CN112110811A - 一种比拉斯汀中间体的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物化学领域，涉及比拉斯汀中间体2‑(4‑(2‑羟乙基)苯基)‑2‑甲基丙酸及其衍生物的制备方法。以4‑卤代苯基‑2‑甲基丙酸衍生物为原料经过烷基化、水解、还原等步骤获得2‑(4‑(2‑羟乙基)苯基)‑2‑甲基丙酸及其衍生物，该类化合物可用于比拉斯汀的合成。

Description

一种比拉斯汀中间体的制备方法
技术领域
本发明属于药物化学领域，涉及比拉斯汀中间体2-(4-(2-羟乙基)苯基)-2-甲基丙酸及其衍生物的制备方法。
背景技术
比拉斯汀(见下式)，化学名为2-[4-(2-{4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-哌啶-1-基}乙基)-苯基]-2-甲基-丙酸，CAS号202189-78-4，为西班牙FAES制药公司开发的第2代组胺H1受体拮抗剂，与原有药物相比，其药物具有安全性良好，无常用抗组胺药物存在的镇静作用及心脏毒性等优点，在2011年首先在爱尔兰上市，用于治疗变应性鼻炎及慢性特发性荨麻疹。
Figure 533825DEST_PATH_IMAGE001
2- (2-(4-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基)哌啶-1-基)乙基)苯基)丙-2-基)-4，4-二甲基4，5-二氢噁唑是合成比拉斯汀的关键中间体。其制备方法在文献Orjales-Venero A,Rubio-Royo V. New piperidine derivatives of benzimidazole as antihistaminicand antiallergic agents: EP, 0580541 [P]. 1994-01-26中描述如下:
以2-(4-溴苯基)-2-甲基丙酸乙酯为起始原料，在氢氧化钠碱性条件下，水解得2-(4-溴苯基)-2-甲基丙酸，然后与2-氨基-2-甲基-1-丙醇酰胺化、环化得2-［1-(4-溴苯基)-1-甲基乙基］-4，5-二氢-4，4-二甲基噁唑，该路线反应过程，不仅需要严格控制低温反应，而且使用到高危易燃的强碱正丁基锂，反应过程中杂质较多，后处理繁琐，收率低，不易工业化生产;又由于环氧乙烷沸极低，仅为11℃，极易挥发，毒性大，为致癌物，具有刺激和致敏性，会造成严重的环境污染，更加明显的呈现此路线的弊端; 烷基化得到的苯乙醇以及有毒、刺激性物质对甲基苯磺酰氯，使得该路线已被彻底放弃。
Figure 483283DEST_PATH_IMAGE002
发明内容
本发明提供一种替代的2-(4-(2-羟乙基)苯基)-2-甲基丙酸及其衍生物的制备方法，以4-卤代苯基-2-甲基丙酸衍生物为原料经过烷基化、水解、还原等步骤，详细描述如下：
Figure 57745DEST_PATH_IMAGE003
化合物I在钯催化剂条件下与取代乙酸乙烯酯反应生成化合物II，化合物II经水解制备化合物III，化合物III还原后得到化合物IV，化合物IV最后通过水解得到目标化合物V。
在无水无氧环境下，将化合物I溶解在有机溶剂中，然后加入钯催化剂低温搅拌一段时间，然后向体系中滴加一定量的取代乙酸乙烯酯，升至室温，反应完全后，加水破坏后分液，然后将有机相干燥浓缩，得到化合物II。
化合物II在碱性水溶液中室温搅拌至原料反应完全，用有机溶剂萃取后浓缩得到油状物即为化合物III。
化合物III溶解于醇类溶剂中，然后加入还原剂，室温反应至原料消失后，用弱酸性水破坏反应液，再用有机溶剂萃取后浓缩得到化合物IV。
化合物IV可直接用于比拉斯汀的后续合成工序中，或经水解反应制备化合物V再进行比拉斯汀的合成。
化合物I选自卤素取代苯基丙酸衍生物，其中卤素选自氯、溴、碘中的一种，优选为溴；R1选自双取代胺，其中取代基为氢、C1-C4烷基、甲氧基中一种，其中优选二甲胺、二乙胺、二异丙胺。
化合物II制备工艺中钯催化剂选自醋酸钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、双(二亚芐基丙酮)钯、1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯中的一种，其中优化醋酸钯；取代乙酸乙烯酯选自氢或C1-C4烷基。
化合物III制备工艺中碱性试剂选自氢氧化钠或氢氧化钾中的一种。
化合物IV制备工艺中还原剂选自硼氢化钠、三氯化铝、四氢铝锂中的一种，优化硼氢化钠；醇类溶剂选自C1-C4一级醇，其中优选乙醇；后处理所用酸选自苹果酸、柠檬酸、富马酸、马来酸中的一种，其中优选柠檬酸。
本发明所述化合物可用于比拉斯汀制备。
本发明方法的优点在于：操作简单，纯度极高，收率高，反应条件温和，没有副反应的发生。
具体实施方式
以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。
实施例1： 4-（1-（二甲胺基）-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基）苯乙烯乙酸酯合成
将2-（4-溴苯基）-N，N，2-三甲基丙酰胺 81.04g(0.3 mol)溶解于无水四氢呋喃 600ml中，降温至-10℃，搅拌溶解，氮气置换3次后，将醋酸钯1.01g(0.045 mol)分批加入至体系中，加入完毕后将乙酸乙烯酯68.87g(0.8 mol)溶解于无水四氢呋喃200ml中，滴加至反应体系，滴加完毕后升至室温继续反应5h,TLC监控原料点基本消失，反应结束后抽滤，滤液用去离子水洗涤分液，干燥后浓缩得到淡黄色油状物，收率92.51%，直接投入下一步反应。
实施例2：N，N，2-三甲基-2-（4-（2-氧代乙基）苯基）丙酰胺合成
将实施例1中化合物5.0g,用1mol/L氢氧化钠溶液溶剂，室温搅拌24h,TLC监控原料点消失,用50ml 二氯甲烷萃取3次，有机相浓缩后加入石油醚15ml冰水浴搅拌，抽滤得蜡状固体3.85g,收率90.8%，产品低温保存。
实施例3： 2-（4-（2-羟乙基）苯基）-N，N，2-三甲基丙酰胺合成
将按照实施例2制备化合物12.0g（0.05mol）溶解于乙醇中，分批加入硼氢化钠4.53g(0.12mol)，室温搅拌4小时，将反应液缓慢倒入10%柠檬酸水溶液中，加入完毕后继续搅拌30min,旋除体系中的乙醇，然后用二氯甲烷萃取反应液，有机相再用饱和碳酸氢钠水溶液调节至中性，然后分液干燥，有机相浓缩后加入乙酸乙酯4.8ml、石油醚15ml搅拌析晶，抽滤得淡黄色固体10.6g,收率87.6%。
实施例4： 2-（4-（2-羟乙基）苯基-2-甲基丙酸合成
将按照实施例3制备化合物5.0g(0.02mol)用15ml 50%氢氧化钠溶液溶解，加热回流反应至原料反应完全，然后用稀盐酸调节体系pH=3-4,水相用二氯甲烷萃取3次，浓缩后加入25ml石油醚搅拌析晶，得类白色固体3.7g,收率83.71%。
实施例5： 4-（1-（甲氧基（甲基）氨基）-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基）苯乙烯基丙酰胺合成
将2-（4-溴苯基）-N-甲氧基-N，2-二甲基丙酰胺 200.32g(0.7 mol)溶解于无水四氢呋喃 1.2L中，降温至-10℃，搅拌溶解，氮气置换3次后，将三(二亚苄基丙酮)二钯128.2g(0.14 mol)分批加入至体系中，加入完毕后将丙酸乙烯酯180.2g(1.8 mol)溶解于无水四氢呋喃800ml中，滴加至反应体系，滴加完毕后升至室温继续反应8h,TLC监控原料点基本消失，反应结束后抽滤，滤液用去离子水洗涤分液，干燥后浓缩得到淡黄色油状物，收率84.55%，直接投入下一步反应。
实施例6：N-甲氧基-N，2-二甲基-2-（4-（2-氧代乙基）苯基）丙酰胺合成
将实施例5中化合物15.0g,用1mol/L氢氧化钠溶液溶剂，室温搅拌24h,TLC监控原料点消失,用50ml 二氯甲烷萃取3次，滤液浓缩得油状物126.g,收率103%，直接投入下一步反应。
实施例7： 2-（4-（2-羟乙基）苯基-N-甲氧基-N，2-二甲基丙酰胺合成
将按照实施例6制备化合物49.9g（0.2mol）溶解于甲醇中，分批加入硼氢化钠13.6g(0.12mol)，室温搅拌4小时，将反应液缓慢倒入10%马来酸水溶液中，加入完毕后继续搅拌30min,旋除体系中的乙醇，然后用二氯甲烷萃取反应液，有机相再用饱和碳酸氢钠水溶液调节至中性，然后分液干燥，有机相浓缩后加入乙酸乙酯125ml，抽滤得类白色固体40.7g,收率81.0%。

Claims (8)

1.一种2-(4-(2-羟乙基)苯基)-2-甲基丙酸及其衍生物的制备方法：在无水无氧环境下，将化合物I溶解在有机溶剂中，然后加入钯催化剂低温搅拌一段时间，然后向体系中滴加一定量的取代乙酸乙烯酯，升至室温，反应完全后，加水破坏后分液，然后将有机相干燥浓缩，得到化合物II；化合物II在碱性水溶液中室温搅拌至原料反应完全，用有机溶剂萃取后浓缩得到油状物即为化合物III；化合物III溶解于醇类溶剂中，然后加入还原剂，室温反应至原料消失后，用弱酸性水破坏反应液，再用有机溶剂萃取后浓缩得到化合物IV；化合物IV可直接用于比拉斯汀的后续合成工序中，或经水解反应制备化合物V再进行比拉斯汀的合成；
Figure 623845DEST_PATH_IMAGE001
。
2.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于化合物I选自卤素取代苯基丙酸衍生物，其中卤素选自氯、溴、碘中的一种，优选为溴；R1选自双取代胺，其中取代基为氢、C1-C4烷基、甲氧基中一种，其中优选二甲胺、二乙胺、二异丙胺。
3.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于化合物II制备工艺中钯催化剂选自醋酸钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、双(二亚芐基丙酮)钯、1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯中的一种，其中优化醋酸钯。
4.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于取代乙酸乙烯酯取代基R2选自氢或C1-C4烷基,其中优选甲基。
5.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于化合物III制备工艺中碱性试剂选自氢氧化钠或氢氧化钾中的一种，其中优化氢氧化钠。
6.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于化合物IV制备工艺中还原剂选自硼氢化钠、三氯化铝、四氢铝锂中的一种，其中优选优化硼氢化钠。
7.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于化合物IV制备工艺中醇类溶剂选自C1-C4一级醇，其中优选乙醇。
8.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于化合物IV制备工艺中后处理所用酸选自苹果酸、柠檬酸、富马酸、马来酸中的一种，其中优选柠檬酸。
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