CN112137987A - 一种小尺寸靶向层状硅铝酸盐载药平台的制备方法及其载药平台和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种小尺寸靶向层状硅铝酸盐载药平台的制备方法及其载药平台应用，其制备包括：将层状硅铝酸盐溶解在去离子水中，进行过滤，得到层状硅铝酸盐混合溶液，静置后，取出上层清液，向其中加入抗癌药物，在避光条件下搅拌，再经过离心水洗后，获得沉淀，向该沉淀中加入叶酸溶液，搅拌得到悬浮溶液，最后再对其进行冷冻干燥，得到一种小尺寸靶向层状硅铝酸盐载药平台。本发明制备的一种小尺寸层状硅铝酸盐具有良好的生物相容性，在其表面接有叶酸使其能够更加精准地与肿瘤细胞上的叶酸受体结合，这种载药平台能够稳定的释放阿霉素且抗肿瘤效果优异，且降低药物在体内的毒副作用。同时本发明的载药平台合成工艺简单，使得实际操作简单高效。
Description
技术领域
本发明属于抗肿瘤层状纳米材料技术领域，具体涉及一种小尺寸靶向层状硅铝酸盐载药平台的制备方法及其应用。
背景技术
恶性肿瘤是目前世界上死亡率最高的疾病之一，每年的发病率呈上升趋势,全世界越来越多的研究者投身于肿瘤治疗的研究当中。目前恶性肿瘤治疗的有效手段主要有手术治疗、放射治疗和化学疗法。
化学疗法通常是利用抗肿瘤药物来对患者来进行治疗，阿霉素属于蒽环类广谱抗肿瘤抗生素，临床常用其盐酸盐，其可对机体产生广泛的生物学效应。阿霉素细胞毒性作用强烈，对肝癌、甲状腺癌、淋巴癌、肺癌的疗效好，对膀胱癌、支气管癌也有一定的作用。但是，如果静脉注射高剂量的阿霉素将会引起强烈的心脏及脊髓毒副作用，这些缺点成为限制阿霉素临床应用的主要因素。为了提高阿霉素在体内的生物利用度，减少其毒副作用，增加药物的稳定性，国内外的许多学者将其载于纳米微粒、脂质体等药物载体系统中，将小分子药物与高分子载体采用纳米技术相结合，利用配体与受体间的特异性亲和作用，制成具有靶向性和缓释性等优点的纳米药物，从而降低药物的毒性与不良反应。此外，化学疗法虽然在恶性肿瘤中发挥着重大的作用，但是，造成治疗失败的一大主要因素是化疗药物的靶向性不高，对肿瘤细胞缺乏选择杀伤作用。
黏土矿物是各种颜色、细分散的多种含水的层状硅铝酸盐及含水的非晶质硅铝酸盐的总称。其中主要包括高岭土、滑石、膨润土、云母四大类。层状硅铝酸盐主要成分是SiO2(46.5％)，Al2O3(39.5％)，H2O(14％)，其具有可塑性、膨胀性、分散性、黏性、离子交换性等特点。近年来，层状硅铝酸盐被广泛应用在电池领域、硅纳米材料领域、纺织领域、化学吸附领域，然而在药物载体领域研究较少。
发明内容
发明目的：针对现有技术存在的问题，本发明提供了一种原料简单，合成步骤简易，药物释放稳定，具有靶向性抗肿瘤的小尺寸层状硅铝酸盐载药平台的制备方法。本发明利用层状硅铝酸盐作为阿霉素/叶酸释放药物平台，生物相容性相当高，其次，为解决特异性的问题，叶酸的修饰使得靶向性提高，有望在抗肿瘤领域发挥一定的作用。
本发明还提供了一种制备得到的一种小尺寸靶向层状硅铝酸盐载药平台及其抗肿瘤中的应用。
技术方案：为了实现上述目的，本发明所述一种小尺寸靶向层状硅铝酸盐载药平台的制备方法，包括如下步骤：
将层状硅铝酸盐溶解在去离子水中，进行过滤，得到层状硅铝酸盐混合溶液，静置后，取出上层清液，向其中加入抗癌药物，在避光条件下搅拌，再经过离心水洗后，获得沉淀，向该沉淀中加入叶酸溶液，搅拌得到悬浮溶液，最后再对其进行冷冻干燥，得到一种小尺寸靶向层状硅铝酸盐载药平台。
其中，取5mg～20mg层状硅铝酸盐向其中加入40～50mL去离子水中溶解，再用0.45μm的滤头过滤，得到层状硅铝酸盐混合溶液。
其中，所述层状硅铝酸盐混合溶液静置后，取30～40mL上层清液，向其中加入抗癌药物使浓度达到1～2mg/mL，避光条件下，温度为60℃～80℃，磁力搅拌3～6小时。
其中，所述离心水洗2-3次后，获得暗红色沉淀，再向该沉淀中加入5～10mL浓度为8～10mg/L的叶酸溶液，磁力搅拌下反应2～3小时后，得到悬浮溶液。
作为优选，所述搅拌均为磁力搅拌，其搅拌速度为450～650r/min。
作为优选，所述冷冻干燥，其温度为-60～-54℃，时间为20～24h，真空度为6.7～8.7Pa。
更优选地，所述冷冻干燥，其温度为-54℃，时间为24h，真空度为8.7Pa。
作为优选，所述抗癌药物为阿霉素。
本发明所述的一种小尺寸靶向层状硅铝酸盐载药平台的制备方法所制备的小尺寸靶向层状硅铝酸盐载药平台。
其中，所述小尺寸靶向层状硅铝酸盐载药平台，平均粒径大约为400nm。
本发明所述的一种小尺寸靶向层状硅铝酸盐载药平台在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明首次用小尺寸(约450nm)层状硅铝酸盐作为载药平台，层状硅铝酸盐具有良好的生物相容性，较小尺寸的层状硅铝酸盐能够更好地通过正常代谢途径被排出体外，由此达到降低阿霉素毒副性，增加其释放稳定性。本发明在反应过程中形成了一种小尺寸的层状硅铝酸盐载药平台，其中利用0.45μm滤头进行过滤操作使其尺寸减少，再通过装载抗肿瘤药物如阿霉素，并在其表面修饰上叶酸，大大提高了靶向性，最终通过特异性结合肿瘤细胞，稳定释放阿霉素药物，从而达到抗肿瘤的目的。
本发明的制备方法是一种原料简单，操作简单，阿霉素释放稳定，抗肿瘤效果明显的一种小尺寸层状硅铝酸盐载药平台的制备方法，可以有效解决药物靶向性不强，毒副作用较大的问题，可被应用于抗肿瘤治疗。层状硅铝酸盐本身就具有良好的生物相容性，较小尺寸的层状硅铝酸盐能够更好地通过正常代谢途径被排出体外。
本发明设计原理是通过合成一种小尺寸载药平台，装载抗肿瘤药物如阿霉素，最后在其表面修饰上叶酸。常常抗肿瘤治疗过程中，由于靶向性不高的问题使得药物效用降低，其增加了其毒副性，通过靶向小尺寸载药平台的制备，达到了特异性与肿瘤细胞结合，稳定释放抗肿瘤药物阿霉素，且降低药物在体内的毒副作用的目的。
有益效果：与现有技术相比，本发明具有如下优点：
(1)本发明使用层状硅铝酸盐作为阿霉素/叶酸释放药物平台，生物相容性高，它可以用于许多药物的载体和控释制剂。
(2)本发明所使用的载药平台为小尺寸的层状硅铝酸酸盐，较小尺寸能够更好地通过正常代谢途径被排出体外。
(3)本发明所制备的具有靶向性的药物平台，在不同的温度下，均能达到抗肿瘤药物(如阿霉素)的稳定释放。
(4)本发明所制备的具有靶向性的药物平台，由于其表面有叶酸的存在，因此其具有靶向性，对于肿瘤细胞的消除更加具有针对性，在抗肿瘤应用方面潜力巨大。
(5)本发明所制备的药物平台合成原料简单，合成工艺简单，因此使得实际操作简单高效。
附图说明
图1是本发明实施例1的小尺寸靶向层状硅铝酸盐载药平台的透射电镜图，图中显示出这种载药平台的结构为层状且粒径约为400nm。
图2是本发明实施例1的小尺寸靶向层状硅铝酸盐载药平台的粒径分布图，图中显示出载药平台平均粒径为396.1nm。
图3是本发明实施例1的小尺寸靶向层状硅铝酸盐载药平台的XRD图，图中显示出小尺寸层状硅铝酸盐的层间距为1.53nm，经过表面改性且载入阿霉素/叶酸后，小尺寸层状硅铝酸盐明显向小角度方向偏移，层间距增大到1.73nm，达到较好的插层效果。001晶面峰的强度也随之减小，原因是由于叶酸沉积在小尺寸层状硅铝酸盐的表面。
图4是本发明实施例1的小尺寸靶向层状硅铝酸盐载药平台的紫外吸收光谱图；图中显示出在233nm，254nm，480nm处具有三个吸收峰，这三个吸收峰均为阿霉素的特征紫外吸收峰，通过两个曲线的对比，显示出阿霉素成功载入到小尺寸层状硅铝酸盐中。
图5是本发明实施例1的小尺寸靶向层状硅铝酸盐载药平台的红外光谱图；图中显示出，所有光谱在3448cm-1处均显示出吸收峰，这说明了-OH和N-H键的拉伸振动，在1635cm-1处的吸收峰归因于酰胺键的伸缩振动。在1020cm-1处为小分子层状硅铝酸盐C-O的伸缩振动峰，510cm-1处为小分子层状硅铝酸盐C-H的弯曲振动峰；在1576cm-1、1508cm-1、1583cm-1、1617cm-1处为叶酸的苯环骨架的振动峰；在1724cm-1为阿霉素的C＝O的伸缩振动峰。图中曲线显示出小尺寸层状硅铝酸盐、阿霉素、叶酸形成纳米复合载药平台。
图6是本发明实施例6的小尺寸靶向层状硅铝酸盐载药平台的阿霉素释放图。图中显示出不同温度下载药平台的缓释趋势与缓释速度。
图7是本发明实施例7的不同浓度的小尺寸靶向层状硅铝酸盐载药平台的四甲基偶氮唑盐微量酶反应比色法(MTT法)实验数据图，图中显示随着样品浓度的增大，其抗癌效果逐渐增强。
具体实施方式
根据下述实施例，可以更好地理解本发明。本领域的技术人员容易理解，实施例所描述的内容仅用于说明本发明，而不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的本发明。下述实施例中所使用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂家建议的条件。
本发明中层状硅铝酸盐、叶酸和阿霉素为常规市售均可。其中层状硅铝酸盐选用蒙脱土、、伊利石、白云母、滑石、叶腊石、水白云母、蛭石等均可，本发明实施例中具体使用的层状硅铝酸盐为蒙脱土。
实施例1
基于一种小尺寸靶向层状硅铝酸盐载药平台的制备
步骤1，取10mg的层状硅铝酸盐向其中加入50mL去离子水中溶解，再用0.45μm的水相滤头过滤，得到一种小尺寸的层状硅铝酸盐混合溶液。
步骤2，将上述溶液静置12h后，取40mL上层清液，向其中加入抗癌药物阿霉素使浓度达到2mg/mL，在70℃、避光条件下，磁力搅拌4小时，转速为500r/min。
步骤3，冷却至室温后，经过2次离心水洗后，获得暗红色沉淀。
步骤4，向上述沉淀中加入6mL浓度为8mg/L的叶酸溶液，500r/min磁力搅拌下反应3小时后，得到悬浮溶液。
步骤5，最后再对悬浮溶液进行冷冻干燥(温度：-54℃，时间：24h，真空度：8.7Pa)，得到一种小尺寸靶向层状硅铝酸盐载药平台。
实施例1中制备的叶酸-层状硅铝酸盐-阿霉素的小尺寸靶向层状硅铝酸盐载药平台，透射电镜图(TEM)如图1所示，样品显示出层状，且粒径约为400nm。图2的水合粒径(DLS)结果显示载药平台的平均粒径在396.1nm处。XRD分析如图3所示，图中显示出小尺寸层状硅铝酸盐的层间距为1.53nm，经过表面改性且载入阿霉素/叶酸后，小尺寸层状硅铝酸盐明显向小角度方向偏移，层间距增大到1.73nm，达到较好的插层效果。001晶面峰的强度也随之减小，原因是由于叶酸沉积在小尺寸层状硅铝酸盐的表面，成功接枝叶酸。图4显示了载药平台的紫外吸收光谱图，图中显示出在233nm，254nm，480nm处具有三个吸收峰，这三个吸收峰均为阿霉素的特征紫外吸收峰，通过两个曲线的对比，证明了阿霉素成功载入到小尺寸层状硅铝酸盐中。红外光谱图(FTIR)如图5所示，表明了叶酸-层状硅铝酸盐-阿霉素的小尺寸靶向层状硅铝酸盐载药平台成功制备。
实施例2
基于一种小尺寸靶向层状硅铝酸盐载药平台的制备
步骤1，取10mg的层状硅铝酸盐向其中加入50mL去离子水中溶解，再用0.45μm的滤头过滤，得到一种小尺寸的层状硅铝酸盐混合溶液。
步骤2，将上述溶液静置12h后，取40mL上层清液，向其中加入抗癌药物阿霉素使浓度达到2mg/mL，在70℃、避光条件下，磁力搅拌3小时，搅拌速度为500r/min。
步骤3，冷却至室温后，经过2次离心水洗后，获得暗红色沉淀。
步骤4，向上述沉淀中加入6mL浓度为8mg/L的叶酸溶液，500r/min磁力搅拌下反应3小时后，得到悬浮溶液。
步骤5，最后再对其进行冷冻干燥(温度：-54℃，时间：24h，真空度：8.7Pa)，得到一种小尺寸靶向层状硅铝酸盐载药平台。
实施例3
基于一种小尺寸靶向层状硅铝酸盐载药平台的制备
步骤1，取10mg的层状硅铝酸盐向其中加入50mL去离子水中溶解，再用0.45μm的滤头过滤，得到一种小尺寸的层状硅铝酸盐混合溶液。
步骤2，将上述溶液静置12h后，取40mL上层清液，向其中加入抗癌药物阿霉素使浓度达到2mg/mL，在70℃、避光条件下，磁力搅拌6小时，搅拌速度为500r/min。
步骤3，冷却至室温后，经过2次离心水洗后，获得暗红色沉淀。
步骤4，向上述沉淀中加入6mL浓度为8mg/L的叶酸溶液，500r/min磁力搅拌下反应3小时后，得到悬浮溶液。
步骤5，最后再对其进行冷冻干燥(温度：-54℃，时间：24h，真空度：8.7Pa)，得到一种小尺寸靶向层状硅铝酸盐载药平台。
实施例4
基于一种小尺寸靶向层状硅铝酸盐载药平台的制备
步骤1，取5mg的层状硅铝酸盐向其中加入40mL去离子水中溶解，再用0.45μm的滤头过滤，得到一种小尺寸的层状硅铝酸盐混合溶液。
步骤2，将上述溶液静置12h后，取30mL上层清液，向其中加入抗癌药物阿霉素使浓度达到1mg/mL，在60℃、避光条件下，磁力搅拌3小时，搅拌速度为450r/min。
步骤3，冷却至室温后，经过3次离心水洗后，获得暗红色沉淀。
步骤4，向上述沉淀中加入5mL浓度为10mg/L的叶酸溶液，450r/min磁力搅拌下反应3小时后，得到悬浮溶液。
步骤5，最后再对其进行冷冻干燥(温度：-56℃，时间：24h，真空度：6.7Pa)，得到一种小尺寸靶向层状硅铝酸盐载药平台。
实施例5
基于一种小尺寸靶向层状硅铝酸盐载药平台的制备
步骤1，取20mg的层状硅铝酸盐向其中加入50mL去离子水中溶解，再用0.45μm的滤头过滤，得到一种小尺寸的层状硅铝酸盐混合溶液。
步骤2，将上述溶液静置12h后，取40mL上层清液，向其中加入抗癌药物阿霉素使浓度达到2mg/mL，在80℃、避光条件下，磁力搅拌6小时，转速为650r/min。
步骤3，冷却至室温后，经过2次离心水洗后，获得暗红色沉淀。
步骤4，向上述沉淀中加入10mL浓度为8mg/L的叶酸溶液，650r/min磁力搅拌下反应3小时后，得到悬浮溶液。
步骤5，最后再对其进行冷冻干燥(温度：-60℃，时间：20h，真空度：6.7Pa)，得到一种小尺寸靶向层状硅铝酸盐载药平台。
实施例6
实施例1所制备基于一种小尺寸靶向层状硅铝酸盐载药平台的阿霉素累积释放量测定。
取2份10mg的层状硅铝酸盐-阿霉素(实施例1步骤3的暗红色沉淀，冷冻干燥)，分别重新分散在10mL的去离子水溶液中，将溶液装入截留分子量是8KD～14KD的透析袋中并分别置于20mL的去离子水溶液中，其中一份放入在恒温4℃振荡箱中以100r/min进行释放，另外一份放入在恒温24℃振荡箱中以100r/min进行释放，在预定的时间间隔，取出3mL透析液并补充加入相应等量的去离子水，阿霉素的含量用荧光法在480nm处测定，计算药物累积释放量。图6表明了不同温度下载药平台的缓释趋势与缓释速度。首先，缓释的前24h，两条曲线都陡然上升，到一定释放量后趋于平缓,这是由吸附在小尺寸层状硅铝酸盐表面的药物迅速释放引起的，恰好保证药效的及时性。24h之后，缓释速度明显由快变慢，缓释量增加缓慢，维持药效的稳定，说明可以有效降低阿霉素毒副性，增加其释放稳定性。前24h在4℃和24℃条件下释放量均达到60％左右，在随后的时间内药物释放量逐渐稳定分别最终达到最大值65％和61％。且24℃下的药物释放量率高于4℃，因此表明温度对于其释放量具有影响，但影响不大。
实施例7
实施例1所制备的一种小尺寸靶向层状硅铝酸盐载药平台的MTT实验。
细胞存活率的测定：细胞与样品共同孵育后的存活率通过标准的MTT方法进行检测。操作过程为：首先，将200μL含有细胞的培养基分别加入到96孔板的各个孔中，细胞密度为1*104个/孔，细胞继续培养过夜，吸出各个孔的培养基，重新加入含有不同浓度样品(实施例1制备的层状硅铝酸盐载药平台)(使得阿霉素的浓度为0.5μg/mL、1μg/mL、2μg/mL)的新鲜培养基，孵育24h后，加入20μL浓度为5mg/mL的MTT溶液，继续培养4h，将MTT溶液吸出，每个孔分别加入150μL DMSO，然后使用酶标仪在490nm波长进行检测。同时以相同的方法，以单一阿霉素和层状硅铝酸盐-阿霉素(实施例1步骤3的暗红色沉淀，冷冻干燥)为对比。图7显示出不同浓度的样品对于HeLa细胞的体外作用毒性，阿霉素对于HeLa细胞进行作用，均未表现出较好的抗癌活性，HeLa细胞的存活率均为90％，但是当阿霉素载入小尺寸硅铝酸盐载药平台之后(层状硅铝酸盐-阿霉素)，阿霉素浓度为1μg/mL时，HeLa细胞的存活率降低到了50％，2μg/mL时，HeLa细胞的存活率降低到了38％。更重要的是，当载药平台表面接有叶酸时，更具有靶向性，阿霉素浓度为1μg/mL时，HeLa细胞的存活率降低到了40％。阿霉素浓度为2μg/mL时，HeLa细胞的存活率降低到了20％，随着浓度的增大，其抗癌效果逐渐增强，这些结果表明小尺寸靶向层状硅铝酸盐载药平台在抗癌方面有着较好的作用效果。
Claims (9)
1.一种小尺寸靶向层状硅铝酸盐载药平台的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
将层状硅铝酸盐溶解在去离子水中，进行过滤，得到层状硅铝酸盐混合溶液，静置后，取出上层清液，向其中加入抗癌药物，在避光条件下搅拌，再经过离心水洗后，获得沉淀，向该沉淀中加入叶酸溶液，搅拌得到悬浮溶液，最后再对其进行冷冻干燥，得到一种小尺寸靶向层状硅铝酸盐载药平台。
2.根据权利要求1所述的小尺寸靶向层状硅铝酸盐载药平台的制备方法，其特征在于，取5mg～20mg层状硅铝酸盐向其中加入40～50mL去离子水中溶解，过滤，得到层状硅铝酸盐混合溶液。
3.根据权利要求1所述的小尺寸靶向层状硅铝酸盐载药平台的制备方法，其特征在于，所述层状硅铝酸盐混合溶液静置后，优选取30～40mL上层清液，向其中加入抗癌药物使浓度达到1～2mg/mL，避光条件下，温度为60℃～80℃，磁力搅拌3～6小时。
4.根据权利要求1所述的小尺寸靶向层状硅铝酸盐载药平台的制备方法，其特征在于，所述离心水洗2-3次后，获得暗红色沉淀，再向该沉淀中加入5～10mL浓度为8～10mg/L叶酸溶液，磁力搅拌下反应2～3小时后，得到悬浮溶液。
5.根据权利要求1-4任意所述的小尺寸靶向层状硅铝酸盐载药平台的制备方法，其特征在于，所述搅拌均为磁力搅拌，其搅拌速度为450～650r/min。
6.根据权利要求1所述的小尺寸靶向层状硅铝酸盐载药平台的制备方法，其特征在于，所述冷冻干燥，其温度为-60～-54℃，时间为20～24h，真空度为6.7～8.7Pa。
7.根据权利要求1所述的小尺寸靶向层状硅铝酸盐载药平台的制备方法，其特征在于，所述抗癌药物为阿霉素。
8.一种权利要求1所述的小尺寸靶向层状硅铝酸盐载药平台的制备方法所制备的小尺寸靶向层状硅铝酸盐载药平台。
9.一种权利要求8所述的小尺寸靶向层状硅铝酸盐载药平台在制备抗肿瘤药物中的应用。
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