CN112142620A

CN112142620A - 一种2-氨基-3,5-二氯-n-甲基苯甲酰胺的合成方法

Info

Publication number: CN112142620A
Application number: CN202011084695.8A
Authority: CN
Inventors: 邓方坤; 危云云
Original assignee: Institute of Applied Chemistry Jiangxi Academy of Sciences
Current assignee: Institute of Applied Chemistry Jiangxi Academy of Sciences
Priority date: 2020-10-12
Filing date: 2020-10-12
Publication date: 2020-12-29
Anticipated expiration: 2040-10-12
Also published as: CN112142620B

Abstract

本发明涉及一种2‑氨基‑3,5‑二氯‑N‑甲基苯甲酰胺的合成方法，包括如下步骤：1)将靛红酸酐加入到溶剂A中，滴加甲胺溶液进行反应，反应结束，加水搅拌均匀、静置分层，提取有机相；2)向步骤1)提取到的有机相中缓慢加入三氯异氰尿酸进行反应，反应结束，除去溶剂A，加水，调节至pH为8～13，进行抽滤，抽滤后得到白色固体，用溶剂B对白色固体打浆，得到2‑氨基‑3,5‑二氯‑N‑甲基苯甲酰胺。本发明采用的三氯异氰尿酸反应活性高，氯代反应后产物在碱性条件下形成可溶性的盐，可以溶解于水中，可以很好的进行分离，整个生产过程成本较低、反应过程简单、易于生产、产率高、成品纯度高、总收益高、环境污染小，可以为工业化生产提供重要的参考。

Description

一种2-氨基-3,5-二氯-N-甲基苯甲酰胺的合成方法

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种2-氨基-3,5-二氯-N-甲基苯甲酰胺的合成方法。

背景技术

中间体2-氨基-3,5-二氯-N-甲基苯甲酰胺是一种重要的农药中间体，用于合成双酰胺类农药四氯虫酰胺。四氯虫酰胺具有和氯虫苯甲酰胺相当的活性。但是氯虫苯甲酰胺使用的中间体2-氨基-5-氯-N,3-二甲基苯甲酰胺合成步骤多，成本较高。专利CN101298451B公开了一种以2-氨基-N-甲基苯甲酰胺为起始原材料，经过N-氯代丁二酰亚胺(NCS)氯代反应得到2-氨基-3,5-二氯-N-甲基苯甲酰胺。该起始原材料2-氨基-N-甲基苯甲酰胺较为昂贵，而且N-氯代丁二酰亚胺成本较高，得到的固体废弃物多。

研究一种简单实用、经济性高、副反应少，和环境污染小的中间体2-氨基-3,5-二氯-N-甲基苯甲酰胺具有重要意义。专利CN110003037A公开了以靛红酸酐为起始原材料制备另一个农药中间体2-氨基-3,5-二氯-N-异丙基苯甲酰胺的方法，该方法中使用二氯海因(DCDMH)为氯代试剂。

2-氨基-3,5-二氯-N-甲基苯甲酰胺和2-氨基-3,5-二氯-N-异丙基苯甲酰胺的工艺差异在于2-氨基-3,5-二氯-N-甲基苯甲酰胺由于N-上为甲基取代基，其起始原材料的甲胺工业原料多为25％的甲胺水溶液，而2-氨基-3,5-二氯-N-异丙基苯甲酰胺中使用的异丙胺可以为含量99％的液体，所以在反应体系中会引入大量的水。而且由于2-氨基-3,5-二氯-N-甲基苯甲酰胺的脂溶性较2-氨基-3,5-二氯-N-异丙基苯甲酰胺低，而且二氯海因(DCDMH)的氯代反应活性不高，使用二氯海因(DCDMH)为氯代试剂制备2-氨基-3,5-二氯-N-甲基苯甲酰胺常出现反应不完全的情况，通常含有5-10％的一氯代的2-氨基-N-甲基苯甲酰胺，需要加大二氯海因的量，进而会产生大量副反应，而且对于进一步氯代一氯代的2-氨基-N-甲基苯甲酰胺得到2-氨基-3,5-二氯-N-甲基苯甲酰胺没有明显效果，该方法制备得到的2-氨基-3,5-二氯-N-甲基苯甲酰胺产品纯度较低。另一方面，未反应完全的一氯代的2-氨基-N-甲基苯甲酰胺杂质很难通过加入其它试剂进行反应或重结晶除去。此外，二氯海因的产物得到的海因会产生大量固体废弃物海因，难以处理，在成本因素上，二氯海因价格约为一吨3万元，成本较高，所以实际生产中亟需一种成本较低，生产过程简单、污染较小的中间体2-氨基-3,5-二氯-N-甲基苯甲酰胺的合成方法。

发明内容

为解决上述现有技术的弊端，本发明提供了一种成本较低，生产过程简单、污染较小的中间体2-氨基-3,5-二氯-N-甲基苯甲酰胺的合成方法。

采用了如下技术方案：

一种2-氨基-3,5-二氯-N-甲基苯甲酰胺的合成方法，所述合成方法为一锅法，包括如下步骤：

1)将靛红酸酐加入到溶剂A中，滴加甲胺溶液进行反应，反应结束，加水搅拌均匀、静置分层，提取有机相，所述有机相为2-氨基-N-甲基苯甲酰胺；

2)向步骤1)提取到的有机相中缓慢加入三氯异氰尿酸进行反应，反应结束，除去溶剂A，加水，调节至pH为8～13，进行抽滤，抽滤后得到白色固体，用溶剂B对白色固体打浆，得到2-氨基-3,5-二氯-N-甲基苯甲酰胺，

其中，所述溶剂A为乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷、二氯乙烷中的一种，所述溶剂B为甲醇、乙醇、甲醇与乙醇的混合物、甲醇与水的混合物、乙醇与水的混合物中的一种。

进一步的，在步骤2)所述的反应结束前，还包括加入亚硫酸钠或抗坏血酸淬灭未反应完全的三氯异氰尿酸。

进一步的，

步骤1)中，所述反应结束的判断方法为：用液相色谱监测反应，当监测到靛红酸酐消失后，反应结束,

步骤2)中，所述的反应结束的判断方法为：用液相色谱监测反应，当监测到2-氨基-N-甲基苯甲酰胺以及一氯代的2-氨基-N-甲基苯甲酰胺消失后，反应结束。

进一步的，所述溶剂A为乙酸乙酯，所述溶剂B为甲醇。

进一步的，步骤1)中所述溶剂A的体积与所述靛红酸酐的重量的比为3～10:1。

进一步的，步骤1)中所述溶剂A的体积与所述靛红酸酐的重量的比为5:1。

进一步的，步骤1)所述靛红酸酐和步骤2)所述三氯异氰尿酸的摩尔比为1:0.67-2。

进一步的，步骤1)所述靛红酸酐和步骤2)所述三氯异氰尿酸的摩尔比为1:0.8。

进一步的，

步骤1)反应温度为10℃～50℃；

步骤2)反应温度为30℃-80℃。

进一步的，

步骤1)反应温度为30℃；

步骤2)反应温度为40℃～50℃。

通过采用上述技术方案，本发明的有益效果为：

1)本发明采用三氯异氰尿酸为氯代试剂，三氯异氰尿酸反应活性高，氯代反应效果好，氯代反应后产物为异氰尿酸，异氰尿酸在碱性条件下形成可溶性的盐，溶解性好，可以溶解于水中，而产物2-氨基-3,5-二氯-N-甲基苯甲酰胺则不溶解于水，所以可以很好的进行产物分离，过程简单，操作性强。

2)产物异氰尿酸在自然中分解为二氧化碳、尿素和氨气，具有环保、安全、无污染的特点。

3)过量的三氯异氰尿酸可以用亚硫酸钠或抗坏血酸淬灭，所以可以通过加入亚硫酸钠或抗坏血酸去除未反应完全的三氯异氰尿酸，对后续实验过程不造成影响。

4)本发明采用一锅法，起始原料为靛红酸酐，便宜易得，同时作为氯代试剂的三氯异氰尿酸也同样来源广泛，为常用的工业品，价格约为一吨8千元，与同为氯代试剂的二氯海因相比，价格较低，所以整个生产过程成本较低，且步骤较少，反应过程简单，可操作性强，易于生产，本发明产率高达90％以上，生成的成品纯度高达96％以上，总收益高，环境污染小，可以为工业化生产提供重要的参考。

附图说明

图1为本发明终产物2-氨基-3,5-二氯-N-甲基苯甲酰胺的液相色谱图；

图2为本发明终产物2-氨基-3,5-二氯-N-甲基苯甲酰胺的核磁共振氢谱图；

图3为本发明终产物2-氨基-3,5-二氯-N-甲基苯甲酰胺的核磁共振碳谱图；

具体实施方式

下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。

本发明公开了一种2-氨基-3,5-二氯-N-甲基苯甲酰胺的合成方法，该合成方法为一锅法，包括如下步骤：

1)将靛红酸酐加入到溶剂A中，滴加甲胺溶液进行反应，反应温度可以控制在10℃～50℃左右，温度为30℃时效果最佳，反应结束后，加水搅拌均匀、静置分层，提取有机相，所述有机相为2-氨基-N-甲基苯甲酰胺；

2)向步骤1)提取到的有机相中缓慢加入三氯异氰尿酸进行反应，反应温度可以控制在30℃-80℃左右，温度为40℃-50℃时效果最佳，反应结束后，除去溶剂，加水，调节至pH为8～13，可以选用氢氧化钠、碳酸钠等试剂调节pH值，调节pH后进行抽滤，抽滤后得到白色固体，用溶剂B对白色固体打浆，得到2-氨基-3,5-二氯-N-甲基苯甲酰胺成品，进一步的，对白色固体进行打浆前，可以用少量热水对白色固体进行洗涤。

溶剂A可以为乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷、二氯乙烷中的一种，当溶剂A乙酸乙酯时，效果最佳。溶剂B即打浆溶剂可以为甲醇、乙醇、甲醇与乙醇的混合物、甲醇与水的混合物、乙醇与水的混合物中的一种，当溶剂B为甲醇时，效果最佳。

该合成方法的反应方程式如下：

本发明的生产起始原料为靛红酸酐，便宜易得，三氯异氰尿酸也同样来源广泛，价格较低，所以整个生产过程成本较低，且步骤较少，反应过程简单，可操作性强；同时采用三氯异氰尿酸为氯代试剂，三氯异氰尿酸反应活性高，氯代反应的效果较好，氯代反应后产物为异氰尿酸，异氰尿酸在碱性条件下形成可溶性的盐，溶解性好，可以溶解于水中，而产物2-氨基-3,5-二氯-N-甲基苯甲酰胺则不溶解于水，所以步骤2)中可以很好的进行产物分离，过程简单，操作性强，同时异氰尿酸在自然中分解为二氧化碳和氨气，具有环保、安全、无污染的特点。

进一步的，当步骤2)中，加入的三氯异氰尿酸过量时，未反应完全的三氯异氰尿酸可能会对后续的实验过程产生干扰，此时可以用亚硫酸钠或抗坏血酸淬灭未反应完全的三氯异氰尿酸。

在本合成方法中，可以采用液相色谱对反应过程进行监测，液相色谱可以较为准确的检测到物质在整个体系中的含量，对反应结束的判定较为准确，步骤1)中，可以根据靛红酸酐的含量去判断反应过程，当监测到靛红酸酐消失后，反应结束，步骤2)中，当监测到步骤1)的产物2-氨基-N-甲基苯甲酰胺以及步骤2)中生成的一氯代的2-氨基-N-甲基苯甲酰胺消失后，反应结束，步骤2)中，如果氯代反应不完全，会生成一氯代的2-氨基-N-甲基苯甲酰胺，需要进一步进行氯代反应，生成2-氨基-3,5-二氯-N-甲基苯甲酰胺，所以液相色谱还可以通过监测一氯代的2-氨基-N-甲基苯甲酰胺的含量来判定氯代反应是否完全。

本合成方法中，步骤1)溶剂A的体积ml与靛红酸酐的重量g的比为3～10:1，当溶剂A的体积ml与靛红酸酐的重量g的比为5:1时，效果最佳；步骤1)靛红酸酐和步骤2)三氯异氰尿酸的摩尔比为1:0.67-2，当靛红酸酐和三氯异氰尿酸的摩尔比为1:0.8时，效果最佳。

在另一个实施例中，步骤1)中提取有机相的方法可以为分液法，即通过分液漏斗分液，弃去下层水相，提取有机相。

再一个实施例中，步骤2)中除去溶剂的方法可以为蒸馏法，蒸馏出的溶剂可以回收再利用，有利于资源的节约。

实施例1

室温下，在500ml的圆底烧瓶中，加入靛红酸酐50g，乙酸乙酯250ml，控制反应温度不超过30℃，滴加25％的甲胺水溶液37.3g，滴加完毕后，保温30℃反应4h，用液相色谱监测反应完全，靛红酸酐消失。加入水100ml，搅拌均匀后，静置分层。上层为乙酸乙酯有机相，下层为水相。分液，将水相弃去。

直接向有机相中，分批投入51.3g三氯异氰尿酸，投料时控制温度不超过40℃，投料结束后，保温50℃反应，用HPLC监测上一步反应的产物2-氨基-N-甲基苯甲酰胺以及一氯代的2-氨基-N-甲基苯甲酰胺消失后，加入10g亚硫酸钠淬灭未反应完的三氯异氰尿酸，蒸馏除去乙酸乙酯后加入100ml水，用NaOH溶液调节pH为10，抽滤，得到白色固体，使用甲醇打浆，得到纯品2-氨基-3,5-二氯-N-甲基苯甲酰胺，用HPLC液相色谱检测纯度，纯度大于96％，以起始物靛红酸酐计，产率为90％。

HPLC液相色谱检测条件为：C18色谱柱，流量1.0ml/min，30℃，流动相为甲醇70％，水30％，磷酸0.5％。

实施例2

室温下，在500ml的圆底烧瓶中，加入靛红酸酐50g，乙酸异丙酯300ml，控制反应温度不超过30℃，滴加25％的甲胺水溶液37.3g，滴加完毕后，保温30℃反应4h，用液相色谱监测反应完全，靛红酸酐消失。加入水100ml，搅拌均匀后，静置分层。上层为乙酸异丙酯有机相，下层为水相，分液，将水相弃去。

直接向有机相中，分批投入51.3g三氯异氰尿酸，投料时控制温度不超过40℃，投料结束后，保温50℃反应，用HPLC监测上一步反应的产物2-氨基-N-甲基苯甲酰胺以及一氯代的2-氨基-N-甲基苯甲酰胺消失后。加入10g亚硫酸钠淬灭未反应完的三氯异氰尿酸，蒸馏除去乙酸异丙酯后加入100ml水，用NaOH溶液，调节pH为10，抽滤，得到白色固体，使用甲醇打浆，得到纯品2-氨基-3,5-二氯-N-甲基苯甲酰胺，HPLC检测纯度，纯度大于96％，以起始物靛红酸酐计，产率为91％。

实施例3

室温下，在1000ml的圆底烧瓶中，加入靛红酸酐100g，乙酸乙酯400ml，控制反应温度不超过25℃，滴加25％的甲胺水溶液75g，滴加完毕后，保温25℃反应3小时，用液相色谱监测反应完全，靛红酸酐消失。加入水150ml，搅拌均匀后，静置分层。上层为乙酸乙酯有机相，下层为水相，分液，将水相弃去。

直接向有机相中，分批投入105g三氯异氰尿酸，投料时控制温度不超过50℃，投料结束后，保温60℃反应，用HPLC监测上一步反应的产物2-氨基-N-甲基苯甲酰胺以及一氯代的2-氨基-N-甲基苯甲酰胺消失后。加入20g抗坏血酸淬灭未反应完的三氯异氰尿酸，蒸馏除去乙酸乙酯后加入200ml水，用Na₂CO₃溶液，调节pH为10，抽滤，得到白色固体，使用甲醇：乙醇(1:1)混合溶剂打浆，得到纯品2-氨基-3,5-二氯-N-甲基苯甲酰胺，HPLC检测纯度，纯度大于96％，以起始物靛红酸酐计，产率为92％。

图1为本发明的一个实施例中产物2-氨基-3,5-二氯-N-甲基苯甲酰胺的液相色谱图，从图1可以看出该产物纯度很高，通过色谱图归一法，得出该产品纯度大于98％，该实施例的产物2-氨基-3,5-二氯-N-甲基苯甲酰胺的核磁共振氢谱图和核磁共振碳谱图见图2和图3所示。

从上述实验结果可以看出，本合成方法产率高达90％以上，生产出的2-氨基-3,5-二氯-N-甲基苯甲酰胺纯度可以高达96％以上。

综上所述，本发明的有益效果为：

1)本发明采用三氯异氰尿酸为氯代试剂，三氯异氰尿酸反应活性高，氯代反应效果好，氯代反应后产物为异氰尿酸，异氰尿酸在弱碱性条件下形成可溶性的盐，溶解性好，可以溶解于水中，而产物2-氨基-3,5-二氯-N-甲基苯甲酰胺则不溶解于水，所以可以很好的进行产物分离，过程简单，操作性强。

4)本发明采用一锅法，起始原料为靛红酸酐，便宜易得，同时作为氯代试剂的三氯异氰尿酸也同样来源广泛，为常用的工业品，价格约为一吨8千，与同为氯代试剂的二氯海因相比，价格较低，所以整个生产过程成本较低，且步骤较少，反应过程简单，可操作性强，易于生产，本发明产率高达90％以上，生成的成品纯度高达96％以上，总收益高，环境污染小，可以为工业化生产提供重要的参考。

最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围，其均应涵盖在本发明的权利要求和说明书的范围当中。

Claims

1.一种2-氨基-3,5-二氯-N-甲基苯甲酰胺的合成方法，所述合成方法为一锅法，包括如下步骤：

2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：在步骤2)所述的反应结束前，还包括加入亚硫酸钠或抗坏血酸淬灭未反应完全的三氯异氰尿酸。

3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：

步骤1)中，所述反应结束的判断方法为：用液相色谱监测反应，当监测到靛红酸酐消失后，反应结束；

步骤2)中，所述反应结束的判断方法为：用液相色谱监测反应，当监测到2-氨基-N-甲基苯甲酰胺以及一氯代的2-氨基-N-甲基苯甲酰胺消失后，反应结束。

4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述溶剂A为乙酸乙酯，所述溶剂B为甲醇。

5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：

步骤1)中所述溶剂A的体积与所述靛红酸酐的重量的比为3～10:1，其中，体积单位为ml，重量单位为g。

6.根据权利要求5所述的合成方法，其特征在于：

步骤1)中所述溶剂A的体积与所述靛红酸酐的重量的比为5:1。

7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：

步骤1)所述靛红酸酐和步骤2)所述三氯异氰尿酸的摩尔比为1:0.67-2。

8.根据权利要求7所述的合成方法，其特征在于：

步骤1)所述靛红酸酐和步骤2)所述三氯异氰尿酸的摩尔比为1:0.8。

9.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：

步骤1)反应温度为10℃～50℃；

步骤2)反应温度为30℃-80℃。

10.根据权利要求9所述的合成方法，其特征在于：

步骤1)反应温度为30℃；

步骤2)反应温度为40℃～50℃。