CN112142711A - 取代噻吩类化合物、其制备方法及其用途 - Google Patents

取代噻吩类化合物、其制备方法及其用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种通式I表示的噻吩类化合物及其药学上可用的盐、其制备方法、包含其的药物组合物及其用途。所述噻吩类化合物及其药学上可用的盐作为一种新型雌激素相关受体α(ERRα)反向激动剂。这些化合物能用来治疗与ERR和ERRα相关的疾病，如癌症、骨质疏松、糖尿病、抗衰老、减肥等。经过进一步的优化和筛选后，有望研发成为新型的预防及治疗肿瘤或其他ERRα相关疾病的药物。

Description

取代噻吩类化合物、其制备方法及其用途
技术领域
本发明属于药物化学领域，特别涉及一种取代噻吩类化合物、其制备方法及其用途。更具体而言，本发明涉及一种取代噻吩类化合物、其制备方法，以及其用作雌激素受体相关受体(ERR)反向激动剂，尤其是雌激素受体相关受体α(ERRα)反向激动剂，及其在制备预防、改善、治疗、ERRα活性所介导的疾病的药物中的用途。
背景技术
核受体是一类在生物体内广泛存在的转录调节因子，在细胞生长、增殖、分化、代谢、免疫反应和凋亡等过程中发挥着重要作用，在人类疾病治疗的靶标中占有不可或缺的地位。而雌激素受体相关受体(ERR)作为核受体超家族的一员，主要包括三种亚型[Tremblay等，Nuclear Receptor Signaling 5(2007)，第e009页]，即ERRα、ERRβ和ERRγ，它们和雌激素受体(ERs)一起构成第三类核受体的一个亚族。但与ERs不同的是，ERRs与其共激活因子结合时不需要任何内、外源配体的参与，被认为是孤儿核受体[Horard等，J MolEndocrinol 31(2003)，第349-357页]。ERRs和ERs在氨基酸序列上具有较高的相似性，其中ERRα与ERα在DNA结合域(DBD区域)和配体结合域(LBD区域)的相似性分别达到69％和33％[Horard等，J Mol Endocrinol 31(2003)，第349-357页]。由于二者分子结构的高度同源性，ERRs可以竞争性的结合ERs的靶基因，参与ERs的信号通路[Giguére等，TrendsEndocrinol.Metab 13(2002)，第220-225页]。
目前已经证实，ERRs家族里的ERRα与许多疾病发生密切相关。如：
1)在肿瘤发生，三种ERRs亚型与肿瘤的发生密切相关，特别是乳腺癌。事实上ERs和ERRs在共享靶基因的结合位点相互作用时，可以同时激活ps2启动子中的雌激素反应元件(ERE)和雌激素相关受体反应元件(ERRE)，从而上调ps2基因的表达。而许多乳腺癌都有共激活子SRC-3基因表达增加的现象，这使得ERRα对ps2启动子转录活性明显增加，从而导致乳腺癌的产生[Chen等，Cancer Res 67(2007)，第1472-1486页]。Barry等人证实ERRα能够激活乳腺癌细胞中表皮生长因子(EGF)信号通路[Barry,J.B,Cancer Res 2005,65(14),6120-6129.]。此外，在乳腺癌脑转移模型中Chen等人发现ERRα、激活因子(PCG-1α和PCG-1β)和XOPHOS信号通路相关的基因都有所上调[Chen,E.I.Cancer Res 2007,67(4),1472-1486.]。虽然至今ERRα对乳腺癌具体作用机制还不是完全了解，但是许多报道表明ERRα能够成为一个治疗癌症的靶点[Misawa,A.Frontiers in Endocrinology 2015,6(83)；Park,S.；Cell Reports 2016,15(2),323-335.]。
2)ERRα参与骨形成和成骨分化有关的ERs信号通路[Gallet等，TrendsEndocrinol.Metab 21(2010)，第637-641页]。在骨细胞和软骨细胞中，过量表达的ERRα能够直接调节成骨细胞相关基因的表达，从而促进软骨细胞的分化和骨的形成[Bonnelye等，Endocrinology 148(2007)，第1195-1205页]，达到治疗骨质疏松的目的。
3)此外，ERRα可以参与能量代谢。共激活子PGC-1α作为线粒体生物合成和氧化磷酸化主要调节子[Puigserver等，Endocr Rev 24(2003)，第78-90页]，其调节作用经ERRα介导，并作用于下游基因NRF，OXPHOS等，从而实现ERRα对细胞能量代谢的调控。
如上所述，鉴于ERRα在肿瘤治疗及其他相关疾病治疗(骨质疏松、糖尿病等)方面的高度关联性，一系列ERRα反向激动剂已经被开发和发展，如己烯雌酚DES[Tremblay等，Gene Dev 15(2001)，第833-838页]，XCT790[Patch等，J Med Chem 47(2004)，第5593-5596页]，噻唑烷二酮类化合物[Busch等，J Med Chem 54(2011)，第788-808页]、三氮唑类化合物[Xu等，J Med Chem 56(2013)，第4631-4640页]等。然而这些被开发的ERRα反向激动剂存在体内活性不高、组织特异性或亚型选择性不尽如人意，构效关系不明确等问题，这也影响了其后续开发与相关研究的发展。因此，开发新的ERR反向激动剂对治疗ERR表达相关的疾病，尤其是与ERRα相关的疾病有着非常重要科学价值和临床意义。
发明内容
本发明的一个目的是提供一种取代噻吩类化合物。
本发明的另一个目的是提供一种取代噻吩类化合物的制备方法。
本发明的另一个目的是提供一种包括所述取代噻吩类化合物的药物组合物。
本发明的再一个目的是提供取代噻吩类化合物或包含其的药物组合物在制备预防、改善、治疗、ERRα活性所介导的疾病的药物中的用途。
根据本发明的一个方面，其提供了一种通式I表示的噻吩类化合物及其药学上可用的盐：
Figure BDA0002112148430000031
其中，噻吩环被X取代的位置为4位取代或5-位取代。
所述通式I中Ra为
Figure BDA0002112148430000032
或取代的或未取代的噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、吡啶基或嘧啶基，所述取代的取代基为F、Cl、Br、I、CN、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6卤代环烷基，
n2为1、2或3；
各个R1独立地为F、Cl、Br、I、CN、吗啡啉基、咪唑基、吡咯基、四氢吡咯基、-CO2R5、-SO2R6；-P＝OR7R7’，取代或未取代的C1-C6烷基或C3-C6环烷基，或NR8R9，其中R5、R6、R7或R7’为各自独立地为C1-C6烷基，R8和R9各自独立地为H或C1-C6烷基，所述取代烷基、环烷基是指被选自如下取代基中的一种或多种所取代：卤素、C1-C6烷氧基、胺基、砜基以及含1-3个选自O、N和S的杂原子的3-6元杂环基。
X为-C(＝O)-、-CF2-、-NHCO-、-C(CH3)(OH)-、-C(＝NH)-；
n1为1、2或3；
Rb选自F、Cl、Br、I、CN、
Figure BDA0002112148430000033
-R10R11、-SO2R12、-SR13、-(S＝O)R14、SO2NR15R16、-(P＝O)R17R18、NR19R20、-OR23R24，
或者，当n1大于1时，两个Rb连接，以形成与苯环稠合的取代或未取代的C6-C10芳基或含1-2个杂原子的取代或未取代的5-6元杂芳基，优选地，所述的芳基为苯基或萘基，所述杂原子选自N、O和S中的至少一种，所述的杂芳基为噻吩、呋喃、吡咯、噻唑、噁唑、吡啶或嘧啶，所述取代基选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基；
所述R10为直接键、C1-C6烷亚基或C3-C6环烷亚基，
所述R11为氢、羟基、氰基、哌嗪基、吗啡啉基、咪唑基、吡咯基、四氢吡咯基、吡唑基、三唑基，
所述R12、R13、R14、R15、R16、R17和R18各自独立地为H或取代或未取代的C1-C6烷基，所述取代基选自卤素、C1-C6烷氧基、胺基、砜基以及含1-3个选自O、N和S的杂原子的3-6元杂环基中的一种或多种；
所述R19和R20各自独立地为H、Boc、-SO2R21、-COR22或取代或未取代的C1-C6烷基，其中所述R21和R22各自独立地为C1-C6烷基，所述取代基选自卤素、C1-C6烷氧基、胺基、砜基以及含1-3个选自O、N和S的杂原子的3-6元杂环基中的一种或多种；
所述R23为直接键、C1-C6烷亚基、C3-C6环烷亚基或含有1-2个选自O、N、S的杂原子的3-6元杂环亚基，如环丙亚基、环丁亚基、氮杂环丁亚基、氧杂环丁亚基、环戊亚基、氮杂环戊亚基、氧杂环戊亚基或环己亚基，
所述R24为氢、取代或未取代氨基、吗啡啉基、-CF3、CHF2，所述取代基为C1-C6烷基。
优选地，提供一种通式II-a表示的噻吩类化合物及其药学上可用的盐
Figure BDA0002112148430000041
其中通式II-a中n1、Ra和Rb与通式I中所述相同。
进一步地，提供一种通式III表示的噻吩类化合物及其药学上可用的盐,
Figure BDA0002112148430000042
其中，
n1、n2各自独立地为1、2或3，
所述各个R2独立地为F、Cl、CN、吗啡啉基、咪唑基、吡咯基、四氢吡咯基、-CO2R26、-SO2R27；-P＝OR28R28’、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基或C3-C6卤代环烷基，或NR29R30，
其中，R26、R27、R28或R28’为各自独立地C1-C3烷基，优选甲基或乙基，其中R29和R30各自独立地为H或C1-C6烷基，优选C1-C3烷基，更优选甲基或乙基，
其中，所述C1-C6烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基等，优选甲基、乙基、丙基、异丙基；所述C3-C6环烷基为环丙基、环丁基、环戊基或环己基等，优选环丙基。
其中通式III中Rb与通式I中所述相同。
更优地，在通式III所述的噻吩类化合物或其药学上可用的盐中，
Figure BDA0002112148430000051
Rb选自-R10R11、-SO2R31、-SR32、-(S＝O)R33、SO2NR34R35、NR36R37、OR38R39，
或者，当n1大于1时，两个Rb连接，以形成与苯环稠合的取代或未取代的C5-C6芳基，
所述R10为直接键、C1-C6烷亚基、环丙亚基、环丁亚基、环戊亚基或环己亚基，所述R11为氢、羟基、氰基、哌嗪基、吗啡啉基、咪唑基、吡咯基、四氢吡咯基、吡唑基、三唑基，
其中R31、R32、R33、R34和R35各自独立地为H或取代或未取代的C1-C6烷基，优选C1-C3烷基，更优选甲基、乙基、丙基或环丙基，所述取代基选自卤素、C1-C6烷氧基、胺基、砜基以及含1-3个选自O、N和S的杂原子的3-6元杂环基中的一种或多种；
其中R36和R37各自独立地为H或取代或未取代的C1-C6烷基，优选H、甲基、乙基或环丙基，所述取代基选自卤素、C1-C6烷氧基、胺基、砜基以及含1-3个选自O、N和S的杂原子的3-6元杂环基中的一种或多种；
其中所述R38为直接键、C1-C6烷亚基、环丙亚基、环丁亚基、氮杂环丁亚基、氧杂环丁亚基、环戊亚基、或氧杂环戊亚基，
所述R39为取代或未取代氨基、吗啡啉基、-CF3、CHF2，所述取代基为C1-C6烷基。
更优选地，在通式III所述的噻吩类化合物或其药学上可用的盐中，
Figure BDA0002112148430000052
Rb为-R11、NR19R20、或-OR23R24，
其中，所述R11为氢、羟基、氰基、哌嗪基、吗啡啉基、咪唑基、吡咯基、四氢吡咯基、吡唑基、三唑基，
其中R19和R20各自独立地为H、Boc、-SO2R21、-COR22或取代或未取代的C1-C6烷基，其中所述R21和R22各自独立地为C1-C6烷基，所述取代基选自卤素、C1-C6烷氧基、胺基、砜基以及含1-3个选自O、N和S的杂原子的3-6元杂环基中的一种或多种；
其中所述R23为直接键、C1-C6烷亚基、环丙亚基、环丁亚基、氮杂环丁亚基、氧杂环丁亚基、环戊亚基、氮杂环戊亚基、氧杂环戊亚基或环己亚基，
所述R24为氢、取代或未取代氨基、吗啡啉基、-CF3、CHF2，所述取代基为C1-C6烷基。
更优选地,提供一类噻吩类化合物或其药学上可用的盐,具有通式V结构：
Figure BDA0002112148430000061
所述R3为-OR41，或-NR42R43，
其中R41为H、C1-C6烷基或C3-C6环烷基，优选C1-C3烷基或C3-C4环烷基，更优选为甲基，
其中R42、R43各自独立地为H、卤素取代或未取代的C1-C6烷基或C3-C6环烷基，
所述R4为F、Cl、卤素取代或未取代C1-C6烷基或C3-C6环烷基、或-OR44R45，
其中，所述R44为直接键、C1-C6烷亚基、C3-C6环烷亚基或含有1-2个选自O、N、S的杂原子的3-6元杂环亚基，如环丙亚基、环丁亚基、氮杂环丁亚基、氧杂环丁亚基、环戊亚基、或氧杂环戊亚基，
所述R45为取代或未取代氨基、吗啡啉基、-CF3、CHF2，所述取代基为C1-C6烷基。
在通式Ⅴ中，n2和R2与通式III中所述的相同。
再优选地，提供一类噻吩类化合物或其药学上可用的盐，具有通式II-b结构
Figure BDA0002112148430000071
其中，n1、Ra和Rb与通式I中所述的相同。
更优选地，提供一类噻吩类化合物或其药学上可用的盐,具有通式II-c结构
Figure BDA0002112148430000072
其中，n1、Ra和Rb与通式I中所述的相同。
进一步优选地，所述通式I表示的噻吩类化合物或其药学上可用的盐具有如下述通式表示的结构:
Figure BDA0002112148430000073
Figure BDA0002112148430000081
Figure BDA0002112148430000091
Figure BDA0002112148430000101
Figure BDA0002112148430000111
本发明的另一目的是提供通式II-a表示的噻吩类类化合物的制备方法，其通过以下路线之一制备：
路线一：
Figure BDA0002112148430000112
所述方法为将化合物2a溶于非质子溶剂中，低温下加入2a`获得。
其中所述2a`可以为市售或者通过芳基卤代物和有机锂试剂制备，
所述非质子溶剂可以为选自四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、甲苯中的一种或多种。
路线一中n1、Ra和Rb如通式II-a所述，
路线二
Figure BDA0002112148430000113
所述方法为将取代芳环8a'溶于四氯乙烷中，冷却条件下滴加氯化镓和三氯化硼搅拌，随后加入8a升温反应得目标化合物，
路线二中n1、Ra和Rb与通式II-b的定义相同，
路线三
Figure BDA0002112148430000114
路线三中所述方法为，式II-a和氟化试剂在溶剂中反应获得，
所述的氟化试剂为4-叔丁基-2,6-二甲基苯基三氟化硫/HF体系、[双(2-甲氧基乙基)胺]三氟化硫(BAST)、四氟化硫/HF体系、DAST、XtalFluor和Fluolead等，优选4-叔丁基-2,6-二甲基苯基三氟化硫，
路线三中n1、Ra和Rb如通式II-c所述，
路线四
Figure BDA0002112148430000121
将
Figure BDA0002112148430000122
化合物与Ra的硼酸或硼酸酯化合物通过Suzuki-Miyaura反应条件反应，
路线四中n1、Ra和Rb如通式II-a所述，
路线五
Figure BDA0002112148430000123
Figure BDA0002112148430000124
与
Figure BDA0002112148430000125
通过在路易斯酸条件下通过付克反应进行反应，所述路易斯酸优选三氯化铝，
路线五中n1、Ra和Rb如通式II-a所述，
路线六
Figure BDA0002112148430000126
化合物6与6’、碱在Pd(II)催化和CO环境下反应，
路线六中n1、Ra和Rb如通式II-a所述，X为卤素，优选溴或碘，
路线七
Figure BDA0002112148430000131
将酰氯3、硼酸3’和碱在Pd(0)催化环境下反应，
路线七中n1、Ra和Rb如通式II-a所述。
根据本发明的另一个实施方式，提供了一种药物组合物，其包括如上所述的取代噻吩类化合物或其药学上可接受的盐。
根据本发明的另一个实施方式，提供了上述通式I表示的噻吩类化合物、其药学上可接受的盐或包含其的药物组合物在制备雌激素相关受体(ERR)反向激动剂中的用途。
根据本发明的另一个实施方式，提供了上述通式I表示的噻吩类化合物、其药学上可接受的盐或包含其的药物组合物在制备雌激素相关受体α(ERRα)反向激动剂中的用途。
根据本发明的另一个实施方式，提供了上述通式I噻吩类化合物、其药学上可用的盐或包含其的药物组合物在制备治疗和/或预防ERR相关疾病的药物中的用途，所述与ERR相关的疾病包括雌激素或非雌激素相关的癌症、骨质疏松、糖尿病、衰老、肥胖症，但不限于此。
根据本发明的另一个实施方式，提供了上述通式I表示的噻吩类化合物、其药学上可用的盐或包含其的药物组合物在制备治疗和/或预防ERRα相关疾病的药物中的用途。所述与ERRα相关的疾病包括雌激素或非雌激素相关的癌症、骨质疏松、糖尿病、衰老、肥胖症，但不限于此。
本发明的发明人通过合理设计，综合考虑化合物的药代动力学因素，得到了一种新型噻吩类ERRα反向激动剂。该类化合物或其药学上可接受的盐显示出较好的ERRα反向激动活性，通过靶向ERRα，并干预下游靶基因的表达，影响骨细胞的生成、肿瘤的发生发展以及细胞代谢等。因此这些化合物能用来治疗与ERRα相关的疾病，尤其是用来抗癌.
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步阐述，但这些实施例绝对不是对本发明的任何限制。
关于试剂和耗材：没有特别说明,所有试剂均为市售,纯化用硅胶为青岛海洋化工厂生产200-300目柱层析硅胶
关于分析仪器：
氢谱由Bruker Avance III 600型、Bruker Avance III 500型、BrucherAM-400型和GEMINI-300型核磁共振仪记录，化学位移以δ(ppm)表示；
质谱由Finnigan MAT-95质谱仪或者Agilent1200-6110型单四极杆液相色谱质谱联用仪记录。
化合物P-1到P-28的合成及表征
Figure BDA0002112148430000141
步骤a：将化合物1a(25g，0.195mol)与100mL的醋酸混合，在室温下缓慢滴加液溴(11mL，0.215mol)和冰醋酸(75mL)的混合液，滴加完毕后室温搅拌过夜，TLC检测反应完全后，将反应液加入到冰水中析出固体，过滤得到粗产品再用冰水洗涤三遍得到白色固体1b39g，收率98％。
LC-MS(ESI)m/z：[M+H]+＝206.9
步骤b：将化合物1b(2.1g，10mmol)、HATU(4.2g，11mmol)、DIPEA(3.6mL，22mmol)、DMF(50mL)依次加入100mL的圆底烧瓶中，室温搅拌10分钟后加入二甲羟胺盐酸盐(11mmol)。TLC检测反应完全后，加入饱和食盐水100mL，乙酸乙酯(50mL)萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱色谱分离得到目标产物1c 2.1g，收率83％。
LC-MS(ESI)m/z：[M+H]+＝250.0
步骤c：-40℃下，将化合物1c(1250mg，5mmol)加入到无水的THF(50mL)中，氮气保护下加入1M邻甲氧基苯基格式试剂1c′-1(6mL，6mmol)，室温搅拌，TLC检测反应完全后，冰浴下氯化铵淬灭加入饱和食盐水30mL，乙酸乙酯(30mL)萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱色谱分离得到目标产物1d 1248mg，收率84％。
LC-MS(ESI)m/z：[M+H]+＝297.1
步骤d：将化合物1d(0.5mmol)、硼酸1d′(0.6mmol)、磷酸钾(1mmol)、Pd(PPh3)4(0.05mmol)、DMF(10mL)依次加入50mL两口瓶，氮气保护下80℃搅拌10h。TLC检测反应完全后，加入饱和食盐水20mL，乙酸乙酯(20mL)萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱色谱分离得到目标产物1e。
步骤e：将化合物1e(0.3mmol)加入到无水的DCM(20mL)中，氮气保护下加入三溴化硼(1.0mmol)，室温搅拌，TLC检测反应完全后，加入饱和食盐水20mL，DCM(20mL)萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱色谱分离得到目标产物P-1到P-28。
Figure BDA0002112148430000151
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ11.89(s,1H),7.88(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),7.81(d,J＝1.2Hz,1H),7.64(d,J＝1.2Hz,1H),7.53(d,J＝8.1Hz,3H),7.51–7.48(m,1H),7.23(d,J＝7.9Hz,2H),7.07(d,J＝8.3Hz,1H),6.97–6.89(m,1H),2.39(s,3H).
Figure BDA0002112148430000152
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ11.88(s,1H),7.89(dd,J＝8.0,1.7Hz,1H),7.85(d,J＝1.4Hz,1H),7.65–7.60(m,3H),7.55(ddd,J＝8.7,7.2,1.7Hz,1H),7.17–7.12(m,2H),7.10(dd,J＝8.4,1.1Hz,1H),6.96(ddd,J＝8.2,7.2,1.2Hz,1H).
Figure BDA0002112148430000153
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ11.92(s,1H),7.91(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.84(d,J＝1.3Hz,1H),7.68(d,J＝1.3Hz,1H),7.59(d,J＝8.2Hz,2H),7.55(td,J＝8.0,7.4,1.6Hz,1H),7.28(d,J＝8.1Hz,2H),7.12–7.09(m,1H),6.98–6.94(m,1H),2.72(q,J＝7.6Hz,2H),1.30(t,J＝7.6Hz,3H).
Figure BDA0002112148430000161
1H NMR(600 MHz,Chloroform-d)δ11.90(s,1H),7.88(d,J＝7.9Hz,1H),7.78(s,1H),7.59–7.55(m,3H),7.52(t,J＝7.8Hz,1H),7.07(d,J＝8.4Hz,1H),6.97–6.92(m,3H),3.85(s,3H).
Figure BDA0002112148430000162
1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ11.93(s,0H),7.91(dd,J＝8.0,1.5Hz,0H),7.84(d,J＝1.2Hz,0H),7.67(d,J＝1.3Hz,0H),7.59(d,J＝8.2Hz,0H),7.57–7.53(m,0H),7.31(d,J＝8.1Hz,0H),7.10(d,J＝8.4Hz,0H),7.00–6.93(m,0H),2.97(p,J＝6.9Hz,0H),1.31(d,J＝6.9Hz,1H).
Figure BDA0002112148430000163
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ11.92(s,1H),7.91(dd,J＝8.0,1.7Hz,1H),7.85(d,J＝1.4Hz,1H),7.68(d,J＝1.4Hz,1H),7.61(d,J＝8.4Hz,2H),7.55(ddd,J＝8.6,7.2,1.7Hz,1H),7.50–7.45(m,2H),7.10(dd,J＝8.5,1.1Hz,1H),6.96(ddd,J＝8.2,7.2,1.2Hz,1H),1.38(s,9H).
Figure BDA0002112148430000164
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ11.86(s,1H),8.17–8.07(m,2H),7.94(d,J＝1.3Hz,1H),7.88(dd,J＝8.1,1.7Hz,1H),7.82(d,J＝1.4Hz,1H),7.77–7.70(m,2H),7.56(ddd,J＝8.7,7.2,1.7Hz,1H),7.11(dd,J＝8.4,1.1Hz,1H),6.98(ddd,J＝8.1,7.2,1.1Hz,1H),3.97(s,3H).
Figure BDA0002112148430000165
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ11.83(s,1H),8.22(t,J＝1.8Hz,1H),7.95(d,J＝1.4Hz,1H),7.95–7.92(m,2H),7.87(dd,J＝8.0,1.7Hz,1H),7.82(d,J＝1.3Hz,1H),7.67(t,J＝7.8Hz,1H),7.57(ddd,J＝8.7,7.2,1.7Hz,1H),7.11(dd,J＝8.4,1.1Hz,1H),6.98(ddd,J＝8.2,7.2,1.2Hz,1H),3.14(s,3H).
Figure BDA0002112148430000171
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.90(dd,J＝8.0,1.7Hz,1H),7.77(d,J＝1.4Hz,1H),7.58(d,J＝1.4Hz,1H),7.57–7.50(m,3H),7.08(dd,J＝8.4,1.1Hz,1H),6.97–6.91(m,3H),3.92–3.87(m,4H),3.26–3.21(m,4H).
Figure BDA0002112148430000172
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ11.91(s,1H),7.91(dd,J＝7.9,1.7Hz,1H),7.87(d,J＝1.4Hz,1H),7.70(d,J＝1.4Hz,1H),7.55(ddd,J＝8.7,7.2,1.7Hz,1H),7.50–7.44(m,2H),7.34(t,J＝7.6Hz,1H),7.20(ddt,J＝7.7,1.8,0.9Hz,1H),7.10(dd,J＝8.5,1.1Hz,1H),6.97(ddd,J＝8.2,7.2,1.2Hz,1H),2.44(s,3H).
Figure BDA0002112148430000173
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ11.90(s,1H),7.90(dd,J＝8.0,1.7Hz,1H),7.85(d,J＝1.4Hz,1H),7.70(d,J＝1.4Hz,1H),7.54(ddd,J＝8.7,7.2,1.7Hz,1H),7.50(t,J＝1.9Hz,1H),7.47(dt,J＝7.7,1.6Hz,1H),7.36(t,J＝7.6Hz,1H),7.24(dt,J＝7.6,1.4Hz,1H),7.09(dd,J＝8.4,1.1Hz,1H),6.96(ddd,J＝8.2,7.2,1.2Hz,1H),2.98(hept,J＝6.9Hz,1H),1.32(d,J＝6.9Hz,6H).
Figure BDA0002112148430000174
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ11.84(s,1H),7.87(d,J＝1.4Hz,1H),7.87–7.84(m,1H),7.70(d,J＝1.4Hz,1H),7.53(ddd,J＝8.7,7.2,1.7Hz,1H),7.44–7.41(m,1H),7.41–7.36(m,1H),7.34(ddd,J＝9.9,2.5,1.6Hz,1H),7.08(dd,J＝8.4,1.1Hz,1H),7.07–7.01(m,1H),6.94(ddd,J＝8.2,7.2,1.2Hz,1H).
Figure BDA0002112148430000181
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ11.95(s,1H),7.96(d,J＝1.4Hz,1H),7.93(dd,J＝8.0,1.7Hz,1H),7.55(ddd,J＝8.6,7.2,1.7Hz,1H),7.48(d,J＝1.4Hz,1H),7.46(dd,J＝7.2,1.2Hz,1H),7.35–7.32(m,2H),7.32–7.27(m,1H),7.11(dd,J＝8.4,1.1Hz,1H),6.97(ddd,J＝8.2,7.2,1.2Hz,1H),2.50(s,3H).
Figure BDA0002112148430000182
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ11.92(s,1H),7.90(dd,J＝8.0,1.7Hz,1H),7.72(d,J＝1.4Hz,1H),7.53–7.49(m,4H),7.06(dd,J＝8.4,1.1Hz,1H),6.93(ddd,J＝8.2,7.2,1.2Hz,1H),6.76–6.72(m,2H),3.00(s,6H).
Figure BDA0002112148430000183
1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ11.90(s,1H),7.95–7.93(m,1H),7.88(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),7.85(s,1H),7.67(td,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.53(ddd,J＝8.6,7.2,1.7Hz,1H),7.33(tdd,J＝8.5,5.1,1.7Hz,1H),7.24–7.17(m,2H),7.08(d,J＝8.4Hz,1H),6.95(t,J＝7.6Hz,1H).
Figure BDA0002112148430000184
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ11.96(s,1H),7.93(dd,J＝8.1,1.7Hz,1H),7.73(d,J＝1.4Hz,1H),7.53(tdd,J＝8.9,7.0,1.9Hz,4H),7.09(dd,J＝8.4,1.1Hz,1H),6.95(ddd,J＝8.3,7.2,1.2Hz,1H),6.72(d,J＝8.9Hz,2H),3.43(q,J＝7.1Hz,4H),1.22(t,J＝7.1Hz,6H).
Figure BDA0002112148430000185
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ11.87(s,1H),7.91(d,J＝1.4Hz,1H),7.90(dd,J＝7.9,1.7Hz,1H),7.85(t,J＝1.9Hz,1H),7.77(d,J＝1.4Hz,1H),7.62(ddd,J＝7.7,1.9,1.0Hz,1H),7.60–7.54(m,2H),7.47(t,J＝7.8Hz,1H),7.12(dd,J＝8.4,1.1Hz,1H),6.98(ddd,J＝8.2,7.3,1.2Hz,1H),6.71(s,1H).
Figure BDA0002112148430000191
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ11.82(s,1H),7.91(d,J＝1.4Hz,1H),7.85(dd,J＝8.0,1.7Hz,1H),7.77(d,J＝1.4Hz,1H),7.75(d,J＝8.2Hz,2H),7.68(d,J＝8.2Hz,2H),7.54(ddd,J＝8.6,7.2,1.7Hz,1H),7.08(dd,J＝8.4,1.2Hz,1H),6.95(ddd,J＝8.2,7.3,1.1Hz,1H).
Figure BDA0002112148430000192
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ11.82(s,1H),7.90(d,J＝1.4Hz,1H),7.85(dd,J＝8.0,1.7Hz,1H),7.81–7.74(m,5H),7.53(ddd,J＝8.6,7.2,1.7Hz,1H),7.08(dd,J＝8.4,1.1Hz,1H),6.94(ddd,J＝8.2,7.2,1.2Hz,1H),1.78(s,3H),1.76(s,3H).
Figure BDA0002112148430000193
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ11.90(s,1H),7.98(d,J＝1.4Hz,1H),7.90(dd,J＝8.0,1.7Hz,1H),7.73(d,J＝1.4Hz,1H),7.58–7.50(m,3H),7.37–7.30(m,2H),7.08(dd,J＝8.4,1.1Hz,1H),6.95(ddd,J＝8.2,7.2,1.2Hz,1H).
Figure BDA0002112148430000194
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ11.79(s,1H),7.94(d,J＝1.3Hz,1H),7.83(dd,J＝8.0,1.7Hz,1H),7.80(d,J＝1.3Hz,1H),7.76–7.69(m,4H),7.54(ddd,J＝8.6,7.2,1.7Hz,1H),7.09(d,J＝8.3Hz,1H),6.95(t,J＝7.6Hz,1H).
Figure BDA0002112148430000201
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ11.85(s,1H),7.86(d,J＝7.9Hz,2H),7.67(s,1H),7.57(d,J＝7.0Hz,2H),7.53(t,J＝7.8Hz,1H),7.40(d,J＝7.2Hz,2H),7.08(d,J＝8.4Hz,1H),6.94(t,J＝7.5Hz,1H).
Figure BDA0002112148430000202
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ11.88(s,1H),7.93(d,J＝1.4Hz,1H),7.88(dd,J＝8.0,1.7Hz,1H),7.53(ddd,J＝8.6,7.2,1.7Hz,1H),7.44(d,J＝1.4Hz,1H),7.36(d,J＝8.2Hz,1H),7.30(d,J＝2.2Hz,1H),7.24(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),7.08(dd,J＝8.4,1.1Hz,1H),6.94(ddd,J＝8.2,7.2,1.2Hz,1H),2.44(s,3H).
Figure BDA0002112148430000203
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ11.92(s,1H),7.94(s,1H),7.89(d,J＝8.0Hz,1H),7.69(s,1H),7.52(t,J＝7.8Hz,1H),7.44(d,J＝7.9Hz,1H),7.33(s,1H),7.13(d,J＝7.9Hz,1H),7.07(d,J＝8.4Hz,1H),6.94(t,J＝7.6Hz,1H),2.38(s,3H).
Figure BDA0002112148430000204
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ11.93(s,1H),7.90(d,J＝1.5Hz,1H),7.90(dd,J＝7.9,1.7Hz,1H),7.52(ddd,J＝8.6,7.3,1.6Hz,1H),7.42(d,J＝1.4Hz,1H),7.33(d,J＝7.8Hz,1H),7.13(s,1H),7.09–7.08(m,1H),7.07–7.06(m,1H),6.94(ddd,J＝8.2,7.3,1.1Hz,1H),2.44(s,3H),2.37(s,3H).
Figure BDA0002112148430000205
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ11.96(s,1H),7.91(dd,J＝8.0,1.7Hz,1H),7.85(d,J＝1.4Hz,1H),7.51(ddd,J＝8.6,7.2,1.7Hz,1H),7.36(d,J＝1.4Hz,1H),7.34–7.30(m,1H),7.07(dd,J＝8.4,1.1Hz,1H),6.93(ddd,J＝8.2,7.2,1.2Hz,1H),6.62(d,J＝7.4Hz,2H),3.00(s,6H),2.46(s,3H).
Figure BDA0002112148430000211
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.50(s,1H),8.62–8.57(m,2H),8.25(d,J＝1.4Hz,1H),8.09(d,J＝1.4Hz,1H),7.75–7.70(m,2H),7.48(dd,J＝7.6,1.7Hz,1H),7.45(ddd,J＝8.8,7.3,1.8Hz,1H),6.99(dd,J＝8.3,1.1Hz,1H),6.95(td,J＝7.5,1.1Hz,1H).
Figure BDA0002112148430000212
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.53(s,1H),8.80(d,J＝2.4Hz,1H),8.14(d,J＝1.4Hz,1H),8.01(dd,J＝8.1,2.5Hz,1H),7.87(d,J＝1.4Hz,1H),7.50(dd,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.45(ddd,J＝8.6,7.4,1.7Hz,1H),7.32(d,J＝8.1Hz,1H),6.99(dd,J＝8.3,1.1Hz,1H),6.95(td,J＝7.5,1.1Hz,1H),2.49(s,3H).
化合物P-29的合成及表征
Figure BDA0002112148430000213
步骤a：化合物P-1(147mg，0.5mmol)与二氯甲烷(10mL)混合，再依次加入吡啶(121μL，1.5mmol)和三氟甲磺酸酐(168μL，1mmol)，室温搅拌TLC检测反应完全后，加入饱和食盐水20mL，二氯甲烷(20mL)萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱色谱分离得到目标产物P-1-1 183mg，收率86％。
LC-MS(ESI)m/z：[M+H]+＝426.9
步骤b：将化合物P-1-1(128mg，0.3mmol)、二甲基氧化膦(23mg，0.3mmol)、DIPEA(248μL，1.5mmol)、Pd(OAc)2(10mg，0.045mmol)、1,3-双(二苯基膦)丙烷(DPPP)(19mg，0.045mmol)，DMF(10mL)依次加入50mL两口瓶，氮气保护下120℃搅拌10h。TLC检测反应完全后，加入饱和食盐水20mL，乙酸乙酯(20mL)萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱色谱分离得到目标产物85mg P-29，收率80％。
Figure BDA0002112148430000221
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.28(dd,J＝12.4,7.7Hz,1H),7.72(s,2H),7.68(dtd,J＝7.7,4.1,3.7,1.7Hz,1H),7.64–7.59(m,2H),7.54–7.49(m,2H),7.22(d,J＝7.9Hz,2H),2.38(s,3H),1.83(s,3H),1.80(s,3H).
化合物P-30到P37及P61，P83，P90的合成及表征
Figure BDA0002112148430000222
步骤a：将化合物1c(10mmol)、硼酸1d′-1(12mmol)、磷酸钾(20mmol)、Pd(PPh3)4(1mmol)、DMF(50mL)依次加入50mL两口瓶，氮气保护下80℃搅拌10h。TLC检测反应完全后，加入饱和食盐水100mL，乙酸乙酯(100mL)萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱色谱分离得到目标产物2a。
步骤b：将溴代化合物2a′(5mmol)加入到无水的THF(50mL)中，氮气保护，在-78℃下加入正丁基锂或叔丁基锂(6mmol)，搅拌室温搅拌2h后再加入2a(5mmol)，TLC检测反应完全后，冰浴下氯化铵淬灭加入饱和食盐水30mL，乙酸乙酯(30mL)萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱色谱分离得到目标产物P-30到P37及P61，P83，P90，收率65-84％。
Figure BDA0002112148430000223
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.83(s,1H),8.12(s,1H),7.77(s,1H),7.61(d,J＝7.7Hz,2H),7.36(t,J＝7.8Hz,1H),7.25(d,J＝7.8Hz,3H),7.20(s,1H),7.05(d,J＝7.6Hz,1H),2.32(s,3H).
Figure BDA0002112148430000224
Figure BDA0002112148430000231
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.37(s,1H),8.06(d,J＝1.3Hz,1H),7.76(d,J＝8.6Hz,2H),7.73(d,J＝1.3Hz,1H),7.60(d,J＝8.0Hz,2H),7.24(d,J＝7.9Hz,2H),6.90(d,J＝8.6Hz,2H),2.31(s,3H).
Figure BDA0002112148430000232
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.10(d,J＝1.4Hz,1H),7.85(d,J＝8.7Hz,2H),7.75(d,J＝1.5Hz,1H),7.61(d,J＝7.8Hz,2H),7.24(d,J＝7.8Hz,2H),7.09(d,J＝8.7Hz,2H),3.85(s,3H),2.31(s,3H).
Figure BDA0002112148430000233
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.93(d,J＝1.3Hz,1H),7.69(d,J＝1.4Hz,1H),7.64–7.58(m,3H),7.30(ddd,J＝8.5,7.0,1.6Hz,1H),7.26(d,J＝7.9Hz,2H),6.98(s,2H),6.85(dd,J＝8.4,1.1Hz,1H),6.58(ddd,J＝8.1,6.9,1.2Hz,1H),2.34(s,3H).
Figure BDA0002112148430000234
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.08(d,J＝1.4Hz,1H),7.74(d,J＝1.4Hz,1H),7.60(d,J＝8.1Hz,2H),7.24(d,J＝7.9Hz,2H),7.17(t,J＝7.8Hz,1H),7.01(t,J＝1.9Hz,1H),6.93(dt,J＝7.6,1.3Hz,1H),6.81(ddd,J＝8.1,2.3,1.0Hz,1H),5.40(s,2H),2.31(s,3H).
Figure BDA0002112148430000235
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.96(d,J＝1.4Hz,1H),7.68(d,J＝1.4Hz,1H),7.64(d,J＝8.7Hz,2H),7.60(d,J＝8.1Hz,2H),7.30–7.15(m,2H),6.66–6.53(m,2H),6.12(s,2H),2.32(s,3H).
Figure BDA0002112148430000241
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.81(s,1H),8.10(d,J＝1.4Hz,1H),7.80(d,J＝8.7Hz,2H),7.75(d,J＝1.4Hz,1H),7.62(t,J＝8.6Hz,4H),7.24(d,J＝8.0Hz,2H),2.32(s,3H),1.49(s,9H).
Figure BDA0002112148430000242
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.16(d,J＝1.3Hz,1H),7.81(d,J＝8.5Hz,2H),7.80(d,J＝1.3Hz,1H),7.64(d,J＝8.1Hz,2H),7.43(d,J＝8.5Hz,2H),7.27(d,J＝7.9Hz,2H),2.57(s,3H),2.34(s,3H).
Figure BDA0002112148430000243
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.84(d,J＝1.2Hz,1H),7.76(d,J＝1.2Hz,1H),7.53(d,J＝8.1Hz,2H),7.33(t,J＝7.9Hz,1H),7.23–7.15(m,4H),6.94(dd,J＝8.3,2.7Hz,1H),3.01(s,6H),2.38(s,3H).
Figure BDA0002112148430000244
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.94(d,J＝1.3Hz,1H),7.69(d,J＝1.3Hz,1H),7.59(d,J＝8.1Hz,2H),7.25(d,J＝7.9Hz,2H),7.06(d,J＝9.1Hz,1H),6.91(dd,J＝9.0,3.1Hz,1H),6.70(d,J＝3.1Hz,1H),3.65(s,3H),2.84(s,6H),2.33(s,3H).
Figure BDA0002112148430000245
1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.72(d,J＝1.2Hz,1H),7.65(d,J＝1.2Hz,1H),7.52(d,J＝8.1Hz,2H),7.23(d,J＝2.9Hz,1H),7.21(d,J＝7.9Hz,2H),6.99(dd,J＝8.9,2.9Hz,1H),6.71(d,J＝8.9Hz,1H),5.53(s,2H),3.72(s,3H),2.38(s,3H).
化合物P-38的合成及表征
Figure BDA0002112148430000251
合成步骤：将化合物P-37(62mg，0.2mmol)和间氯过氧苯甲酸(76mg，0.44mmol)，加入到DCM(10mL)中，冰浴下搅拌半小时，TLC检测反应完全后，加入饱和食盐水20mL，DCM(20mL)萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱色谱分离得到目标产物62mg(90％)P-38。
Figure BDA0002112148430000252
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.26(d,J＝1.4Hz,1H),8.17–8.10(m,2H),8.09–8.01(m,2H),7.86(d,J＝1.4Hz,1H),7.72–7.60(m,2H),7.28(d,J＝8.0Hz,2H),3.33(d,J＝1.1Hz,3H),2.35(s,3H).
化合物P-39，P-40的合成及表征
Figure BDA0002112148430000253
步骤a：将溴代化合物2a′-1(1145mg，5mmol)加入到无水的THF(50mL)中，氮气保护，在-78℃下加入1M叔丁基锂(6mL，6mmol)，搅拌室温搅拌2h后再加入2a(1307mg，5mmol)，TLC检测反应完全后，冰浴下氯化铵淬灭加入饱和食盐水30mL，乙酸乙酯(30mL)萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱色谱分离得到目标产物1419mg 2b-1，收率81％。
LC-MS(ESI)m/z：[M+H]+＝360.0
步骤b：将化合物2b-1(350mg，1mmol)和对甲苯磺酸(115mg，0.67mmol)，加入到水和THF混合溶剂(5+10mL)中，室温搅拌，TLC检测反应完全后，加入饱和食盐水20mL，乙酸乙酯(20mL)萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱色谱分离得到目标产物260mg2c-1，收率85％。
LC-MS(ESI)m/z：[M+H]+＝306.9
步骤c：将化合物2c-1(153mg，0.5mmol)和硼氢化钠(19mg，0.5mmol)，加入无水的THF(5mL)中，冰浴下搅拌一小时，TLC检测反应完全后，加入饱和食盐水20mL，乙酸乙酯(20mL)萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱色谱分离得到目标产物132mg P-39，收率86％。
Figure BDA0002112148430000261
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.14(d,J＝1.4Hz,1H),7.79(dd,J＝5.7,1.5Hz,2H),7.70(dt,J＝7.7,1.5Hz,1H),7.65–7.57(m,3H),7.51(t,J＝7.6Hz,1H),7.25(d,J＝7.9Hz,2H),5.33(t,J＝5.8Hz,1H),4.59(d,J＝5.8Hz,2H),2.32(s,3H).
Figure BDA0002112148430000262
合成步骤：以化合物2a′-2(1145mg，5mmol)，叔丁基锂(6mL，6mmol)，化合物2a(1307mg，5mmol)为起始进行反应，每步反应的产物全部投下一步。后续合成方法可参考化合物P-39的制备过程，得到浅黄色产物P-40 116mg(总收率52％)。
Figure BDA0002112148430000263
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.15(d,J＝1.5Hz,1H),7.83(d,J＝8.1Hz,2H),7.81(d,J＝1.4Hz,1H),7.69–7.59(m,2H),7.52(d,J＝8.0Hz,2H),7.27(d,J＝7.8Hz,2H),5.41(t,J＝5.7Hz,1H),4.63(d,J＝5.7Hz,2H),2.35(s,3H).
化合物P-41的合成及表征
Figure BDA0002112148430000271
合成步骤：将化合物P-31(59mg，0.2mmol)、二甲氨基氯乙烷盐酸(35mg，0.24mmol)和碳酸钾(66mg，0.48mmol)，加入到丙酮(2mL)中，加热到回流，搅拌过夜，TLC检测反应完全后，冷却到室温，加入饱和食盐水20mL，乙酸乙酯(20mL)萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱色谱分离得到目标产物63mg P-41，收率86％。
Figure BDA0002112148430000272
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.09(s,1H),7.83(d,J＝8.3Hz,2H),7.75(s,1H),7.61(d,J＝7.7Hz,2H),7.24(d,J＝7.7Hz,2H),7.08(d,J＝8.3Hz,2H),4.15(t,J＝5.7Hz,2H),2.65(t,J＝5.6Hz,2H),2.31(s,3H),2.21(s,6H).
化合物P42-P50，P77-P82，P83-P87的合成及表征
Figure BDA0002112148430000273
步骤a：将化合物1b(1035mg，5mmol)溶解到干燥的二氯甲烷(30mL)中，加入草酰氯(846μL，10mmol)，再加入一滴N，N-二甲基甲酰胺(约0.2mL)，室温搅拌4小时，将溶剂旋干后，得到粗产品。将粗产品溶解到干燥的二氯甲烷(30mmol)中，再加入甲醇(1mL)室温搅拌，TLC检测反应完全后，加入饱和食盐水20mL，二氯甲烷(30mL)萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱色谱分离得到目标产物1027mg 3a，两步总收率93％。
LC-MS(ESI)m/z：[M+H]+＝220.8
步骤b：将化合物3a(442mg，2mmol)、硼酸1d′-1(326mg，2.4mmol)、磷酸钾(849mg，4mmol)、Pd(PPh3)4(231mg，0.2mmol)、DMF(30mL)依次加入100mL两口瓶，氮气保护下80℃搅拌10h。TLC检测反应完全后，冷却到室温，加入饱和食盐水20mL，乙酸乙酯(20mL)萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱色谱分离得到目标产物400mg 3c，收率86％。
LC-MS(ESI)m/z：[M+H]+＝233.8
步骤d：将化合物3c(232mg，1mmol)和LiOH(96mg，4mmol)加入到甲醇(10mL)中，40℃下搅拌3小时，TLC检测反应完全后，加入饱和食盐水20mL，乙酸乙酯(20mL)萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱色谱分离得到目标产物194mg 3d，收率89％。
LC-MS(ESI)m/z：[M+H]+＝218.8
步骤e：将化合物3d(109mg，0.5mmol)溶于干燥的二氯甲烷(15mL)中，加入草酰氯(59μl，0.7mmol)，并加入一滴DMF(约0.2mL)催化反应，室温搅拌3-4小时，旋干反应液，得到粗产品3e。将化合物3e溶于无水二氯甲烷(15mL)中，加入三氯化铝(80mg，0.6mmol)，冰浴下缓慢加入化合物(0.6mmol)无水二氯甲烷溶液，自然升至室温反应，TLC检测反应完全后，倒入氯化铵，盐酸以及冰水的混合物中，二氯甲烷(15mL)萃取两次，合并有机相，用饱和食盐水再洗两次，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，柱色谱分离纯化，得到产物P42-P50，P77-P82，P83-P87(收率60-85％)。
Figure BDA0002112148430000281
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ11.60(s,1H),7.83(d,J＝1.4Hz,1H),7.63(d,J＝1.4Hz,1H),7.57(dd,J＝9.0,3.1Hz,1H),7.53(d,J＝8.2Hz,2H),7.29–7.25(m,1H),7.23(d,J＝7.9Hz,2H),7.04(dd,J＝9.1,4.5Hz,1H),2.39(s,3H).
Figure BDA0002112148430000291
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.73(s,1H),8.08(t,J＝1.3Hz,1H),7.72(d,J＝1.4Hz,1H),7.59(d,J＝8.1Hz,2H),7.50(t,J＝8.6Hz,1H),7.24(d,J＝7.9Hz,2H),6.72(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),6.66(dd,J＝12.6,2.3Hz,1H),2.31(s,3H).
Figure BDA0002112148430000292
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.96(s,1H),8.13(d,J＝1.4Hz,1H),7.75(d,J＝1.5Hz,1H),7.67–7.53(m,4H),7.24(d,J＝7.9Hz,2H),7.08(t,J＝8.5Hz,1H),2.31(s,3H).
Figure BDA0002112148430000293
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ11.41(s,1H),7.84(d,J＝1.4Hz,1H),7.66(d,J＝1.4Hz,1H),7.53(d,J＝8.1Hz,2H),7.36(d,J＝3.1Hz,1H),7.25–7.20(m,2H),7.16(dd,J＝9.1,3.1Hz,1H),7.02(d,J＝9.0Hz,1H),3.78(s,3H),2.39(s,3H).
Figure BDA0002112148430000294
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ12.61(s,1H),7.80(d,J＝8.9Hz,1H),7.77–7.72(m,1H),7.60(d,J＝1.4Hz,1H),7.53(d,J＝8.0Hz,2H),7.22(d,J＝7.8Hz,2H),6.52(d,J＝2.5Hz,1H),6.47(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),3.88(s,3H),2.39(s,3H).
Figure BDA0002112148430000295
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.24(s,1H),10.69(s,1H),8.09(d,J＝1.4Hz,1H),7.71(d,J＝1.4Hz,1H),7.68(d,J＝8.8Hz,1H),7.60(d,J＝8.1Hz,2H),7.24(d,J＝8.1Hz,2H),6.42(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),6.34(d,J＝2.3Hz,1H),2.31(s,3H).
Figure BDA0002112148430000301
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.01(s,1H),9.11(s,1H),8.07(d,J＝1.4Hz,1H),7.72(d,J＝1.4Hz,1H),7.59(d,J＝8.0Hz,2H),7.24(d,J＝7.8Hz,2H),6.92–6.88(m,2H),6.82(d,J＝8.3Hz,1H),2.32(s,3H).
Figure BDA0002112148430000302
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.19(d,J＝1.4Hz,1H),7.80(d,J＝1.4Hz,1H),7.74(ddd,J＝8.5,2.2,0.9Hz,1H),7.69(dd,J＝11.8,2.1Hz,1H),7.64(d,J＝8.1Hz,2H),7.35(t,J＝8.5Hz,1H),7.27(d,J＝7.9Hz,2H),3.97(s,3H),2.34(s,3H).
Figure BDA0002112148430000303
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.94(d,J＝1.4Hz,1H),7.70(d,J＝1.4Hz,1H),7.57(d,J＝8.1Hz,2H),7.22(d,J＝7.9Hz,2H),7.10(d,J＝9.1Hz,1H),7.06(dd,J＝9.0,3.0Hz,1H),6.90(d,J＝3.0Hz,1H),3.72(s,3H),3.66(s,3H),2.30(s,3H).
Figure BDA0002112148430000304
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.93(d,J＝1.1Hz,1H),7.70(d,J＝1.1Hz,1H),7.59(d,J＝8.1Hz,2H),7.32(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),7.25(d,J＝8.0Hz,2H),7.14(d,J＝1.9Hz,1H),7.08(d,J＝8.5Hz,1H),3.71(s,3H),2.33(s,3H),2.29(s,3H).
Figure BDA0002112148430000305
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.34(s,1H),8.07(d,J＝1.4Hz,1H),7.73(d,J＝1.4Hz,1H),7.61(d,J＝8.1Hz,2H),7.31(d,J＝1.8Hz,1H),7.29–7.24(m,3H),6.90(d,J＝8.2Hz,1H),2.33(s,3H),2.26(s,3H).
Figure BDA0002112148430000311
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.72–7.68(m,2H),7.49(d,J＝8.1Hz,2H),7.21–7.14(m,3H),7.10(d,J＝2.3Hz,1H),6.89(d,J＝8.5Hz,1H),3.75(s,3H),2.36(s,3H).
Figure BDA0002112148430000312
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ11.64(s,1H),7.85–7.75(m,1H),7.64(d,J＝1.2Hz,1H),7.60(d,J＝2.1Hz,1H),7.53(d,J＝8.1Hz,2H),7.27–7.17(m,3H),6.97(d,J＝8.6Hz,1H),2.38(s,3H),1.87(ddd,J＝13.5,8.5,5.1Hz,1H),0.97–0.86(m,2H),0.60(q,J＝4.8Hz,2H).
Figure BDA0002112148430000313
1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.74(d,J＝9.5Hz,2H),7.53(d,J＝8.1Hz,2H),7.44(dd,J＝8.8,2.6Hz,1H),7.39(d,J＝2.6Hz,1H),7.24(d,J＝7.9Hz,2H),6.97(d,J＝8.9Hz,1H),3.81(s,3H),2.40(s,3H).
Figure BDA0002112148430000314
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ11.75(s,1H),7.84(d,J＝6.9Hz,2H),7.63(s,1H),7.53(d,J＝7.2Hz,2H),7.46(d,J＝8.7Hz,1H),7.24(d,J＝7.5Hz,2H),7.03(d,J＝8.9Hz,1H),2.39(s,3H).
Figure BDA0002112148430000315
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.70(d,J＝4.1Hz,2H),7.48(d,J＝8.1Hz,2H),7.30–7.20(m,2H),7.17(d,J＝8.0Hz,2H),6.90(d,J＝8.4Hz,1H),3.74(s,3H),2.61(d,J＝7.6Hz,2H),2.34(s,3H),1.22(t,J＝7.6Hz,3H).
Figure BDA0002112148430000321
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ11.70(s,1H),7.80–7.77(m,1H),7.66(d,J＝2.0Hz,1H),7.64(d,J＝1.2Hz,1H),7.52(d,J＝8.1Hz,2H),7.36(dd,J＝8.5,2.1Hz,1H),7.21(d,J＝7.9Hz,2H),6.99(d,J＝8.5Hz,1H),2.60(q,J＝7.6Hz,2H),2.38(s,3H),1.22(t,J＝7.6Hz,3H).
Figure BDA0002112148430000322
1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ11.76(s,1H),7.83(d,J＝1.3Hz,1H),7.76(d,J＝2.2Hz,1H),7.70(d,J＝1.3Hz,1H),7.57(d,J＝8.0Hz,2H),7.45(d,J＝8.7Hz,1H),7.26(d,J＝7.9Hz,2H),7.05(d,J＝8.6Hz,1H),3.00–2.85(m,1H),2.42(s,3H),1.29(d,J＝6.9Hz,6H).
Figure BDA0002112148430000323
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.43(s,1H),8.08(d,J＝1.3Hz,1H),7.76(d,J＝1.4Hz,1H),7.61(d,J＝8.1Hz,2H),7.53(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),7.49(d,J＝2.5Hz,1H),7.27(d,J＝7.9Hz,2H),6.96(d,J＝8.6Hz,1H),2.34(s,3H),1.28(s,9H).
化合物P-51的合成及表征
Figure BDA0002112148430000324
合成步骤：将化合物P-11(147mg，0.5mmol)和4-叔丁基-2,6-二甲基苯基三氟化硫4a′(213mg，0.85mmol)，加入到二氯甲烷(10mL)中，再加入吡啶氢氟酸(0.8mmol)加热到30℃，搅拌过夜，TLC检测反应完全后，冷却到室温，加入饱和食盐水20mL，二氯甲烷(20mL)萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱色谱分离得到目标产物104mg P-51，收率66％。
Figure BDA0002112148430000331
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.55(s,1H),8.05(d,J＝1.4Hz,1H),7.73(d,J＝1.4Hz,1H),7.59(d,J＝8.1Hz,2H),7.50(dd,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.44(ddd,J＝8.6,7.3,1.7Hz,1H),7.24(d,J＝7.9Hz,2H),6.99(dd,J＝8.3,1.0Hz,1H),6.94(td,J＝7.5,1.1Hz,1H),2.31(s,3H).
化合物P-52的合成及表征
Figure BDA0002112148430000332
步骤a：将化合物1c-1(1251mg，5mmol)加入到无水的THF(50mL)中，氮气保护下加入1M邻甲氧基苯基格式试剂1c′-1(6mL，6mmol)，室温搅拌，TLC检测反应完全后，氯化铵淬灭加入饱和食盐水30mL，乙酸乙酯(30mL)萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱色谱分离得到目标产物1248mg 1d-1，收率84％。
LC-MS(ESI)m/z：[M+H]+＝297.0
步骤b：将化合物1d-1(149mg，0.5mmol)、硼酸1d′-1(82mg，0.6mmol)、磷酸钾(2122mg，1mmol)、Pd(PPh3)4(58mg，0.05mmol)、DMF(10mL)依次加入50mL两口瓶，氮气保护下80℃搅拌10h。TLC检测反应完全后，加入饱和食盐水20mL，乙酸乙酯(20mL)萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱色谱分离得到目标产物123mg 1e-1，收率80％。
LC-MS(ESI)m/z：[M+H]+＝308.9
步骤c：将化合物1e-1(93mg，0.3mmol)加入到无水的DCM(20mL)中，氮气保护下加入三溴化硼(96μl，1.0mmol)，室温搅拌，TLC检测反应完全后，加入饱和食盐水20mL，DCM(20mL)萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱色谱分离得到目标产物84mg P-52，收率95％。
Figure BDA0002112148430000341
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ11.61(s,1H),7.98(dd,J＝8.0,1.7Hz,1H),7.71(dd,J＝4.0,0.8Hz,1H),7.62–7.56(m,2H),7.51(ddd,J＝8.6,7.2,1.7Hz,1H),7.34(d,J＝4.0Hz,1H),7.24(d,J＝8.3Hz,2H),7.07(dd,J＝8.4,1.2Hz,1H),6.96(ddd,J＝8.1,7.2,1.2Hz,1H),2.40(s,3H).
化合物P-53的合成及表征
Figure BDA0002112148430000342
实验步骤：将化合物3d(87mg，0.4mmol)、HATU(190mg，0.5mmol)、DIPEA(165μl，1mmol)、DMF(10mL)依次加入25mL的圆底烧瓶中，室温搅拌10分钟后加入对羟基苯胺5a′(55mg，0.5mmol)。TLC检测反应完全后，氯化铵淬灭在加入饱和食盐水20mL，乙酸乙酯(20mL)萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱色谱分离得到目标产物103mg P-53，收率83％。
Figure BDA0002112148430000343
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.83(s,1H),9.24(s,1H),8.18(d,J＝1.4Hz,1H),7.91(d,J＝1.4Hz,1H),7.57(d,J＝8.0Hz,2H),7.49(d,J＝8.8Hz,2H),7.25(d,J＝7.9Hz,2H),6.74(d,J＝8.8Hz,2H),2.31(s,3H).
化合物P54-P62的合成及表征
Figure BDA0002112148430000344
步骤a：将化合物P-30(736mg，2.5mmol)溶于无水二氯甲烷(10mL)中，加入吡啶(604μl，7.5mmol)，冰浴下缓慢加入三氟甲磺酸酐(841μl，5mmol)，自然升至室温后反应。TLC检测反应完全后，加入饱和食盐水20mL，二氯甲烷(20mL)萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱色谱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯：10/1)，得到浅黄色产物P-30-1 906mg(收率85％)。
LC-MS(ESI)m/z：[M+H]+＝426.8
步骤b：氩气保护下，将化合物P-30-1(128mg，0.3mmol)，1-叔丁氧羰基哌嗪(134mg，0.72mmol)，碳酸铯(274mg，0.84mmol)，1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦BINAP(56mg，0.09mmol)，醋酸钯(13mg，0.06mmol)，甲苯(4mL)依次加入15mL的封管中，110℃密封搅拌过夜。TLC监测反应完全后，冷却至室温，加入饱和食盐水15mL，乙酸乙酯(15mL)萃取两次，合并有机相，用饱和食盐水再洗一次，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，柱色谱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯：5/1)，得到目标产物P-30-2 64mg(收率46％)。
LC-MS(ESI)m/z：[M+H]+＝449.0
步骤c：将化合物P-30-2(46mg，0.1mmol)溶于20mL甲醇溶液中，缓慢加入盐酸溶液(2mL)，室温搅拌4h。TLC监测反应完全后，将反应液旋干，加入饱和食盐水15mL，并用1M氢氧化钠水溶液调PH至6-7，乙酸乙酯(15mL)萃取两次，合并有机相，用饱和食盐水再洗一次，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，柱色谱分离纯化(二氯甲烷/甲醇/氨水：50/1/0.1)，得到浅黄色产物P-54 34mg(收率95％)。
Figure BDA0002112148430000351
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.82(d,J＝1.3Hz,1H),7.74(d,J＝1.3Hz,1H),7.53(d,J＝8.1Hz,2H),7.41–7.30(m,3H),7.22(d,J＝7.9Hz,2H),7.14(ddd,J＝8.2,2.6,1.0Hz,1H),3.28–3.21(m,4H),3.10–3.05(m,4H),2.38(s,3H).
Figure BDA0002112148430000352
合成步骤：氩气保护下，将化合物P-30-1(128mg，0.3mmol)，咪唑(25mg，0.36mmol)，磷酸钾(127mg，0.6mmol)，2-二叔丁基磷-3,4,5,6-四甲基-2',4',6'-三异丙基联苯(14mg，0.03mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(7mg，0.0075mmol)，甲苯/二氧六环混合溶液(3mL，5/1)依次加入15mL的封管中，120℃密封搅拌过夜。TLC监测反应完全后，冷却至室温，加入饱和食盐水15mL，乙酸乙酯(15mL)萃取两次，合并有机相，用饱和食盐水再洗一次，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，柱色谱分离纯化(二氯甲烷/甲醇：50/1)，得到浅黄色产物P-5568mg(收率58％)。
Figure BDA0002112148430000361
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.97(s,0H),7.91–7.87(m,0H),7.87–7.83(m,2H),7.75(d,J＝1.0Hz,1H),7.66–7.61(m,1H),7.53(d,J＝8.1Hz,2H),7.36(s,1H),7.28–7.25(m,1H),7.23(d,J＝8.0Hz,2H),2.39(s,3H).
Figure BDA0002112148430000362
合成步骤：氩气保护下，将化合物P-30-1(128mg，0.3mmol)，四氢吡咯(43mg，0.6mmol)，叔丁醇钠(127mg，0.6mmol)，2-(二叔丁基膦基)联苯(14mg，0.03mmol)，醋酸钯(7mg，0.0075mmol)，甲苯(3mL，5/1)依次加入15mL的封管中，80℃密封搅拌过夜。TLC监测反应完全后，冷却至室温，加入饱和食盐水15mL，乙酸乙酯(15mL)萃取两次，合并有机相，用饱和食盐水再洗一次，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，柱色谱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯：30/1)，得到浅黄色产物P-56 90mg(收率86％)。
Figure BDA0002112148430000363
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.86–7.83(m,2H),7.78–7.73(m,1H),7.53(d,J＝7.8Hz,2H),7.31(t,J＝7.8Hz,1H),7.21(d,J＝7.8Hz,2H),7.10(d,J＝7.5Hz,1H),7.02(s,1H),6.76(d,J＝8.2Hz,1H),3.36–3.30(m,4H),2.38(s,3H),2.06–2.00(m,4H).
Figure BDA0002112148430000371
合成步骤：氩气保护下，将化合物P-30-1(128mg，0.3mmol)，甲磺酸钠(37mg，0.36mmol)，碳酸铯(147mg，0.45mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(9mg，0.015mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(7mg，0.0075mmol)，干燥的甲苯溶液(3mL)依次加入15mL的封管中，80℃密封搅拌过夜。TLC监测反应完全后，冷却至室温，加入饱和食盐水15mL，乙酸乙酯(15mL)萃取两次，合并有机相，用饱和食盐水再洗一次，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，柱色谱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯：5/1)，得到浅黄色产物P-57 56mg(收率52％)。
Figure BDA0002112148430000372
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.44(t,J＝1.5Hz,1H),8.21–8.14(m,2H),7.83(d,J＝1.3Hz,1H),7.78–7.73(m,2H),7.55(d,J＝8.1Hz,2H),7.25(d,J＝7.9Hz,2H),3.13(s,3H),2.41(s,3H).
Figure BDA0002112148430000373
合成步骤：氩气保护下，将化合物P-30-1(128mg，0.3mmol)，甲磺酰胺(86mg，0.9mmol)，碳酸铯(293mg，0.9mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(52mg，0.09mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(27mg，0.03mmol)，干燥的二氧六环溶液(3mL)依次加入15mL的封管中，80℃密封搅拌三天。TLC监测反应完全后，冷却至室温，加入饱和食盐水15mL，乙酸乙酯(15mL)萃取两次，合并有机相，用饱和食盐水再洗一次，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，柱色谱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯：2/1)，得到浅黄色产物P-58 89mg(收率80％)。
Figure BDA0002112148430000374
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.88(d,J＝1.1Hz,1H),7.78(d,J＝1.1Hz,1H),7.78–7.76(m,1H),7.70(d,J＝7.6Hz,1H),7.60–7.57(m,1H),7.55(d,J＝8.1Hz,2H),7.51(t,J＝7.8Hz,1H),7.24(d,J＝8.0Hz,2H),3.08(s,3H),2.40(s,3H).
Figure BDA0002112148430000381
合成步骤：氩气保护下，将化合物P-30-1(128mg，0.3mmol)，磷酸钾(89mg，0.42mmol)，2-(二叔丁基膦基)联苯(18mg，0.06mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(14mg，0.015mmol)，吗啉(3mL)依次加入15mL的封管中，80℃密封搅拌三天。TLC监测反应完全后，冷却至室温，加入饱和食盐水15mL，乙酸乙酯(15mL)萃取两次，合并有机相，用饱和食盐水再洗一次，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，柱色谱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯：2/1)，得到浅黄色产物P-59 70mg(收率64％)。
Figure BDA0002112148430000382
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.82(d,J＝1.3Hz,1H),7.74(d,J＝1.3Hz,1H),7.53(d,J＝8.1Hz,2H),7.40–7.33(m,3H),7.22(d,J＝7.9Hz,2H),7.13(ddd,J＝8.1,2.6,1.1Hz,1H),3.90–3.85(m,4H),3.25–3.21(m,4H),2.38(s,3H).
Figure BDA0002112148430000383
合成步骤：化合物P-30-1(128mg，0.3mmol)，吡唑(25mg，0.36mmol)，磷酸钾(127mg，0.6mmol)，2-二叔丁基磷-3,4,5,6-四甲基-2',4',6'-三异丙基联苯(14mg，0.03mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(7mg，0.0075mmol)，甲苯/二氧六环混合溶液(3mL，5/1)。合成方法可参考化合物P-55的制备过程，得到浅黄色产物P-60 74mg(收率63％)。
Figure BDA0002112148430000384
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.17–8.15(m,1H),7.99(d,J＝2.4Hz,1H),7.98–7.95(m,1H),7.83(d,J＝1.0Hz,1H),7.77–7.73(m,3H),7.56(t,J＝7.9Hz,1H),7.51(d,J＝8.1Hz,2H),7.20(d,J＝8.0Hz,2H),6.50–6.46(m,1H),2.36(s,3H).
Figure BDA0002112148430000391
合成步骤：化合物P-30-1(128mg，0.3mmol)，吡咯(60mg，0.9mmol)，碳酸铯(293mg，0.9mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(52mg，0.09mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(27mg，0.03mmol)。合成方法可参考化合物P-58的制备过程，得到浅黄色产物P-62 73mg(收率71％)。
Figure BDA0002112148430000392
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.88(t,J＝1.9Hz,1H),7.84(d,J＝1.4Hz,1H),7.76(d,J＝1.4Hz,1H),7.64–7.59(m,2H),7.57–7.52(m,3H),7.22(d,J＝7.9Hz,2H),7.15(d,J＝2.2Hz,2H),6.38(t,J＝2.2Hz,2H),2.38(s,3H).
化合物P63-P71的合成及表征
Figure BDA0002112148430000393
步骤a：将化合物P-39(617mg，2mmol)溶于无水THF(10mL)中，0℃下缓慢加入三溴化磷(226mg，2.4mmol)，自然升至室温后反应4小时。TLC监测反应完全后，冰浴下缓慢加水淬灭，倒入60mL饱和食盐水中，乙酸乙酯(60mL)萃取两次，合并有机相，用饱和食盐水再洗一次，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，柱色谱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯：30/1)，得到浅黄色产物668mg(收率90％)。
LC-MS(ESI)m/z：[M+H]+＝370.8
步骤b：将化合物P-39-1(111mg，0.3mmol)，甲磺酸钠(61mg，0.6mmol)加入10mLDMF中，60℃下搅拌4小时。TLC监测反应完全后，冷却至室温，加入饱和食盐水60mL，乙酸乙酯(60mL)萃取两次，合并有机相，用饱和食盐水再洗两次，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，柱色谱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯：2/1)，得到浅黄色产物P-63 102mg(收率92％)。
Figure BDA0002112148430000401
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.94–7.91(m,2H),7.87(d,J＝1.3Hz,1H),7.75(d,J＝1.3Hz,1H),7.66(d,J＝7.8Hz,1H),7.59–7.55(m,1H),7.54(d,J＝8.1Hz,2H),7.22(d,J＝8.1Hz,2H),4.33(s,2H),2.85(s,3H),2.38(s,3H).
Figure BDA0002112148430000402
步骤a：将化合物2c-1(92mg，0.3mmol)，1-叔丁氧羰基哌嗪(112mg，0.6mmol)及适量
Figure BDA0002112148430000403
分子筛加入干燥的甲醇溶液(15mL)中，室温搅拌30分钟，加入三乙酰氧基硼氢化钠(191mg，0.9mmol)，室温搅拌6h。按上述操作过程多次补加1-叔丁氧羰基哌嗪、
Figure BDA0002112148430000404
分子筛以及三乙酰氧基硼氢化钠使反应平衡右移，直至TLC监测平衡不再右移后，将反应液旋干，加入饱和食盐水(10mL)，以二氯甲烷(10mL)萃取两次，合并有机相，用饱和食盐水再洗一次，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，柱色谱分离(石油醚/乙酸乙酯：5/1)得到目标产物2c-3 46mg(收率55％)。
LC-MS(ESI)m/z：[M+H]+＝477.1
步骤b：将化合物2c-1-1(48mg，0.1mmol)溶于20mL甲醇溶液中，缓慢加入盐酸溶液(2mL)，室温搅拌4h。TLC监测反应完全后，将反应液旋干，加入饱和食盐水15mL，并用1M氢氧化钠水溶液调PH至6-7，乙酸乙酯(15mL)萃取两次，合并有机相，用饱和食盐水再洗一次，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，柱色谱分离纯化(二氯甲烷/甲醇/氨水：50/1/0.1)，得到浅黄色产物P-64 34mg(收率90％)。
Figure BDA0002112148430000405
Figure BDA0002112148430000411
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.81(s,1H),7.79(d,J＝1.3Hz,1H),7.76(d,J＝7.7Hz,1H),7.73(d,J＝1.3Hz,1H),7.57–7.51(m,3H),7.45(t,J＝7.6Hz,1H),7.22(d,J＝7.9Hz,2H),3.61(s,2H),3.10–3.03(m,4H),2.65–2.60(m,4H),2.38(s,3H).
Figure BDA0002112148430000412
合成步骤：将化合物P-39-1(111mg，0.3mmol)，三氮唑(61mg，0.45mmol)加入10mLDMF中，室温下搅拌过夜。TLC监测反应完全后，加入饱和食盐水15mL，乙酸乙酯(60mL)萃取两次，合并有机相，用饱和食盐水再洗两次，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，柱色谱分离纯化(二氯甲烷/甲醇：50/1)，得到浅黄色产物P-65 97mg(收率92％)。
Figure BDA0002112148430000413
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.16(s,1H),8.00(s,1H),7.85(dt,J＝7.4,1.4Hz,1H),7.79(s,1H),7.78(d,J＝1.3Hz,1H),7.70(d,J＝1.3Hz,1H),7.55–7.45(m,4H),7.22(d,J＝7.9Hz,2H),5.44(s,2H),2.39(s,3H).
Figure BDA0002112148430000414
合成步骤：化合物2c-1(92mg，0.3mmol)，二甲胺(27mg，0.6mmol)，
Figure BDA0002112148430000415
分子筛，干燥的甲醇溶液(15mL)，三乙酰氧基硼氢化钠(191mg，0.9mmol)，合成方法可参考化合物P-64的制备过程，得到浅黄色产物P-66 60mg(收率60％)。
Figure BDA0002112148430000416
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.82(d,J＝1.3Hz,2H),7.78(d,J＝7.7Hz,1H),7.74(d,J＝1.3Hz,1H),7.62(d,J＝7.6Hz,1H),7.53(d,J＝8.1Hz,2H),7.47(t,J＝7.6Hz,1H),7.22(d,J＝7.8Hz,2H),3.58(s,2H),2.38(s,3H),2.32(s,6H).
Figure BDA0002112148430000421
合成步骤：化合物P-39-1(111mg，0.3mmol)，吡唑(31mg，0.45mmol)，DMF(10mL)，合成方法可参考化合物P-65的制备过程，得到浅黄色产物P-67 102mg(收率95％)。
Figure BDA0002112148430000422
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.80(d,J＝7.6Hz,1H),7.76(d,J＝1.3Hz,1H),7.70–7.68(m,2H),7.56(d,J＝1.7Hz,1H),7.52(d,J＝8.1Hz,2H),7.49–7.44(m,2H),7.41(d,J＝7.7Hz,1H),7.22(d,J＝8.0Hz,2H),6.30(t,J＝2.0Hz,1H),5.41(s,2H),2.38(s,3H).
Figure BDA0002112148430000423
合成步骤：化合物P-39-1(111mg，0.3mmol)，咪唑(31mg，0.45mmol)，DMF(10mL)，合成方法可参考化合物P-65的制备过程，得到浅黄色产物P-68 100mg(收率93％)。
Figure BDA0002112148430000424
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.82(d,J＝7.7Hz,1H),7.76(d,J＝1.3Hz,1H),7.74–7.73(m,1H),7.72–7.68(m,2H),7.54–7.46(m,3H),7.36(d,J＝7.3Hz,1H),7.22(d,J＝7.9Hz,2H),7.17(s,1H),6.95(s,1H),5.21(s,2H),2.38(s,3H).
Figure BDA0002112148430000425
合成步骤：化合物2c-1(92mg，0.3mmol)，吗啉(52mg，0.6mmol)，
Figure BDA0002112148430000426
分子筛，干燥的甲醇溶液(15mL)，三乙酰氧基硼氢化钠(191mg，0.9mmol)，合成方法可参考化合物P-64的制备过程，得到浅黄色产物P-69 61mg(收率54％)。
Figure BDA0002112148430000431
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.73–7.68(m,1H),7.59(s,1H),7.51–7.46(m,1H),7.33(d,J＝8.3Hz,2H),7.26(d,J＝8.1Hz,2H),7.22–7.16(m,2H),2.86(d,J＝7.5Hz,2H),2.74–2.60(m,1H),2.41(s,3H),1.99–1.92(m,2H),1.56–1.50(m,2H),1.11(s,3H),1.01(s,3H).
Figure BDA0002112148430000432
步骤a：将化合物P-39-1(111mg，0.3mmol)，邻苯二甲酰亚胺钾盐(72mg，0.39mmol)，四丁基溴化铵(TBAB)(1mg，0.015mmol)以及DMF(15mL)加入50mL圆底烧瓶中，76℃下搅拌反应，TLC监测反应完全后，冷却至室温，加入饱和食盐水15mL，乙酸乙酯(60mL)萃取两次，合并有机相，用饱和食盐水再洗两次，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，得到粗产品P-39-1-1 118mg(收率90％)，无需纯化直接投下一步。
步骤b：将上一步的粗产品P-39-1-1(118mg)溶于20mL甲醇溶液中，加入水合肼(54mg)，60℃下搅拌反应，TLC监测反应完全后，将反应液旋干，加入碳酸氢钠水溶液15mL，乙酸乙酯(15mL)萃取两次，合并有机相，用碳酸氢钠水溶液再洗一次，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，柱色谱分离纯化(二氯甲烷/甲醇/氨水：50/1/0.1)，得到浅黄色产物P-70 71mg(收率85％)。
Figure BDA0002112148430000433
1H NMR(500MHz,Methanol-d4)δ8.03(d,J＝1.4Hz,1H),7.93(s,1H),7.87(d,J＝7.7Hz,1H),7.76(d,J＝1.3Hz,1H),7.71(d,J＝7.7Hz,1H),7.61(t,J＝7.7Hz,1H),7.57(d,J＝8.1Hz,2H),7.25(d,J＝7.9Hz,2H),4.13(s,2H),2.37(s,3H).
Figure BDA0002112148430000441
步骤a：将化合物P-39-1(111mg，0.3mmol)和亚硫酸钠(45mg，0.36mmol)加入20mL丙酮/水的混合溶液(4/1)中，60℃下回流过夜。TLC监测反应完全后，将反应液旋干，无需纯化直接投下一步。得到粗产品P-39-1-2122mg。
步骤b：将上一步的粗产品P-39-1-2(122mg)溶于乙腈/环丁砜的混合溶液(3/2)中，冰浴下加入三氯氧磷(279μl，3mmol)，再升至70℃下进行反应，TLC监测反应完全后，倒入冰水中(15mL)，析出固体，过滤并水洗三遍，得到粗产品P-39-1-3(100mg)。
步骤c：将化合物产品P-39-1-3((100mg)加入氨水溶液(15mL)中，室温搅拌过夜。TLC监测反应完全后，加入饱和食盐水15mL，乙酸乙酯(60mL)萃取两次，合并有机相，用碳酸氢钠水溶液再洗一次，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，柱色谱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯：5/1)，得到浅黄色产物P-7164mg(总收率58％)。
Figure BDA0002112148430000442
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.95(s,1H),7.89(d,J＝7.7Hz,1H),7.85(d,J＝1.2Hz,1H),7.74(d,J＝1.2Hz,1H),7.67(d,J＝7.7Hz,1H),7.54(dd,J＝10.2,7.9Hz,3H),7.22(d,J＝8.0Hz,2H),4.69(s,2H),4.41(s,2H),2.38(s,3H).
化合物P72-P74，P76的合成及表征
Figure BDA0002112148430000451
步骤a：氮气保护下，将2，4-二溴噻吩6a(2.4g，10mmol)、对甲基苯硼酸1d′-1(1.4g，10mmol)、四三苯基膦钯(1.2g，1mmol)、磷酸钾(4.3g，20mmol)以及DMF/水的混合溶液(50mL，4/1)依次加入100mL两口瓶，80℃下搅拌过夜。TLC监测反应完全后，冷却至室温，加入饱和食盐水60mL，乙酸乙酯(50mL)萃取两次，合并有机相，用饱和食盐水再洗两次，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，柱色谱分离纯化(石油醚)，得到白色产物6b 2.0g(收率80％)。
LC-MS(ESI)m/z：[M+H]+＝253.0
步骤b：氮气保护下，将化合物6b(2.0g，8mmol)、联硼酸频那醇酯(3.0g，12mmol)、1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(585mg，0.8mmol)、醋酸钾(1570mg，16mmol)、二氧六环(50mL)依次加入100mL两口瓶，80℃下搅拌过夜。TLC监测反应完全后，冷却至室温，加入饱和食盐水50mL，乙酸乙酯(50mL)萃取两次，合并有机相，用饱和食盐水再洗一次，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，柱色谱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯：200/1)，得到白色产物6c 2.0g(收率83％)。
LC-MS(ESI)m/z：[M+H]+＝301.2
步骤c：将化合物6c(1.8g，6mmol)溶于甲醇(40mL)中，缓慢加入4.5M氟氢化钾水溶液(36mmol)，并于室温下反应15分钟，TLC监测反应完全后，将反应液旋干，溶于乙腈/水的悬浊液(40mL，100/1)，缓慢滴加三甲基氯硅烷(2.3mL，18mmol)，室温进行反应。TLC监测反应完全后，将反应液旋干，用乙醚冲洗得到白色产物6d 693mg(收率53％)。
LC-MS(ESI)m/z：[M+H]+＝218.9
步骤d：在0.1MPa CO环境下，将化合物6d(164mg，0.75mmol)、芳基卤代物6d′(0.5mmol)、双(三苯基膦)氯化钯(Ⅱ)(11mg，0.015mmol)、碳酸钾(276mg，2mmol)以及二氧六环(3mL)依次加入100mL两口瓶，80℃下搅拌过夜。TLC监测反应完全后，冷却至室温，加入饱和食盐水15mL，乙酸乙酯(15mL)萃取两次，合并有机相，用饱和食盐水再洗两次，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，柱色谱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯：5/1)，得到目标产物P72-P74，P76(收率40-85％)。
Figure BDA0002112148430000461
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.89–7.85(m,2H),7.81(s,1H),7.75(d,J＝1.3Hz,1H),7.56–7.51(m,4H),7.22(d,J＝7.9Hz,2H),4.08–3.99(m,2H),2.52(s,3H),2.38(s,3H).
Figure BDA0002112148430000462
1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.85–7.79(m,3H),7.73(s,1H),7.60(d,J＝7.7Hz,1H),7.56–7.51(m,3H),7.23(d,J＝7.9Hz,2H),3.85(s,2H),2.39(s,3H).
Figure BDA0002112148430000463
步骤a：氮气保护下，将无水THF(50mL)注入含有化合物s1-1(995mg，5mmol)的100mL反应瓶中，并于-40℃下缓慢滴入1M甲基溴化镁格式试剂(10mL，10mmol)，自然升至室温进行反应。TLC监测反应完全后，置于冰浴中，缓慢加入氯化铵溶液淬灭。加入饱和食盐水60mL，乙酸乙酯(60mL)萃取两次，合并有机相，用饱和食盐水再洗一次，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，柱色谱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯：30/1)，得到浅黄色产物s1-2 1140mg(收率87％)。
LC-MS(EI)m/z：261.99
步骤b：将化合物s1-2(645mg，3mmol)，冰醋酸(488μl)依次加入氯乙腈(15mL)中，冰浴下缓慢滴加浓硫酸溶液(488μl)，自然升至室温反应17小时，TLC监测反应完全后，倒入冰水(20mL)中，乙酸乙酯(20mL)萃取两次，合并有机相，用饱和食盐水再洗一次，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，得到浅黄色产物s1-3 643mg，无需纯化直接投下一步。
步骤c：将化合物s1-3(643mg)以及硫脲(274mg，3.6mmol)加入冰醋酸/乙醇的混合溶液(20mL，1/5)中，回流反应，TLC监测反应完全后，倒入水中，过滤，将滤液旋干，柱色谱分离纯化(二氯甲烷/甲醇/氨水：10/1/0.1)，得到浅黄色产物s1-4 313mg(两步收率42％)。
LC-MS(EI)m/z：261.0
步骤d：化合物s1-4(109mg，0.5mmol)、芳基碘代物(195mg，0.75mmol)、双(三苯基膦)氯化钯(Ⅱ)(11mg，0.015mmol)、碳酸钾(207mg，1.5mmol)以及二氧六环(3mL)。合成方法可参考化合物P-72的制备过程，得到浅黄色产物P-74 39mg(收率24％)。
Figure BDA0002112148430000471
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.01(s,1H),7.92(d,J＝7.6Hz,1H),7.87–7.83(m,1H),7.78(d,J＝7.3Hz,1H),7.69(s,1H),7.49(t,J＝7.3Hz,3H),7.18(d,J＝8.0Hz,2H),2.36(s,3H),1.87(s,6H).
Figure BDA0002112148430000481
步骤a：将3-碘苯乙腈s2-1(365mg，1.5mmol)、1，2-二溴乙烷(845mg，4.5mmol)以及苄基三乙基氯化铵(TEBAC)(15mg，0.066mmol)依次加入50％氢氧化钠水溶液(20mL)中，室温搅拌过夜，TLC监测反应完全后，倒入冰水中，二氯甲烷(20mL)萃取两次，合并有机相，用饱和食盐水再洗一次，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，柱色谱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯：100/1)，得到浅黄色产物s2-2 303mg(收率75％)。
LC-MS(ESI)m/z：[M+H]+＝269.9
步骤b：将化合物s2-2(269mg，1mmol)的乙二醇(12mL)溶液加入氢氧化钾(14mg，0.245mmol)的水(3mL)溶液中，140℃下反应4小时，TLC监测反应完成后，倒入盐酸和冰水的混合物(10mL)中，析出固体，过滤并用水洗三遍，烘干得中间体s2-3 259mg(收率90％)。
步骤c、d：将化合物s2-3(230mg，0.8mmol)溶于干燥的二氯甲烷(15mL)中，加入草酰氯(677μl，8mmol)，并加入一滴DMF(约0.2mL)催化反应，室温搅拌3-4小时，旋干反应液，得到粗产品s2-4。将化合物溶于干燥的甲醇(15mL)中，65℃下回流，TLC检测反应完全后，将反应液旋干，柱色谱分离得到中间体s2-5(石油醚/乙酸乙酯：30/1)，两步总收率95％。
LC-MS(ESI)m/z：[M+H]+＝302.9
步骤e：化合物s2-5(109mg，0.5mmol)、芳基碘代物(227mg，0.75mmol)、双(三苯基膦)氯化钯(Ⅱ)(11mg，0.015mmol)、碳酸钾(207mg，1.5mmol)以及二氧六环(3mL)。合成方法可参考化合物P-72的制备过程，得到浅黄色产物s2-6 88mg(收率47％)。
LC-MS(ESI)m/z：[M+H]+＝376.9
步骤f：将化合物s2-6(75mg，0.2mmol)以及氢氧化钾(45mg，0.8mmol)依次加入四氢呋喃/甲醇/水的混合溶液(3mL，4/4/1)中，40℃下搅拌反应，TLC监测反应完成后，倒入盐酸和冰水的混合物中，过滤并用水洗三遍，烘干得白色产物s2-7 65mg(收率90％)。
LC-MS(ESI)m/z：[M+H]+＝363.0
步骤g：氮气保护下，将化合物s2-7(54mg，0.15mmol)，三乙胺(27μl，0.195mmol)以及甲苯(5mL)加入50mL两口瓶中，冰浴下缓慢滴入叠氮磷酸二苯酯(39μl，0.18mmol)，升温至110℃回流反应，TLC监测反应完成后，冷却至室温，加入饱和食盐水10mL，乙酸乙酯(10mL)萃取两次，合并有机相，用饱和食盐水再洗一次，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，得到的粗产品加入1M氢氧化钠水溶液(10mL)中，回流反应过夜，TLC监测反应完成后，倒入10mL冰水中，二氯甲烷(15mL)萃取两次，合并有机相，用饱和食盐水再洗一次，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，柱色谱分离纯化(二氯甲烷/甲醇/氨水：100/1/0.1)，得到浅黄色产物P-76 28mg(收率55％)。
Figure BDA0002112148430000491
1H NMR(500MHz,Methanol-d4)δ8.05(d,J＝1.4Hz,1H),7.99(t,J＝1.6Hz,1H),7.91(dt,J＝7.6,1.3Hz,1H),7.78(dd,J＝7.2,1.1Hz,2H),7.65(t,J＝7.8Hz,1H),7.59(d,J＝8.2Hz,2H),7.28(d,J＝7.9Hz,2H),2.39(s,3H),1.36–1.34(m,4H).
化合物P-75的合成及表征
Figure BDA0002112148430000492
合成步骤：将化合物2c-1(92mg，0.3mmol)，2，4-噻唑烷二酮(42mg，0.36mmol)以及六氢吡啶(8mg，0.09mmol)加入乙醇(5mL)中，76℃下回流反应24小时，TLC监测反应完全后，将反应液旋干，柱色谱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯：5/1)，得到浅黄色产物P-75 88mg(收率72％)。
Figure BDA0002112148430000501
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.99(s,1H),7.94(d,J＝7.5Hz,1H),7.90(s,1H),7.84(s,1H),7.75(s,1H),7.71(d,J＝7.1Hz,1H),7.64(t,J＝7.7Hz,1H),7.54(d,J＝7.9Hz,2H),7.23(d,J＝7.9Hz,2H),2.39(s,3H).
化合物P-88的合成及表征
Figure BDA0002112148430000502
合成步骤：将化合物(65mg，0.2mmol)，二甲氨基氯乙烷盐酸(0.24mmol)，碳酸钾(99mg，0.72mmol)依次加入2mL丙酮中，加热到回流，TLC检测反应完全后，冷却到室温，将反应液旋干，加入饱和食盐水15mL，乙酸乙酯(15mL)萃取两次，合并有机相，用饱和食盐水再洗一次，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，柱色谱分离纯化，得到浅黄色产物P-88 68mg(收率86％)。
Figure BDA0002112148430000503
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.77–7.72(m,1H),7.67(d,J＝1.1Hz,1H),7.50(d,J＝8.1Hz,2H),7.20(d,J＝7.9Hz,2H),7.01–6.92(m,3H),4.09(t,J＝5.6Hz,2H),3.79(s,3H),2.65(t,J＝5.6Hz,2H),2.37(s,3H),2.26(s,6H).
化合物P-89的合成及表征
Figure BDA0002112148430000504
步骤a：将化合物P-45(162mg，0.5mmol)溶于无水二氯甲烷(10mL)中，加入吡啶(121μl，1.5mmol)，冰浴下缓慢加入三氟甲磺酸酐(168μl，1mmol)，自然升至室温后反应。TLC检测反应完全后，加入饱和食盐水10mL，二氯甲烷(10mL)萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱色谱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯：10/1)，得到浅黄色产物P-45-1 194mg(收率85％)。
LC-MS(ESI)m/z：[M+H]+＝456.8
步骤b：氮气保护下，将化合物P-45-1(91mg，0.2mmol)、1M甲胺的四氢呋喃溶液(245μl，0.49mmol)、醋酸钯(1mg，0.004mmol)、S-(-)-1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(3mg，0.0044mmol)、叔丁醇钠(28mg，0.29mmol)以及甲苯(3mL)依次加入25mL两口瓶，90℃下搅拌过夜。TLC监测反应完全后，冷却至室温，加入饱和食盐水10mL，乙酸乙酯(10mL)萃取两次，合并有机相，用饱和食盐水再洗两次，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，柱色谱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯：10/1)，得到白色产物P-89 53mg(收率79％)。
Figure BDA0002112148430000511
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.69(s,1H),7.63(d,J＝8.1Hz,2H),7.54(d,J＝1.3Hz,1H),7.27(d,J＝8.0Hz,2H),7.00(dd,J＝9.0,3.1Hz,1H),6.87(d,J＝8.9Hz,1H),6.52(d,J＝3.1Hz,1H),3.57(s,3H),3.27(s,3H),2.34(s,3H).
化合物P91-P106的合成及表征
Figure BDA0002112148430000512
合成步骤：将化合物3d(109mg，0.5mmol)溶于干燥的二氯甲烷(15mL)中，加入草酰氯(59μl，0.7mmol)，并加入一滴DMF(约0.2mL)催化反应，室温搅拌3-4小时，旋干反应液，得到粗产品3e。将粗产品溶于干燥的二氧六环/甲苯混合溶液(3mL，6/1)中，氮气保护下加入硼酸1d′(0.6mmol)、四三苯基膦钯(58mg，0.05mmol)、磷酸钾(212mg，1mmol)，80℃下搅拌过夜。TLC监测反应完全后，冷却至室温，加入饱和食盐水15mL，乙酸乙酯(15mL)萃取两次，合并有机相，用饱和食盐水再洗两次，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，柱色谱分离纯化，得到浅黄色产物P91-P106(收率55-80％)。
Figure BDA0002112148430000521
步骤a、b：化合物3d(109mg，0.5mmol)，草酰氯(59μl，0.7mmol)，DMF(约0.2mL)，二氯甲烷(15mL)；硼酸1d-2'(108mg，0.6mmol)，四三苯基膦钯(58mg，0.05mmol)，磷酸钾(212mg，1mmol)，二氧六环/甲苯混合溶液(3mL，6/1)。合成方法可参考上述制备过程，得到浅黄色产物P-91'114mg(收率68％)。
LC-MS(ESI)m/z：[M+H]+＝336.8
步骤c：将化合物P-91'(101mg，0.3mmol)溶于无水THF(10mL)中，0℃下缓慢加入硼氢化钠(11mg，0.3mmol)，自然升至室温后反应1小时。TLC监测反应完全后，加入饱和食盐水10mL，乙酸乙酯(10mL)萃取两次，合并有机相，用饱和食盐水再洗一次，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，柱色谱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯：2/1)，得到浅黄色产物P-91 81mg(收率80％)。
Figure BDA0002112148430000522
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.82(d,J＝1.3Hz,1H),7.74(d,J＝1.3Hz,1H),7.53(d,J＝8.1Hz,2H),7.43(s,1H),7.32–7.29(m,1H),7.22(d,J＝7.9Hz,2H),7.18–7.16(m,1H),4.76(s,2H),3.88(s,3H),2.38(s,3H).
Figure BDA0002112148430000523
合成步骤：氮气保护下，将化合物Ab4(68mg，0.2mmol)溶于无水二氯甲烷(10mL)中，冰浴下缓慢加入三溴化硼(58μl，0.6mmol)，自然升至室温进行搅拌，TLC检测反应完全后，倒入10mL冰水中，二氯甲烷(15mL)萃取两次，合并有机相，用饱和食盐水再洗两次，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，柱色谱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯：5/1)，得到白色产物P-93 52mg(收率80％)。
Figure BDA0002112148430000531
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ6.22(dd,J＝7.3,1.2Hz,2H),6.04–5.96(m,3H),5.90(d,J＝2.1Hz,1H),5.71(d,J＝7.9Hz,2H),5.51(d,J＝8.5Hz,1H),3.18(s,2H),2.31(s,3H),0.88(s,3H).
Figure BDA0002112148430000532
合成步骤：以化合物3d(109mg，0.5mmol)，草酰氯(59μl，0.7mmol)，硼酸1d-3'(108mg，0.6mmol)，四三苯基膦钯(58mg，0.05mmol)以及磷酸钾(212mg，1mmol)为起始进行反应，每步反应的产物全部投下一步。合成方法可参考化合物P-91的制备过程，得到浅黄色产物P-92 105mg(三步收率62％)。
Figure BDA0002112148430000533
1H NMR(500MHz,Methanol-d4)δ7.90(d,J＝1.4Hz,1H),7.64(d,J＝1.4Hz,1H),7.47(d,J＝8.2Hz,2H),7.22(s,1H),7.15(d,J＝7.9Hz,2H),7.08–7.04(m,1H),6.99–6.96(m,1H),4.52(s,2H),2.27(s,3H).
Figure BDA0002112148430000541
合成方法：以化合物3d(109mg，0.5mmol)，草酰氯(59μl，0.7mmol)，硼酸1d-4'(98mg，0.6mmol)，四三苯基膦钯(58mg，0.05mmol)，磷酸钾(212mg，1mmol)为起始进行反应，每步反应的产物全部投下一步。合成方法可参考化合物P-91的制备过程，得到浅黄色产物P-94 111mg(三步收率69％)。
Figure BDA0002112148430000542
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.79(d,J＝1.3Hz,1H),7.73(d,J＝1.3Hz,1H),7.64(s,1H),7.59(s,1H),7.52(d,J＝8.1Hz,2H),7.43(s,1H),7.22(d,J＝7.9Hz,2H).
Figure BDA0002112148430000543
步骤a：化合物3b(221mg，1mmol)、苯硼酸1d-5'(82mg，1.2mmol)、四三苯基膦钯(116mg，0.1mmol)、磷酸钾(425mg，2mmol)以及DMF/水的混合溶液(5mL，4/1)。合成方法可参考化合物3c的制备过程，得到浅黄色产物3c-1 199mg(收率80％)。
LC-MS(ESI)m/z：[M+H]+＝248.8
步骤b：氮气保护下，将无水二氯甲烷(10mL)注入含有化合物3c-1(199mg，0.8mmol)的50mL反应瓶中，并于-78℃下缓慢滴入二乙胺基三氟化硫(116μl，0.88mmol)，缓慢升至室温进行反应。TLC监测反应完全后，加入碳酸氢钠饱和水溶液淬灭。加入饱和食盐水10mL，二氯甲烷(15mL)萃取两次，合并有机相，用饱和食盐水再洗一次，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，柱色谱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯：10/1)，得到浅黄色产物3c-2 154mg(收率77％)。
LC-MS(ESI)m/z：[M+H]+＝236.9
步骤c：以化合物3c-2(125mg，0.5mmol)，氢氧化钾(112mg，2mmol)为起始进行反应，每步反应的产物全部投下一步。后续合成方法可参考化合物P-91的制备过程，得到浅黄色产物P-95 68mg(总收率39％)。
Figure BDA0002112148430000551
1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.84(d,J＝1.3Hz,1H),7.80(d,J＝1.2Hz,1H),7.67–7.63(m,3H),7.58(s,1H),7.44–7.40(m,3H),5.40(d,J＝47.7Hz,2H),4.74(s,2H),2.44(s,3H).
Figure BDA0002112148430000552
合成步骤：化合物3d(109mg，0.5mmol)，草酰氯(59μl，0.7mmol)，DMF(约0.2mL)，二氯甲烷(15mL)；硼酸1d-6'(109mg，0.6mmol)，四三苯基膦钯(58mg，0.05mmol)，磷酸钾(212mg，1mmol)。合成方法可参考化合物P-91的制备过程，得到浅黄色产物P-97 139mg(总收率82％)。
Figure BDA0002112148430000553
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.85(d,J＝1.3Hz,1H),7.77(d,J＝1.3Hz,1H),7.54(d,J＝8.1Hz,2H),7.22(d,J＝7.9Hz,2H),7.02(d,J＝2.3Hz,2H),6.69(t,J＝2.3Hz,1H),3.85(s,6H),2.39(s,3H).
Figure BDA0002112148430000561
合成步骤：氮气保护下，将化合物P-97(68mg，0.2mmol)溶于无水二氯甲烷(10mL)中，冰浴下缓慢加入三溴化硼(39μl，0.4mmol)，自然升至室温进行搅拌，TLC检测反应完全后，倒入15mL冰水中，二氯甲烷(15mL)萃取两次，合并有机相，用饱和食盐水再洗两次，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，柱色谱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯：10/1)，得到脱两个甲氧基P-98和脱一个甲氧基的产物P-96分别为26mg和25mg(收率42％及38％)。
Figure BDA0002112148430000562
1H NMR(500MHz,Methanol-d4)δ8.00(s,1H),7.74(s,1H),7.58(d,J＝8.0Hz,2H),7.26(d,J＝8.0Hz,2H),6.81–6.75(m,2H),6.54(t,J＝2.2Hz,1H),2.38(s,3H).
Figure BDA0002112148430000563
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.84(d,J＝1.3Hz,1H),7.72(d,J＝1.3Hz,1H),7.50(d,J＝8.1Hz,2H),7.20(d,J＝7.9Hz,2H),6.99–6.93(m,2H),6.65(t,J＝2.3Hz,1H),3.81(s,3H),2.37(s,3H).
Figure BDA0002112148430000564
合成步骤：以化合物P-91(157mg，0.5mmol)，三溴化磷(162mg，0.6mmol)为起始进行反应，每步反应的产物全部投下一步。后续合成方法可参考化合物P-65的制备过程，得到浅黄色产物P-99 157mg(总收率81％)。
Figure BDA0002112148430000571
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.94(s,1H),7.77(d,J＝1.3Hz,1H),7.69(d,J＝1.3Hz,1H),7.50(d,J＝8.1Hz,2H),7.33(d,J＝2.1Hz,1H),7.21(d,J＝7.9Hz,2H),7.17(s,1H),6.97(s,1H),6.91(s,1H),5.19(s,2H),3.83(s,3H),2.38(s,3H).
Figure BDA0002112148430000572
合成步骤：以化合物P-95(161mg，0.5mmol)，三溴化磷(162mg，0.6mmol)为起始进行反应，每步反应的产物全部投下一步。后续合成方法可参考化合物P-65的制备过程，得到浅黄色产物P-100 155mg(总收率83％)。
Figure BDA0002112148430000573
1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.75(d,J＝1.2Hz,1H),7.69(d,J＝1.2Hz,1H),7.62(s,1H),7.59(s,1H),7.52(d,J＝8.1Hz,2H),7.49(s,1H),7.23(d,J＝7.9Hz,2H),7.15(s,1H),7.12(s,1H),6.94(s,1H),5.16(s,2H),2.41(s,3H),2.39(s,3H).
Figure BDA0002112148430000581
合成步骤：化合物3d(109mg，0.5mmol)，草酰氯(59μl，0.7mmol)，DMF(约0.2mL)，二氯甲烷(15mL)；硼酸1d-7'(100mg，0.6mmol)，四三苯基膦钯(58mg，0.05mmol)，磷酸钾(212mg，1mmol)。合成方法可参考化合物P-91的制备过程，得到浅黄色产物P-102 132mg(总收率82％)。
Figure BDA0002112148430000582
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.85(d,J＝1.3Hz,1H),7.77(d,J＝1.3Hz,1H),7.56(d,J＝8.1Hz,2H),7.29(s,1H),7.26–7.21(m,3H),6.98(s,1H),3.88(s,3H),2.43(s,3H),2.41(s,3H).
Figure BDA0002112148430000583
合成步骤：化合物P-102(64mg，0.2mmol)，三溴化硼(58μl，0.6mmol)，无水二氯甲烷(10mL)，合成方法可参考化合物P-98的制备过程，得到浅黄色产物P-101 51mg(总收率82％)。
Figure BDA0002112148430000584
1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.83(d,J＝1.3Hz,1H),7.73(d,J＝1.3Hz,1H),7.53(d,J＝8.1Hz,2H),7.24(s,1H),7.22(d,J＝7.9Hz,2H),7.12(s,1H),6.90(s,1H),5.15(s,1H),2.39(s,6H).
Figure BDA0002112148430000591
合成步骤：化合物P-91'(101mg，0.3mmol)，吗啉(52mg，0.6mmol)，
Figure BDA0002112148430000592
分子筛，干燥的甲醇溶液(15mL)，三乙酰氧基硼氢化钠(191mg，0.9mmol)，合成方法可参考化合物P-64的制备过程，得到浅黄色产物P-103 45mg(收率37％)。
Figure BDA0002112148430000593
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.82(s,1H),7.73(d,J＝1.2Hz,1H),7.53(d,J＝8.1Hz,2H),7.41(s,1H),7.30(s,1H),7.22(d,J＝8.0Hz,2H),3.88(s,3H),3.81–3.68(m,4H),3.65–3.52(m,2H),2.61–2.43(m,4H),2.38(s,3H).
Figure BDA0002112148430000594
合成步骤：化合物P-91'(96mg，0.3mmol)，吗啉(52mg，0.6mmol)，
Figure BDA0002112148430000595
分子筛，干燥的甲醇溶液(15mL)，三乙酰氧基硼氢化钠(191mg，0.9mmol)，合成方法可参考化合物P-64的制备过程，得到浅黄色产物P-104 47mg(收率40％)。
Figure BDA0002112148430000596
1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.82(d,J＝1.3Hz,1H),7.76(d,J＝1.3Hz,1H),7.64(s,1H),7.59(s,1H),7.55(d,J＝8.1Hz,2H),7.41(s,1H),7.24(d,J＝7.9Hz,2H),3.77–3.72(m,4H),3.56(s,2H),2.52–2.47(m,3H),2.45(s,3H),2.41(s,2H).
Figure BDA0002112148430000601
合成步骤：以化合物P-96(162mg，0.5mmol)，吡啶(121μl，1.5mmol)，三氟甲磺酸酐(32mg，1mmol)为起始进行反应，每步反应的产物全部投下一步。后续合成方法可参考化合物P-54的制备过程，得到浅黄色产物P-10583mg(总收率42％)。
Figure BDA0002112148430000602
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.83(s,1H),7.74(s,1H),7.53(d,J＝7.9Hz,2H),7.22(d,J＝7.9Hz,2H),7.00(s,1H),6.88(s,1H),6.65(s,1H),3.91–3.77(m,7H),3.20(t,J＝4.8Hz,4H),2.38(s,3H).
Figure BDA0002112148430000603
合成步骤：以化合物P-101(154mg，0.5mmol)，吡啶(121μl，1.5mmol)，三氟甲磺酸酐(32mg，1mmol)为起始进行反应，每步反应的产物全部投下一步。后续合成方法可参考化合物P-54的制备过程，得到浅黄色产物P-10674mg(总收率39％)。
Figure BDA0002112148430000604
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.81(d,J＝1.2Hz,1H),7.74(d,J＝1.2Hz,1H),7.53(d,J＝8.1Hz,2H),7.22(d,J＝7.9Hz,2H),7.19(s,1H),7.16(s,1H),6.95(s,1H),3.89–3.83(m,4H),3.25–3.18(m,4H),2.44–2.31(m,6H).
化合物P107-P114的合成及表征
Figure BDA0002112148430000611
步骤a：氮气保护下，将无水THF(30mL)注入含有化合物1c(1000mg，4mmol)的100mL反应瓶中，并于-40℃下缓慢滴入1M对甲氧基苯基格式试剂1c'-1(8mL，8mmol)，缓慢升至室温进行反应。TLC监测反应完全后，置于冰浴中，缓慢加入氯化铵溶液淬灭。加入饱和食盐水30mL，乙酸乙酯(30mL)萃取两次，合并有机相，用饱和食盐水再洗一次，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，柱色谱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯：10/1)，得到浅黄色产物1d-1 1082mg(收率91％)。
LC-MS(ESI)m/z：[M+H]+＝297.0
步骤b：氮气保护下，将化合物1d-1(149mg，0.5mmol)、苯硼酸1d'(0.6mmol)、四三苯基膦钯(58mg，0.05mmol)、磷酸钾(212mg，1mmol)以及DMF/水的混合溶液(5mL，4/1)依次加入100mL两口瓶，80℃下搅拌过夜。TLC监测反应完全后，冷却至室温，加入饱和食盐水10mL，乙酸乙酯(10mL)萃取两次，合并有机相，用饱和食盐水再洗两次，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，柱色谱分离纯化，得到白色产物P109，P110，P113，P114(收率78-93％)。
步骤c：化合物(0.3mmol)、三溴化硼(88μl，0.9mmol),无水二氯甲烷(15mL),合成方法可参考化合物P101的制备过程，得到浅黄色产物P107，P108，P111，P112(收率90％)。
Figure BDA0002112148430000612
Figure BDA0002112148430000621
1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.90(d,J＝8.8Hz,2H),7.77(d,J＝1.3Hz,1H),7.71(d,J＝1.3Hz,1H),7.56(d,J＝8.2Hz,2H),7.26(d,J＝12.2Hz,2H),6.98(d,J＝8.8Hz,2H),3.88(s,3H),2.93(p,J＝6.9Hz,1H),1.27(d,J＝7.0Hz,6H).
Figure BDA0002112148430000622
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.95(d,J＝8.4Hz,2H),7.82(s,1H),7.79(s,1H),7.53(s,1H),7.49(d,J＝7.7Hz,1H),7.36(t,J＝7.6Hz,1H),7.24(d,J＝7.6Hz,1H),7.02(d,J＝8.4Hz,2H),3.92(s,3H),2.99(p,J＝6.9Hz,1H),1.33(d,J＝6.9Hz,6H).
Figure BDA0002112148430000623
1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.91(d,J＝8.8Hz,2H),7.68(d,J＝1.3Hz,1H),7.59(d,J＝1.3Hz,1H),7.51(d,J＝8.9Hz,2H),6.98(d,J＝8.8Hz,2H),6.73(d,J＝8.9Hz,2H),3.89(s,3H),3.00(s,6H).
Figure BDA0002112148430000624
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.90(d,J＝8.4Hz,2H),7.65(s,1H),7.56(s,1H),7.48(d,J＝8.4Hz,2H),6.97(d,J＝8.3Hz,2H),6.68(d,J＝8.3Hz,2H),3.88(s,3H),3.38(q,J＝7.0Hz,4H),1.18(t,J＝7.0Hz,6H).
Figure BDA0002112148430000625
1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.86(d,J＝8.7Hz,1H),7.79(d,J＝1.3Hz,1H),7.70(d,J＝1.3Hz,1H),7.55(d,J＝8.3Hz,2H),7.26(d,J＝8.5Hz,2H),6.95(d,J＝8.7Hz,2H),6.62(s,1H),2.93(hept,J＝6.9Hz,1H),1.27(d,J＝7.0Hz,6H).
Figure BDA0002112148430000631
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.86(d,J＝8.7Hz,2H),7.81(d,J＝1.2Hz,1H),7.74(d,J＝1.2Hz,1H),7.47(s,1H),7.43(d,J＝7.8Hz,1H),7.32(t,J＝7.7Hz,1H),7.20(d,J＝7.7Hz,1H),7.10(s,1H),6.96(d,J＝8.7Hz,2H),3.00–2.89(m,1H),1.29(d,J＝6.9Hz,6H).
Figure BDA0002112148430000632
1H NMR(600MHz,Methanol-d4)δ7.84–7.78(m,3H),7.54(d,J＝1.2Hz,1H),7.51(d,J＝8.8Hz,2H),6.90(d,J＝8.7Hz,2H),6.79(d,J＝8.8Hz,2H),2.98(s,6H).
Figure BDA0002112148430000633
1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.86(d,J＝8.6Hz,2H),7.71–7.63(m,1H),7.55(s,1H),7.46(d,J＝8.8Hz,2H),6.94(d,J＝8.6Hz,2H),6.67(d,J＝8.8Hz,2H),3.38(q,J＝7.1Hz,4H),1.18(t,J＝7.1Hz,6H).
化合物P115-P125的合成及表征
合成步骤：氮气保护下，将化合物P-45(1mmoL)溶于无水DMF(10.0mL)，随后加入NaH(2.4mmoL)于室温下反应30min，再加入2-溴异丁酰胺(1.2mmoL)于90度下反应直到原料反应完全。冷却，调PH值到8左右用二氯甲烷萃取，干燥、浓缩，用200～300硅胶在石油醚：乙酸乙酯(10:1，v/v)体系下过柱得到P-115 172mg，收率52％。
Figure BDA0002112148430000634
1H-NMR(400Hz in CDCl3)δ:10.99(brs,1H),8.39(d,J＝12Hz,1H),7.78(s,1H),7.67(s,1H),7.51(d,J＝10.8Hz,2H),7.28(s,1H),7.21(d,J＝10.8Hz,2H),7.96(dd,4Hz,12Hz,1H),5.61(brs,1H),2.64(brs,1H),2.40(s,3H),2.38(s,3H),1.53(s,6H).
中间体P115-1的合成步骤：将P-115(300.0mg，0.73mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中，随后加入三溴化硼(4eq)于室温下反应直到原料完全消失，倒入到冰水中搅拌，分液。二氯甲烷相用饱和碳酸钠洗涤，干燥浓缩，用200～300硅胶在石油醚：乙酸乙酯(10:1，v/v)体系下过柱得到P115-1
Figure BDA0002112148430000641
120mg，收率41.6％；
LC-MS(ESI)m/z：[M+H]+＝395.9
合成步骤：0度下，将P115-1(0.83mmol)溶于THF(30mL)，随后加入四丁基溴化铵(10.0mg)和20％NaOH(2.5mL)搅拌，再缓慢滴加TMSCF2Br(337.0mg，1.7mmol)于该温度下反应30mim，再在室温下反应直到主原料反应完全。分液得到有机相，用用200～300硅胶在石油醚：乙酸乙酯(6:1，v/v)体系下过柱得到P-116 148mg.
Figure BDA0002112148430000642
1H-NMR(400Hz in CDCl3)δ:11.31(brs,1H),8.66(d,J＝9.2Hz,1H),7.81(s,1H),7.69(s,1H),7.62(s,1H),7.53(d,J＝7.6Hz,2H),7.38(d,J＝8.8Hz,1H),7.25(d,J＝7.6Hz,2H),6.53(t,J＝73.2Hz,1H),2.41(s,6H).
合成步骤：将P115-1(0.3mmol)，碳酸钾(0.9mmol)加入到DMF(5mL)中，随后加入1，1-二氟-2-碘代乙烷(1.2mmol)于80度反应直到主原料反应完全，冷却，加入水和二氯甲烷进行搅拌分液，得二氯甲烷相，干燥浓缩，用200～300硅胶在石油醚：乙酸乙酯(10:1，v/v)体系下过柱得到P-117 59mg.
Figure BDA0002112148430000643
1H-NMR(400Hz in CDCl3)δ:11.03(brs,1H),8.55(d,J＝6Hz,1H),7.79(s,1H),7.68(d,1H),7.51(d,J＝5.6Hz,2H),7.35(d,J＝2.4Hz,1H),7.23(d,J＝5.6Hz,2H),7.16(dd,J＝2Hz,5.6Hz,1H),6.08(tt,1H),4.19(td,J＝14.8Hz,8.8Hz,2H),2.39(s,3H),1.54(s,6H).
合成步骤：将P115-1(0.3mmol),碳酸钾(0.9mmol)加入到DMF(5mL)中，随后加入3-碘代氧杂丁烷(1.5mmol)于110度反应直到主原料反应完全,冷却,加入水和二氯甲烷进行搅拌分液,得二氯甲烷相，干燥浓缩，用200～300硅胶在石油醚：乙酸乙酯(10:1,v/v)体系下过柱得到P-118 60mg.
Figure BDA0002112148430000651
1H-NMR(400Hz in CDCl3)δ:11.01(brs,1H),8.50(d,J＝6Hz,1H),7.77(s,1H),7.67(s,1H),7.51(d,J＝5.2Hz,2H),7.23(d,J＝5.2Hz,2H),7.15(s,1H),6.90(dd,J＝2Hz,6Hz,1H),5.18(m,1H),4.94(m,2H),4.75(m,2H),2.39(s,3H),1.54(s,6H).
合成步骤：将P115-1(0.3mmol)，碳酸钾(0.9mmol)加入到DMF(5mL)中，随后加入2-碘-1，1，1-三氟乙烷(4eq)于80度反应直到主原料反应完全，冷却，加入水和二氯甲烷进行搅拌分液，得二氯甲烷相，干燥浓缩的粗品，将粗品溶于乙醇(10mL)，随后加入浓盐酸(10.0mL)于回流下反应过夜直到原料完全小时。冷却，调PH值到8左右用二氯甲烷萃取，干燥、浓缩，用200～300硅胶在石油醚：乙酸乙酯(10:1，v/v)体系下过柱得到P-119 23mg，收率32％.
Figure BDA0002112148430000652
1H-NMR(400Hz in CDCl3)δ：7.72(s,1H),7.65(d,1H),7.55(d,J＝8Hz,2H),7.34(d,J＝2.8Hz,1H),7.25(d,J＝8Hz,2H),7.06～7.09(dd,J＝3.2Hz,9.2Hz,1H),6.75(d,J＝8.8Hz,1H),5.69(brs,2H),4.29(q,2H),2.41(s,3H).
合成步骤：以P115-1(0.3mmol)，碳酸钾(0.9mmol)和1,1-二氟-2-碘代乙烷(1.2mmol)为原料.方法同P-119.得到P-120 24.6mg,收率32.4％.
Figure BDA0002112148430000653
1H-NMR(400Hz in CDCl3)δ：7.72(s,1H),7.66(s,1H),7.55(d,J＝8Hz,2H),7.30(d,J＝2.8Hz,2H),7.24(d,J＝8Hz,2H),7.03～7.06(dd,J＝3.2Hz,8.8Hz,1H),6.74(d,J＝8.8Hz,1H),5.91～6.21(t,J＝224Hz,1H,CF2H),5.64(brs,2H),4.08～4.15(dt,J＝4.4Hz,13.2Hz,2H),2.41(s,3H).
合成步骤：以P115-1(0.3mmol)，碳酸钾(1.2mmol)和4-(2-溴乙基)吗啡啉氢溴酸盐(1.2mmol)为原料。方法同P-119；得到P-121 27.1mg,收率21.4％.
Figure BDA0002112148430000661
1H-NMR(400Hz in CDCl3)δ：7.73(s,1H),7.66(s,1H),7.55(d,J＝8Hz,2H),7.23～7.27(m,3H),7.02～7.05(dd,J＝2.8Hz,8.8Hz,1H),6.73(d,J＝8.8Hz,1H),5.57(brs,2H),4.03(t,J＝11.2Hz,2H),3.73(t,J＝9.2Hz,4H),2.76(t,J＝11.2Hz,2H),2.56(t,J＝9.2Hz,4H),2.41(s,3H).
合成步骤：以P115-1(0.3mmol)，碳酸钾(1.2mmol)和2-氯乙基二甲胺盐酸盐(1.2mmol)为原料。方法同P-119；得到P-122 3mg,收率2.5％.
Figure BDA0002112148430000662
1H-NMR(400Hz in CDCl3)δ：7.74(s,1H),7.65(s,1H),7.55(d,J＝8Hz,2H),7.23～7.26(dt,3H),7.03～7.06(dd,J＝3.2Hz,8.8Hz,1H),6.74(d,J＝9.2Hz,1H),4.23～4.25(q,2H),3.12(q,2H),2.68(s,6H),2.24(s,3H).
合成步骤：以P115-1(0.3mmol)，碳酸钾(1.2mmol)和1-Boc-3-碘氮杂环丁烷(1.5mmol)为原料。方法同P-119；得到P-123 20.7mg,收率19％.
Figure BDA0002112148430000663
1H-NMR(400Hz in CDCl3)δ:7.75(s,1H),7.63(s,1H),7.51(s,1H),7.45(s,2H),7.15(d,2H),6.89(s,1H),6.78(brs,1H),6.74(t,1H),6.30(s,1H),4.75(m,1H),3.68(t,2H),3.61(t,2H),2.31(s,3H).
合成步骤：以P115-1(0.3mmol)，碳酸钾(1.2mmol)和溴甲基环丙烷(1.5mmol)为原料。方法同P-119；得到P-124 7.2mg,收率6％.
Figure BDA0002112148430000671
1H-NMR(400Hz in CDCl3)δ:7.71(d,J＝1.6Hz,1H),7.64(d,J＝1.6Hz,1H),7.52(d,J＝10.8Hz,2H),7.20～7.24(q,3H),7.02(dd,J＝4Hz,12Hz,1H),6.70(d,J＝12Hz,1H),5.52(brs,2H),3.70(d,J＝9.2Hz,2H),2.38(s,3H),1.25(s,1H),0.60(d,J＝9.2Hz,2H),0.30(d,J＝9.2Hz,2H).
合成步骤：以P115-1(0.3mmol)，碳酸钾(1.2mmol)和3-碘四氢呋喃(1.5mmol)为原料。方法同P-119；得到P-125 34mg,收率23％.
Figure BDA0002112148430000672
1H-NMR(400Hz in CDCl3)δ:7.71(s,1H),7.66(s,1H),7.55(d,J＝7.6Hz,2H),7.24(d,J＝4.4Hz,2H),7.21(s,1H),7.00(d,J＝8.8Hz,1H),6.74(d,J＝8.8Hz,1H),5.62(brs,2H),4.79(brs,1H),3.93～4.00(q,2H),3.87～3.92(q,2H),2.41(s,3H),2.14(m,2H).
合成步骤：氮气保护下，将2-氟苯胺(166.5mg,1.5mmol)溶于四氯乙烷(10.0mL)中，随后在0度下滴加如氯化镓(0.85mmoL)和三氯化硼(1.2mmol于室温下反应1小时，随后加入5-(对甲苯基)噻吩-3-甲腈(199.0mg,1.0mmol)于100度下反应过夜。随后加入浓盐酸(5.0mL)和水(20mL)在该温度下反应1小时。冷却到室温，加入二氯甲烷和水进行搅拌，分液得到二氯甲烷相。干燥有机相，浓缩得粗品，粗品用石油醚/乙酸乙酯(10:1，v/v)在硅胶(200-300目)下过柱得到100mg P-126，收率为32％。
化合物P126-P128的合成及表征
Figure BDA0002112148430000673
1H-NMR(400Hz in CDCl3)δ：7.75(s,1H),7.68(s,1H),7.54(d,J＝10.4Hz,2H),7.20(d,J＝10.4Hz,2H),7.03～7.16(m,3H),4.81(brs,2H),2.37(s,3H).
合成步骤：以4-三氟甲氧基苯胺和5-(p-tolyl)thiophene-3-carbonitrile为原料。方法同P-126。得到50mg黄色固体P-127，收率13.2％。
Figure BDA0002112148430000681
1H-NMR(400Hz in CDCl3)δ：7.69(brs,1H),7.62(s,1H),7.51(d,J＝7.5Hz,2H),7.20(d,J＝7.5Hz,4H),6.98(d,J＝8.7Hz,2H),2.37(s,3H).
合成步骤：以1-萘胺和5-(p-tolyl)thiophene-3-carbonitrile为原料。方法同P-126。得到150mg黄色固体P-128，收率43.8％。
Figure BDA0002112148430000682
1H-NMR(400Hz in CDCl3)δ：7.96(d,J＝11.2Hz,1H),7.78(d,J＝12.4Hz,2H),7.68(s,1H),7.51～7.63(m,5H),7.35(brs,2H),7.21(d,J＝10.4Hz,2H),7.06(d,J＝12.4Hz,1H),2.38(s,3H).
活性测试
1、化合物与ERRα竞争结合实验活性测试(TR-FRET)
FRET(Fluorescence Resonance Energy Transfer)即荧光共振能量转移，是基于两个荧光基团(供体和受体)的能量转移，在两个荧光基团靠近的情况下。生物大分子间相互作用可以用带有荧光标签和两者之间的能量转移来测定。当两个基团靠得足够近时，激发源(如flash lamp或者激光)激发荧光供体，可以引起能量转移至受体，从而受体发出特定波长的荧光。
TR-FRET与FRET相比，常用于药物的筛选，我们用LanthaScreenTM EstrogenRelated Receptor alpha TR-FRET Coactivator Assay用来分析ERRα的LBD与辅激活因子PGC-1α的相互作用，当ERRα的LBD与它的反向激动剂结合之后，构象发生改变，与辅激活因子PGC-1α结合力减弱，在520nm的信号减弱，因此可以用来筛选ERRα的反向激动剂。
具体操作如下：
(1)加30μl的1MDTT到5.97mL的TR-FRET辅助调节因子缓冲液G中；
(2)加DMSO到TR-FRET辅助调节因子缓冲液G中作为对(DMSO终浓度为2％)，并在384孔实验板中加入10μl的上述溶液；
(3)用DMSO按一定比例逐级稀释化合物，稀释为12个浓度梯度；
(4)用TR-FRET辅助调节因子缓冲液G稀释上述化合物；
(5)分混匀后，将上一步骤中的化合物转移至384孔实验板中。
(6)用预冷的TR-FRET辅助调节因子缓冲液G制备4×ERRα-LBD缓冲液；
(7)将上述制备的4×ERRα-LBD缓冲液加入到384孔实验板中
(8)室温下用TR-FRET辅助调节因子缓冲液G制备2μM荧光素标记的PGC-1α(4X)和20nM Tb抗-GST抗体(4X)；
(9)将上述制备好的抗体溶液加入到384孔实验板中；
(10)轻轻摇晃混匀后，将384孔实验板避光室温孵育8h；
(11)在520nm和495nm波长处检测；
表1 部分化合物对ERRα的抑制作用
Figure BDA0002112148430000691
Figure BDA0002112148430000701
Figure BDA0002112148430000711
如表1所示，表中化合物均显示出了对ERRα较好的抑制作用，尤其是化合物P-39/42/45/50/59/91/94/100显示出了很好的选择性ERRα的抑制作用。
2、ERRα反向激动剂对乳腺癌及其他肿瘤细胞株的增殖抑制效应
MCF-7[ER(+)]和A431细胞以5×103个/孔接种至96孔板中，待细胞贴壁后，吸弃原10％FBS培养液，换为0.1％FBS培养液，再饥饿培养24h，使细胞在G0/G1期处于均一化状态。弃去原培养液，换为10％FBS培养液，并加入不同浓度的目标化合物，继续培养48h。然后每孔加入CCK-8试剂10μL，置于37℃5％CO2培养箱中孵育2h。采用9602酶标分析仪，在单波长450nm处检测吸光度值(A450)。
表2 部分化合物对乳腺癌及其他肿瘤细胞株的增殖抑制效应((IC50μM)
Figure BDA0002112148430000712
Figure BDA0002112148430000721
Figure BDA0002112148430000731
如表2所示，表中化合物在细胞水平显示出了一定的肿瘤抑制作用。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (14)

1.一种通式I表示的噻吩类化合物及其药学上可用的盐：
Figure FDA0002112148420000011
其中，噻吩环被X取代的位置为4位取代或5-位取代，
所述通式I中Ra为
Figure FDA0002112148420000012
或取代的或未取代的噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、吡啶基或嘧啶基，所述取代的取代基为F、Cl、Br、I、CN、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6卤代环烷基，
n2为1、2或3；
各个R1独立地为F、Cl、Br、I、CN、吗啡啉基、咪唑基、吡咯基、四氢吡咯基、-CO2R5、-SO2R6、-P＝OR7R7’，取代或未取代的C1-C6烷基或C3-C6环烷基，或NR8R9，其中R5、R6、R7或R7’为各自独立地为C1-C6烷基，R8和R9各自独立地为H或C1-C6烷基，所述取代烷基、环烷基是指被选自如下取代基中的一种或多种所取代：卤素、C1-C6烷氧基、胺基、砜基以及含1-3个选自O、N和S的杂原子的3-6元杂环基，
X为-C(＝O)-、-CF2-、-NHCO-、-C(CH3)(OH)-、-C(＝NH)-；
n1为1、2或3；
Rb选自F、Cl、Br、I、CN、
Figure FDA0002112148420000013
-R10R11、-SO2R12、-SR13、-(S＝O)R14、SO2NR15R16、-(P＝O)R17R18、NR19R20、-OR23R24，
或者，当n1大于1时，两个Rb连接，以形成与苯环稠合的取代或未取代的C6-C10芳基或含1-2个杂原子的取代或未取代的5-6元杂芳基，
所述R10为直接键、C1-C6烷亚基或C3-C6环烷亚基，
所述R11为氢、羟基、氰基、哌嗪基、吗啡啉基、咪唑基、吡咯基、四氢吡咯基、吡唑基、三唑基，
所述R12、R13、R14、R15、R16、R17和R18各自独立地为H或取代或未取代的C1-C6烷基，所述取代基选自卤素、C1-C6烷氧基、胺基、砜基以及含1-3个选自O、N和S的杂原子的3-6元杂环基中的一种或多种；
所述R19和R20各自独立地为H、Boc、-SO2R21、-COR22或取代或未取代的C1-C6烷基，其中所述R21和R22各自独立地为C1-C6烷基，所述取代基选自卤素、C1-C6烷氧基、胺基、砜基以及含1-3个选自O、N和S的杂原子的3-6元杂环基中的一种或多种；
所述R23为直接键、C1-C6烷亚基、C3-C6环烷亚基或含有1-2个选自O、N、S的杂原子的3-6元杂环亚基，
所述R24为氢、取代或未取代氨基、吗啡啉基、-CF3、CHF2，所述取代基为C1-C6烷基。
2.根据权利要求1所述的噻吩类化合物及其药学上可用的盐，其由以下通式II-a表示：
Figure FDA0002112148420000021
其中通式II-a中，n1、Ra和Rb与权利要求1中的定义相同。
3.根据权利要求1所述的噻吩类化合物及其药学上可用的盐，其由以下通式III表示：
Figure FDA0002112148420000022
其中，
n1、n2各自独立地为1、2或3，
所述各个R2独立地为F、Cl、CN、吗啡啉基、咪唑基、吡咯基、四氢吡咯基、-CO2R26、-SO2R27；-P＝OR28R28’、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基或C3-C6卤代环烷基，或NR29R30，
其中，R26、R27、R28或R28’为各自独立地C1-C3烷基，其中R29和R30各自独立地为H或C1-C6烷基，
其中通式III中Rb与通式I中所述相同。
4.根据权利要求3所述的噻吩类化合物及其药学上可用的盐，其中：
Rb选自-R10R11、-SO2R31、-SR32、-(S＝O)R33、SO2NR34R35、NR36R37、和OR38R39，
或者，当n1大于1时，两个Rb连接，以形成与苯环稠合的取代或未取代的C6-C10芳基，所述取代基选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基；
所述R10为直接键、C1-C6烷亚基、环丙亚基、环丁亚基、环戊亚基或环己亚基，所述R11为氢、羟基、氰基、哌嗪基、吗啡啉基、咪唑基、吡咯基、四氢吡咯基、吡唑基、或三唑基，
其中R31、R32、R33、R34和R35各自独立地为H或取代或未取代的C1-C6烷基，所述取代基选自卤素、C1-C6烷氧基、胺基、砜基以及含1-3个选自O、N和S的杂原子的3-6元杂环基中的一种或多种；
其中R36和R37各自独立地为H或取代或未取代的C1-C6烷基，所述取代基选自卤素、C1-C6烷氧基、胺基、砜基以及含1-3个选自O、N和S的杂原子的3-6元杂环基中的一种或多种；
其中所述R38为直接键、C1-C6烷亚基、环丙亚基、环丁亚基、氮杂环丁亚基、氧杂环丁亚基、环戊亚基、或氧杂环戊亚基，
所述R39为取代或未取代氨基、吗啡啉基、-CF3、CHF2，所述取代基为C1-C6烷基。
5.根据权利要求3所述的噻吩类化合物及其药学上可用的盐，其中：
Rb为-R11、NR19R20、或-OR23R24，
其中，所述R11为氢、羟基、氰基、哌嗪基、吗啡啉基、咪唑基、吡咯基、四氢吡咯基、吡唑基、三唑基，
其中R19和R20各自独立地为H、Boc、-SO2R21、-COR22或取代或未取代的C1-C6烷基，其中所述R21和R22各自独立地为C1-C6烷基，所述取代基选自卤素、C1-C6烷氧基、胺基、砜基以及含1-3个选自O、N和S的杂原子的3-6元杂环基中的一种或多种；
其中所述R23为直接键、C1-C6烷亚基、环丙亚基、环丁亚基、氮杂环丁亚基、氧杂环丁亚基、环戊亚基、氮杂环戊亚基、氧杂环戊亚基或环己亚基，
所述R24为氢、取代或未取代氨基、吗啡啉基、-CF3、CHF2，所述取代基为C1-C6烷基。
6.根据权利要求1所述的噻吩类化合物及其药学上可用的盐，其由以下通式V表示：
Figure FDA0002112148420000031
所述R3为-OR41，或-NR42R43，
其中R41为H、C1-C6烷基或C3-C6环烷基，
其中R42、R43各自独立地为H、卤素取代或未取代的C1-C6烷基或C3-C6环烷基，
所述R4为F、Cl、卤素取代或未取代C1-C6烷基或C3-C6环烷基、或-OR44R45，
其中，所述R44为直接键、C1-C6烷亚基、C3-C6环烷亚基或含有1-2个选自O、N、S的杂原子的3-6元杂环亚基，
所述R45为取代或未取代氨基、吗啡啉基、-CF3、CHF2，所述取代基为C1-C6烷基，
n2和R2与权利要求3中通式III中所述的定义相同。
7.根据权利要求1所述的噻吩类化合物及其药学上可用的盐，其由以下通式II-b表示：
Figure FDA0002112148420000041
其中，n1、Ra和Rb与权利要求1中的通式I中所述的定义相同。
8.根据权利要求1所述的噻吩类化合物及其药学上可用的盐，其由以下通式II-c表示：
Figure FDA0002112148420000042
其中，n1、Ra和Rb与权利要求1中的通式I中所述的定义相同。
9.根据权利要求1所述的噻吩类化合物及其药学上可用的盐，其选自以下化合物：
Figure FDA0002112148420000043
Figure FDA0002112148420000051
Figure FDA0002112148420000061
Figure FDA0002112148420000071
Figure FDA0002112148420000081
10.一种噻吩类类化合物的制备方法，其通过以下路线之一制备：
路线一：
Figure FDA0002112148420000082
所述方法为将化合物2a溶于非质子溶剂中，低温下加入2a’获得，
所述非质子溶剂为四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、甲苯中的一种或多种，
路线一中n1、Ra和Rb与权利要求2中通式II-a的定义相同，
路线二
Figure FDA0002112148420000091
所述方法为将取代芳环8a'溶于四氯乙烷中，冷却条件下滴加氯化镓和三氯化硼搅拌，随后加入8a升温反应得目标化合物，
路线二中n1、Ra和Rb与权利要求7中通式II-b的定义相同，
路线三
Figure FDA0002112148420000092
式II-a和氟化试剂在溶剂中反应获得，
所述的氟化试剂为4-叔丁基-2,6-二甲基苯基三氟化硫/HF体系、[双(2-甲氧基乙基)胺]三氟化硫(BAST)、四氟化硫/HF体系、DAST、XtalFluor和Fluolead，
路线三中n1、Ra和Rb与权利要求8中通式II-c的定义相同，
路线四
Figure FDA0002112148420000093
将
Figure FDA0002112148420000094
化合物与Ra的硼酸或硼酸酯化合物通过Suzuki-Miyaura反应条件反应，
路线四中n1、Ra和Rb与权利要求2中通式II-a的定义相同，
路线五
Figure FDA0002112148420000095
Figure FDA0002112148420000101
与
Figure FDA0002112148420000102
通过在路易斯酸条件下通过付克反应进行反应，
路线五中n1、Ra和Rb与权利要求2中通式II-a的定义相同，
路线六
Figure FDA0002112148420000103
化合物6与6’、碱在Pd(II)催化和CO环境下反应，
路线六中n1、Ra和Rb与权利要求2中通式II-a的定义相同，X为卤素，
路线七
Figure FDA0002112148420000104
将酰氯3、硼酸3’和碱在Pd(0)催化环境下反应，
路线七中n1、Ra和Rb与权利要求2中通式II-a的定义相同。
11.一种药物组合物，其包括权利要求1-9中任一项所述的取代噻吩类化合物或其药学上可接受的盐。
12.根据权利要求1所述的通式I表示的噻吩类化合物、其药学上可接受的盐或根据权利要求11所述的药物组合物在制备雌激素相关受体(ERR)反向激动剂，或者雌激素相关受体α(ERRα)反向激动剂中的用途。
13.根据权利要求1所述的通式I表示的噻吩类化合物、其药学上可接受的盐或根据权利要求11所述的药物组合物在制备与雌激素相关受体(ERR)相关的疾病的药物，或者与雌激素相关受体α(ERRα)相关的疾病的药物中的用途。
14.根据权利要求13所述的用途，其中，所述与ERR相关的疾病和与ERRα相关的疾病包括雌激素或非雌激素相关的癌症、骨质疏松、糖尿病、衰老、肥胖症。
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