溶剂的重结晶容器中，重结晶溶剂为乙醇和甲苯混合溶液(50wt％乙醇、50wt％甲苯)，加热至60℃，至粗品完全溶解，按照0.5℃/min的降温速度降温至-20℃，抽滤得白色固体，真空干燥后得27.5g产品，即为麦角甾醇产品。重结晶用时5小时。

麦角甾醇提取率为0.183％，经分析产品纯度为99％。提取时间大大缩短，从进料到得到麦角甾醇粗产品的时间缩短至15小时，其中，获得麦角甾醇提取液的时间为6小时。观察麦角甾醇产品外观明亮，晶型较好。

实施例9

(1)提取：称量青霉素发酵菌渣10kg，加入到提取罐中，加入甲醇12kg，加热维持温度在55℃，加入固体氢氧化钠700g，搅拌4小时，然后加入正庚烷12kg，加热维持温度55～60℃，搅拌3小时。

(2)过滤与分相：对步骤(1)提取反应后的物料采用真空抽滤，收集滤液，滤液泵入分相罐中静置分层，收集上层轻相液体，回收下层溶剂。

(3)脱色与结晶：将步骤(2)过滤与分相中收集的上层轻相液体加入带搅拌装置的脱色罐中，维持温度在50℃，加入活性炭10g，搅拌1小时，趁热过滤，收集滤液，将收集的滤液在负压下加热蒸馏，冷凝回收正庚烷。将浓缩液降温至-10℃，过滤得白色固体20g，即为麦角甾醇粗产品。浓缩、结晶用时3小时。

(4)重结晶：将步骤(3)中的粗产品加入到有800g重结晶溶剂的重结晶容器中，重结晶溶剂为乙酸乙酯，加热至65℃，至粗品完全溶解，按照0.5℃/min的降温速度降温至-10℃，抽滤得白色固体，真空干燥后得12.5g产品，即为麦角甾醇产品。重结晶用时4小时。

麦角甾醇提取率为0.125％，经分析产品纯度为98.5％。提取时间大大缩短，从进料到得到麦角甾醇粗产品的时间缩短至15小时，其中，获得麦角甾醇提取液的时间为7小时。观察麦角甾醇产品外观明亮，晶型较好。

实施例10(实施例5的对比实施例)

申请人按照现有技术CN201810432608公开的工艺步骤和反应设备，参照其中实施例5，以青霉素发酵菌渣为原料，选取本发明实施例5的相同原料配方、相同溶剂和提取剂等操作参数的条件下，制备麦角甾醇粗品，以验证本发明工艺的改进效果。

(1)皂化：称量青霉素发酵菌渣1kg，加入到皂化反应容器中，加入甲醇1.2kg，加热维持温度在58℃，加入氢氧化钠50g，搅拌18小时。然后冷却至室温。

(2)过滤I：对步骤(1)中的物料采用真空抽滤，收集滤饼0.5kg；回收滤液。

(3)提取：将步骤(2)中的滤饼0.5kg加入带搅拌的容器中，加入1.2kg的正庚烷，然后加入，加热维持温度50℃提取18小时。

(4)过滤II：对步骤(3)中的物料采用真空抽滤，收集滤液。

(5)蒸馏：将步骤(4)中收集的滤液在常压下加热蒸馏，冷凝回收正庚烷。残留物冷至室温过滤，得到麦角甾醇粗产品。

(6)脱色：将步骤(5)得到的粗产品加入到密闭容器中，加入三氯甲烷600g，加热至50℃，搅拌至完全溶解，加入活性炭1g，搅拌2小时。

(7)结晶：将步骤(6)趁热过滤，收集滤液，按照0.5℃/min的降温速度冷却至-10℃，抽滤得白色固体1.0g，即为麦角甾醇粗产品。浓缩、结晶用时4小时。

麦角甾醇提取率为0.10％，经分析其纯度为87％。从进料到得到麦角甾醇粗产品的40小时，其中，获得麦角甾醇提取液的时间为36小时。观察麦角甾醇产品外观呈白色粉末、晶型略差。

实施例11

为了考察不同提取剂的提取效果，申请人选取纯度98.5％的麦角甾醇，分别在正庚烷、石油醚和正己烷三种溶剂中溶解，通过控制温度观察在这3种溶剂中溶解的麦角甾醇在不同温度下的溶解度实验，研究结果如表1、表2、表3。

表1麦角甾醇在石油醚中的溶解度

序号	温度	溶质(麦角甾醇)	溶剂(石油醚)	溶解度
					1	21℃	86.0mg	100.0g	0.860×10<sup>-3</sup>
2	29℃	195.5mg	100.0g	1.955×10<sup>-3</sup>
					3	41℃	298.7mg	100.0g	2.987×10<sup>-3</sup>
4	45℃	357.3mg	100.0g	3.573×10<sup>-3</sup>
					5	50℃	618.4mg	100.0g	6.184×10<sup>-3</sup>
6	57℃	771.0mg	100.0g	7.710×10<sup>-3</sup>

表2麦角甾醇在正庚烷中的溶解度

序号	温度	溶质(麦角甾醇)	溶剂(正庚烷)	溶解度
					1	21℃	0.100.1g	100.0g	1.01×10<sup>-3</sup>
2	29℃	0.205.0g	100.0g	2.05×10<sup>-3</sup>
					3	41℃	0.324.3g	100.0g	3.24×10<sup>-3</sup>
4	45℃	0.445.3g	100.0g	4.45×10<sup>-3</sup>
					5	50℃	0.762.3g	100.0g	7.32×10<sup>-3</sup>
6	60℃	1.0163g	100.0g	10.16×10<sup>-3</sup>

表3麦角甾醇在正己烷中的溶解度

序号	温度	溶质(麦角甾醇)	溶剂(正己烷)	溶解度
					1	21℃	62.2mg	100.0g	0.62×10<sup>-3</sup>
2	29℃	167.2mg	100.0g	1.67×10<sup>-3</sup>
					3	41℃	265.9mg	100.0g	2.65×10<sup>-3</sup>
4	45℃	340.2mg	100.0g	3.40×10<sup>-3</sup>
					5	50℃	565.2mg	100.0g	5.65×10<sup>-3</sup>

申请人研究发现，选择提取剂需要考虑多重因素：提取剂不单是萃取，实际是溶解与萃取双重作用。选择标准是1)对麦角甾醇溶解性好，同时对高蛋白等杂质溶解性小；2)能与溶剂水溶液分层，便于回收提取剂。申请人经对比研究发现，选择正庚烷作为提取剂，效果最好。

从表1、表2、表3中的溶解度数据可以看出：在同一温度下麦角甾醇在正庚烷中的溶解度最大，所以选择提取剂为正庚烷。同时，选择50℃作为最佳提取操作温度，是考虑到在本发明中，皂化和提取在同一个反应釜中进行，皂化反应中的溶剂甲醇的沸点64.7℃，而提取剂正庚烷的沸点是98℃，为了降低能耗和在反应过程中防止甲醇的沸腾。因此，综合考虑选择正庚烷提取，提取温度50℃，既考虑提取效果又兼顾动力成本和溶剂损耗，更经济和划算。

实施例1～10提取结果对比分析

将实施例1～10中麦角甾醇提取试验的结果汇总制作表4，以分析不同提取工艺对产品的提取率和纯度的影响。

表4实施例1-10麦角甾醇提取研究结果比较

(1)本发明一步法提取可行性：从表4中比较实施例1和实施例2的提取结果发现，对发酵菌渣进行二次提取，二次提取的麦角甾醇很有限，提取率由0.07％增加到0.075％，提取率增加的非常少，表明采用本发明提出的发酵菌渣工艺和提取罐提取麦角甾醇，进行一次一步法提取效果已经较好，能够较充分的完成对发酵菌渣中麦角甾醇的提取，进行二次提取影响工业化生产效率，原料消耗增加了，能耗也增加了，在工业生产上反而不经济。另外，增加二次提取，对麦角甾醇粗品的质量和纯度也没有贡献。因此，采用本发明的工艺和提取罐一步法提取麦角甾醇效果较好。

(2)溶剂选择：从表4中对实施例3、4和5的提取结果进行比较发现，三氯甲烷、乙醇和甲醇都可以作为发酵菌渣提取麦角甾醇的皂化反应的溶剂，选择甲醇作为溶剂，麦角甾醇的提取率为0.12％最高，而且产品纯度达到90％，效果最好。这是因为，溶剂在本发明中的作用包括两方面，一是可以溶解部分蛋白、多糖类，减少其计入提取剂的量，以提高产品麦角甾醇的纯度，二是起到破壁作用，增强皂化效果，有利于提取麦角甾醇。当选择正庚烷作为提取剂的条件下，甲醇在上述两方面的作用表现的更好。

另外，从表4中的1～9的提取反应时间数据比较发现，采用本发明的工艺和提取罐设备，在选择正庚烷为提取剂的条件下，麦角甾醇粗产品的制备时间大幅减少，而且，选择甲醇为溶剂、正庚烷为提取剂的组合，制备时间基本可缩短至9小时内，表明采用本发明的技术产品的提取效率较高。

(3)重结晶溶剂选择：比较了甲苯、乙醇、乙酸乙酯、乙醇和甲苯混合溶液4种溶剂的精制提纯效果，从表4中实施例6～9的提取数据发现，选择乙醇和甲苯混合溶液的双组份进行麦角甾醇的重结晶，效果最好，不仅麦角甾醇提取率最高达到了0.183％，而且产品纯度也最好达到了99％。

(4)本发明与现有技术(CN201810432608工艺)对比。从表4中实施例5和实施例10的提取结果数据比较发现，采用本发明的工艺和提取罐一步法提取麦角甾醇，不仅产品麦角甾醇提取率较高(实施例5为0.12％)、产品纯度高(实施例5为90％)，而且，提取麦角甾醇的时间大幅缩短(麦角甾醇粗产品制备时间，实施例5为9小时，实施例10为36小时)，表明采用本发明的工艺和提取罐一步法提取麦角甾醇的效果改进明显，这对于工业化生产来说，不仅提高了生产效率，而且能降低能耗，降低产品的成本，提高产品的市场竞争力。这是因为，本发明设计了能同时完成皂化和提取的提取罐，并配合重相平衡罐消除了泵送物料操作过程中给分相带来的冲击和破坏，提取前不需要过滤，不仅简化了工艺流程、降低能耗、反应时间大幅缩短，同时，避免了现有技术过滤可能带来的损失，因此，可改善产品提取率、纯度。

以上内容仅为说明本发明的技术思想，不能以此限定本发明的保护范围，凡是按照本发明提出的技术思想，在技术方案基础上所做的任何改动，均落入本发明权利要求书的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种从发酵菌渣中提取麦角甾醇的方法，其特征在于，包括如下步骤：

S1提取：向含麦角甾醇的发酵菌渣中加入溶剂、皂化剂和提取剂，经过皂化和提取反应后获得提取混合物；

S2分相：将所述步骤S1中的提取混合物进行分相获得含有麦角甾醇的提取液；

S3结晶：将所述步骤S2中的提取液进行浓缩、结晶，获得麦角甾醇粗产品。

2.根据权利要求1所述的从发酵菌渣中提取麦角甾醇的方法，其特征在于，所述皂化与提取反应在提取罐中完成。

3.根据权利要求1所述的从发酵菌渣中提取麦角甾醇的方法，其特征在于，所述发酵菌渣为含麦角甾醇的抗生素发酵菌渣。

4.根据权利要求1或2所述的从发酵菌渣中提取麦角甾醇的方法，其特征在于，所述步骤S1提取中，向所述发酵菌渣中加入所述溶剂与皂化剂，在40～60℃下，搅拌2～6小时，然后加入所述提取剂，在40～60℃下，搅拌1～3小时。

5.根据权利要求1或2所述的从发酵菌渣中提取麦角甾醇的方法，其特征在于，所述步骤S2分相包括对所述步骤S1中的提取混合物的静置分相和/或过滤分相。

6.根据权利要求1或2所述的从发酵菌渣中提取麦角甾醇的方法，其特征在于，所述步骤S3结晶中，所述提取液进行浓缩、结晶前还包括脱色过滤，所述结晶后还包括重结晶精制麦角甾醇。

7.根据权利要求6所述的从发酵菌渣中提取麦角甾醇的方法，其特征在于，所述皂化剂为固体氢氧化钠，所述皂化剂与菌渣的质量比为0.02～0.1∶1；所述提取剂为正庚烷或石油醚，所述提取剂与菌渣的质量比为0.5～2∶1；所述重结晶溶剂为乙醇和甲苯混合溶液，乙醇与甲苯质量比为0.5～2∶1，所述重结晶溶剂与麦角甾醇粗产品的质量比为50～150∶1。

8.一种利用权利要求1～7任一项所述的从发酵菌渣中提取麦角甾醇的方法从发酵菌渣中提取麦角甾醇的系统，其特征在于，包括以管路进行连接的对发酵菌渣中麦角甾醇进行提取的提取单元、麦角甾醇的提取液分相单元、麦角甾醇结晶单元，所述提取单元包括可进行皂化与提取反应的提取罐。

9.根据权利要求8所述的从发酵菌渣中提取麦角甾醇的系统，其特征在于，所述提取单元还包括与所述提取罐连通的重相平衡罐，所述重相平衡罐为封闭柱形筒体，所述重相平衡罐罐顶开设有排气口，所述重相平衡罐的柱形筒体的中部或上部开设有进料口，所述重相平衡罐的罐底中央开设有重相出料口，所述重相平衡罐的进料口通过管路与所述提取罐的出料口连通。

10.根据权利要求9所述的从发酵菌渣中提取麦角甾醇的系统，其特征在于，所述提取罐罐顶设置进料口，所述重相平衡罐的排气口通过溢流管和所述提取罐的进料口连通。

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