CN112121058A - 一种药物组合物及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种药物组合物及其应用,所述药物组合物,包括七叶皂苷钠单体和5‑氟尿嘧啶。所述七叶皂苷钠单体选自七叶皂苷钠A、七叶皂苷钠B、七叶皂苷钠C、七叶皂苷钠D中的至少一种。本发明首次将七叶皂苷钠单体与5‑氟尿嘧啶进行联合,通过不同的配比,在保证相同效果的基础上,能显著降低5‑氟尿嘧啶对肿瘤细胞的IC50,从而减少了5‑氟尿嘧啶的毒副作用;且相较七叶皂苷钠原料药与5‑氟尿嘧啶的联合,七叶皂苷钠单体与5‑氟尿嘧啶联合对肿瘤细胞的IC50更低,协同作用更好,有望应用于制备抗肿瘤药物。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域,尤其涉及一种药物组合物及其应用。
背景技术
七叶皂苷(C55H86O24),为七叶树科七叶树属植物的种子中提取得到的三萜皂苷,其水溶解性较差,临床上通常使用其钠盐,具有消炎、抗渗出、增加静脉张力、改善血液循环以及纠正脑功能失常等作用,对一氧化碳等引起脑水肿具有明显的保护作用。近几年研究发现七叶皂苷具有抑制多种肿瘤细胞生长及诱导肿瘤细胞凋亡的活性。
目前临床上使用的七叶皂苷钠是由七叶皂苷钠A、B、C、D以及其他七叶皂苷成分组成的混合物,七叶皂苷钠的结构如图1所示。按干燥品计算,总七叶皂苷钠(C55H85NaO24)含量为97.0%~103.0%,其中含七叶皂苷钠A 25.0%~45.0%和七叶皂苷钠B 20.0%~35.0%。由于七叶皂苷钠为混合物,其药理活性、质量控制、安全性等均难以控制。
5-氟尿嘧啶(5-FU)是临床常用的广谱抗肿瘤化疗药物,其抗肿瘤机制主要是在体内的转化产物一磷酸脱氧核糖氟尿嘧啶核苷(FdUMP),FdUMP与胸甘酸合成酶(thymidylatesynthase)及N5,N10-甲烯四氢叶酸结合成三重复合物,使游离的胸甘酸合成酶减少,脱氧尿甘酸(dUMP)不能生成脱氧胸甘酸(dTMP),因而DNA合成减少。临床上,5-FU主要用于治疗实体瘤,如结肠直肠癌、乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌及头颈部癌等,局部应用治疗皮肤过度角化症和表皮基底细胞癌。然而5-FU的有效剂量与中毒剂量相近,在治疗癌症的同时也会使正常细胞受损,临床常见骨髓抑制、胃肠道反应等严重的不良反应,使其在临床上的应用逐渐受到限制。另外,5-FU在治疗癌症过程中容易产生耐药性,单独使用5-FU常无法得到很好的预后效果,加之新药研发成本过高、进度迟缓,因而无法满足临床需求。抗肿瘤药物的联合使用作为一种高效低毒的治疗策略,为5-FU的临床应用找到了一条新的出路。
目前,胡勇等人(七叶皂苷联合氟尿嘧啶的协同抗肿瘤作用及机制研究,硕士论文)以七叶皂苷为样品,以抗肝癌H22、肉瘤S180、肝癌SMMC-7721细胞为对象,研究了七叶皂苷联合氟尿嘧啶协同抗肿瘤作用及其机制。但是,由于七叶皂苷为混合物,其成分的组成、质量的稳定性因不同厂家、不同工艺以及不同批次而不同,不能保证七叶皂苷和5-FU协同抗肿瘤的效果,同时也容易引起副作用。七叶皂苷成盐前后的结构及性质发生变化,其溶解度、药理作用都会发生变化,两者与其他药物联合应用的作用存在不同。
中国专利(申请号201711159692.4、201711160184.8、201711159693.9)公开了七叶皂苷钠、七叶皂苷A、七叶皂苷B与长春瑞滨的抗肿瘤药物组合物,其存在七叶皂苷钠成分复杂、组成不稳定等影响协同抗肿瘤效果的情况,同时七叶皂苷A和七叶皂苷B只能体现七叶皂苷4个主要成分中的两个,未能体现七叶皂苷C和七叶皂苷D的协同抗肿瘤作用。且长春瑞滨作为抗肿瘤二线化疗药物,临床应用不如5-FU广泛。
发明内容
本发明的第一个目的在于提供一种药物组合物,提高了七叶皂苷钠与5-氟尿嘧啶(5-FU)的协同作用。
考虑到临床使用的七叶皂苷钠为混合物,其药理活性、稳定性和安全性难以控制,从而影响其联合抗癌药物的药效,因此,发明人设想,若能将七叶皂苷钠原料药制备成单体,七叶皂苷钠单体的药理活性、稳定性和安全性较混合物更易控制,将有望解决该问题。
为实现上述目的,本发明采取的技术方案为:
一种药物组合物,包括七叶皂苷钠单体和5-FU。
所述七叶皂苷钠单体选自七叶皂苷钠A(Aescinate A)、七叶皂苷钠B(AescinateB)、七叶皂苷钠C(Aescinate C)、七叶皂苷钠D(Aescinate D)中的至少一种。
当所述七叶皂苷钠单体为七叶皂苷钠A,所述七叶皂苷钠A与5-FU的质量比为1:0.2~5,优选1:2。
当所述七叶皂苷钠单体为七叶皂苷钠B,所述七叶皂苷钠B与5-FU的配比为1:0.1~10,优选1:1。
当所述七叶皂苷钠单体为七叶皂苷钠C,所述七叶皂苷钠C与5-FU的配比为1:1~16,优选1:4。
当所述七叶皂苷钠单体为七叶皂苷钠D,所述七叶皂苷钠D与5-FU的配比为1:0.2~8,优选1:1。
本发明的第二个目的是提供上述药物组合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
同时还提供一种包括上述药物组合物的抗肿瘤药物。
所述肿瘤包括肺癌、结肠癌、肝癌、乳腺癌中的任意一种。
相对于现有技术,本发明首次将七叶皂苷钠单体与5-FU进行联合,通过不同的配比,在保证相同效果的基础上,能显著降低5-FU对肿瘤细胞的IC50,从而减少了5-FU的毒副作用;且相较七叶皂苷钠原料药与5-FU的联合,七叶皂苷钠单体与5-FU联合对肿瘤细胞的IC50更低,协同作用更好。本发明的药物组合物可用于开发一种复合抗肿瘤新药和/或提供一种新的临床治疗方案。
附图说明
图1为七叶皂苷钠的化学结构。
具体实施方式
为更好地理解本发明,下面通过以下实施例对本发明作进一步具体的阐述,但不可理解为对本发明的限定,对于本领域的技术人员根据上述发明内容所作的一些非本质的改进与调整,也视为落在本发明的保护范围内。
实施例1
本实施例提供一种药物组合物,由七叶皂苷钠原料药和5-FU按照不同质量比例组成,所述七叶皂苷钠原料药为市售七叶皂苷钠,按干燥品计算,七叶皂苷钠(C55H85NaO2)含量为97.0%~103.0%,其中七叶皂苷A和七叶皂苷B含量分别为25.0%~45.0%和20.0%~35.0%。
对该药物组合物的肿瘤细胞抑制性能进行测试,测试方法和结果如下:
1、仪器与试剂
1.1实验仪器
二氧化碳培养箱,上海智诚分析仪器制造有限公司;多功能酶标仪,美国Bio-rad公司;TDZ5-WS型离心机,上海卢湘仪离心机仪器有限公司;XDS-1B型倒置显微镜,重庆重光实业有限公司;超净工作台,江苏安泰净化设备厂;DSX-280KB30型手提式压力蒸汽灭菌锅,上海申安;细胞培养瓶,美国Millipore公司;96孔板,美国康宁(Corning)。
1.2实验试剂
RPMI 1640培养基,美国Gibco公司;胎牛血清,美国Gibco公司;0.25%胰酶,美国Gibco公司;二甲基亚砜(DMSO),美国Sigma-Alrich公司;噻唑蓝(MTT),上海碧云天公司;肺癌细胞A549;七叶皂苷钠原料药;5-FU。
2、实验方法
2.1细胞培养
2.1.1完全培养基的配制
供试细胞株A549细胞所用的培养基是用RPMI 1640培养基,取5mL胎牛血清于50mL灭菌过的离心管中,加入45mL的1640培养基,配制成含血清10%的完全培养基,4℃冰箱保存,待用。
2.1.2细胞复苏
将冻存于液氮中的1640细胞冻存管小心取出,立即放入37℃水浴中使其完全融化。然后在超净工作台打开冻存管,加入适量1640培养基转移至15mL离心管(润一遍冻存管),1000rpm离心5min得细胞沉淀。弃去上层培养基后,加入新配制的含血清的1640完全培养基,并轻轻吹打细胞使其均匀分散,然后加入细胞培养瓶中(润一次离心管),放置于37℃,5%CO2培养箱中培养。
2.1.3细胞传代
当细胞生长融合差不多三分之二时,可以进行传代。首先将细胞培养瓶从二氧化碳培养瓶中取出,小心吸走旧的培养基,用37℃预热的PBS润洗细胞培养瓶,重复洗两次。然后加入适量37℃预热的胰酶,吹打均匀,并放置于细胞培养箱中培养消化,约1min后,观察到贴壁细胞完全从壁上脱落下来,加入新配制的完全培养基,并轻轻吹打细胞使其成均匀分散的细胞悬液,按1:3分装入细胞培养瓶中,即完成细胞传代过程。将传代细胞放置于37℃,5%二氧化碳培养箱培养。细胞的生长频率为隔天换液,三天传代。
2.2 MTT实验
2.2.1接种细胞
取对数生长期的供试细胞,用胰酶消化后,向其中加入适量的1640完全培养基,用血球计数板计数,再用1640完全培养基稀释4倍使细胞浓度为5×104/mL,96孔板中每孔精密移取100μL,96孔板最外一圈每孔加入200μL的PBS溶液,放置于37℃,5%CO2培养箱中培养24h至细胞贴壁。
2.2.2供试品溶液的配制
(1)药液的配制
用1640完全培养基分别稀释七叶皂苷钠原料药、5-FU和药物组合物(七叶皂苷钠原料药和5-FU终(质量)浓度比为1:8、1:4、1:1、1:0.5、1:0.2),配制成供试药液。
(2)MTT溶液的配制
精密称取MTT试剂37.8mg,加入7560μL的PBS溶解,配制成5mg/mL的MTT溶液,过0.22μm滤膜除菌,整个过程避光,现配现用。
2.3加药
接种24h后,显微镜观察细胞已完全贴壁。每孔加入200μL上述供试药液,同时设置阴性对照组(不加药物)、溶剂对照组、空白组。将培养板置于37℃,5%二氧化碳培养箱中培养48h。
2.4 MTT显色
经48h培养后,移去药物培养液,向96孔板中加入1640培养基(无血清)180μL,再加入MTT溶液,每孔20μL。将培养板置于37℃,5%CO2培养箱中继续培养4h后,小心吸去上层培养基,每孔加入150μL DMSO,震荡10min,使得蓝紫色结晶甲瓒结晶物完全溶解。
2.5比色
将显色后的96孔板置于酶联免疫检测仪上,于490nm处测定各孔OD值。并按如下公式计算细胞抑制率
细胞抑制率(%)=1-(OD药物-OD空白)/(OD阴性对照-OD空白)×100%。
3、实验结果
应用Graphpad Prism 7软件进行数据处理并计算癌细胞增殖的半数抑制浓度(IC50),结果见下表:
表1.七叶皂苷钠原料药联合5-FU抑制A549肿瘤细胞效果结果表
由上表可以看出七叶皂苷钠原料药与5-FU联合使用对A549肿瘤细胞均有抑制作用,在七叶皂苷钠原料药:5-FU=1:0.2~8的组合范围内,联合用药时,七叶皂苷钠原料药的IC50比单独使用时最大可降低7.45倍,5-FU最大可降低4.33倍。即在相同药效的条件下(IC50),联合用药时,七叶皂苷钠原料药的用药量比单独使用时最大降低7.45倍,5-FU降低4.33倍。七叶皂苷钠原料药与5-FU以1:8的比例联用时,其联合指数I最小,说明其与5-FU协同效果在该比例下最好。
实施例2
本实施例提供一种药物组合物,由七叶皂苷钠A和5-FU按照不同质量比例组成。
按照与实施例1相同的方法对该药物组合物的肿瘤细胞抑制性能进行测试,计算得到该药物组合物对肺癌细胞A549增殖的半数抑制浓度(IC50),结果见下表:
表2.七叶皂苷钠A联合5-FU抑制A549肿瘤细胞效果结果表
由上表可以看出,七叶皂苷钠A与5-FU联合使用对肿瘤细胞均有抑制作用。在七叶皂苷钠A:5-FU=1:0.2~5的组合范围内,联合用药时,七叶皂苷钠A的IC50比单独使用时最大可降低16.94倍,5-FU最大可降低4.29倍,即在相同药效的条件下(IC50),联合用药时,七叶皂苷钠A的用药量比单独使用时最大降低16.94倍,5-FU降低4.29倍。七叶皂苷钠A与5-FU以1:2的比例联用时,其联合指数I最小,说明其与5-FU协同效果最好。
通过与表1比较可见,七叶皂苷钠A单独用药时,其IC50与七叶皂苷钠原料药相近。然而,在与5-FU联合使用时,相同比例下七叶皂苷钠A的药物组合物具有明显更低的IC50,联合指数更低,具有更好的协同效果。例如在1:1、1:0.5的比例下,七叶皂苷钠原料药与5-FU联合的药物组合物联合指数为0.998、0.834,而七叶皂苷钠A的药物组合物的联合指数为0.448,协同效果相较七叶皂苷钠原料显著提高。
实施例3
本实施例提供一种药物组合物,由七叶皂苷钠B和5-FU按照不同质量比例组成。
按照与实施例1相同的方法对该药物组合物的肿瘤细胞抑制性能进行测试,计算得到该药物组合物对结肠癌细胞HT29增殖的半数抑制浓度(IC50),结果见下表:
表3.七叶皂苷钠B联合5-FU抑制HT29肿瘤细胞效果结果表
由上表可以看出,七叶皂苷钠B与5-FU联合使用对肿瘤细胞均有抑制作用,在七叶皂苷钠B:5-FU=1:0.2~10的组合范围内,联合用药时,七叶皂苷钠B的IC50比单独使用时降低最多6.18倍,5-FU降低12.33倍,即在相同药效的条件下(IC50),联合用药时,七叶皂苷钠B的用药量比单独使用时最大降低6.18倍,5-FU降低12.33倍。七叶皂苷钠B与5-FU以1:1的比例联用时,其联合指数I最小,说明其与5-FU协同效果最好。
实施例4
本实施例提供一种药物组合物,由七叶皂苷钠C和5-FU按照不同质量比例组成。
按照与实施例1相同的方法对该药物组合物的肿瘤细胞抑制性能进行测试,计算得到该药物组合物对肝癌细胞Huh-7增殖的半数抑制浓度(IC50),结果见下表:
表4.七叶皂苷钠C联合5-FU抑制Huh-7肿瘤细胞效果结果表
由上表可以看出,七叶皂苷钠C与5-FU联合使用对肿瘤细胞均有抑制作用,在七叶皂苷钠C:5-FU=1:1~16的组合范围内,联合用药时,七叶皂苷钠C的IC50比单独使用时降低最多26.85倍,5-FU降低17.35倍,即在相同药效的条件下(IC50),联合用药时,七叶皂苷钠C的用药量比单独使用时最大降低26.85倍,5-FU降低17.35倍。七叶皂苷钠C与5-FU以1:4的比例联用时,其联合指数I最小,说明其与5-FU协同效果最好。
实施例5
本实施例提供一种药物组合物,由七叶皂苷钠D和5-FU按照不同质量比例组成。
按照与实施例1相同的方法对该药物组合物的肿瘤细胞抑制性能进行测试,计算得到该药物组合物对乳腺癌细胞MDA-MB-231增殖的半数抑制浓度(IC50),结果见下表:
表5.七叶皂苷钠D联合5-FU抑制MDA-MB-231肿瘤细胞效果结果表
由上表可以看出,七叶皂苷钠D与5-FU联合使用对肿瘤细胞均有抑制作用,在七叶皂苷钠D:5-FU=1:0.2~8的组合范围内,联合用药时,七叶皂苷钠D的IC50比单独使用时降低最多7.70倍,5-FU降低5.96倍,即在相同药效的条件下(IC50),联合用药时,七叶皂苷钠D的用药量比单独使用时最大降低7.70倍,5-FU降低5.96倍。七叶皂苷钠D与5-FU以1:1的比例联用时,其联合指数I最小,说明其与5-FU协同效果最好。
综上所述,本发明通过将七叶皂苷钠A、七叶皂苷钠B、七叶皂苷钠C、七叶皂苷钠D四种七叶皂苷钠单体与5-FU联合使用,所得药物组合物具有优异的联合抗肿瘤作用,相较单独的七叶皂苷钠单体或5-FU对肺癌细胞、结肠癌细胞、肝癌细胞、乳腺癌细胞等肿瘤细胞具有更低的IC50,能够在相同药效下显著降低用药量,减小5-FU的毒副作用;且相较七叶皂苷钠原料药与5-FU的联合,七叶皂苷钠单体与5-FU联合对肿瘤细胞的IC50更低,协同作用更好。可见,本发明的药物组合物可用于提供新的抗肿瘤临床治疗方案和(或)开发新的复方抗肿瘤药物,有望用于与合适的药用辅料一起制备抗肿瘤药物用于治疗肺癌、结肠癌、肝癌、乳腺癌等病症。
Claims (9)
1.一种药物组合物,其特征在于:包括七叶皂苷钠单体和5-氟尿嘧啶。
2.根据权利要求1所述药物组合物,其特征在于:所述七叶皂苷钠单体选自七叶皂苷钠A、七叶皂苷钠B、七叶皂苷钠C、七叶皂苷钠D中的至少一种。
3.根据权利要求2所述药物组合物,其特征在于:所述七叶皂苷钠单体为七叶皂苷钠A,所述七叶皂苷钠A与5-氟尿嘧啶的质量比为1:0.2~5。
4.根据权利要求2所述药物组合物,其特征在于:所述七叶皂苷钠单体为七叶皂苷钠B,所述七叶皂苷钠B与5-氟尿嘧啶的配比为1:0.1~10。
5.根据权利要求2所述药物组合物,其特征在于:所述七叶皂苷钠单体为七叶皂苷钠C,所述七叶皂苷钠C与5-氟尿嘧啶的配比为1:1~16。
6.根据权利要求2所述药物组合物,其特征在于:所述七叶皂苷钠单体为七叶皂苷钠D,所述七叶皂苷钠D与5-氟尿嘧啶的配比为1:0.2~8。
7.权利要求1~6任意一项所述药物组合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
8.一种抗肿瘤药物,其特征在于:包括权利要求1~6任意一项所述药物组合物。
9.根据权利要求8所述抗肿瘤药物,其特征在于:所述肿瘤包括肺癌、结肠癌、肝癌、乳腺癌中的任意一种。
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PB01 | Publication | ||
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