CN112089835A - 包含非编码rna分子和靶向肿瘤抗原的抗体的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种包含非编码RNA分子和靶向肿瘤抗原的抗体的药物组合物，该药物组合物用于预防和/或治疗癌症，其包含非编码RNA分子或其功能变体或同源物，以及靶向肿瘤抗原的抗体。本发明将非编码RNA分子或其功能变体或同源物与靶向肿瘤抗原的抗体联合应用于癌症的预防和/或治疗，发挥两者的协同效应，从而为预防和/或治疗各种癌症提供了一种新颖且有效的方法。

Description

包含非编码RNA分子和靶向肿瘤抗原的抗体的药物组合物
技术领域
本发明属于生物制药领域，具体涉及一种包含非编码RNA分子和靶向肿瘤抗原的抗体的药物组合物及其用途，以及通过向受试者施用该药物组合物预防和/或治疗受试者的疾病的方法。本发明还涉及包含该药物组合物的试剂盒。
发明背景
癌症已经成为全球范围内导致死亡的最常见疾病。小分子，如生物碱、萜类化合物、黄酮类化合物等在治疗癌症中的有效性均已被证明。还发现一些生物碱具有促进抑制癌症的作用，例如通过增强抗癌药物的功效。然而，它们中的大多数通常对人体有毒。此外，诸如DNA、RNA和蛋白质的大分子通常被认为是不稳定的，并且在人活体中的活性效果差，因此在癌症治疗中没有被广泛认为是合适的。
目前，一些研究表明，小非编码RNA(small ncRNA)，如微小RNA通过在几乎所有真核生物中靶向RNA转录或转录后过程的不同方面，从而具有不同的调节作用。Mlotshwa,S.等人(Cell research 2015,25(4),521-4)提出，食物中的外源植物微小RNA可被哺乳动物的消化道吸收并通过血流输送到各种组织细胞，在那里它们能够调节哺乳动物基因的表达。Goodarzi,H.等人(Cell 2015,161(4),790-802)揭示源自内源性tRNA的片段可通过结合和拮抗与发病机制相关的RNA结合蛋白的活性来抑制乳腺癌细胞中多种致癌转录物的稳定性。
肿瘤治疗性单克隆抗体(Monoclonal Antibodies,mAbs)的作用靶点涵盖肿瘤细胞相关抗原(如CD19、CD20、CD22、Her2)、上皮与血管新生受体(如EGFR、VEGF、VEGFR2)、以及免疫检查点关键分子(如CTLA4、PD-1、PD-L1)等。可通过以下机制提升杀伤肿瘤细胞效果：(1)直接阻断或活化配体-受体信号转导活性，诱导细胞凋亡；(2)免疫细胞介导的肿瘤细胞杀伤，包括抗体依赖性细胞吞噬作用(Antibody-Dependent Cell Phagocytosis，ADCP)、抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用(Antibody-Dependent Cell-Mediated Cytotoxicity，ADCC)、补体依赖性细胞毒性(Complement-Dependent Cytotoxicity，CDC)；(3)基因工程修饰技术增加靶向肿瘤的精准性，如抗体单链可变片段(single-chain variable Fragment，scFv)基因修饰性T细胞；(4)免疫检查点关键分子的阻断抗体，可通过减少免疫耐受，从而增强T细胞对肿瘤细胞的杀伤效果；(5)靶向肿瘤脉管系统和基质的抗体，可拮抗血管受体或配体，诱导血管和基质细胞消融，从而抑制肿瘤细胞的增殖。抗体具有作用靶点更为特异，副作用更少的优势。目前临床应用的抗体药物从早期的利妥昔单抗Rituximab(1997)、曲妥珠单抗Trastuzumab(1998)，到近年来研发成功的德瓦鲁单抗Durvalumab(2017)、奥英妥珠单抗Inotuzumab ozogamicin(2017)、Moxetumomab pasudotox(2018)、Cemiplimab-rwlc(2018)，累计有30余种，显示了令人充满希望的抗肿瘤效果，但大多数抗体单独使用依然难以实现对肿瘤细胞的长期有效的抑制和杀伤作用。
RNA药物与抗体、细胞疗法的优劣势比较
RNA药物 抗体 细胞疗法
稳定性 较低 较低 高
半衰期 短 长 -
特异性 较低 高 高
药物递送 较难 较易 较易
免疫原性 低 较高 -
副作用 较小 较小 较大
生产工艺复杂度 低 高 非常高
成本 低 高 非常高
与传统疗法相比，免疫疗法充分利用人体自身的免疫系统抵御、抗击癌症，通过阻断PD-1/PD-L1信号通路并下调免疫检查点靶点的调控水平从而促使机体T细胞直接杀死癌细胞，具有治疗多种类型肿瘤的潜力，可实质性改善患者总生存期。然而，目前使用PD-1/PD-L1抗体治疗的整体临床客观缓解率仅在20％左右，且在不同肿瘤中的应答率差异较大，其治疗效果与PD-L1的表达水平、肿瘤突变负荷(TMB)、dMMR(错配修复缺陷)/MSI-H(微卫星不稳定性)、肿瘤浸润淋巴细胞数量、肠道菌群类型等诸多因素密切相关。在绝大多数未经挑选的实体肿瘤中，单独使用PD-1抑制剂的有效率仅有10％-30％，且存在潜在的严重不良反应尤其是免疫介导的肺炎和免疫性心肌炎；而单纯的RNA干预治疗也普遍存在脱靶效应、免疫反应等问题。所以，目前仍然需要更有效的药物用于癌症的治疗。
发明概述
鉴于现有技术存在上述不足之处，本发明人经大量实验和研究成功地将非编码RNA分子或其功能变体或同源物与靶向肿瘤抗原的抗体联合应用于癌症的预防和/或治疗，发挥两者的协同效应，从而为预防和/或治疗各种癌症提供了一种新颖且有效的方法。
一方面，本发明提供了一种用于预防和/或治疗癌症的药物组合物，其包含非编码RNA分子或其功能变体或同源物，以及靶向肿瘤抗原的抗体。其中，所述非编码RNA分子或其功能变体或同源物与抗体的质量比范围可以介于1:250至1:100之间；优选地，所述非编码RNA分子或其功能变体或同源物与抗体的质量比为1:125。
在上述药物组合物中，所述非编码RNA分子可以选自转运RNA分子、微小RNA分子或siRNA分子中的一种或多种；优选地，所述非编码RNA分子为tRNA分子；更优选地，所述非编码RNA分子为双链tRNA分子；进一步优选地，所述双链tRNA分子包含SEQ ID NO:1(5’-CAAACUGCUCUACUCCGCG-3’)表示的反义链，和SEQ ID NO:2(5’-CGCGGAGUAGAGCAGUUUG-3’)表示的正义链。
根据本发明的一个具体实施方案，所述双链tRNA分子由SEQ ID NO:1表示的反义链，和SEQ ID NO:2表示的正义链组成。
在上述药物组合物中，所述靶向肿瘤抗原的抗体可以为靶向选自以下靶点中的一种或多种的抗体：PD-L1、CD47、CD52、CTLA4、RANKL、CD19、CD20、CD22、CD30、CD33、CD38、CD147、GD2、EGFR、VEGF、PIGF、VEGFR、VEGFR2、PSMA、HER2、AXL、ROR2、PD-1、PDGF-Rα、SLAMF7或CCR4；优选地，所述靶向肿瘤抗原的抗体为针对PD-1途径的抗体；更优选地，所述靶向肿瘤抗原的抗体为抗PD-1抗体。
根据本发明的一个示例性实施方案，所述靶向肿瘤抗原的抗体为抗小鼠PD-1抗体。
根据本发明的药物组合物还可以包含药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。优选地，所述药学上可接受的载体包括基因递送载体；优选地，所述药学上可接受的载体包括将所述非编码RNA分子包被成纳米颗粒的物质；更优选地，所述药学上可接受的载体包括选自病毒载体、胶原、聚合物、多肽、鱼精蛋白或用于形成脂质体的脂质中的一种或多种；进一步优选地，所述药学上可接受的载体包括多肽；最优选地，所述药学上可接受的载体包括组氨酸-赖氨酸聚合物。本发明的药物组合物中的抗体在使用时可用稀释剂将其稀释至一定浓度，例如可以使用生理盐水将抗体稀释至一定浓度，再进行给药。
上述药物组合物还可以包含用于预防和/或治疗癌症的其它药物，和/或核酸稳定剂。
根据本发明的一个示例性实施方案，所述药物组合物为用于皮下注射、静脉注射、腹腔注射或肌内注射的剂型。
另一方面，本发明还提供了一种试剂盒，其包括上述药物组合物。在上述试剂盒中，所述非编码RNA分子或其功能变体或同源物，以及靶向肿瘤抗原的抗体可以分开放置。优选地，在上述试剂盒中，所述非编码RNA分子或其功能变体或同源物，以及靶向肿瘤抗原的抗体分开放置，且分别为用于皮下注射、静脉注射、腹腔注射或肌内注射的剂型。
另一方面，本发明还提供了上述药物组合物在制备预防和/或治疗癌症的药物中的应用；优选地，所述癌症选自非小细胞肺癌、肺部鳞状细胞癌、恶性黑色素瘤、霍奇金淋巴瘤、Merkel细胞癌、去势抵抗性前列腺癌、肝癌、胃癌、肾癌、结直肠癌、膀胱癌、头颈部肿瘤以及所有微卫星高度不稳定(MSI-H)的实体瘤中的一种或多种；更优选地，所述癌症为肺癌。
与之相对应地，本发明亦提供了一种预防和/治疗癌症的方法，其包括向有预防和/治疗癌症的需求的对象给予预防和/治疗有效量的上述药物组合物。
在上述用途或方法中，所述预防和/或治疗癌症可以为抑制癌细胞或癌组织的生长、增殖或转移。
根据本发明的一个示例性实施方案，在上述用途或方法中，所述预防和/或治疗癌症为预防和/或治疗肺癌；优选地，所述预防和/或治疗癌症为抑制肺癌细胞或肺癌组织的生长、增殖或转移。
在本发明的实施方式中，可以将靶向肿瘤抗原的抗体和非编码RNA分子或其功能变体或同源物同时或依次给予需要的对象。根据本发明的一个示例性实施方案，也可以各自独立地安排靶向肿瘤抗原的抗体和非编码RNA分子或其功能变体或同源物的给药频次、方式和时间。例如，靶向肿瘤抗原的抗体和非编码RNA分子或其功能变体或同源物的给药频次可以分别为一日一次、两日一次或三日一次；优选地，靶向肿瘤抗原的抗体的给药频次为三日一次，非编码RNA分子的给药频次为两日一次。在一个具体的实施方案中，靶向肿瘤抗原的抗体和非编码RNA分子或其功能变体或同源物在第一天同时给药。优选地，所述靶向肿瘤抗原的抗体和非编码RNA分子或其功能变体或同源物可以通过皮下注射、静脉注射、腹腔注射或肌内注射的方式给药。其中，所述靶向肿瘤抗原的抗体的给药剂量没有特别限制，一般根据实际情况，如患者状况或者抗体种类而定。例如，靶向肿瘤抗原的抗体的给予剂量可以是6mg-600mg/次；在一个优选的实施方式中，所述靶向肿瘤抗原的抗体的给予剂量是180mg/次。非编码RNA分子或其功能变体或同源物的给予剂量可以是30μg/kg/次至200μg/kg/次；更优选50μg/kg/次至100μg/kg/次。在一个优选的实施方式中，非编码RNA分子或其功能变体或同源物的给予剂量为50μg/kg/次或100μg/kg/次。靶向肿瘤抗原的抗体和非编码RNA分子或其功能变体或同源物的给药次数没有特别限制，一般根据实际情况如患者状况而定。
具体地，本发明人发现靶向肿瘤抗原的抗体，特别是抗PD-1抗体对肺癌细胞有一定的抑制作用，而不同剂量的非编码RNA分子单独给药均未见效，但将抗PD-1抗体与非编码RNA联合给药后，肿瘤生长均得到显著的抑制(P<0.05)且荷瘤小鼠存活率明显提高。巨噬细胞RAW264.7增殖实验结果显示，RNA分子HC58在200nM浓度下对巨噬细胞RAW264.7具有显著的增殖作用(P<0.05)，这说明了RNA分子HC58可以通过激活巨噬细胞并与T细胞合作抑制肿瘤细胞的增殖。
本领域技术人员将理解，除了具体描述的那些之外，本文描述的发明易于进行变化和修改。本发明包括所有这些变化和修改。本发明还包括说明书中单独或共同提及或指出的所有步骤和特征，以及步骤或特征的任何和所有组合。
通过考虑以下详细描述和附图，本发明的其他特征和方面将变得显而易见。
除非另外定义，否则本文使用的所有技术术语具有与本发明所属领域的技术人员通常理解的含义相同的含义。
如本文所使用，“包含”意指包括以下要素但不排除其他要素。“基本上由……组成”是指由相应的要素以及通常和不可避免的杂质组成，例如通常由用于获得材料的相应的制备或方法产生的副产物和组分，例如痕量的另外的组分或溶剂。“由……组成”是指仅由相应的要素组成，即由相应的要素形成。
本发明的一方面提供了预防和/或治疗患有癌症的受试者的方法。该方法包括向所述受试者施用有效量的非编码RNA分子和靶向肿瘤抗原的抗体的药物组合物的步骤。根据本发明施用的非编码RNA分子可以根据本发明公开的序列天然存在、修饰或人工合成，并且优选地，非编码RNA分子为分离自或源自植物的tRNA。本发明的非编码RNA分子不是以从细菌获得的煮沸提取物，例如以煎煮液的形式提供的，因为可以理解，RNA分子在高温、碱性pH和核酸酶或二价金属离子的存在下易于自发降解。在一个实施方案中，本发明的非编码RNA分子与基因递送载体一起提供，其将在后面详细描述。
本发明的非编码RNA分子具有选自SEQ ID NO:1至SEQ ID NO:2的核苷酸序列。术语RNA分子的“功能变体”是指与所述RNA分子基本相似的分子，其具有一个或多个不影响所述RNA分子的生物活性或功能的序列改变。不影响得到的RNA分子的功能特性的序列改变是本领域熟知的。例如，预期导致分子的-5’末端和-3’末端部分改变的核苷酸变化不会改变多核苷酸的活性。在一个实施方案中，本发明的RNA分子包含至少一种选自以下的修饰核苷：肌苷、1-甲基腺苷、2-甲基腺苷、N6-甲基腺苷、N6-异戊烯基腺苷、2'-O-甲基腺苷、N6-乙酰基腺苷、1-甲基肌苷、假尿苷、二氢尿苷或2-甲硫基-N6-甲基腺苷。
特别地，RNA分子的功能变体与根据本发明的非变体RNA分子具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的总体序列同一性。
本文使用的术语“同源物”是指与根据本发明的RNA分子具有至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或至少95％的序列同一性的核苷酸。在一个实施方案中，RNA分子的同源物与所述RNA分子具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的总体序列同一性。
本发明的非编码RNA分子可以选自转运RNA分子(tRNA)、核糖体RNA分子、微小RNA分子、siRNA分子或与piwi相互作用的RNA分子；优选的是转运RNA分子。tRNA分子是高度保守的RNA，其在各种细胞过程中起作用，例如逆转录、卟啉生物合成等。在一个具体实施方案中，本发明的RNA分子是tRNA分子或为其功能变体或同源物，其包含SEQ ID NO:1表示的核苷酸反义链和SEQ ID NO:2表示的核苷酸正义链；或tRNA分子或其功能变体或同源物由SEQID NO:1表示的核苷酸序列的反义链和SEQ ID NO:2表示的核苷酸序列的正义链组成。
在根据本发明的实施方案中，双链tRNA分子是小双链tRNA分子，其序列长度为约10至约30个碱基对，约15至约25个碱基对，约19至约22个碱基对，19个碱基对或22个碱基对。
特别地，在本发明的一个实施方案中，所述tRNA分子具有由SEQ ID NO:1表示的反义序列，和由SEQ ID NO:2表示的互补正义序列。本发明人意外地发现，本发明的非编码RNA分子与靶向肿瘤抗原的抗体联用，在预防和/或治疗癌症，如下文详细描述的肺癌中是特别有用的。
本发明的非编码RNA分子可以分离自或源自植物。例如，本发明的非编码RNA分子可以分离自或源自人参。
更详细地，本发明的非编码RNA分子的优选核苷酸序列列于下表1中。
如表1中所示，SEQ ID NO:1表示的反义序列和SEQ ID NO:2表示的正义序列是根据本发明人工合成的。反义序列和正义序列互补，成为总RNA片段(total RNA Fractions，tRF)。
此外，本发明的RNA分子还可以包含3’悬突，优选包含2个3’悬突。提供3’悬突改善了RNA分子的稳定性。
表1.根据本发明的通过人工合成的编码HC58的RNA分子。
Figure BDA0002686720150000071
抗体：抗体可以选自本领域已知的任何抗体，例如，任何重组产生或天然存在的抗体，特别是适用于治疗、诊断或科学目的的抗体。本文中，术语“抗体”以其最广泛意义使用，并且特别涵盖单克隆和多克隆抗体(包括拮抗剂和阻断或中和抗体)和具有多表位特异性的抗体种类。按照本发明，术语“抗体”典型地包括本领域已知的任何抗体(例如IgM，IgD，IgG，IgA和IgE抗体)，诸如天然存在的抗体，通过免疫在宿主生物体中产生的抗体，由天然存在的抗体分离和鉴定的抗体或通过免疫在宿主生物体中产生的抗体和通过本领域已知的生物分子方法重组产生的抗体，以及嵌合抗体，人抗体，人源化抗体，双特异性抗体，细胞内抗体，即在细胞中表达并且任选地定位在特定细胞区室中的抗体，以及前述抗体的片段和变体。一般地，抗体由轻链和重链组成，所述轻链和重链均具有可变结构域和恒定结构域。轻链由N-端可变结构域VL和C-端恒定结构域CL组成。相比之下，IgG抗体的重链，例如，由N-端可变结构域VH和三个恒定结构域CH1、CH2和CH3组成。按照本发明也可以使用单链抗体。抗体可以优选地包括全长抗体，即由完全重链和完全轻链组成的抗体，如前文所述。然而，抗体的衍生物，诸如抗体片段、变体或加合物，也可以用作本发明所述的靶向肿瘤抗原的抗体。抗体片段可以选自前述(全长)抗体的Fab，Fab’，F(ab’)2，Fc，Facb，pFc’，Fd和Fv片段。一般地，抗体片段在本领域中是已知的。例如，Fab(“片段或抗原结合片段”)由每条重链和轻链的一个恒定结构域和一个可变结构域组成。两个可变结构域结合特定抗原上的表位。两条链通过二硫键连接。scFv(“单链可变片段”)片段，例如，典型地由轻链和重链的可变结构域组成。所述结构域通过人工连接键连接，通常是多肽连接，诸如由15-25个甘氨酸、脯氨酸和/或丝氨酸残基组成的肽。
在本发明的情形中，术语“非编码RNA分子与靶向肿瘤抗原的抗体的组合”优选意指包含至少一种非编码RNA分子或其功能变体或同源物与至少一种靶向肿瘤抗原的抗体的组合物的组合存在。因此，该RNA分子/抗体组合可以作为在一份混合物中(例如，在药物组合物中)包含所有这些组分的一种组合物存在，或者可以作为多个组分的试剂盒存在，其中不同的组分形成所述组分的试剂盒的不同组分。通过使用非编码RNA分子作为第一组分，本发明的非编码RNA分子/抗体组合能够在待治疗的患者(优选哺乳动物)中引发适应性免疫应答(和任选的先天性免疫应答)。本发明的非编码RNA分子/抗体组合中的靶向肿瘤抗原的抗体可以通过抑制或阻遏受体介导的信号转导而拮抗特定途径信号传导。因此，所述非编码RNA分子和所述抗体的施用可以在相同的施用位点或在不同的施用位点同时发生或时间上错开发生。所述非编码RNA分子/抗体组合可以诱导主动免疫应答，例如，由此防止肿瘤生长或诱导肿瘤消退。因此，本发明的非编码RNA分子/抗体组合适于有效地刺激针对癌症细胞的抗原-特异性的免疫应答。更准确地，本发明的非编码RNA分子/抗体组合特别适于治疗可能与抗体靶向的抗原蛋白过表达相关的肿瘤疾病，并且进一步改善针对所述肿瘤细胞的免疫应答。
本发明是基于下述令人惊讶的发现：本发明的非编码RNA分子与靶向肿瘤抗原的抗体的组合表现出非常有益的肿瘤生长抑制，实现现有技术预测不到的增强的存活。因此，使用非编码RNA分子，例如tRNA(转运RNA)，与针对PD-1途径的成员(特别是PD-1受体或其配体PD-L1和PD-L2)的抗体的组合治疗可以强效地减少待治疗的疾病的有害影响，例如，肿瘤的生长率。在该情形中，本发明人令人惊讶地发现，使用包含非编码RNA分子与靶向肿瘤抗原的抗体组合的治疗出乎意料地抑制肿瘤生长，以协同方式实现肿瘤攻击的小鼠的存活改善，这得到如本文实施例所公开的实验数据的证实。
转回到治疗方法，该方法包括向患有癌症的受试者施用有效量的如上所述的非编码RNA分子与靶向肿瘤抗原的抗体的组合的步骤。在一个实施方案中，向受试者施用非编码RNA分子与靶向肿瘤抗原的抗体的组合的步骤包括使受试者的癌细胞与非编码RNA分子与靶向肿瘤抗原的抗体的组合接触。
术语“癌症”描述了受试者的生理病症，其中细胞群体的特征在于不受调节的恶性(癌性)细胞生长。在一个实施方案中，待治疗的癌症是非小细胞肺癌、肺部鳞状细胞癌、恶性黑色素瘤、霍奇金淋巴瘤、Merkel细胞癌、去势抵抗性前列腺癌、肝癌、胃癌、肾癌、结直肠癌、膀胱癌、头颈部肿瘤以及所有微卫星高度不稳定(MSI-H)的实体瘤中的一种或多种。在具体实施方案中，癌症是肺癌。在供选择的实施方案中，本发明的非编码RNA分子与靶向肿瘤抗原的抗体的组合可有效治疗小鼠中LLC-LUC肺癌移植瘤导致的癌症。
本文使用的术语“受试者”是指活生物体，并且可以包括但不限于人和动物。受试者优选是哺乳动物，优选人或小鼠。非编码RNA分子与靶向肿瘤抗原的抗体的组合可以通过注射向受试者，优选人或小鼠施用。术语注射包括静脉内、肌肉内、腹腔、皮下和皮内施用。在一个实施方案中，通过静脉内注射将本发明的RNA分子与合适的赋形剂(多种赋形剂)一起施用于受试者。例如，RNA分子可以通过转染、电穿孔或病毒介导的递送递送至受试者或细胞。在一个实施方案中，通过腹腔注射将本发明的靶向肿瘤抗原的抗体与合适的赋形剂(多种赋形剂)一起施用于受试者。
表述“有效量”通常表示足以产生预防和/或治疗上期望的结果的量，其中结果的确切性质根据所治疗的具体病症而变化。在本发明中，癌症是待预防和/或治疗的病症，因此结果通常是抑制癌细胞的生长、增殖或转移、减少癌细胞或改善与癌细胞相关的症状，特别是抑制癌细胞的增殖或诱导细胞死亡，即癌细胞的凋亡。在癌症是转移性癌症的实施方案中，结果通常是抑制癌细胞迁移，抑制癌细胞侵入其他组织，抑制远离原发部位的继发位点处的转移癌细胞形成，或者改善与转移性癌症相关的症状。本发明的非编码RNA分子与靶向肿瘤抗原的抗体的组合的有效量可以取决于受试者的物种、体重、年龄和个别病症，并且可以例如用细胞培养物或实验动物，通过标准程序测定。
术语“给药频次”表示在给定时间中本文公开的药物的施用剂量的频率。可以将给药频次指示为每个给定时间的剂量的数目，例如，一天一次、二天一次。
本发明的非编码RNA分子与靶向肿瘤抗原的抗体的组合可以包含非编码RNA分子与靶向肿瘤抗原的抗体和至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物的形式施用。药学上可接受的赋形剂可以是稀释剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、表面活性剂和防腐剂中的一种或多种。药物组合物可以以固体、半固体或液体形式存在，优选以液体形式存在。药物制剂可以为脂质体冻干粉、多肽纳米冻干粉、喷雾剂或片剂。药物组合物可包含另外的药物有效成分，例如用于治疗癌症的治疗化合物，例如顺铂、卡铂、紫杉醇、吉西他滨和/或异长春花碱。技术人员能够根据药物组合物的形式选择合适的药学上可接受的赋形剂，并且知道制备药物组合物的方法，以及能够根据药学上可接受的赋形剂的种类和药物组合物的形式选择合适的制备药物组合物的方法。
在一个实施方案中，非编码RNA分子以包含基因递送载体的药物组合物的形式提供。基因递送载体是指可以充当将基因递送到细胞中的载体的任何分子。在非编码RNA分子被转染到细胞中的实施方案中，基因递送载体被认为是转染剂。在其中通过重组病毒载体递送RNA分子的实施方案中，基因递送载体是携带本发明的非编码RNA分子的病毒载体。基因递送载体包括但不限于载体如病毒载体，胶原如去端肽胶原，聚合物如聚乙烯亚胺(PEI)，多肽如聚(L-赖氨酸)和鱼精蛋白，和用于形成脂质体的脂质，例如Lipofectamine。基因递送载体可以是商购的，例如来自美国Thermo Fisher的Lipofectamine RNAiMAX转染试剂、Lipofectamine 3000试剂和
Figure BDA0002686720150000101
2000转染试剂；来自中国GenePharma的RNAi-Mate；来自日本Koken Co.,Ltd.的去端肽胶原；和来自中国siRNAomics的组氨酸-赖氨酸肽共聚物。基因递送载体可以是基于逆转录病毒、腺相关病毒、腺病毒和慢病毒的病毒载体。基因递送载体应具有低毒性并且不能在受试者中诱导显著的免疫应答。在一个实施方案中，非编码RNA分子可以以包含组氨酸-赖氨酸聚合物(Histidine-Lysine Polymer，以下简称HKP)的药物组合物形式提供。HKP可将所述非编码RNA分子包被成纳米颗粒，用于将RNA分子递送至细胞，并增强RNA分子的吸收。
在一个实施方案中，药物组合物还可以包含核酸稳定剂。核酸稳定剂是指能够维持组合物中RNA分子的稳定性以最小化或避免降解的任何化学品，特别是那些能够使核酸酶等降解RNA分子的活性失活的化学品。
更进一步地，本发明涉及核酸分子在制备用于预防和/或治疗癌症的药物中的用途。所述核酸是如上所述的非编码RNA分子，包括其功能变体或同源物。还应理解，本发明的非编码RNA分子可用作小干扰RNA分子以干扰靶标癌细胞中特定基因的表达，从而引起基因沉默、细胞凋亡、细胞生长和增殖的抑制等以达到期望的治疗效果。
因此，本发明提供了一种通过施用的非编码RNA分子与靶向肿瘤抗原的抗体的组合，来治疗各种来源的癌症的新颖且有效的方法。施用所述的非编码RNA分子与靶向肿瘤抗原的抗体的组合也适用于抑制癌细胞或癌组织的生长、增殖或转移。本发明发现的非编码RNA分子与靶向肿瘤抗原的抗体的组合在体外和小鼠体内抑制癌细胞或癌组织的生长和增殖方面非常有效。所述RNA分子也可以有效促进巨噬细胞的增殖。
附图简述
图1显示了荷瘤小鼠模型的肿瘤生长曲线；
图2显示了HC58对巨噬细胞RAW264.7的增殖作用；
图3显示了荷瘤小鼠的存活率折线图。
具体实施方案
以下参照具体的实施例来说明本发明。本领域技术人员能够理解，这些实施例仅用于说明本发明，其不以任何方式限制本发明的范围。
下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的原料、试剂材料等，如无特殊说明，均为市售购买产品。
化学品和材料：
实验动物：健康的8-10周龄雌性C57小鼠110只(20～25g)，购自香港中文大学动物实验中心，饲养于澳门科技大学动物实验中心。
肿瘤细胞株：LLC-LUC肺癌细胞株购自美国ATCC生物标准品资源中心，培养在含10％胎牛血清的DMEM培养基中。
主要试剂：实验材料RNA由苏州贝信生物技术有限公司合成，HC58序列信息：正义链(5’>3’)CGCGGAGUAGAGCAGUUUG，来源于人参tRNAMet(CAU)；反义链(5’>3’)CAAACUGCUCUACUCCGCG为其互补序列，形成总RNA片段(total RNA Fractions，tRF)。组氨酸-赖氨酸聚合物(Histidine-Lysine Polymer，以下简称HKP)来自苏州圣诺生物医药技术有限公司。抗小鼠PD-1抗体购自美国InvivoMab公司(分子量为150kDa，产品型号为CD279，产品信息详见https://bxcell.com/product/invivomab-anti-m-pd-1/)。
实施例1LLC-LUC肺癌移植瘤C57鼠模型的建立
将LLC-LUC肺癌细胞株复苏，于含10％胎牛血清(FBS)及1％青霉素+链霉素双抗(PS)的DMEM培养液中按1:3传代。取对数生长期细胞，于在20℃下以800rpm/min离心5min，移去培养液后加入灭菌生理盐水(PBS)溶液清洗细胞(20℃下以800rpm/min离心5min以移去PBS溶液)，再加入适量空白DMEM培养液(未加FBS和PS)，并将细胞吹散至单个细胞，配制成细胞密度为1×107个细胞/mL的单细胞悬液。接种瘤株前一天将小鼠右前肢腋下的毛脱去，按0.2mL/只接种于小鼠右前肢腋下皮下，构建小鼠皮下移植瘤动物模型，直至肿瘤长至～60mm3，日期记为D1。
实施例2 HKP包合tRF纳米颗粒的制备
将30μg/mL HKP包材的无RNase水溶液与同样溶于无RNase水的10μg/mL tRF按质量比3:1等体积混合，漩涡震荡5秒钟后，将混合物置于室温下孵育30分钟，即得HKP包合的tRF纳米颗粒。给药前用生理盐水稀释至所需浓度，涡旋混匀即可，在后续实验分组中简称为RNA。
实施例3分组与干预
将成瘤的小鼠随机分为：(A)Anti-PD-1+RNA-L组，(B)Anti-PD-1+RNA-H组，(C)Anti-PD-1组，(D)RNA-L组，(E)RNA-H组，(F)HKP组，(G)模型组等7个组别。
(A-B)Anti-PD-1与RNA联合给药各组于D1、D4、D7、D10、D13腹腔注射PD-1抗体，250μg/0.2mL/只，并于D1、D3、D5、D7、D9、D11、D13分别尾静脉注射不同浓度的RNA 0.01mL/g小鼠体重。(C)Anti-PD-1组按250μg/0.2mL/只小鼠，分别于D1、D4、D7、D10、D13腹腔注射给药；同时在D1、D3、D5、D7、D9、D11、D13经尾静脉注射生理盐水0.01mL/g小鼠。(D-E)不同剂量RNA单独给药组按每只鼠0.01mL/g，低(L)、高(H)剂量分别对应5、10μg/mL的RNA，即50、100μg/kg小鼠体重，分别于D1、D3、D5、D7、D9、D11、D13尾静脉注射给药；同时在D1、D4、D7、D10、D13腹腔注射生理盐水0.2mL。(F)HKP包材组按300μg/kg小鼠体重的剂量于D1、D3、D5、D7、D9、D11、D13尾静脉注射0.2mL不含RNA的等浓度HKP包材；(G)模型组在每次给药时以对应的方式注射等体积生理盐水。
观察各组小鼠肿瘤生长情况及生存期，隔天将小鼠称重并用游标卡尺测量肿瘤的长度和宽度，按以下公式计算肿瘤体积：肿瘤体积(mL)＝肿瘤长度(mm)×肿瘤宽度(mm)×1/2肿瘤宽度(mm)。如果体重减轻>20％或肿瘤大小达到最大允许(2000mm3)，将视为小鼠死亡。通过观察小鼠寿命获得存活数据，进行Kaplan–Meier计算并绘制存活曲线。
对比不同组别的肿瘤生长曲线图可以看出：HKP包材组以及不同剂量RNA单独给药组，其肿瘤体积与模型组小鼠肿瘤体积基本无差异；而在Anti-PD-1组，从D10开始其肿瘤体积相比模型组已有明显的减小趋势(P<0.01)，D18之后P值低于0.001；Anti-PD-1与低剂量RNA(50μg/kg)联合给药组，从D12开始其肿瘤体积相比模型组已有明显的减小趋势(P<0.05)，D14之后P值低于0.01，D18之后P值低于0.001；Anti-PD-1与高剂量RNA(100μg/kg)联合给药组相较于模型组其肿瘤体积减小程度则呈现出显著性差异，D6之后P值低于0.01，D10之后P值低于0.001；Anti-PD-1与高剂量RNA(100μg/kg)联合给药组相较于Anti-PD-1组其肿瘤体积减小程度也呈现出显著性差异，第五次给药时(D12)P<0.05，之后P值均低于0.01(n＝15)。各组荷瘤小鼠模型的肿瘤生长曲线见图1。
成功构建体外荷瘤动物模型后，每日观测各组别小鼠生存情况并计算存活率。相比起模型组(黑色虚线)，HKP包材组以及不同剂量的RNA单独给药组小鼠存活率未有明显改善，在D7及之前存活率均下降至70％左右，在D13及之前降至30％以下，且D16即全部死亡。而Anti-PD-1组小鼠存活率在D13才下降至70％以下，D16降至30％以下，D26全部死亡。尤其值得注意的是，Anti-PD-1与RNA联合给药的两个剂量组其存活率不仅优于前述对照组及RNA单独给药组，甚至均高于单独Anti-PD-1给药，显示显著性差异(P<0.05)。联合给药各组直到D20存活率才降至70％以下，且直至D26实验结束仍保持有22.2％和25.0％的荷瘤小鼠存活率。相关数据见图3。
实施例4 HC58对巨噬细胞的增殖作用的实验
将小鼠RAW264.7巨噬细胞系在含10％FBS+1％青霉素/链霉素的DMEM培养基中培养，并置于含有5％CO2的潮湿气氛的37℃培养箱中孵育。在细胞活性分析中，将巨噬细胞RAW264.7的指数生长期细胞以5000个细胞/孔的密度接种在96孔微板中的100μL培养基中，并在处理前使之粘附18小时。给予不同浓度RNA HC58药液，于37℃培养箱培养24小时。细胞活力测定实验则向各孔中添加MTT溶液(每孔100μL，0.5mg/mL溶液)在37℃下孵育4小时后，添加150μL二甲基亚砜(DMSO)，使用SpectraMax 190酶标仪(Molecular Devices，Sunnyvale，CA，USA)在570nm下以量热法测定所得溶液的光密度，另设置25ng/mL脂多糖(Lipopolysaccharide，LPS)作为阳性对照组。所有测得数值通过GraphPad Prism 6(GraphPad，La Jolla，CA，USA)获得剂量-反应曲线。每个实验进行三次。结果表示为平均值±标准偏差。
在细胞活性实验中，使用200nM、50nM、12.5nM、3.125nM等四个浓度的RNA分子处理后，与正常组相比，RNA分子HC58在200nM浓度下对巨噬细胞RAW264.7具有显著的增殖作用(P<0.05)，细胞活力的比较结果见图2，表明RNA分子能够通过促进巨噬细胞的增殖作用进而促进Anti-PD-1抗癌活性。
序列表
<110> 澳门科技大学
<120> 包含非编码RNA分子和靶向肿瘤抗原的抗体的药物组合物
<130> DIC20110028
<160> 2
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<400> 1
caaacugcuc uacuccgcg 19
<210> 2
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<400> 2
cgcggaguag agcaguuug 19

Claims (10)

1.一种用于预防和/或治疗癌症的药物组合物，其包含非编码RNA分子或其功能变体或同源物，以及靶向肿瘤抗原的抗体。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述非编码RNA分子或其功能变体或同源物与抗体的质量比范围介于1:250至1:100之间；优选地，所述非编码RNA分子或其功能变体或同源物与抗体的质量比为1:125。
3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中，所述非编码RNA分子选自转运RNA分子、微小RNA分子或siRNA分子中的一种或多种；
优选地，所述非编码RNA分子为转运RNA分子；
更优选地，所述非编码RNA分子为双链转运RNA分子；
进一步优选地，所述双链转运RNA分子包含SEQ ID NO:15’-CAAACUGCUCUACUCCGCG-3’表示的反义链，和SEQ ID NO:25’-CGCGGAGUAGAGCAGUUUG-3’表示的正义链；
最优选地，所述双链转运RNA分子由SEQ ID NO:1表示的反义链，和由SEQ ID NO:2表示的正义链组成。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的药物组合物，其中，所述靶向肿瘤抗原的抗体为靶向选自以下靶点的一种或多种的抗体：PD-L1、CD47、CD52、CTLA4、RANKL、CD19、CD20、CD22、CD30、CD33、CD38、CD147、GD2、EGFR、VEGF、PIGF、VEGFR、VEGFR2、PSMA、HER2、AXL、ROR2、PD-1、PDGF-Rα、SLAMF7或CCR4；
优选地，所述靶向肿瘤抗原的抗体为针对PD-1途径的抗体；
更优选地，所述靶向肿瘤抗原的抗体为抗PD-1抗体。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的药物组合物，其还包含药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂；
优选地，所述药学上可接受的载体包括基因递送载体；
优选地，所述药学上可接受的载体包括将所述非编码RNA分子包被成纳米颗粒的物质；
更优选地，所述药学上可接受的载体包括选自病毒载体、胶原、聚合物、多肽、鱼精蛋白或用于形成脂质体的脂质中的一种或多种；
进一步优选地，所述药学上可接受的载体包括多肽；
最优选地，所述药学上可接受的载体包括组氨酸-赖氨酸聚合物。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的药物组合物，其还包含用于预防和/或治疗癌症的其它药物，和/或核酸稳定剂。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的药物组合物，其为用于皮下注射、静脉注射、腹腔注射或肌内注射的剂型。
8.一种试剂盒，其包括根据权利要求1至6中任一项所述的药物组合物；
优选地，其中，所述非编码RNA分子或其功能变体或同源物，以及靶向肿瘤抗原的抗体分开放置；
更优选地，其中，所述非编码RNA分子或其功能变体或同源物，以及靶向肿瘤抗原的抗体分开放置，且分别为用于皮下注射、静脉注射、腹腔注射或肌内注射的剂型。
9.根据权利要求1至6中任一项所述的药物组合物在制备预防和/或治疗癌症的药物中的应用；
优选地，所述癌症选自非小细胞肺癌、肺部鳞状细胞癌、恶性黑色素瘤、霍奇金淋巴瘤、Merkel细胞癌、去势抵抗性前列腺癌、肝癌、胃癌、肾癌、结直肠癌、膀胱癌、头颈部肿瘤以及所有微卫星高度不稳定(MSI-H)的实体瘤中的一种或多种；更优选地，所述癌症为肺癌。
10.根据权利要求9所述的应用，其中所述预防和/或治疗癌症为抑制癌细胞和/或癌组织的生长、增殖和/或转移，例如抑制肺癌细胞或肺癌组织的生长、增殖或转移。
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