CN112110856B - 一种4-氯-7-甲氧基喹啉-6-酰胺的制备方法 - Google Patents

一种4-氯-7-甲氧基喹啉-6-酰胺的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种4‑氯‑7‑甲氧基喹啉‑6‑酰胺的制备方法，具体以2‑氨基‑4‑甲氧基‑5‑氰基苯甲酸和乙醛为原料，经关环反应、氯代反应、和水解反应三步高效合成4‑氯‑7‑甲氧基喹啉‑6‑酰胺。本发明提供的4‑氯‑7‑甲氧基喹啉‑6‑酰胺的制备方法是一种高收率、低成本、产品纯度好、适宜工业化的制备方法。

Description

一种4-氯-7-甲氧基喹啉-6-酰胺的制备方法
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一种4-氯-7-甲氧基喹啉-6-酰胺的制备方法。
背景技术
仑伐替尼（Lenvatinib，又译为：乐伐替尼），由日本卫材（Eisai）公司研发，是一种多靶点受体酪氨酸激酶（RTK）抑制剂，可抑制VEGFR1、VEGFR2和VEGFR3，亦可抑制其他与病理性新生血管、肿瘤生长及癌症进展相关的RTK，包括成纤维细胞生长因子（FGF）受体FGFR1,2,3,4和血小板衍化生长因子受体α（PDGFRα），KIT及RET。2015年美国FDA和欧洲药品管理局EMA批准仑伐替尼用于治疗侵袭性、局部晚期或转移性分化型甲状腺癌。2016年美国FDA和欧洲EMA又相继批准仑伐替尼联合依维莫司用于治疗晚期肾细胞癌。2018年3月，仑伐替尼在日本获批适用于不可切除的肝细胞癌（HCC）患者的一线治疗。这是该药在全世界首次获得用于肝细胞癌治疗的适应症批准，也是日本10年来首个能用于前线治疗的肝癌创新系统疗法。
4-氯-7-甲氧基喹啉-6-酰胺为乐伐替尼的关键中间体，目前合成4-氯-7-甲氧基喹啉-6-酰胺常规的合成路线已公布，例如：CN107629001A,CN109734661A, EP3293177A1,WO2019092625A1等，主要合成路线有A、B两条路线，如下：
（1）A路线如下：
Figure 916165DEST_PATH_IMAGE002
该方法存在步骤长，收率低，三废多等问题。
（1）B合成路线如下：
Figure 36567DEST_PATH_IMAGE004
该方法第二步反应需要高温，存在安全隐患且反应有焦油产生，第二步产品收率低，质量差；另外该反应存在步骤长，三废多，产品质量差等问题。
发明内容
针对上述问题，本发明公开了一种4-氯-7-甲氧基喹啉-6-酰胺的制备方法，具体以2-氨基-4-甲氧基-5-氰基苯甲酸和乙醛为原料，经关环反应、氯代反应、和水解反应三步高效合成4-氯-7-甲氧基喹啉-6-酰胺。本发明提供的4-氯-7-甲氧基喹啉-6-酰胺的制备方法是一种高收率、低成本、产品纯度好、适宜工业化的制备方法。
反应方程式如下：
Figure 285146DEST_PATH_IMAGE006
具体地，一种4-氯-7-甲氧基喹啉-6-酰胺的制备方法，步骤如下：：
（1）在反应瓶中加入甲苯，加入2-氨基-4-甲氧基-5-氰基苯甲酸和乙醛，加毕升温回流反应，得中间体Ⅰ，中控跟踪。反应完毕后，直接进入下一步反应。
（2）将氯代试剂滴加到中间体Ⅰ中，升温反应。反应完毕后，将反应液缓慢加到冰水中，用饱和碳酸氢钠调pH=7-8，分液，甲苯相浓缩，降温析晶，过滤，烘干，得中间体Ⅱ。
（3）将中间体Ⅱ加入反应瓶中，加入DMSO和碳酸钾，控温5-10℃，滴加双氧水，滴加完毕，恢复室温反应。反应完毕后，将反应液加入到冰水中，过滤，水洗，烘干，得4-氯-7-甲氧基喹啉-6-酰胺。
所述步骤（1）中2-氨基-4-甲氧基-5-氰基苯甲酸和乙醛的摩尔比为1：1-1：1.3。
步骤（1）中所述升温温度为100℃~110℃。
步骤（2）中所述升温温度为90℃~110℃。
步骤（2）中所述氯代试剂为：氯化亚砜、三氯氧磷中的一种。
步骤（2）中所述氯代试剂与中间体Ⅰ的摩尔比为：1.2：1-2：1。
步骤（3）中所述双氧水与中间体Ⅱ的摩尔比为：1.05：1-2：1。
步骤（3）中所述中间体Ⅱ与碳酸钾的摩尔比为：2：1-3：1。
本发明一种4-氯-7-甲氧基喹啉-6-酰胺的制备方法优点：
1）成本低，收率高；
2）三废少；
3）该工艺得到的产品质量好。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明作进一步说明。
实施例1
一种4-氯-7-甲氧基喹啉-6-酰胺的制备方法，具体包括以下步骤：
（1）在反应瓶中加入5L甲苯，加入1kg 2-氨基-4-甲氧基-5-氰基苯甲酸和240g乙醛，加毕升温100℃反应，得中间体Ⅰ，中控跟踪。反应完毕后，直接进入下一步反应。
（2）将950g三氯氧磷滴加到中间体Ⅰ中，升温100℃反应。反应完毕后，将反应液缓慢加到冰水中，用饱和碳酸氢钠调pH=7-8，分液，甲苯相浓缩，降温析晶，过滤，烘干，得884g中间体Ⅱ，两步收率78%。
（3）将500g中间体Ⅱ加入5L反应瓶中，加入1.5L DMSO和158g碳酸钾，其中中间体Ⅱ与碳酸钾的摩尔比为2:1，控温5-10℃，滴加350g双氧水（30%），滴加完毕，恢复室温反应。反应完毕后，将反应液加入到5L冰水中，过滤，水洗，烘干，得481g 4-氯-7-甲氧基喹啉-6-酰胺，收率89%。1H NMR (400MHz,DMSO-d6) ppm 4.02(s,3H) 7.58(s,1H) 7.64(d, J =4.80 Hz, 1H) 7.77-9.93(m,2H) 8.48(s,1H) 8.81(d, J = 4.80 Hz, 1H)。MS, m/z(C11H9ClN2O2): calcd, 236; found, 237 (MH+).
实施例2
一种4-氯-7-甲氧基喹啉-6-酰胺的制备方法，具体包括以下步骤：
（1）在反应瓶中加入5L甲苯，加入摩尔比为1:1的1kg 2-氨基-4-甲氧基-5-氰基苯甲酸和229 g乙醛，加毕升温110℃回流反应，得中间体Ⅰ，中控跟踪。反应完毕后，直接进入下一步反应。
（2）将743g氯化亚砜滴加到中间体Ⅰ中（氯化亚砜与中间体Ⅰ的摩尔比为1.2:1），升温90℃反应。反应完毕后，将反应液缓慢加到冰水中，用饱和碳酸氢钠调pH=7-8，分液，甲苯相浓缩，降温析晶，过滤，烘干，得850g中间体Ⅱ，两步收率75%。
（3）将500g中间体Ⅱ加入5L反应瓶中，加入1.5L DMSO和105g碳酸钾，其中中间体Ⅱ与碳酸钾的摩尔比为3:1，控温5-10℃，滴加246mL双氧水（30%），双氧水与中间体Ⅱ的摩尔比为1.05:1，滴加完毕，恢复室温反应。反应完毕后，将反应液加入到冰水中，过滤，水洗，烘干，得490g 4-氯-7-甲氧基喹啉-6-酰胺，收率是91%。
实施例3
一种4-氯-7-甲氧基喹啉-6-酰胺的制备方法，具体包括以下步骤：
（1）在反应瓶中加入5L甲苯，加入摩尔比为1:1.3的1kg 2-氨基-4-甲氧基-5-氰基苯甲酸和298g 乙醛，加毕升温110℃回流反应，得中间体Ⅰ，中控跟踪。反应完毕后，直接进入下一步反应。
（2）将1.24kg 三氯氧磷滴加到中间体Ⅰ中（三氯氧磷与中间体Ⅰ的摩尔比为2:1），升温110℃反应。反应完毕后，将反应液缓慢加到冰水中，用饱和碳酸氢钠调pH=7-8，分液，甲苯相浓缩，降温析晶，过滤，烘干，得中间体Ⅱ。
（3）将中间体Ⅱ加入5L反应瓶中，加入1.5L DMSO和105g 碳酸钾，其中中间体Ⅱ与碳酸钾的摩尔比为3:1，控温5-10℃，滴加469mL双氧水（30%），双氧水与中间体Ⅱ的摩尔比为2:1，滴加完毕，恢复室温反应。反应完毕后，将反应液加入到冰水中，过滤，水洗，烘干，得450g 4-氯-7-甲氧基喹啉-6-酰胺，收率84%。
以上对本发明做了详尽的描述，其目的在于让熟悉此领域技术发明的内容并加以实施，并不能以此限制本发明的保护范围，凡根据发明的精神实质所做的等效变化或修饰，都应覆盖在本发明的覆盖范围内。

Claims (8)

1.一种4-氯-7-甲氧基喹啉-6-酰胺的制备方法，其特征在于：反应方程式如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
具体包括以下步骤：
（1）在反应瓶中加入甲苯，加入2-氨基-4-甲氧基-5-氰基苯甲酸和乙醛，加毕升温回流反应，得中间体Ⅰ，中控跟踪，反应完毕后，直接进入下一步反应；
（2）将氯代试剂滴加到中间体Ⅰ中，升温反应，反应完毕后，将反应液缓慢加到冰水中，用饱和碳酸氢钠调pH=7-8，分液，甲苯相浓缩，降温析晶，过滤，烘干，得中间体Ⅱ；
（3）将中间体Ⅱ加入反应瓶中，加入DMSO和碳酸钾，控温5-10℃，滴加双氧水，滴加完毕，恢复室温反应；反应完毕后，将反应液加入到冰水中，过滤，水洗，烘干，得4-氯-7-甲氧基喹啉-6-酰胺。
2.根据权利要求1所述的4-氯-7-甲氧基喹啉-6-酰胺的制备方法，其特征在于：步骤（1）中2-氨基-4-甲氧基-5-氰基苯甲酸和乙醛的摩尔比为1：1-1：1.3。
3.根据权利要求1所述的4-氯-7-甲氧基喹啉-6-酰胺的制备方法，其特征在于：步骤（1）中所述升温温度为100℃~110℃。
4.根据权利要求1所述的4-氯-7-甲氧基喹啉-6-酰胺的制备方法，其特征在于：步骤（2）中所述升温温度为90℃~110℃。
5.根据权利要求1所述的4-氯-7-甲氧基喹啉-6-酰胺的制备方法，其特征在于：步骤（2）中所述氯代试剂为：氯化亚砜、三氯氧磷中的一种。
6.根据权利要求1所述的4-氯-7-甲氧基喹啉-6-酰胺的制备方法，其特征在于：步骤（2）中所述氯代试剂与中间体Ⅰ的摩尔比为：1.2：1-2：1。
7.根据权利要求1所述的4-氯-7-甲氧基喹啉-6-酰胺的制备方法，其特征在于：步骤（3）中所述双氧水与中间体Ⅱ的摩尔比为：1.05：1-2：1。
8.根据权利要求1所述的4-氯-7-甲氧基喹啉-6-酰胺的制备方法，其特征在于：步骤（3）中所述中间体Ⅱ与碳酸钾的摩尔比为：2：1-3：1。
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