CN108929347B - 光热靶向化合物及其纳米复合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种光热靶向化合物及其纳米复合物及其制备方法和应用，所述光热靶向化合物具有如下所示结构；
该化合物不仅解决了IR820在体内易代谢、非特异性分布地缺点，还具有主动的光热靶向性，其可稳定GO，获得增强的光热效果。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种光热靶向化合物及其纳米复合物及其制备方法和应用。
背景技术
近年来，癌症已经成为威胁人们生命安全的重大疾病，发病率和死亡率逐年上升，因此，对于癌症治疗的研究日益迫切。而目前癌症的治疗方法主要有手术治疗、化学治疗、放射线治疗、光疗、免疫治疗。化疗是临床上常用的治疗方式，但化疗时为了达到治疗效果，需多次重复给药，且在体内全身分布，容易引起较大的毒性反应。多柔比星(DOX)是常用的细胞毒类抗肿瘤药物，但严重的毒副反应如心脏毒性等限制了进一步应用。光热治疗由于其微创等优点，也受到越来越多的关注。IR820是一类有机染料物质，可以用于光热治疗的研究，但是体内的非特异性分布限制了进一步应用。氧化石墨烯(GO)是一类新型的无机纳米载体，由于具有大的比表面积光热效果等已经受到了广泛关注，但其生理性溶液中易聚沉的特性限制了其在药物载体方面的应用。因此，开发出一种有效稳定的具有靶向作用且同时可减少药物毒副作用的药物载体是十分重要的。
发明内容
因此，本发明的目的在于提供一种光热靶向小分子化合物IR820-LA及其制备方法和应用，以及由该化合物IR820-LA与氧化石墨烯(GO)或由GO得到的纳米氧化石墨烯(NGO)和多柔比星(DOX)制备得到的GO/DOX/IR820-LA纳米复合物及其制备方法和应用。
本发明的化合物IR820-LA不仅解决了IR820在体内易代谢、非特异性分布地缺点，还具有主动的光热靶向性，其可稳定GO，获得增强的光热效果；其与GO和DOX制得的纳米复合物，在不引入化学试剂的前提下，最大程度的保持了GO的功能和性质，且稳定性好，并可稳定负载DOX，载药量可高达60％，且其光热靶向性有利于使其集中于靶区，增加把区内药物浓度，使其具有联合的光热化疗效果、减少毒副作用。此外，本发明的化合物IR820-LA和GO/DOX/IR820-LA纳米复合物可用于光热、化疗以及光热化疗的联合治疗以及荧光成像诊断治疗。
本发明是通过如下技术方案实现的：
首先，本发明提供了一种化合物IR820-LA，其具有如下所示结构：
其次，本发明提供了一种制备化合物IR820-LA的方法，所述方法包括以下步骤：
(1)乳糖酸(LA)与乙二胺反应得到单胺基封端的LA-NH2；
(2)步骤(1)中得到的LA-NH2与IR820进行反应。
优选地，步骤(1)中，所述乳糖酸在无水N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中与乙二胺进行反应；
优选地，步骤(1)中，所述乙二胺在搅拌条件下加入；
优选地，步骤(1)中，所述乳糖酸与乙二胺在40-100℃，优选70℃条件下回流反应；
优选地，步骤(1)中，所述乙二胺与乳糖酸的摩尔比为5-30：1，优选为10-30：1，更优选为10：1；
优选地，步骤(1)中，所述乳糖酸与乙二胺反应完成后减压旋蒸除去DMF，使用二氯甲烷沉淀并进行真空干燥。
优选地，步骤(2)中，所述LA-NH2溶解于无水DMF中与IR820进行反应；
优选地，步骤(2)中，所述反应需要催化剂，所述催化剂为三乙胺(TEA)；
优选地，步骤(2)中，所述IR820和催化剂预先溶解于无水DMF中；优选在反应时，所述LA-NH2在搅拌条件下缓慢滴入IR820和催化剂中；
优选地，步骤(2)中，所述反应条件为N2保护、50-100℃，优选70-85℃更优选70℃条件下反应3-6h，优选4h；
优选地，步骤(2)中，所述LA-NH2、IR820与TEA的摩尔比为3-15：1：3，优选为5-10：1：3，优选为5：1：3。
优选地，所述方法包括如下步骤：
(1)将LA混溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，在搅拌下加入乙二胺，40-100℃条件下回流反应，反应结束后除去DMF，二氯甲烷沉淀产物，并进行真空干燥，得到LA-NH2；
(2)将步骤(1)中得到的LA-NH2溶解于无水DMF中，搅拌条件下缓慢滴入溶解于无水DMF的IR820和TEA，N2保护下，50-100℃，优选70-85℃反应3-6h，利用薄层板监测反应进程，反应结束后，除去DMF、真空干燥过夜，得到IR820-LA粗产物；
优选地，所述方法还包括步骤(3)IR820-LA的纯化；
优选地，所述纯化包括将粗产物溶于二氯甲烷/甲醇中，硅胶柱提纯，二氯甲烷和甲醇梯度洗脱，得到IR820-LA纯品。
再次，本发明还提供了一种GO/DOX/IR820-LA纳米复合物，所述纳米复合物由IR820-LA、纳米氧化石墨烯(NGO)和多柔比星(DOX)制得；
优选地，所述DOX与IR820-LA的摩尔比为5：1-1：5，优选为5：1-5或1：1-5，更优选为1：1；
优选地，所述NGO与DOX的质量比为1:5-5:1，优选为5：1-5或1：1-5，更优选为1：3；该比例时，DOX可以获得最高的载药量。
优选地，所述GO/DOX/IR820-LA纳米复合物的中粒径为100-300nm，优选为200nm。
再次，本发明还提供了一种制备GO/DOX/IR820-LA纳米复合物的方法，所述方法包括取GO(氧化石墨烯)在细胞粉碎机中制备得到NGO，取适量NGO，搅拌条件下加入DOX，搅拌反应，得混悬液，将混悬液离心获得沉淀，将沉淀重新分散，加入IR820-LA，搅拌反应，离心获得沉淀，将沉淀重新分散即可获得GO/DOX/IR820-LA纳米复合物；
优选地，所述GO/DOX/IR820-LA纳米复合物的制备在水中进行；
优选地，所述反应均在避光室温下进行；
优选地，所述离心条件为14000rpm/min，离心30min；
优选地，所述DOX与IR820-LA的摩尔比为5：1-1：5，优选为5：1-5或1：1-5，更优选为1：1；
优选地，所述NGO与DOX的质量比为1:5-5:1，优选为5：1-5或1：1-5，更优选为1：3。
此外，本发明提供了上述化合物IR820-LA或上述GO/DOX/IR820-LA纳米复合物在制备抗癌和/或抗肿瘤药物中的应用；
优选地，所述癌症或肿瘤选自固体瘤、肺癌、结肠癌、肝癌、中枢神经系统肿瘤、卵巢癌和肾癌。
此外，本发明还提供了上述化合物IR820-LA或上述GO/DOX/IR820-LA纳米复合物在荧光成像诊断治疗中的应用；
优选地，所述荧光成像诊断治疗为癌症或肿瘤的荧光成像诊断治疗；
优选地，所述癌症或肿瘤选自固体瘤、肺癌、结肠癌、肝癌、中枢神经系统肿瘤、卵巢癌和肾癌。
此外，本发明还提供了一种联合应用，其包括将上述化合物IR820-LA或上述GO/DOX/IR820-LA纳米复合物与化疗药物联合使用，用于抗癌和/或抗肿瘤的光热或化疗治疗或光疗和化疗的联合治疗中；
优选地，所述化疗药物为芳环类抗肿瘤药物；
优选地，所述癌症或肿瘤选自固体瘤、肺癌、结肠癌、肝癌、中枢神经系统肿瘤、卵巢癌和肾癌。
此外，本发明还提供了一种联合应用，其包括将上述化合物IR820-LA或上述GO/DOX/IR820-LA纳米复合物与光热分子联合使用，用于荧光成像诊断治疗中；
优选地，所述光热分子选自IR820、IR800和ICG；
优选地，所述荧光成像诊断治疗为癌症或肿瘤的荧光成像诊断治疗；
优选地，所述癌症或肿瘤选自固体瘤、肺癌、结肠癌、肝癌、中枢神经系统肿瘤、卵巢癌和肾癌。
与现有技术相比，本发明取得了以下有益效果：
(1)本发明首次合成光热靶向小分子化合物(IR820-LA)，其不仅解决了IR820在体内易代谢，非特异性分布等缺点，还可稳定GO获得增强的光热效果。
(2)本发明采用光热靶向小分子化合物IR820-LA可以稳定负载DOX的GO，载药量高达60％，且获得的GO/DOX/IR820-LA纳米复合物稳定性好，具有联合的光热化疗效果。
(3)纳米复合物在制备过程中全程在水中操作，不引入有机溶剂，安全性好。
附图说明
以下，结合附图来详细说明本发明的实施方案，其中：
图1为实施例2中化合物LA-NH2的核磁图谱；
图2为实施例2中化合物IR820-LA的核磁图谱；
图3为实施例4中GO/DOX/IR820-LA纳米复合物的TEM图；
图4为实施例5抗肿瘤实验的相对肿瘤体积-时间变化图；
图5为实施例5抗肿瘤实验的肿瘤质量和肿瘤抑制率的结果图。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
实施例1化合物IR820-LA的合成
分析天平精密称取LA，溶于无水DMF并置于圆底烧瓶中，搅拌条件下加入乙二胺(乙二胺与乳糖酸的摩尔比为10：1)，70℃条件下回流反应2h。反应结束后旋蒸除去DMF，用二氯甲烷沉淀产物，产物于真空干燥箱中干燥，即得LA-NH2。称取干燥好的LA-NH2溶于5mL的无水DMF中，搅拌条件下缓慢滴入溶于DMF的IR820和三乙胺(LA-NH2、IR820与TEA的摩尔比为5：1：3)，N2保护、70℃条件下反应4h，利用薄层板监测反应进程。反应结束后，减压旋蒸除去无水DMF，真空干燥过夜，得到粗产物。将粗产物溶于二氯甲烷/甲醇中，少许柱层析硅胶拌样，硅胶柱色谱提纯，二氯甲烷和甲醇梯度洗脱(30:1-5:1)，得到纯品IR820-LA。
实施例2化合物IR820-LA的结构鉴定
称取LA-NH2、IR820-LA约5mg，氘代二甲亚砜(DMSO-d6)溶解并置于核磁管内，采用400MHz核磁共振氢谱测定其核磁共振氢谱图，以四甲基硅烷为内标物，记录化合物的化学位移值(ppm)。
结果如图1和图2所示，IR820-LA中有3.0-4.5ppm的LA的糖环特征峰和7.0-8.5ppm的IR820苯环特征峰，通过1H-NMR谱图可以证实IR820-LA前药的成功合成。
化合物IR820-LA的1H-NMR数据：8.40-7.61(m,12H,CH),7.52(m,2H,CH),6.41(d,2H,CH),4.35(m，4H，CH2),2.78(m,4H,CH2),2.53(m,4H,CH2),2.0-1.5(m,22H,CH2&CH3)。在IR820-LA中有IR820和LA(5.18-3.44(br,OH)，4.40-4.34(d,1H,CH),4.26-4.20(d,1H,CH),4.19-4.14(m,1H,CH),3.89-3.99(m,2H,CH),3.85-3.59(m,5H,CH&CH2),3.37-3.27(m,3H,CH))的峰，表明合成成功。
实施例3
GO/DOX/IR820-LA纳米复合物的制备
GO在细胞粉碎机中制备得到NGO，取NGO(1.0mg/mL)2mL于25mL圆底烧瓶中，搅拌条件下加入DOX(3mg/mL)2mL，避光室温下搅拌24h，将混悬液离心，弃去上清，将沉淀重新分散，加入IR820-LA(7mg/mL)1mL，继续避光室温下反应24h，离心，弃去上清，将沉淀避光置于冰箱中，使用时重新分散即可获得GO/DOX/IR820-LA纳米复合物。
实施例4 GO/DOX/IR820-LA纳米复合物形态观察
取适量实施例3中制备得到的GO/DOX/IR820-LA纳米复合物稀释，吸取20μL纳米复合物混悬液滴于碳膜铜网上，滤纸吸去多余液体，红外灯照射下干燥后置于透射电镜下观察GO/DOX/IR820-LA纳米复合物形态。电镜照片如图3，结果显示GO/DOX/IR820-LA纳米复合物中粒径约为200nm，复合物中GO仍保持片层和皱褶结构，纳米复合物尺度可用于静脉注射，且该复合物可最大程度的保留GO的结构和性质。
实施例5 GO/DOX/IR820-LA纳米复合物体内抗肿瘤效果
用于实验的动物根据国家实验动物使用法的要求进行处理和实验。
选取20g的雄性Balb/c小鼠，正常饲养一周后，于小鼠左侧腋下皮下注射1×106个Hepa1-6细胞，继续饲养。每天检查肿瘤生长情况，至肿瘤长到50mm3时，开始体内抗肿瘤实验。当达到实验要求后，随机将小鼠分为五组，即生理盐水(NS)组、NS+NIR组、DOX原料药组、IR820+NIR组和GO/DOX/IR820-LA+NIR组，每组5只；其中NIR表示近红外光。治疗时均通过尾静脉方式给药，给药后6h分别用808nm和660nm激光1W/cm2照射光照组5min，每三天给药一次，同时每两天测量一次小鼠的瘤体积。实验结束后，处死小鼠，解剖出肿瘤称重。结果见图4和图5。结果显示，GO/DOX/IR820-LA纳米复合物能够显著抑制肿瘤的生长。
Claims (44)
1.一种化合物IR820-LA，其具有如下所示结构：
2.一种制备化合物IR820-LA的方法，所述方法包括以下步骤：
(1)乳糖酸LA与乙二胺反应得到单胺基封端的LA-NH2；
(2)步骤(1)中得到的LA-NH2与IR820进行反应；
所述化合物IR820-LA的结构式为：
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述乳糖酸在无水N,N-二甲基甲酰胺DMF中与乙二胺进行反应。
4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述乙二胺在搅拌条件下加入。
5.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述乳糖酸与乙二胺在40-100℃条件下回流反应。
6.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述乳糖酸与乙二胺在70℃条件下回流反应。
7.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述乙二胺与乳糖酸的摩尔比为5-30：1。
8.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述乙二胺与乳糖酸的摩尔比为10-30：1。
9.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述乙二胺与乳糖酸的摩尔比为10：1。
10.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述乳糖酸与乙二胺反应完成后减压旋蒸除去DMF，使用二氯甲烷沉淀并进行真空干燥。
11.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，所述LA-NH2溶解于无水DMF中与IR820进行反应。
12.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，所述反应需要催化剂，所述催化剂为三乙胺TEA。
13.根据权利要求12所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，所述IR820和催化剂预先溶解于无水DMF中。
14.根据权利要求12所述的方法，其特征在于，在反应时，所述LA-NH2在搅拌条件下缓慢滴入IR820和催化剂。
15.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，所述反应条件为N2保护、50-100℃条件下反应3-6h。
16.根据权利要求15所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，所述反应条件为70-85℃。
17.根据权利要求15所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，所述反应温度为70℃。
18.根据权利要求15所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，所述反应时间为4h。
19.根据权利要求12所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，所述LA-NH2、IR820与TEA的摩尔比为3-15：1：3。
20.根据权利要求12所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，所述LA-NH2、IR820与TEA的摩尔比为5-10：1：3。
21.根据权利要求12所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，所述LA-NH2、IR820与TEA的摩尔比为5：1：3。
22.根据权利要求2至21中任一项所述的方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
(1)将LA混溶于无水N,N-二甲基甲酰胺DMF中，在搅拌下加入乙二胺，40-100℃条件下回流反应，反应结束后除去DMF，二氯甲烷沉淀产物，并进行真空干燥，得到LA-NH2；
(2)将步骤(1)中得到的LA-NH2溶解于无水DMF中，搅拌条件下缓慢滴入溶解于无水DMF的IR820和TEA，N2保护下，50-100℃，反应3-6h，利用薄层板监测反应进程，反应结束后，除去DMF、真空干燥过夜，得到IR820-LA粗产物。
23.根据权利要求22所述的方法，其特征在于，步骤(2)中N2保护下反应温度为70-85℃。
24.根据权利要求22所述的方法，其特征在于，所述方法还包括步骤(3)IR820-LA的纯化。
25.根据权利要求24所述的方法，其特征在于，所述纯化包括将粗产物溶于二氯甲烷/甲醇中，硅胶柱提纯，二氯甲烷和甲醇梯度洗脱，得到IR820-LA纯品。
26.一种GO/DOX/IR820-LA纳米复合物，所述纳米复合物由IR820-LA、纳米氧化石墨烯NGO和多柔比星DOX制得；
所述化合物IR820-LA的结构式为：
27.根据权利要求26所述的纳米复合物，其特征在于，所述DOX与IR820-LA的摩尔比为5：1-1：5。
28.根据权利要求26所述的纳米复合物，其特征在于，所述DOX与IR820-LA的摩尔比为5：1-5或1：1-5。
29.根据权利要求26所述的纳米复合物，其特征在于，所述DOX与IR820-LA的摩尔比为1：1。
30.根据权利要求26所述的纳米复合物，其特征在于，所述NGO与DOX的质量比为1:5-5:1。
31.根据权利要求26所述的纳米复合物，其特征在于，所述NGO与DOX的质量比为5：1-5或1：1-5。
32.根据权利要求26所述的纳米复合物，其特征在于，所述NGO与DOX的质量比为1：3。
33.一种制备GO/DOX/IR820-LA纳米复合物的方法，所述方法包括取氧化石墨烯GO在细胞粉碎机中制备得到NGO，取适量NGO，搅拌条件下加入DOX，搅拌反应，得混悬液，将混悬液离心获得沉淀，将沉淀重新分散，加入IR820-LA，搅拌反应，离心获得沉淀，将沉淀重新分散即可获得GO/DOX/IR820-LA纳米复合物；
所述化合物IR820-LA的结构式为：
34.根据权利要求33所述的方法，其特征在于，所述GO/DOX/IR820-LA纳米复合物的制备在水中进行。
35.根据权利要求33所述的方法，其特征在于，所述反应均在避光室温下进行。
36.根据权利要求33所述的方法，其特征在于，所述离心条件为14000rpm/min，离心30min。
37.根据权利要求33所述的方法，其特征在于，所述DOX与IR820-LA的摩尔比为5：1-1：5。
38.根据权利要求33所述的方法，其特征在于，所述DOX与IR820-LA的摩尔比为5：1-5或1：1-5。
39.根据权利要求33所述的方法，其特征在于，所述DOX与IR820-LA的摩尔比为1：1。
40.根据权利要求33所述的方法，其特征在于，所述NGO与DOX的质量比为1:5-5:1。
41.根据权利要求33所述的方法，其特征在于，所述NGO与DOX的质量比为5：1-5或1：1-5。
42.根据权利要求33所述的方法，其特征在于，所述NGO与DOX的质量比为1：3。
43.权利要求1所述的化合物IR820-LA或权利要求26-32中任一项所述的GO/DOX/IR820-LA纳米复合物在制备抗癌和/或抗肿瘤药物中的应用。
44.根据权利要求43所述的应用，其特征在于，所述癌症或肿瘤选自固体瘤、肺癌、结肠癌、肝癌、中枢神经系统肿瘤、卵巢癌和肾癌。
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