CN112110944A - 一种化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐及其制备方法和应用，本发明提供的具有式(I)结构的化合物通过选择特定的主链结构以及其相应的取代基，使得得到的化合物能够作为精氨酸酶抑制剂，且活性较高，在多种疾病中具有潜在的治疗前景。

Description

一种化合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及药物化学领域，尤其涉及一种化合物及其制备方法和应用
背景技术
目前通过调节免疫系统来治疗癌症的方法主要包括肿瘤疫苗、重组细胞因子、单克隆抗体、自体T细胞疗法以及小分子免疫调节剂。由于一些肿瘤免疫通路和机制只能通过小分子药物来调节，小分子药物在肿瘤微环境中调节免疫相关靶点可以扩大肿瘤免疫疗法的应用范围，也可以为肿瘤靶向药物和生物免疫调节剂相结合的疗法寻找机会。
小分子药物可以调节如骨髓衍生抑制细胞(MDSCs)、树突状细胞(DCs)、肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)发挥免疫抑制作用的细胞，而这些细胞通常不能被免疫检查点抑制剂所调节。对MDSCs、DCs以及TAMs的调节可以通过吲哚胺2，3-双加氧酶1(IDO1)、精氨酸酶1(ARG1)、诱导型一氧化氮合酶(iNOS)、磷酸二酯酶-5(PDE5)介导，而对嘌呤能信号转导的调节可以通过ATP、CD39、CD73、腺苷以及升高的cAMP介导。因此，这些靶点都有可能成为小分子药物作用的位点。
精氨酸酶抑制剂的作用机制是通过调节肿瘤微环境进一步来提高免疫系统的细胞毒性T细胞和自然杀伤(NK)的增殖，发挥它的免疫抑制效应进而杀死肿瘤细胞。NO具有多种正性心血管生理效应，如舒张血管、调节局部血流、抑制血管平滑肌细胞增殖、抑制血小板黏附聚集、防止血栓形成等。增加NO生物利用度有望改善内皮功能障碍，进而延缓糖尿病微血管并发症的发生发展。NO是以L-精氨酸为底物由NOS催化生成的，精氨酸酶可以与NOS竞争共同底物鸟氨酸及尿素。因此，精氨酸酶抑制剂可以减弱精氨酸酶与NOS竞争，促使NO生成增加。
有研究显示精氨酸酶抑制剂能够抑制免疫同系小鼠的肿瘤生长，伴随着肿瘤生长的抑制，精氨酸的局部浓度的迅速增加，导致肿瘤内的CD3+T细胞的数目增加，这类似于当吲哚胺2，3双加氧酶(IDO)抑制剂通过IDO阻断色氨酸的降解会导致在肿瘤相关T细胞的肿瘤与活化色氨酸水平的恢复。
除在调控精氨酸局部浓度的作用外，精氨酸酶抑制剂也可以与其它靶向T细胞活化的免疫肿瘤治疗药物联合作用，例如CTLA-4和PD-1抗体。这类小分子Arg抑制剂在肾细胞癌，乳腺癌，非小细胞肺癌，急性粒细胞白血病以及Arg介导骨髓来源抑制性细胞相关的肿瘤治疗中具有广泛的应用前景。它与生物单抗的联合用药将是最可行也是最有效的方案。
另外，2016年7月在Journal of Clinical Endocrinology&Metabolism上的一篇研究显示了精氨酸酶抑制剂有效改善T2DM微血管并发症内皮功能的疗效，精氨酸酶抑制剂可显著改善患者内皮舒张功能，促使局部微血管血流增加，有效延缓T2DM微血管并发症的发生发展。
同时，精氨酸酶抑制剂在糖尿病肾病方面的研究亦引发关注。2015年发表于American Journal of Physilogy的一篇动物研究显示精氨酸酶制剂可有效延缓糖尿病肾病的进展。精氨酸酶抑制剂可增加糖尿小鼠肾脏髓质血流，减少尿蛋白量。且肾脏病理活检显示精氨酸酶抑制剂可明显改善糖尿病肾病的进展。究其缘由，发现精氨酸酶抑制剂可明显改善肾脏NOS活性，促使NO生成增加。
癌细胞通过MDSC/嗜中性粒细胞表达精氨酸酶，这种酶能够使肿瘤周围区域的精氨酸水平显著下降，一旦机体免疫细胞靠近肿瘤细胞，能量缺乏会使它们变得″乏力″和低效。因此抑制精氨酸酶可以重新调高肿瘤周围精氨酸的水平，为机体免疫细胞充电。已知精氨酸酶抑制剂在增强细胞抑制肿瘤细胞生长的作用，目前，关于精氨酸酶制剂的研究现状如下：
第一批精氨酸酶抑制剂包括硼酸类似物(2)S-氨基-6-硼基己酸和S-(2-硼乙烷基)-L-半胱氨酸[S-(2-boronoethyl)-L-cysteine，BEC]两者均抑制精氨酸酶的催化活性。研究发现，精氨酸中平面三角形的硼酸根(而不是胍基基团)，通过金属桥接离子结合到精氨酸酶活性部位，使硼原子产生亲核攻击作用，从而形成一个四面体硼酸盐离子。
另一类精氨酸酶抑制剂主要代表N-羟基-L-精氨酸(NOHA)和N-羟基-正-L精氨酸(nor-NO-HA)，特点是有N-羟基-胍盐侧链，通过X衍射分析其晶体结构表明，NOHA和nor-NO-HA通过N-羟基团取代精氨酸酶的金属桥接氢氧根离子来抑制精氨酸酶。基于这一机制，nor-NO-HA是一种更有效的抑制剂。
也有一些研究人员集中研究一些能够抑制精氨酸酶的植物衍生的化合物。如白皮杉醇-3’-O-β-D-吡喃葡萄糖苷(PG)，是大黄提取物的一个重要的部分，具有抗氧化、抑制精氨酸酶等作用。相关实验证明，PG抑制精氨酸酶I和精氨酸酶II活性及用剂量依赖的方式增加一氧化氮产量。
此外，X衍射晶体学展示了氮和精氨酸酶活性部位的Asp181(精氨酸酶I)和Asp200A(精氨酸酶II)的羧基侧链的密切联系，从而发现了(R)-2-氨基-6-硼基-2(2-(哌啶-1-基)乙烷基)已酸，但是目前公开的精氨酸抑制剂的活性还不是很高。
目前公开了一系列的精氨酸抑制剂，包括目前处于临床II期的INCB-001158(incyte和Calithera)和resminostat(4SC)，以及处于临床I期的CB-280(Calithera)，但仍然有必要研究活性更高的精氨酸抑制剂。
发明内容
有鉴于此，本发明所要解决的技术问题在于提供一种化合物及其制备方法和应用，本发明提供的化合物作为精氨酸抑制剂活性较高。
与现有技术相比，本发明提供了一种化合物及其制备方法和应用，本发明提供的具有式(I)结构的化合物通过选择特定的主链结构以及其相应的取代基，使得得到的化合物能够作为精氨酸酶抑制剂，且活性较高，在多种疾病中具有潜在的治疗前景。
附图说明
图1为pLVX质粒图谱及精氨酸酶I插入位点示意图；
图2为稳定细胞系中精氨酸酶1含量检测图；
图3为接种细胞数摸索及精氨酸酶活性检测结果；
图4为最适吸收波长的摸索结果；
图5为酶、底物及Mn2+最适浓度摸索结果。
具体实施方式
本发明提供了一种具有式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
Figure BDA0002103024280000031
其中
所述R1选自羟基、取代的或未取代的C1～C10的烷氧基或取代的或未取代的C3～C30的酰氧基烷氧基；
所述R5和R6各自独立地选自氢原子；
或者，R1与R5和与它们相连接的氮和碳原子一起形成4～8元杂环基，优选为5～6元杂环基，其中，所述的杂环基内含有一个或多个N、O、S或SO2，并且4～8元杂环上的氢任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、C1～C10烷基、C1～C10烷氧基或＝O的取代基所取代；
所述R2选自取代的或未取代的C1～C15的烷氧基、取代的或未取代的C2～C8的酰基、取代的或未取代的C2～C15的不饱和烃基或取代的或未取代的C4～C10的杂环基氧基，其中，所述取代的烷氧基、取代的酰基、取代的不饱和烃基和取代的杂环基氧基中的取代基独立的选择氘、羟基、卤素、C3～C10环烷基或4～10元杂环基；
所述R3选自氢或式(R3-1)，
Figure BDA0002103024280000041
所述R4选自取代的或未取代的C1～C15的烷氧基、取代的或未取代的C2～C8的酰基、取代的或未取代的C2～C15的不饱和烃基或取代的或未取代的C4～C6的杂环基氧基，其中，所述取代的烷氧基、取代的酰基、取代的不饱和烃基和取代的杂环基氧基中的取代基独立的选自氘、羟基、卤素、C3～C10环烷基或4～10元杂环基。
按照本发明，所述R1优选选自羟基、取代的或未取代的C2～C6的烷氧基或取代的或未取代的C6～C20的酰氧基烷氧基；其中，所述取代的烷氧基、取代的酰氧基烷氧基中的氢可以被一个或多个取代基所取代，所述取代基优选为羟基或卤素；所述R1更优选选自羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲基酰氧基甲氧基、乙基基酰氧基甲氧基、正丙基酰氧基甲氧基、异丙基酰氧基甲氧基、正丁基酰氧基甲氧基、异丁基酰氧基甲氧基、叔丁基酰氧基甲氧基、正戊基酰氧基甲氧基、异戊基基酰氧基甲氧基、新戊基酰氧基甲氧基、甲基酰氧基乙氧基、乙基酰氧基乙氧基、正丙基酰氧基乙氧基、异丙基酰氧基乙氧基、正丁基酰氧基乙氧基、异丁基酰氧基乙氧基、叔丁基酰氧基乙氧基、正戊基酰氧基乙氧基、异戊基基酰氧基乙氧基、新戊基酰氧基乙氧基；
或者，R1与R5和与它们相连接的氮和碳原子一起形成4～8元杂环基，优选为5～6元杂环基，其中所述的杂环基内含有一个或多个N、O、S或SO2，并且4～8元杂环上的氢任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、C1～C10烷基、C1～C10烷氧基或＝O的取代基所取代；其中，杂环基优选为氧代恶唑烷基；
按照本发明，所述R2选自取代的或未取代的C2～10的烷氧基、取代的或未取代的C3～C6的酰基、取代的或未取代的C3～C10的不饱和烃基或取代的或未取代的C4～C8的杂环基氧基，其中，所述的烷氧基、酰基、不饱和烃基和杂环基氧基上的任意一个或多个氢可被一个或多个取代基所取代，其中，所述取代基选自氘、羟基、卤素、C3～C10环烷基或4～10元杂环基的；其中所述的不饱和烃基优选为炔基；所述R2更优选为甲氧基、乙氧基、丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、环丙甲氧基、正戊基氧基、正己基氧基、乙酰基、正丙基酰基、异丙基酰基、丁基酰基、戊基酰基、乙烯基、乙炔基、丙烯基、丙炔基、四氢呋喃-3-基氧基、四氢呋喃-2-基氧基、四氢吡喃-3-基氧基或四氢吡喃-2-基氧基，最优选选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、环丙甲氧基、正戊基氧基、正己基氧基、乙酰基、正丙基酰基、异丙基酰基、丁基酰基、戊基酰基、乙烯基、乙炔基、丙烯基、丙炔基、(S)-四氢呋喃-3-基氧基、(S)-四氢呋喃-2-基氧基、(S)-四氢吡喃-3-基氧基、(S)-四氢吡喃-2-基氧基、(R)-四氢呋喃-3-基氧基、(R)-四氢呋喃-2-基氧基、(R)-四氢吡喃-3-基氧基、(S)-四氢吡喃-2-基氧基、S-四氢呋喃-3-基氧基、外消旋四氢呋喃-2-基氧基、外消旋四氢吡喃-3-基氧基或外消旋四氢吡喃-2-基氧基。
按照本发明，所述R4选自取代的或未取代的C2～10的烷氧基、取代的或未取代的C3～C6的酰基、取代的或未取代的C3～C10的不饱和烃基或取代的或未取代的C4～C8的杂环基氧基，其中，所述取代的烷氧基、取代的酰基、取代的不饱和烃基或取代的杂环基氧基上的任意一个或多个氢可被一个或多个取代基所取代，其中，所述取代基选自氘、羟基、卤素、C3～C10环烷基或4～10元杂环基的；其中，所述的不饱和烃基优选为炔基；所述R4更优选为甲氧基、乙氧基、丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、环丙甲氧基、正戊基氧基、正己基氧基、乙酰基、正丙基酰基、异丙基酰基、丁基酰基、戊基酰基、乙烯基、乙炔基、丙烯基、丙炔基、四氢呋喃-3-基氧基、四氢呋喃-2-基氧基、四氢吡喃-3-基氧基或四氢吡喃-2-基氧基，最优选选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、环丙甲氧基、正戊基氧基、正己基氧基、乙酰基、正丙基酰基、异丙基酰基、丁基酰基、戊基酰基、乙烯基、乙炔基、丙烯基、丙炔基、(S)-四氢呋喃-3-基氧基、(S)-四氢呋喃-2-基氧基、(S)-四氢吡喃-3-基氧基、(S)-四氢吡喃-2-基氧基、(R)-四氢呋喃-3-基氧基、(R)-四氢呋喃-2-基氧基、(R)-四氢吡喃-3-基氧基、(S)-四氢吡喃-2-基氧基、S-四氢呋喃-3-基氧基、外消旋四氢呋喃-2-基氧基、外消旋四氢吡喃-3-基氧基或外消旋四氢吡喃-2-基氧基。
具体的，所述化合物选自式(I-A)、式(I-B)、式(I-C)或式(I-D)，
Figure BDA0002103024280000051
Figure BDA0002103024280000061
其中，各个取代基的取值与前述相同。
具体的，所述化合物选自式(I-E)、式(I-F)：
Figure BDA0002103024280000062
其中：
RA选自C1～C15烷基或C3～C8环烷基；
环A选自C4～C10杂环基，其中环A与氧原子和氘原子相连接的为同一个碳原子；
各个取代基的取值与前述相同。
更具体的，所述化合物选自式(I-1)、式(I-2)、式(I-3)、式(I-4)、式(I-5)、式(I-6)、式(I-7)、式(I-8)、式(I-9)、式(I-10)、式(I-11)或式(I-12)，
Figure BDA0002103024280000063
Figure BDA0002103024280000071
本发明还提供了一种具有(I-A)、式(I-B)、(I-C)或(I-D)结构的化合物的制备方法，包括：
1)将式(II)结构的化合物和式(III)结构的化合物反应，得到式(IV)结构的化合物：
Figure BDA0002103024280000081
2-A)将得到的式(IV)结构的化合物转化为式(I-A)的化合物；
Figure BDA0002103024280000082
2-B)将得到的式(IV)结构的化合物与式(V)反应得到式(VI)结构的化合物，再将式(VI)结构的化合物转化为式(I-B)，
Figure BDA0002103024280000083
3)任选地，将得到的(I-A)化合物在酸性条件下与多聚甲醛反应，转化为式(I-C)，
Figure BDA0002103024280000084
4)任选的，将得到的(I-B)化合物酸性条件下与多聚甲醛反应，转化为式(I-D)，
Figure BDA0002103024280000091
其中：
所述R1选自羟基、取代的或未取代的C1～C10的烷氧基或取代的或未取代的C3～C30的酰氧基烷氧基；
所述R5和R6各自独立地选自氢原子；
或者，R1与R5和与它们相连接的氮和碳原子一起形成4～8元杂环基，优选为5～6元杂环基，其中，所述的杂环基内含有一个或多个N、O、S或SO2，并且4～8元杂环上的氢任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、C1～C10烷基、C1～C10烷氧基或＝O的取代基所取代；
所述R2选自取代的或未取代的C1～C15的烷氧基、取代的或未取代的C2～C8的酰基、取代的或未取代的C2～C15的不饱和烃基或取代的或未取代的C4～C10的杂环基氧基，其中，所述取代的烷氧基、取代的酰基、取代的不饱和烃基和取代的杂环基氧基中的取代基独立的选择氘、羟基、卤素、C3～C10环烷基或4～10元杂环基；所述R3选自氢或式(R3-1)，
Figure BDA0002103024280000092
所述R4选自取代的或未取代的C1～C15的烷氧基、取代的或未取代的C2～C8的酰基、取代的或未取代的C2～C15的不饱和烃基或取代的或未取代的C4～C6的杂环基氧基，其中，所述取代的烷氧基、取代的酰基、取代的不饱和烃基和取代的杂环基氧基中的取代基独立的选自氘、羟基、卤素、C3～C10环烷基或4～10元杂环基。
本发明中，本发明对各个原料的来源没有特殊限定，本领域技术人员可以根据实际需要设计合适的路线合成各个原料，本发明对反应的条件也没有特殊要求，本领域技术人员可以根据反应实质选择合适的反应条件，具体的，本发明所述的化合物优选按照以下流程制备得到，
Figure BDA0002103024280000101
本发明还提供了一种精氨酸酶抑制剂，包括本发明所述的式(I)结构的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐；本发明提供的具有式(I)结构的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐通过选择特定的主链结构以及其相应的取代基，使得得到的化合物能够作为精氨酸酶抑制剂，且活性较高，具体的，其通过抑制精氨酸酶活性来提高肿瘤组织中精氨酸浓度，加速免疫T细胞的增殖并增强其免疫功能，提高肿瘤免疫反应的应答率，进而增强细胞抑制肿瘤细胞生长的作用。
本发明还提供了一种肿瘤免疫治疗药物，包括本发明所述的式(I)结构的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐。本发明所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐除在调控精氨酸局部浓度的作用外，作为精氨酸酶抑制剂也可以与其它靶向T细胞活化的免疫肿瘤治疗药物联合作用，例如CTLA-4和PD-1抗体。这类小分子精氨酸酶抑制剂在肾细胞癌、乳腺癌、非小细胞肺癌、急性粒细胞白血病以及精氨酸介导骨髓来源抑制性细胞相关的肿瘤治疗中具有广泛的应用前景。它与生物单抗的联合用药将是最可行也是最有效的方案。另外，精氨酸酶抑制剂对缺血再生灌注损伤(心、肺、肾)、高血压、动脉粥样硬化、糖尿病、勃起功能障碍、肺动脉高压等很多疾病中都有潜在的治疗前景。
为了更容易理解本发明，首先定义某些术语。另外，应当注意，每当列举参数的值或值范围时，所列举值中间的值和范围也旨在成为本发明的一部分。另外，除非本文另外定义，否则结合本披露使用的科学和技术术语应具有本领域的普通技术人员通常所理解的含义。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
文中涉及的“Cx～Cy的杂环基”指的是杂环基中的碳数是x～y，x是碳原子的最小值并且y是碳原子的最大值，并不代表杂环基的环的大小。
文中涉及的“x-y元杂环基”这里的x和y指的是成环的原子数。
文中涉及的取代的Cx～Cy的基团中，x和y指的是基团上的碳数，并不包换取代基的，如取代的C1～C15的烷氧基，是指烷氧基的碳数为1～15个，并不包含取代基的个数。
本说明书所述的“取代”或“取代的”，如无特别指出，均是指基团可被一个或多个选自以下的基团取代：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、疏基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氨基、卤代烷基、羟烷基、羧基、羧酸酯基或＝O的取代基所取代；其中，＝O是指氧通过双键连接在所在的基团上。
“可药用的盐”是指上述化合物能保持原有生物活性并且适合于医药用途的某些盐类。式(I)所表示的化合物的可药用的盐可以为金属盐、与合适的酸形成的胺盐。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
下面将结合本发明实施例的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1化合物的制备
Figure BDA0002103024280000121
顺-3-(二苄基氨基)环丁烷羧酸甲酯
反应瓶中加入3-氧代环丁烷甲酸甲酯14g(0.11mol)，四氢呋喃360ml，乙酸9.9g(0.165mol)，搅拌下加入二苄胺22.88g(0.116mol)，冰水浴降温。于15min内分批加入三乙酰氧基硼氢化钠34.97g(0.165mol)，加完撤去冰水浴，于15～25℃反应过夜。减压浓缩掉大部分四氢呋喃，剩余物加饱和碳酸钠溶液，调pH至碱性，二氯甲烷萃取，有机相饱和食盐水洗涤干燥，快速柱层析得22.6g，收率66.9％
1H NMR(300M，CDCl3)：δ2.14-2.24(m，4H)，2.61-2.71(m，1H)，3.06-3.14(m，1H)，3.50(s，4H)，3.65(s，3H)，7.22-7.31(m，10H)；
MS实验值m/z：310.18(M+1)。
Figure BDA0002103024280000122
顺-3-(二苄基氨基)-N-甲氧基-N-甲基环丁烷甲酰胺
顺-3-(二苄基氨基)环丁烷羧酸甲酯17g(0.055mol)溶于四氢呋喃200ml，加入2mol/L氢氧化钠溶液300ml，于15～25℃搅拌反应过夜。用3mol/L氯化氢溶液调pH至6～7，乙酸乙酯萃取，盐水洗涤干燥。快速柱层析得粘稠物15.6g。
粘稠物15g(0.05mol)溶于二氯甲烷200ml，加入EDCI19.2g(0.1mol)，N，O-二甲基羟胺盐酸盐9.7g(0.1mol)，冰盐浴降温，滴加三乙胺10.1g(0.)，控制温度不高于5℃。滴完，自然升温反应过夜。反应液中加入半饱和食盐水，搅拌分液，水相二氯甲烷萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤干燥，柱层析得15g，收率81％。
1H NMR(300M，CDCl3)：δ2.16-2.23(m，4H)，3.0(br，1H)，3.15-3.17(m，4H)，3.49-3.52(m，4H)，3.60(s，3H)，7.18-7.33(m，10H)；
HRMS实验值m/z：339.2174(M+1)。
Figure BDA0002103024280000131
顺-1-(3-(二苄基氨基)环丁基)己-5-烯-1-酮
顺-3-(二苄基氨基)-N-甲氧基-N-甲基环丁烷甲酰胺8.12g(0.024mol)溶于四氢呋喃30ml，冰盐浴降温，滴加0.5mol/L 3-丁烯溴化镁100ml(0.05m0l)，控制温度不高于5℃。滴完，自然升温反应过夜。用1mol/L氯化氢溶液调pH至5～6，乙酸乙酯萃取，有机相饱和食盐水洗涤干燥，快速柱层析得5.4g，收率66％。
1H NMR(300M，CDCl3)：δ2.09(br，2H)，2.14-2.21(m，2H)，2.27-2.33(m，2H)，2.42-2.46(m，2H)，2.73-2.80(m，1H)，3.12-3.16(m，1H)，3.50(s，4H)，4.95-5.03(m，2H)，5.73-5.84(m，1H)，7.23-7.32(m，10H)；
MS实验值m/z：334.28(M+1)。
Figure BDA0002103024280000132
顺-1-(-3-(二苄基氨基)环丁基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)戊-1-酮
将顺-1-(3-(二苄基氨基)环丁基)己-5-烯-1-酮2g(0.0058mol)，1，5-环辛二烯氯化铱二聚体300mg(0.00045mol)，1，2-双(二苯基膦)乙烷300mg(0.00075mol)加入反应瓶，抽换气三次，加入无水二氯甲烷50ml，冰水浴降温。滴加频哪醇硼烷2.5g(0.019mol)，控制温度不高于10℃，滴完自然升温过夜。反应液加入二氯甲烷稀释，饱和食盐水洗涤干燥，柱层析得2.5g，收率94％。
1H NMR(300M，CDCl3)：δ0.74-0.78(t，2H)，1.23-1.27(m，12H)，1.35-1.41(m，2H)，1.50-1.56(m，2H)，2.04-2.16(m，4H)，2.30-2.34(t，2H)，2.73-2.81(m，1H)，3.08-3.16(m，1H)，3.49(s，4H)，7.22-7.30(m，10H)；
MS实验值m/z：462.33(M+1)。
Figure BDA0002103024280000141
顺-2-乙酰氨基-N-叔丁基-2-(3-(二苄基氨基)环丁基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)己酰胺
反应瓶中加入顺-1-(-3-(二苄基氨基)环丁基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)戊-1-酮2.5g(0.0054mol)，乙酸铵5g(0.065mol)，三氟乙醇10ml，异氰酸叔丁酯1.5g(0.018mol)，于15～25℃反应过夜。反应液中加水，乙酸乙酯萃取，有机相饱和食盐水洗涤干燥，快速柱层析得2.5g，收率76.4％。
1H NMR(300M，CDCl3)：δ0.74-0.78(t，2H)，1.25-1.29(m，21H)，1.37-1.46(m，4H)，1.67-1.75(m，2H)，2.00(s，3H)，2.03-2.24(m，4H)，2.63-2.70(m，1H)，2.88-2.91(m，1H)，3.42-3.54(q，4H)，7.24-7.34(m，10H)；
MS实验值m/z：604.51(M+1)。
Figure BDA0002103024280000142
顺-2-乙酰氨基-2-(3-氨基环丁基)-N-叔丁基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)己酰胺醋酸盐
顺-2-乙酰氨基-N-叔丁基-2-(3-(二苄基氨基)环丁基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)己酰胺1g(1.66mmol)溶于甲醇20ml，加入乙酸0.1g，5wt％钯碳0.3g，3kg压力加氢16小时。过滤除去钯碳，减压浓缩得醋酸盐0.8g。
MS实验值m/z：484.36(M+1)。
Figure BDA0002103024280000143
4′-甲氧基-4-甲酰基-[1，1′-联苯]
4-甲氧基苯硼酸1.52g(0.01mol)，对溴苯甲醛1.85g(0.01mol)，四三苯基膦钯0.58g(0.0005mol)，碳酸钠3.18g加入反应瓶，加入二氧六环30ml，水30ml，反应体系氩气置换三次后80度反应4h。反应液倒入30ml水中，乙酸乙酯萃取，粗品柱层析得1.69g，收率79.7％。
Figure BDA0002103024280000151
顺-2-(3-((4′-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)甲基氨基)环丁基)-2-氨基-6-硼酸己酸
顺-2-乙酰氨基-2-(3-氨基环丁基)-N-叔丁基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)己酰胺醋酸盐0.42g(0.86mmol)，4′-甲氧基-4-甲酰联苯0.18g(0.86mmol)溶于二氯甲烷10ml，加入三乙酰氧基硼氢化钠0.28g(1.32mmol)，反应过夜。加入二氯甲烷稀释，碳酸钠饱和溶液搅拌，分液，有机相饱和盐水洗涤，柱层析得0.22g中间体；加6mol/L盐酸，回流搅拌16h。反应液减压浓缩干，pre-hplc纯化，冻干得56mg。
1H NMR(300M，D2O)：δ0.73-0.77(m，2H)，1.15-1.22(m，1H)，1.34-1.43(m，3H)，1.67-1.75(m，1H)，1.89-2.06(m，2H)，2.26-2.63(m，4H)，3.65-3.74(m，1H)，4.17(s，2H)，4.28(s，3H)，7.04-7.06(d，2H)，7.48-7.50(d，2H)，7.62-7.69(q，4H)。
MS实验值m/z：423.3(M+1-18)。
Figure BDA0002103024280000152
4′-环丙甲氧基-4-甲酰基-[1，1′-联苯]
4-(环丙基甲氧基)苯硼酸1.92g(0.01mol)，对溴苯甲醛1.85g(0.01mol)，四三苯基膦钯0.58g(0.0005mol)，碳酸钠3.18g加入反应瓶，加入二氧六环30ml，水30ml，反应体系氩气置换三次后80度反应4h。反应液倒入30ml水中，乙酸乙酯萃取，粗品柱层析得1.63g，收率64.7％。
Figure BDA0002103024280000153
顺-2-(3-((4′-环丙甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)甲基氨基)环丁基)-2-氨基-6-硼酸己酸
使用顺-2-(3-((4′-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)甲基氨基)环丁基)-2-氨基-6-硼酸己酸的制备方法，原料醛使用4′-环丙甲氧基-4-甲酰联苯，制得目标产物49mg。
1H NMR(300M，D2O)：δ0.36-0.38(m，2H)，0.67-0.69(m，2H)，0.73-0.77(m，2H)，1.15-1.22(m，1H)，1.24-1.43(m，4H)，1.67-1.75(m，1H)，1.89-2.06(m，2H)，2.26-2.63(m，4H)，3.65-3.74(m，1H)，3.88-3.90(d，2H)，4.17(s，2H)，7.04-7.06(d，2H)，7.48-7.50(d，2H)，7.63-7.70(q，4H)
MS实验值m/z：463.3(M+1-18)。
Figure BDA0002103024280000161
使用4′-甲氧基-4-甲酰联苯的制备方法，原料使用4-乙炔基苯硼酸，制得4′-乙炔基-4-甲酰联苯0.99g。
Figure BDA0002103024280000162
4′-乙炔基-4-甲酰基[1，1′-联苯]
顺-2-(3-((4′-乙炔基-[1，1′-联苯]-4-基)甲基氨基)环丁基)-2-氨基-6-硼酸己酸
使用顺-2-(3-((4′-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)甲基氨基)环丁基)-2-氨基-6-硼酸己酸的制备方法，原料醛使用4′-乙炔基-4-甲酰联苯，制得目标产物77mg。
1H NMR(300M，D2O)：δ0.73-0.77(m，2H)，1.15-1.22(m，1H)，1.34-1.43(m，3H)，1.67-1.75(m，1H)，1.89-2.06(m，2H)，2.26-2.63(m，4H)，3.65-3.74(m，1H)，3.22(s，1H)，4.17(s，2H)，7.06-7.08(d，2H)，7.50-7.52(d，2H)，7.63-7.70(q，4H)
MS实验值m/z：417.2(M+1-18)。
Figure BDA0002103024280000163
4′-乙酰基-4-甲酰基[1，1′-联苯]
使用4′-甲氧基-4-甲酰联苯的制备方法，原料使用4-乙酰苯硼酸，得4′-乙酰-4-甲酰联苯1.59g
Figure BDA0002103024280000171
顺-2-(3-((4′-乙酰基-[1，1′-联苯]-4-基)甲基氨基)环丁基)-2-氨基-6-硼酸己酸
使用顺-2-(3-((4′-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)甲基氨基)环丁基)-2-氨基-6-硼酸己酸的制备方法，原料醛使用4′-乙酰-4-甲酰联苯，制得目标产物121mg。
1H NMR(300M，D2O)：δ0.72-0.76(m，2H)，1.14-1.21(m，1H)，1.34-1.43(m，3H)，1.67-1.75(m，1H)，1.89-2.06(m，2H)，2.26-2.63(m，4H)，2.66(s，3H)，3.66-3.75(m，1H)，4.17(s，2H)，7.05-7.07(d，2H)，7.49-7.51(d，2H)，7.63-7.70(q，4H)
MS实验值m/z：435.3(M+1-18)。
Figure BDA0002103024280000172
3-(4-溴苯氧基)-四氢呋喃
3-羟基四氢呋喃0.5g(0.0057mol)，四溴苯酚0.94g(0.0054mol)，三苯基膦1.71g(0.0065mol)溶于15ml四氢呋喃，降温至0度，滴加偶氮二甲酸二乙酯1.14g(0.0065mol)，自然升温过夜。浓缩掉大部分四氢呋喃，加甲基叔丁基醚20ml，搅拌滤除三苯氧膦，滤液0.5M氢氧化钠洗涤，水洗，盐水洗，粗品柱层析得1.03g，收率74.6％。
Figure BDA0002103024280000173
4′-(四氢呋喃-3-基氧基)-4-甲酰基[1，1′-联苯]
1.03g(0.0042mol)中间体加入反应瓶，加入4-甲酰苯硼酸0.64g(0.0043mol)，四三苯基氧膦0.25g(0.2mmol)，碳酸钠1.37g(0.0129mol)，二氧六环15ml，水15ml，反应体系氩气置换三次，80度反应4小时。反应液倒入20ml水中，乙酸乙酯萃取，粗品柱层析得0.79g，收率69.5％。
1H NMR(300M，CDCl3)：δ2.18-2.32(m，2H)，3.92-3.97(m，1H)，4.01-4.08(m，3H)，4.99-5.03(m，1H)，6.98-7.00(m，2H)，7.59-7.61(m，2H)，7.72-7.74(m，2H)，7.93-7.96(m，2H)，10.05(s，1H)
Figure BDA0002103024280000181
顺-2-(3-((4′-(四氢呋喃-3-基氧基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲基氨基)环丁基)-2-氨基-6-硼酸己酸
使用顺-2-(3-((4′-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)甲基氨基)环丁基)-2-氨基-6-硼酸己酸的制备方法，原料醛使用4′-(四氢呋喃-3-基氧基)-4-甲酰联苯，制得目标产物131mg。
1H NMR(300M，D2O)：δ0.75-0.78(m，2H)，1.15-1.23(m，1H)，1.33-1.44(m，3H)，1.67-1.75(m，1H)，1.88-2.05(m，2H)，2.11-2.19(m，1H)，2.26-2.53(m，4H)，2.54-2.63(m，1H)，3.65-3.74(m，1H)，3.88-4.03(m，4H)，4.17(s，2H)，5.13(m，1H)，7.05-7.08(d，2H)，7.49-7.52(d，2H)，7.63-7.70(q，4H)
MS实验值m/z：479.3(M+1-18)。
Figure BDA0002103024280000182
(S)-4′-(四氢呋喃-3-基氧基)-4-甲酰基[1，1′-联苯]
使用4′-(四氢呋喃-3-基氧基)-4-甲酰联苯的制备方法，原料使用(R)-3-羟基四氢呋喃，制得(S)-4′-(四氢呋喃-3-基氧基)-4-甲酰联苯1.03g。
Figure BDA0002103024280000183
顺-(S)-2-(3-((4′-(四氢呋喃-3-基氧基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲基氨基)环丁基)-2-氨基-6-硼酸己酸
使用顺-2-(3-((4′-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)甲基氨基)环丁基)-2-氨基-6-硼酸己酸的制备方法，原料醛使用(S)-4′-(四氢呋喃-3-基氧基)-4-甲酰联苯，制得目标产物105mg。
1H NMR(300M，D2O)：δ0.74-0.78(m，2H)，1.15-1.22(m，1H)，1.34-1.42(m，3H)，1.67-1.75(m，1H)，1.89-2.06(m，2H)，2.11-2.18(m，1H)，2.26-2.63(m，5H)，3.65-3.74(m，1H)，3.88-4.02(m，4H)，4.17(s，2H)，5.13(m，1H)，7.05-7.07(d，2H)，7.49-7.51(d，2H)，7.63-7.70(q，4H)
MS实验值m/z：479.3(M+I-18)。
Figure BDA0002103024280000191
(R)-4′-(四氢呋喃-3-基氧基)-4-甲酰基[1，1′-联苯]
使用4′-(四氢呋喃-3-基氧基)-4-甲酰联苯的制备方法，原料使用(S)-3-羟基四氢呋喃，制得(R)-4′-(四氢呋喃-3-基氧基)-4-甲酰联苯1.26g。
Figure BDA0002103024280000192
顺-(R)-2-(3-((4′-(四氢呋喃-3-基氧基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲基氨基)环丁基)-2-氨基-6-硼酸己酸
使用顺-2-(3-((4′-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)甲基氨基)环丁基)-2-氨基-6-硼酸己酸的制备方法，原料醛使用(R)-4′-(四氢呋喃-3-基氧基)-4-甲酰联苯，制得目标产物164mg。
1H NMR(300M，D2O)：δ0.74-0.79(m，2H)，1.16-1.22(m，1H)，1.33-1.42(m，3H)，1.67-1.75(m，1H)，1.88-1.96(m，1H)，1.99-2.06(m，1H)，2.11-2.18(m，1H)，2.26-2.40(m，2H)，2.43-2.63(m，3H)，3.65-3.74(m，1H)，3.89-4.03(m，4H)，4.17(s，2H)，5.13(m，1H)，7.05-7.07(d，2H)，7.49-7.51(d，2H)，7.63-7.70(q，4H)
MS实验值m/z：479.3(M+1-18)。
Figure BDA0002103024280000193
顺-(S)-2-(3-((4′-(四氢呋喃-3-基氧基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲基氨基)环丁基)-2-氨基-6-硼酸己酸乙酯
顺-(S)-2-(3-((4′-(四氢呋喃-3-基氧基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲基氨基)环丁基)-2-氨基-6-硼酸己酸0.36g(0.5mmol，三氟乙酸盐)溶于10mlDMF，加入碳酸钾0.35g(2.5mmol)，溴乙烷11mg，5～10度反应5小时。滤除碳酸钾，DMF浓缩至2ml左右，pre-hplc纯化，冻干得182mg。
1H NMR(300M，D2O)：δ0.72-0.79(m，2H)，1.16-1.23(m，1H)，1.31-1.34(t，3H)，1.36-1.44(m，2H)，1.65-1.76(m，1H)，1.86-2.17(m，3H)，2.28-2.35(m，2H)，2.46-2.55(m，2H)，3.06-3.14(m，2H)，3.71-3.79(m，1H)，3.89-3.95(m，2H)，3.98-4.03(m，2H)4.26-4.33(m，2H)，5.14(m，1H)，7.05-7.09(q，2H)，7.53-7.55(d，2H)，7.64-7.67(q，2H)，7.70-7.72(d，2H)
MS实验值m/z：507.3(M+1-18)。
Figure BDA0002103024280000201
顺-(S)5-(3-((4′(四氢呋喃-3-基氧基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲基氨基)环丁基)-5-氨基-6-氧代-6-(新戊酰氧基甲氧基)己基硼酸
使用顺-(S)-2-(3-((4′-(四氢呋喃-3-基氧基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲基氨基)环丁基)-2-氨基-6-硼酸己酸乙酯的制备方法，原料使用特戊酸氯甲酯，制得目标产物163mg。
1H NMR(300M，D2O)：δ0.77-0.80(m，2H)，1.08-1.19(m，10H)，1.34-1.45(m，3H)，1.81-1.88(m，1H)，1.98-2.13(m，2H)，2.19-2.44(m，5H)，2.67-2.74(m，1H)，3.72-3.80(m，1H)，3.93-4.00(m，2H)，4.02-4.08(m，2H)，4.25(s，2H)，5.21(m，1H)，5.85-5.96(q，2H)，7.12-7.14(d，2H)，7.55-7.57(d，2H)，7.71-7.77(q，4H)
MS实验值m/z：611.3(M+1)。
Figure BDA0002103024280000202
顺-2-乙酰氨基-2-(3-氨基环丁基)-N-叔丁基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)己酰胺醋酸盐1.68g(3.44mmol)，(S)-4′-(四氢呋喃-3-基氧基)-4-甲酰联苯0.92g(3.44mmol)溶于二氯甲烷30ml，加入三乙酰氧基硼氢化钠1.08g(5.28mmol)，反应过夜。加入二氯甲烷稀释，碳酸钠饱和溶液搅拌，分液，有机相饱和盐水洗涤，柱层析得1.09gA。
Figure BDA0002103024280000211
A 1g(1.11mmol)溶于10ml二氯甲烷，加入氯甲酸-9-芴甲酯0.7g(2.7mmol)，饱和碳酸氢钠溶液10m1，室温反应过夜。分液浓缩，粗品柱层析得0.7gB。
1H NMR(300M，CDCl3)：δ0.70-0.74(m，2H)，1.21(s，12H)，1.29(s，9H)，1.35(w，4H)，1.64(s，3H)，2.20(w，3H)，2.19-2.66(m，6H)，3.72-3.81(m，1H)，3.90-3.95(m，1H)，3.99-4.06(m，3H)，4.21(w，1H)，4.43-4.47(m，4H)，4.98(m，1H)，6.94-6.96(d，2H)，7.06-7.08(d，2H)，7.2(w，2H)，7.38(m，4H)，7.45-7.52(q，4H)，7.71-7.73(d，2H)
MS实验值m/z：898.5(M+1)。
Figure BDA0002103024280000212
B加入6M盐酸回流10h，减压浓缩干，加入二氯甲烷溶解，碳酸氢钠洗涤，水洗，浓缩得C(粗品)。
Figure BDA0002103024280000213
顺-(S)4-(3-((4′(四氢呋喃-3-基氧基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲基氨基)环丁基)-5-氧代恶唑烷-4-基)丁基硼酸
0.3g C溶于30ml甲苯，加入对甲苯磺酸30mg，多聚甲醛0.1g，回流分水8小时。甲苯用碳酸氢钠洗涤，水洗，浓缩。浓缩物溶于5ml乙腈，加入二乙胺5ml，室温反应1小时。减压浓缩干，甲醇溶解，pre-hplc纯化，冻干得23mg。
1H NMR(300M，D2O)：δ0.74-0.79(m，2H)，1.16-1.22(m，1H)，1.33-1.42(m，3H)，1.67-1.75(m，1H)，1.88-1.96(m，1H)，1.99-2.06(m，1H)，2.11-2.18(m，1H)，2.23-2.40(m，2H)，2.43-2.66(m，3H)，3.64-3.75(m，1H)，3.89-4.03(m，4H)，4.17(s，2H)，4.22(m，2H)，5.13(m，1H)，7.05-7.07(d，2H)，7.49-7.51(d，2H)，7.63-7.70(q，4H)
MS实验值m/z：509.3(M+1)。
Figure BDA0002103024280000221
使用顺-(S)-2-(3-((4′-(四氢呋喃-3-基氧基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲基氨基)环丁基)-2-氨基-6-硼酸己酸的制备方法，分离得到二联苯取代物D
MS实验值m/z：928.6(M+1)。
Figure BDA0002103024280000222
顺-2-(3-(二((4′-(((S)-四氢呋喃-3-基)氧基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)氨基)环丁基)-2-氨基-6-硼己酸
D加入6M氯化氢水解，反应液浓缩干，pre-hplc纯化，冻干得77mg
1H NMR(300M，MeOD)：0.8(w，2H)，1.16-1.41(m，4H)，1.71-1.78(m，1H)，1.91-1.96(m，1H)，2.10-2.16(m，2H)，2.20-2.44(m，5H)，2.53-2.67(m，2H)，3.87-4.01(m，9H)，4.33(w，4H)，5.06-5.08(m，2H)，6.98-7.00(d，4H)，7.57-7.69(m，12H)
MS实验值m/z：731.4(M+1-18)。
Figure BDA0002103024280000223
二氢-3(2H)-呋喃酮0.86g(0.01mol)，溶于无水四氢呋喃5ml，冰水浴，加入氘代四氢锂铝0.42g(0.01mol)，半小时后撤去冰水浴，继续反应半小时，加水淬灭，过滤，滤液柱层析得产品0.32g。
1H NMR(300M，D2O)：δ1.89-2.17(m，2H)，3.76-3.90(m，3H)，3.98-4.06(m，1H)
Figure BDA0002103024280000231
3-羟基-3-D-四氢呋喃0.32g(0.0036mol)，四溴苯酚0.57g(0.0033mol)，三苯基膦1.05g(0.004mol)溶于15ml四氢呋喃，降温至0度，滴加偶氮二甲酸二乙酯0.71g(0.004mol)，自然升温过夜。浓缩掉大部分四氢呋喃，加甲基叔丁基醚20ml，搅拌滤除三苯氧膦，滤液0.5M氢氧化钠洗涤，水洗，盐水洗，粗品柱层析得0.57g，收率71.3％。
1H NMR(300M，D2O)：δ2.15-2.28(m，2H)，3.89-3.94(m，1H)，3.99-4.06(m，3H).6.81-6.83(m，2H)，7.49-7.51(m.2H)
Figure BDA0002103024280000232
0.56g(0.0023mol)中间体加入反应瓶，加入4-甲酰苯硼酸0.34g(0.0023mol)，四三苯基氧膦0.22g(0.1mmol)，碳酸钠0.69g(0.0065mol)，二氧六环10ml，水10ml，反应体系氩气置换三次，80度反应4小时。反应液倒入20ml水中，乙酸乙酯萃取，粗品柱层析得0.45g，收率72.9％。
1H NMR(300M，D2O)：δ2.16-2.29(m，2H)，3.90-3.95(m，1H)，3.99-4.06(m，3H)，6.96-6.98(m，2H)，7.58-7.60(m，2H)，7.70-7.72(m，2H)，7.92-7.94(m，2H)，10.04(s，1H)
Figure BDA0002103024280000233
顺-2-(3-((4′-(3-D-四氢呋喃-3-基氧基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲基氨基)环丁基)-2-氨基-6-硼酸己酸
使用顺-2-(3-((4′-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)甲基氨基)环丁基)-2-氨基-6-硼酸己酸的制备方法，原料醛使用4′-(四氢呋喃-3-基氧基)-4-甲酰联苯，制得目标产物23.1mg。
1H NMR(300M，D2O)：δ0.73-0.76(m，2H)，1.16-1.22(m，1H)，1.35-1.39(m，3H)，1.68-1.76(m，1H)，1.86-2.20(m，4H)，2.32-2.37(m，2H)，2.43-2.49(m，1H)，2.54-2.63(m，1H)，3.60-3.68(m，1H)，3.78-3.91(m，4H)，4.09-4.16(t，2H)，6.82-6.84(d，2H)，7.44-7.48(t，4H)，7.55-7.57(d，2H)
MS实验值m/z：479.3(M+1-18)。
实施例2
一、精氨酸酶活性检测方法的建立和优化
精氨酸酶能催化L-精氨酸转换L-鸟氨酸和尿素，因此通过检测反应终点溶液中尿素的含量来判断精氨酸酶活性水平。基于已发表的方法，进行了优化和改进。具体如下：
·材料来源如表1所示：
表1
Figure BDA0002103024280000241
所有试剂收到后按照说明书要求存放，每次配制后均严格封存。
·溶液配制：
Figure BDA0002103024280000251
Figure BDA0002103024280000252
人来源的精氨酸酶I被溶解在包含0.1％牛血清蛋白的无菌去离子水中，储存液浓度为200μg/mL。(S)-2-氨基-6-硼己酸及所有候选物抑制剂被溶解在二甲基亚砜(DMSO)中，储存液浓度根据提供的化合物重量选择(50mM/100mM)。L-精氨酸(500mM)及硫酸镁(250mM)的配制均使用无菌的DMEM培养基配制。
·检测方法：
在优化过程中，对L-精氨酸浓度(5mM/25mM)、锰离子浓度(2.5mM/5mM)、精氨酸酶I用量(2ng/5ng/50ng/100ng)及吸光度读取波长(450nm/490nm)进行了不同梯度条件的摸索，获得最终优化结果。精氨酸酶活性检测方法步骤具体如下(1-6)：
1.按照表2配制反应混合体系，并将混合液加入96孔板进行酶催化反应
表2
组分名称 体积(μl)
锰离子(250mM) 1
L-精氨酸(500mM) 1
精氨酸酶I(200μg/mL) 0.25
抑制剂(不同浓度，使用浓度为0.1％) 0.1
DMEM 97.65
获得抑制剂的IC50时，每个反应浓度设置4-6个独立重复，共8个不同的浓度梯度。
2.37℃条件下，反应2小时。
3.按照表3配制终止缓冲液
表3
组分名称 体积(μl)
试剂A 75
试剂B 75
96孔板中，每个反应孔添加150μl终止缓冲液。
4.室温下静置1小时。
5.酶标仪中读取450nm条件下的吸光值。
6.数据分析，获得抑制剂的IC50。
通过对尿素试验(2ng)和抑制剂阳性对照(S)-2-氨基-6-硼己酸(IC50＝2.1±1.0，文献报道为1.6±0.8)的测试分析，认为建立的精氨酸酶活性检测方法的灵敏度、重复性和准确性均较高，达到要求标准。
二、精氨酸酶I抑制剂候选物活性的筛选
抑制剂候选物，二甲基亚砜(DMSO)溶解并分装，设计如表4所示的不同浓度梯度。
表4
抑制剂浓度(储存液，mM) 体积(μl) 终浓度(μM)
0 0.1 0
0.01 0.1 0.01
0.05 0.1 0.05
0.1 0.1 0.1
0.5 0.1 0.5
1 0.1 1
2 0.1 2
5 0.1 5
通过文献报道和本申请进行的试验，证实二甲基亚砜(DMSO)用量≤0.1％时，对细胞没有影响，因此选择稀释浓度为0.1％。
针对每个抑制剂IC50的获得，设计的8个不同浓度梯度和4-6个独立的重复组。并每次平行进行阳性对照(S)-2-氨基-6-硼己酸的平行试验，用于比较抑制活性。
三、精氨酸酶I过表达细胞系的构建
为了更准确反应精氨酸酶抑制剂在细胞水平上的抑制效果，构建精氨酸酶I过表达的细胞株。
将993bp(CCDS59038.1)的精氨酸酶I基因插入到pLVX慢病毒载体中，构建了重组质粒并通过包装慢病毒进行感染中国仓鼠卵巢细胞(CHO)和人肾脏上皮细胞(293T)，最终获得精氨酸酶I稳定过量表达的细胞株，结果见图1，图1为pLVX质粒图谱及精氨酸酶I插入位点示意图；
利用构建的细胞株，将对初筛的抑制剂候选为进行细胞水平的进一步筛选并进行抑制剂的细胞学毒性测试，最终获得高效低毒性的抑制剂化合物。
稳定过表达细胞系中精氨酸I表达量和表达活性的检测
收集过表达细胞，提取RNA，反转录后进行RT-PCR检测，定量检测结果见图2，图2为稳定细胞系中精氨酸酶1含量检测图；
对构建的细胞系进行精氨酸酶活性检测并摸索合适的接种数，检测结果见图3，图3为接种细胞数摸索及精氨酸酶活性检测结果，根据实验结果和观察，接种1.5×104个/孔细胞比较合适，且过表达细胞系有精氨酸酶活性。实验步骤依据之前体外实验摸索并参考文献(Journal of Medicinal Chemistry，2013，56，2568-2580)而来，具体操作如下：
第1天：接种细胞(96孔板)。分别计数并依次接种0，0.5，1.0，1.5，2，2.5，3，4(×104)个细胞；
第2天：24小时后，去上清，向每孔中加入100ul、终浓度为5mM的L-精氨酸；
第3天：48小时后，取上清至新孔中，向每孔中加入150μl停止液(缓冲液A∶缓冲液B＝1∶1)，室温孵育2小时后，酶标仪读取OD 450数值。
实施例3
按照实施例2得到的筛选方法检测本申请化合物作为精氨酸抑制剂的活性，具体实验方法如下：
实验方法：
1、配制所需试剂：
L-精氨酸(500mM，DMEM)；无水硫酸锰(250mM，DMEM)；终止液A(超滤水)；终止液B(超滤水)；不同浓度抑制剂(0，0.001，0.01，0.05，0.1，0.5，1，2，5，10，50，100mM，DMSO)。
2、反应体系为：
Figure BDA0002103024280000271
3、流程：
A、反应在96孔板中操作，5个重复/浓度/抑制剂。按照2步中的体系将各个反应组分添加到孔板中，注意不要产生气泡。
B、将添加好反应液体系的孔板移至37度条件下，孵育2小时。
C、取出孔板，每孔添加150μL的终止液混合物(75μL的A液和75μL的B液的混合液)，室温下，反应1小时。
D、读取OD450，分析数据，拟合并计算IC50，结果见表5，
表5
Figure BDA0002103024280000281
Figure BDA0002103024280000291
Figure BDA0002103024280000301
实施例4
细胞功能检测
操作步骤如下：
1、第1天：接种目的细胞。2×104个/孔，96孔板，3～5孔重复；
取对数生长期的目的细胞，消化收集，离心去上清。用PBS润洗1-2次，用DMEM/F12基础培养基重悬细胞，计数，将细胞稀释至2×105个/mL。取100μl细胞悬液接种至96孔板中，3～5孔细胞重复。
2、第2天：向细胞中加入待测精氨酸酶抑制剂；
吸弃孔板中的培养液，并向孔板中加入100μl/孔下述混合液，37度孵育2小时。
具体反应体系如表6所示：
表6
组分 浓度 体积
L-精氨酸 500mM 1μl
抑制剂 相应不同浓度 0.1μl
DMEM/F12空培 1× 98.9μl
实验组为接种了细胞的孔，对照组为未接种细胞的孔，均为3～5孔重复。
3、第3天：终止反应并检测。
取出孔板，将上清转移至新的孔板中，并向每孔中加入150μl终止液(75μl的A液和75μl的B液的混合液)，室温孵育1.5小时后，酶标仪读取OD450数值，分析数据，拟合并计算IC50，结果见表7，
表7
Figure BDA0002103024280000302
Figure BDA0002103024280000311
Figure BDA0002103024280000321
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。

Claims (14)

1.一种化合物，具有式(I)所示结构，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、溶剂化物、水合物、药学上可接受的盐或其混合物形式，
Figure FDA0002103024270000011
其中：
所述R1选自羟基、取代的或未取代的C1～C10的烷氧基或取代的或未取代的C3～C30的酰氧基烷氧基；
所述R5和R6各自独立地选自氢原子；
或者，R1与R5和与它们相连接的氮和碳原子一起形成4～8元杂环基，优选为5～6元杂环基，其中，所述的杂环基内含有一个或多个N、O、S或SO2，并且4～8元杂环上的氢任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、C1～C10烷基、C1～C10烷氧基或＝O的取代基所取代；
所述R2选自取代的或未取代的C1～C15的烷氧基、取代的或未取代的C2～C8的酰基、取代的或未取代的C2～C15的不饱和烃基或取代的或未取代的C4～C10的杂环基氧基，其中，所述取代的烷氧基、取代的酰基、取代的不饱和烃基和取代的杂环基氧基中的取代基独立的选择氘、羟基、卤素、C3～C10环烷基或4～10元杂环基；
所述R3选自氢或式(R3-1)，
Figure FDA0002103024270000012
所述R4选自取代的或未取代的C1～C15的烷氧基、取代的或未取代的C2～C8的酰基、取代的或未取代的C2～C15的不饱和烃基或取代的或未取代的C4～C6的杂环基氧基，其中，所述取代的烷氧基、取代的酰基、取代的不饱和烃基和取代的杂环基氧基中的取代基独立的选自氘、羟基、卤素、C3～C10环烷基或4～10元杂环基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物为式(I-A)、式(I-B)、(I-C)或(I-D)：
Figure FDA0002103024270000021
其中，
所述R1选自羟基、取代的或未取代的C1～C10的烷氧基或取代的或未取代的C3～C30的酰氧基烷氧基；
所述R2选自取代的或未取代的C1～C15的烷氧基、取代的或未取代的C2～C8的酰基、取代的或未取代的C2～C15的不饱和烃基或取代的或未取代的C4～C10的杂环基氧基，其中，所述取代的烷氧基、取代的酰基、取代的不饱和烃基和取代的杂环基氧基中的取代基独立的选择氘、羟基、卤素、C3～C10环烷基或4～10元杂环基；
所述R4选自取代的或未取代的C1～C15的烷氧基、取代的或未取代的C2～C8的酰基、取代的和未取代的C2～C15的不饱和烃基或取代的或未取代的C4～C6的杂环基氧基，其中，所述取代的烷氧基、取代的酰基、取代的不饱和烃基或取代的杂环基氧基中的取代基独立的选自氘、羟基、卤素、C3～C10环烷基或4～10元杂环基。
3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物为式(I-E)、式(I-F)：
Figure FDA0002103024270000022
其中：
RA选自C1～C15烷基或C3～C8环烷基；
环A选自C4～C10杂环基，其中环A与氧原子和氘原子相连接的为同一个碳原子；
其它各个取代基的定义如权利要求1中所述。
4.根据权利要求1～3任一项所述的化合物，其特征在于，
所述R1选自羟基、C2～C6的烷氧基或C6～C20的酰氧基烷氧基；
或者，R1与R5和与它们相连接的氮和碳原子一起形成氧代恶唑烷基。
5.根据权利要求1～3任一项所述的化合物，其特征在于，所述R1选自羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲基酰氧基甲氧基、乙基基酰氧基甲氧基、正丙基酰氧基甲氧基、异丙基酰氧基甲氧基、正丁基酰氧基甲氧基、异丁基酰氧基甲氧基、叔丁基酰氧基甲氧基、正戊基酰氧基甲氧基、异戊基基酰氧基甲氧基、新戊基酰氧基甲氧基、甲基酰氧基乙氧基、乙基基酰氧基乙氧基、正丙基酰氧基乙氧基、异丙基酰氧基乙氧基、正丁基酰氧基乙氧基、异丁基酰氧基乙氧基、叔丁基酰氧基乙氧基、正戊基酰氧基乙氧基、异戊基基酰氧基乙氧基、新戊基酰氧基乙氧基；
或者，R1与R5和与它们相连接的氮和碳原子一起形成氧代恶唑烷基。
6.根据权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，所述R2选自C2～10的烷氧基、C3～C6的酰基、C3～C10的不饱和烃基或C4～C8的杂环基氧基，其中，所述的烷氧基任选进一步被C3～C10环烷基取代；所述不饱和烃基优选为炔基。
7.根据权利要求1～3任意一项所述的化合物，其特征在于，所述R2选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、环丙甲氧基、正戊基氧基、正己基氧基、乙酰基、正丙基酰基、异丙基酰基、丁基酰基、戊基酰基、乙烯基、乙炔基、丙烯基、丙炔基、四氢呋喃-3-基氧基、四氢呋喃-2-基氧基、四氢吡喃-3-基氧基或四氢吡喃-2-基氧基。
8.根据权利要求1～3任意一项所述的化合物，其特征在于，所述R4选自C2～10的烷氧基、C3～C6的酰基、C3～C10的不饱和烃基或C4～C8的杂环基氧基，其中，所述不饱和烃基优选为炔基。
9.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物选自式(I-1)、式(I-2)、式(I-3)、式(I-4)、式(I-5)、式(I-6)、式(I-7)、式(I-8)、式(I-9)、式(I-10)、式(I-11)或式(I-12)，
Figure FDA0002103024270000031
Figure FDA0002103024270000041
10.一种具有式(I)结构的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐的制备方法，包括：
1)将式(II)结构的化合物和式(III)结构的化合物反应，得到式(IV)结构的化合物；
Figure FDA0002103024270000051
2-A)将得到的式(IV)结构的化合物转化为式(I-A)的化合物；
Figure FDA0002103024270000052
2-B)将得到的式(IV)结构的化合物与式(V)反应得到式(VI)结构的化合物，再将式(VI)结构的化合物转化为式(I-B)，
Figure FDA0002103024270000053
2-C)将得到的(I-A)化合物在酸性条件下与多聚甲醛反应，转化为式(I-C)，
Figure FDA0002103024270000054
2-D)将得到的(I-B)化合物酸性条件下与多聚甲醛反应，转化为式(I-D)，
Figure FDA0002103024270000061
其中：
所述R1选自羟基、取代的或未取代的C1～C10的烷氧基或取代的或未取代的C3～C30的酰氧基烷氧基；
所述R5和R6各自独立地选自氢原子；
或者，R1与R5和与它们相连接的氮和碳原子一起形成4～8元杂环基，优选为5～6元杂环基，其中，所述的杂环基内含有一个或多个N、O、S或SO2，并且4～8元杂环上的氢任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、C1～C10烷基、C1～C10烷氧基或＝O的取代基所取代；
所述R2选自取代的或未取代的C1～C15的烷氧基、取代的或未取代的C2～C8的酰基、取代的或未取代的C2～C15的不饱和烃基或取代的或未取代的C4～C10的杂环基氧基，其中，所述取代的烷氧基、取代的酰基、取代的不饱和烃基和取代的杂环基氧基中的取代基独立的选择氘、羟基、卤素、C3～C10环烷基或4～10元杂环基；
所述R3选自氢或式(R3-1)，
Figure FDA0002103024270000062
所述R4选自取代的或未取代的C1～C15的烷氧基、取代的或未取代的C2～C8的酰基、取代的或未取代的C2～C15的不饱和烃基或取代的或未取代的C4～C6的杂环基氧基，其中，所述取代的烷氧基、取代的酰基、取代的不饱和烃基和取代的杂环基氧基中的取代基独立的选自氘、羟基、卤素、C3～C10环烷基或4～10元杂环基。
11.一种药物组合物，所述的药物组合物包括有效剂量的权利要求1～9中任何一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、溶剂化物、水合物、药学上可接受的盐或其混合物形式。
12.一种精氨酸酶抑制剂，包括权利要求1～9任意一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐或权利要求11所述的药物组合物。
13.一种肿瘤免疫治疗药物，包括权利要求1～9任意一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐或权利要求11所述的药物组合物。
14.一种缺血再生灌注损伤、高血压、动脉粥样硬化、糖尿病、勃起功能障碍或肺动脉高压的治疗药物，包括权利要求1～9任意一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐或权利要求11所述的药物组合物。
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